MXPA06004258A

MXPA06004258A - Metodos y reactivos para el tratamiento de desordenes inmuno-inflamatorios

Info

Publication number: MXPA06004258A
Application number: MXPA/A/2006/004258A
Authority: MX
Inventors: Borisy Alexis; A Foley Michael; Hurst Nicole; Manivasakam Palaniyandi; Roydon Jostprice Edward; Smith Brendan; A Auspitz Benjamin; Keith Curtis; R Zimmermann Grant; S Slavonic Michael
Original assignee: A Auspitz Benjamin; Borisy Alexis; Combinatorx Incorporated; A Foley Michael; Hurst Nicole; Roydon Jostprice Edward; Keith Curtis; Manivasakam Palaniyandi; S Slavonic Michael; Smith Brendan; R Zimmermann Grant
Priority date: 2003-10-15
Filing date: 2006-04-12
Publication date: 2006-10-17

Abstract

La invención presenta un método para tratar a un paciente diagnosticado con, o en riesgo de desarrollar, un desorden inmuno-inflamatorio mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida, ya sea sola o en combinación con un o mas agentes adicionales. La invención también presenta una composición que contiene una pirimidopirimidina tetra-sustituida en combinación con uno o mas agentes adicionales.

Description

MÉTODOS Y REACTIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE DESÓRDENES INMUNO-INFLAMATORIOS Antecedentes de la Invención La invención se refiere al tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios . Las condiciones inmuno-inflamatorias se caracterizan por la activación inapropiada de las defensas inmunes del cuerpo. En lugar de atacar invasores infecciosos, la respuesta inmune apunta y daña a los propios tejidos del cuerpo o tejidos trasplantados. El tejido apuntado por el sistema inmune varía con el desorden. Por ejemplo, en esclerosis múltiple, la respuesta inmune se dirige contra el tejido neuronal, mientras que en la enfermedad de Crohn se apunta al tracto digestivo. Los desórdenes inmuno-inflamatorios afectan a millones de individuos e incluyen condiciones tales como asma, enfermedades inflamatorias infraoculares alérgicas, artritis, dermatitis atópica, eczema atópico, diabetes, anemia hemolítica, dermatosis inflamatorias, desórdenes de intestinos o gastro-intestinales inflamatorios (v.gr., enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , esclerosis múltiple, miastenia gravis, pruritis/inflamación, psoriasis, artritis reumatoide, cirrosis, y lupus sistémico eritematoso. Regímenes de tratamiento actuales para desórdenes inmuno-inflamatorios, rechazo de órganos trasplantados, y enfermedad de injerto contra anfitrión típicamente dependen de agentes inmuno-supresores. La efectividad de estos agentes puede variar y su uso frecuentemente se acompaña con efectos secundarios adversos. Así, agentes terapéuticos mejorados y métodos para el tratamiento de condiciones inmuno-inflamatorias se necesitan. Compendio de la Invención La invención presenta un método para tratar una enfermedad inmuno-inflamatoria mediante administrar a un paciente en necesidad de ello ciertas pirimidopirimidinas tetra-sustitui-das, ya sea solas o en combinación con cualquiera de un número de compuestos compañeros, incluyendo una anti-histamina, un córtico-esteroide, rolipram, ibudilast, un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico, un SSRI, un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroi-dal, y un análogo de cualquiera de ellos, como se describe en la presente. De manera acorde, en un aspecto, la invención presenta un método para tratar a un paciente que tiene una enfermedad inmuno-inflamatoria mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida en una cantidad y por una duración para tratar al paciente. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar a un paciente teniendo un desorden inmuno-inflamatorio mediante administrar al paciente pirimidopirimidina tetra-sustituida y una anti-histamina simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para tratar al paciente. En otro aspecto, la invención presenta un método para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en un paciente mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida y una anti-histamina simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en el paciente. En otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye una pirimidopirimidina y una anti-histamina. Una pirimidopirimidina tetra-sustituida particularmente deseable es dipiridamola. La composición se puede formular para administración tópica o sistémica. En otro aspecto, la invención presenta un kit que incluye: (i) una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y una anti-histamina; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) una anti-histamina; (ii) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; y (iii) instrucciones para administrar la pirimidopirimidina tetra-sustituida y la anti-histamina a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.

En otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un córtico-esteroide. Córtico-esteroides particularmente deseables son prednisolona, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilpred-nisolona, fluticasona, prednisona, triamcinolona, y diflorasona. La composición se puede formular para administración tópica o sistémica (v.gr., administración oral). Uno o a bos de los medicamentos pueden estar presentes en la composición en una dosis baja o una dosis alta, cada una de las cuales se define en la presente. En otro aspecto, la invención presenta un método para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en un paciente mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un córtico-esteroide simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para disminuir secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en el paciente. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un córtico-esteroide simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para tratar al paciente. En otro aspecto, la invención presenta un kit que incluye: (i) una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un córtico-esteroide; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; (ii) un córtico-esteroide; y (iii) instrucciones para administrar la pirimidopirimidina tetra-sustituida y el córtico-esteroide a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . En otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida e ibudilast. La composición puede formularse para administración tópica o sistémica. En otro aspecto, la invención presenta un método para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en un paciente mediante administrar al paciente pirimidopirimidina tetra-sustituida e ibudilast simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en el paciente. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida e ibudilast simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para tratar al paciente. En otro aspecto, la invención presenta un kit que incluye: (i) una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida e ibudilast; y (ii) instrucciones para ad inis-trar la composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; (ii) ibudilast; y (iii) instrucciones para administrar la pirimidopi-rimidina tetra-sustituida y el ibudilast a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y rolipram. La composición puede formularse para administración tópica o sistémica. En otro aspecto, la invención presenta un método para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en un paciente mediante administrar al paciente pirimidopirimidi-na tetra-sustituida y rolipram simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en el paciente. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida y rolipram simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para tratar al paciente. En otro aspecto, la invención presenta un kit que incluye: (i) una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y rolipram; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; (ii) rolipram; y (iii) instrucciones para administrar la pirimidopirimidina tetra-sustituida y el rolipram a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un antidepresivo tricíclico o tetracíclico. Anti-depresivos tricíclicos o tetracíclicos particularmente deseables son nortriptilina, amoxapina, y desipramina. La composición se puede formular para administración tópica o sistémica. En otro aspecto, la invención presenta un método para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en un paciente mediante administrar al paciente pirimidopirimidina tetra-sustituida y un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico simultáneamente o dentro de 14 dias entre sí en cantidades suficientes para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en el paciente. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un antidepresivo tricíclico o tetracíclico simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para tratar al paciente. En otro aspecto, la invención presenta un kit que incluye: (i) una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; (ii) un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico; y (iii) instrucciones para administrar la pirimidopirimidina tetra-sustituida y el anti-depresivo tricíclico o tetracíclico a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . En otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un inhibidor de re-captación de serotonina selectivo (SSRI) . SSRIs particularmente deseables son paroxetina, fluoxetina, sertralina, y citalopram. La composición se puede formular para administración tópica o sistémica (v.gr., administración oral). En otro aspecto, la invención presenta un método para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en un paciente mediante administrar al paciente pirimidopirimidina tetra-sustituida y un SSRI simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en el paciente. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un SSRI simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para tratar al paciente. En otro aspecto, la invención presenta un kit que incluye: (i) una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un SSRI; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; (ii) un SSRI; y (iii) instrucciones para administrar la pirimidopirimidina tetra-sustituida y el SSRI a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En una forma de realización particular de cualquiera de los métodos de la invención, la pirimidopirimidina tetra-sustituida y el compuesto compañero se administran dentro de 10 días entre si, dentro de cinco dias entre sí, dentro de veinticuatro horas entre sí, o aun simultáneamente. Los compuestos se pueden formular juntos como una composición sencilla, o pueden formularse y administrarse por separado. Uno o ambos compuestos se pueden administrar en una dosis baja o en una dosis alta, cada una de las cuales se define en la presente. Si se desea, la composición, método, o kit puede incluir uno o mas compuestos adicionales (v.gr., un modulador del receptor de gluco-corticoide, NSAID, inhibidor de COX-2, DMARD, biológico, xantina, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, bronquiodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoraleno, retinoide, o ácido 5-amino salicílico) . La composición se puede formular, por ejemplo, para administración tópica o administración sistémica. Terapias de combinación de la invención son especialmente útiles para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamato-ríos en combinación con otros agentes anti-citoquina o agentes que modulan la respuesta inmune para afectar de manera positiva a la enfermedad, tal como agentes que influencian adhesión de células, o biológicos o moléculas pequeñas que bloquean la acción de IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15, o TNFa (v.gr., etanercept, adelimumab, infliximab, o CDP-870) . En este ejemplo (aquel de agentes que bloquean el efecto de TNFa) , la terapia de combinación reduce la producción de citoquinas, etanercept infliximab actúan en la fracción restante de citoquinas inflamatorias, proporcionando tratamiento mejorado. Ejemplos de agentes de moléculas pequeñas que bloquean citoquinas o modulan la respuesta inmune incluyen agentes que inhiben p38 MAP quinasa (v.gr., Doramapimod, SCIO-469, VX-702), ICE (v.gr., Pralnacasan) y TACE (v.gr. , BMS-561392) . En cualquiera de los métodos, composiciones, y kits de la invención, análogos de ciertos compuestos se pueden emplear en lugar de los propios compuestos. Análogos de pirimidopirimidina tetra-sustituida y otros compuestos se describen en la presente. Análogos estructurales de un compuesto (v.gr., ibudilast) o clase de compuesto (v.gr., anti-histaminas) no necesitan tener la misma actividad como el compuesto o clase al cual se relacionan. Así, un análogo de SSRI no necesariamente inhibe la re-captación de serotonina. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para identificar combinaciones de compuestos útiles para suprimir la secreción de citoquinas pro-inflamatorias en un paciente en necesidad de tal tratamiento, dicho método comprendiendo los pasos de: (a) poner en contacto células in vitro con una combinación de una pirimidopirimidina tetra-sustituida, una anti-histamina, un córtico-esteroide, ibudilast, rolipram, un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico, o un SSR1 y un -Incompuesto candidato; y (b) determinar si la combinación reduce los niveles de citoquina en células sanguíneas para secretar las citoquinas con relación a células puestas en contacto con la pirimidopirimidina tetra-sustituida, anti-histamina, córtico-esteroide, ibudilast, rolipram, anti-depresivo tricíclico o tetracíclico, o SSRI per no puestas en contacto con el compuesto candidato o células puestas en contacto con el compuesto candidato pero no con la pirimidopirimidina tetra-sustituida, anti-histamina, córtico-esteroide, ibudilast, rolipram, anti-depresivo tricíclico o tetracíclico, o SSRI, donde una reducción de los niveles de citoquina identifica a la combinación como una combinación que es útil para tratar a un paciente en necesidad de tal tratamiento. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para suprimir secreción de una o mas citoquinas pro-inflamatorias en una célula mediante poner en contacto a la célula con: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; y (ii) una anti-histamina, un córtico-esteroide, ibudilast, rolipram, un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico, o un SSRI simultánea-mente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para suprimir secreción de una o mas citoquinas pro-inflamatorias en la célula. Las citoquinas preferidas son TNFa, IL-1, IL-2 e INF- Y- En otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye una anti-histamina, un córtico-esteroide, rolipram, ibudilast, un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico, un SSRI, un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, o un análogo de cualquiera de los mismos; y (ii) un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en xantina, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, compuesto anti-colinérgico, biológico, DMARD, inhibidor de COX-2, agonista del receptor beta, bronquiodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoraleno, retinoide, o ácido 5-amino salicílico. En otro aspecto, la invención presenta un método para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en un paciente mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida o un análogo de la misma y un NSAID o análogo del mismo simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en el paciente, con la provisión de que cuando la pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola, el NSAID no es aspirina. En un aspecto, la invención presenta una composición en una forma de dosis unitaria de pirimidopirimidina tetra-sustituida y un segundo compuesto seleccionado de NSAID, inhibidor de COX-2, biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, DMARD, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, bronquiodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoraleno, retinoide, y ácido 5-amino salicílico con la provisión de que cuando la pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola, el segundo compuesto no es metotrexato o aspirina. La forma de dosis unitaria de esta composición puede ser de administración oral, tópica, parenteral, rectal, cutánea, nasal, vaginal, inhalada, piel (parche) , u ocular. La invención también presenta un método para inhibir actividad de citoquina pro-inflamatoria en un paciente que sufre de o está en riesgo de sufrir de un desorden asociado con al menos un desorden inmuno-inflamatorio mediado por la citoquina mediante administrar al paciente una dosis unitaria de una pirimidopirimidina tetra-sustituida en una cantidad efectiva para inhibir o disminuir la actividad de citoquina en el paciente, donde cuando la pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola, la dosis unitaria es adecuada para administración sistémica. La citoquina es deseablemente seleccionada a partir de TNFa, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-15, e IFN-?. Los métodos y composiciones de la invención deseable-mente tienen efectividad, seguridad, capacidad de tolerancia, o satisfacción mejoradas del tratamiento de un paciente que sufre, o está en riesgo de sufrir de un desorden inmuno-inflamatorio, comparados con métodos y composiciones que usan cada componente de la combinación individualmente. Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas particularmente útiles para uso en los métodos, kits, y composiciones de la invención son dipiridamola (también conocida como 2, 6-bis (dieta-nolamino) -4, 8-dipiperidinopirimido (5, 4-d) pirimidina) ; 4, 8-diben-cilaminopirimido [5, 4-d] pirimidinas 2, 6-disustituidas; mopidamola; monoacetato de dipiridamola; NU3026 (2, 6-di- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) -metoxi-4, 8-di-piperidinopirimidopirimidina) ; NU3059 (2, 6-di- (2, 3-dimetoxipropoxi) -4, 8-di-piperidinopirimido?i-rimidina) ; NU3060 (2, 6-bis [N,N-di (2-metoxi) etil] -4, 6-di-piperidi-nopirimidopirimidina) ; y NU3076 (2, 6-bis (dietanolamino) -4, 8-di-4-metoxibencilaminopirimidopirimidina) . Otras pirimidopirimidinas tetra-sustituidas se describen en las patentes US 3,031,450 y 4,963,541, incorporado en la presente por referencia. Por "córtico-esteroide" se entiende cualquier compuesto de ocurrencia natural o sintético caracterizado por un sistema de anillos de ciclopentanoperhidrofenantreno hidrogenado. Córtico-esteroides de ocurrencia natural generalmente se producen por la corteza adrenal. Córtico-esteroides sintéticos pueden ser halogenados. Córtico-esteroides ejemplares se describen en la presente . Por "anti-depresivo tricíclico o tetracíclico" se entiende un compuesto que tiene una de las fórmulas (I) , (II) , (III), o (IV) : donde cada X es, de manera independiente, H, Cl, F, Br, I, CH3, OH, OCH3, CH2CH3, u OCH2CH3; Y es CH2, O, NH, S(O)0_2, (CH2)3, (CH)2, CH20, CH2NH, CHN, o CH2S; Z es C o S; A es una cadena de hidrocarburos saturada o monoinsaturada, ramificada o no ramificada, teniendo entre 3 y 6 carbonos, inclusive; cada B es, de manera independiente, H, Cl, F, Br, I, CX3, CH2CH3, 0CX3, u OCX2CX3; y D es CH2, O, NH, S(O)0_2. En formas de realización preferidas, cada X es, de manera independiente, H, Cl, o F; Y es (CH2)2, Z es C; A es (CH2)3; y cada B es, de manera independiente, H, Cl, o F. Por "pirimidopirimidina tetra-sustituida" se entiende un compuesto que tiene la fórmula (V) : donde cada Z y cada Z ' es , de manera independiente, N, O, C, o II Cuando Z o Z ' es O u """I" entonces ?=l, cuando Z o o O o Z' es N, 1 ,o Y5 entonces p=2, y cuando Z o Z ' es C, entonces p=3. En la fórmula (V), cada R1 es, de manera independiente, X, OH, N-alquilo (donde el grupo alquilo tiene 1 a 20, mas preferentemente 1-5, átomos de carbono) ; un grupo alquilo ramificado o no ramificado teniendo 1 a 20, mas preferentemente 1-5, átomos de carbono; o un heterociclo, de preferencia según se define en la fórmula (Y), mas adelante. Alternativamente, cuando p>l, dos grupos R1 a partir de un átomo Z o Z' común, en combinación entre sí, pueden representar -(CY2)k- en la cual k es un entero entre 4 y 6, inclusive. Cada X es, de manera independiente, Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3, (CY2)1_5OY, cicloalcano sustituido o no sustituido de la estructura CnY^^, donde n=3-7, inclusive. Cada Y es, de manera independiente, H, F, Cl, Br, o I. En una forma de realización, cada Z es la misma fracción, cada Z ' es la misma fracción, y Z y Z ' son diferentes fracciones. Por "anti-histamina" se entiende un compuesto que bloquea la acción de histamina. Clases se anti-hista inas incluyen, pero no se limitan a, etanolaminas, etilenodiaminas, fenotiazinas, alquilaminas, piperazinas, y piperidinas. Por "inhibidor de re-captación de serotonina selectivo" o "SSRI" se entiende cualquier miembro de la clase de compuestos que (i) inhibe la captación de serotonina por neuronas del sistema nervioso central, (ii) tienen una constante de inhibición (K de 10 nM o menos, y (ii) una selectividad para serotonina sobre norepinefrina (es decir, la relación de Kx (norepinefrina) a Kx (serotonina) ) de mas de 100. Típicamente, SSRIs se administran en dosis de mas de 10 mg por día cuando se usan como antidepresivos. SSRIs ejemplares para uso en la invención son fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, y venlafaxina. Por "inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal" o "NsIDI" se entiende cualquier agente no esteroidal que disminuye la producción o secreción de citoquina pro-inflamatoria, liga una inmunofilina, u ocasiona una caída de regulación de la reacción pro-inflamatoria. NsIDIs incluyen inhibidores de calcineurina, tales como ciclosporina, tacrolimus, ascomicina, pimecrolimus, así como otros agentes (péptidos, fragmentos de péptidos, péptidos modificados químicamente, o miméticos de péptidos) que inhiben la actividad de fosfatasa de calcineurina. NsIDIs también incluyen rapamicina (sirolimus) y everolimus, los cuales se ligan a una proteína que liga a FK506, FKBP-12, y proliferación inducida por antígeno de bloque de células sanguíneas blancas y secreción de citoquina. Por "inmuno-modulador de moléculas pequeñas" se entiende un compuesto no esteroidal, no NsIDI, que disminuye la producción o secreción de citoquina pro-inflamatoria, ocasiona una caída de regulación de la reacción pro-inflamatoria, o de otra manera modula el sistema inmune en una manera independiente de inmunofilina. Inmuno-moduladores de moléculas pequeñas ejemplares son inhibidores de quinasa p38 MAP tales como VX 702 (Vértex Pharmaceuticals) , SCIO 469 (Scios), doramapimod (Boehrin-ger Ingelheim), RO 30201195 (Roche), y SCIO 323 (Scios), inhibidores de TACE tales como DPC 333 (Bristol Myers Squibb) , inhibidores de ICE tales como pranalcasano (Vértex Pharmaceuti-cals) , e inhibidores de IMPDH tales como micofenolato (Roche) y merimepodib (Vértex Pharmaceuticals) . Por una "dosis baja" se entiende al menos 5% menos (v.gr., al menos 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, o aun 95%) que la dosis recomendada estándar mas baja de un compuesto particular formulado para una ruta de administración dada para tratamiento de cualquier enfermedad o condición humana. Por ejemplo, una dosis baja de un córtico-esteroide formulado para administración por inhalación diferirá de una dosis baja de córtico-esteroide formulado para administración oral. Por una "dosis alta" se entiende al menos 5% (v.gr., al menos 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, o aun 300%) mas que la dosis recomendada estándar mas alta de un compuesto particular para tratamiento de cualquier enfermedad o condición humana. Por una "dosis moderada" se entiende dosis entre la dosis baja y la dosis alta. Por "tratar" se entiende administrar o prescribir una composición para el tratamiento o prevención de una enfermedad inmuno-inflamatoria . Por "paciente" se entiende cualquier animal (v.gr., un humano) . Otros animales que se pueden tratar usando los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen caballos, perros, gatos, cerdos, cabras, conejos, hámsteres, monos, cochinillos de Indias, ratas, ratones, lagartos, víboras, ovejas, ganado vacuno, peces, y aves.

Por "una cantidad suficiente" se entiende la cantidad de un compuesto, en una combinación de la invención, requerida para tratar o prevenir una enfermedad inmuno-inflamatoria en una manera clínicamente relevante. Una cantidad suficiente de un compuesto activo usado para practicar la presente invención para tratamiento terapéutico de condiciones ocasionadas por o contribuyendo a una enfermedad inmuno-inflamatoria varía dependiendo de la manera de administración, la edad, peso corporal, y salud general del paciente. Finalmente, los doctores decidirán la cantidad apropiada y el régimen de dosificación. Adicionalmente una cantidad efectiva puede ser aquella cantidad de compuesto en la combinación de la invención que es segura y eficaz en el tratamiento de un paciente que tiene la enfermedad inmuno-inflamatoria sobre cada agente solo según se determina y aprueba por una autoridad regulatoria (tal como la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) . Por "mas efectivo" se entiende que un método, composición, o kit exhibe mayor eficacia, es menos tóxico, mas seguro, mas conveniente, mejor tolerado, o menos costoso, o proporciona mas satisfacción de tratamiento que otro método, composición, o kit con el cual se está comparando. La eficacia se puede medir por un técnico en la materia usando cualquier método que es apropiado para una indicación dada. El término "desorden inmuno-inflamatorio" engloba una variedad de condiciones, incluyendo enfermedades auto-inmunes, enfermedades de piel proliferativas, y dermatosis inflamatorias. Los desórdenes inmuno-inflamatorios resultan en la destrucción de tejido saludable por un proceso inflamatorio, desregulación del sistema inmunológico, y proliferación no deseada de células. Ejemplos de desórdenes inmuno-inflamatorios son acné vulgaris; síndrome de aflicción respiratoria aguda; enfermedad de Addison; rinitis alérgica; enfermedades inflamatorias infraoculares alérgicas, vasculitis de vasos pequeños asociada con ANCA; espondolitis anquilosante; artritis; asma; arterosclerosis; dermatitis atópica; anemia hemolítica auto-inmune; hepatitis auto-inmune; enfermedad de Behcet, palsia de Bell; penfigoide bulloso; isquemia cerebral; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; cirrosis; síndrome de Cogan; dermatitis de contacto; COPD; enfermedad de Crohn; síndrome de Cushing; dermatomiositis; diabetes mellitus; lupus eritematoso discoide; fasciitis eosinofílica; eritema nodosum; dermatitis exfoliativa; fibromialgia; glomerulosclerosis focal; arteritis de células gigantes; gota; artritis gotosa; enfermedad de injerto contra anfitrión; eczema de mano; púrpura de Henoch-Schonlein; herpes gestationis; hirustismo; cerato-escleritis idiopática; fibrosis pulmonar idiopática; púrpura trombocitopénica idiopática; desórdenes de intestinos o gastrointestinales inflamatorios, dermatosis inflamatorias; liquen plano; lupus nefritis; traqueobronquitis linfomatosa; edema macular; esclerosis múltiple; miastenia gravis; miositis; osteoartritis; pancreatitis; penfigoide gestationis; pénfigus vulgaris; poliarteritis nodosa; polimialgia reumática; prurito scroti; prurítis/inflamación, psoriasis; artritis psoriática; artritis reumatoide; policondritis reincidente; rosácea ocasionada por sarcoidosis; rosácea ocasionada por escleroderma; rosácea ocasionada por síndrome de Sweet; rosácea ocasionada por lupus eritematoso sistémico; rosácea ocasionada por urticaria; rosácea ocasionada con dolor asociado a zóster; sarcoidosis; escleroderma; glo erulosclerosis segmental; síndrome de choque séptico; tendinitis o bursitis de hombro; síndrome de Sjorgen; enfermedad de Still; muerte de células cerebrales inducida por infarto; enfermedad de Sweet; lupus eritematoso sistémico; esclerosis sistémica; arteritis de Takayasu; arteritis temporal; necrolisis epidermal tóxica; tuberculosis; diabetes tipo 1; colitis ulcerativa; uveitis; vasculitis; y granulo atosis de Wegener. "Desórdenes inflamatorios no dérmicos" incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de intestinos inflamatoria, asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. "Desórdenes inflamatorios dérmicos" o "dermatosis inflamatorias" incluyen, por ejemplo, psoriasis, dermatosis neutrofílica febril aguda, eczema (v.gr., eczema asteatótico, eczema dishidrótico, eczema palmoplantar vesicular) , balanitis circunscripta plasmacellularis, balanopostitis, enfermedad de Behcet, eritema anular centrífugo, eritema discrómico perstans, eritema multiforme, granuloma anular, liquen nítido, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, liquen simple crónico, liquen espinoloso, dermatitis numular, pioderma gangrenoso, sarcoidosis, dermatosis pustular subcorneal, urticaria, y dermatosis acantolí-tica transitoria. Por "enfermedad de piel proliferativa" se entiende una enfermedad benigna o maligna que se caracteriza por división de células aceleradas en la epidermis o dermis. Ejemplos de enfermedades de piel proliferativas son psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis no específica, dermatitis de contacto irritante primaria, dermatitis de contacto alérgica, carcinomas de células básales y escuamosas de la piel, ictiosis lamelar, hiperqueratosis epidermolítica, queratosis pre-maligna, acné, y dermatitis seborreica. Como se apreciará por un técnico en la materia, una enfermedad particular, desorden, o condición particular puede caracterizarse como siendo tanto una enfermedad de piel proliferativa y una dermatosis inflamatoria. Un ejemplo de tal una enfermedad es psoriasis. Por "liberación sostenida" o "liberación controlada" se entiende que el componente terapéuticamente activo se libera de la formulación a una tasa controlada tal que niveles de sangre terapéuticamente benéficos (pero por debajo de niveles tóxicos) del componente se mantienen sobre un periodo de tiempo extendido variando de v.gr., alrededor de 12 a alrededor de 24 horas, asi, proporcionando, por ejemplo, una forma de dosis de 12 horas o de 24 horas. En las descripciones genéricas de compuestos de esta invención, el número de átomos de un tipo particular en un grupo sustituyente es generalmente dado como un rango, v.gr., un grupo alquilo conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo Cx_7. Referencia a tal un rango se pretende para incluir referencias específicas a grupos que tienen cada uno el número entero de átomos dentro del rango específico. Por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluye cada uno de Clf C2, C3, C4, C5, C6, y C7. Un heteroalquilo C^, por ejemplo, incluye de 1 a 7 átomos de carbono además de uno o mas heteroátomos. Otros números de átomos y otros tipos de átomos se pueden indicar en manera similar. Como se usan en la presente, los términos "alquilo" y el prefijo "alq-" son inclusivos de grupos tanto de cadena recta y de cadena ramificada y de grupos cíclicos, es decir, cicloalquilo. Grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos y de preferencia tienen de 3 a 6 átomos de carbono de anillo. Grupos cíclicos ejemplares incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo. El grupo alquilo x_? puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo, y carboxilo. Alquilos Cz_7 incluyen, sin limitación, metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; ciclopropilo; ciclopropilmetilo; ciclopropiletilo; n-butilo; isobutilo; sec-butilo; ter-butilo; ciclobutilo; ciclobutilmetilo; ciclobutiletilo; n-pentilo; ciclopentilo; ciclopentilmetilo; ciclopentiletilo; 1-metilbutilo; 2-metilbutilo; 3-metilbutilo; 2, 2-dimetilpropilo; 1-etilpropilo; 1, 1-dimetilpropilo; 1,2-dimetilpropilo; 1-metilpentilo; 2-metilpentilo; 3- metilpentilo; 4-metilpentilo; 1, 1-dimetilbutilo; 1, 2-dimetilbutilo; 1,3-dimetilbutilo; 2, 2-dimetilbutilo; 2, 3-dimetilbutilo; 3,3-dimetilbutilo; 1- etilbutilo; 2-etilbutilo; 1, 1, 2-trimetilpropi-lo; 1, 2, 2-trimetilpropilo; 1-etil-l-metilpropilo; l-etilo-2-metilpropilo; y ciciohexilo. Por "alquenilo C2_7" se entiende un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene uno o mas enlaces dobles y que tiene de 2 a 7 átomos de carbono. Un alquenilo C2_7 puede opcionalmente tener anillos monociclicos o policiclicos, en los cuales cada anillo deseablemente tiene de tres a seis miembros. El grupo alquenilo C2_7 puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo, y carboxilo. Alquenilos C2_7 incluyen, sin limitación, vinilo; alilo; 2-ciclopropil-1-etenilo; 1-propenilo; 1-butenilo; 2-butenilo; 3-butenilo; 2-metil-l-propenilo; 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo; 2-pentenilo; 3-pentenilo; 4-pentenilo; 3-metil-l-butenilo; 3-metil-2-butenilo; 3-metil-3-butenilo; 2-metil-l-butenilo; 2-metil-2-butenilo; 2-metil-3-butenilo; 2-etil-2-propenilo; 1-metil-1-butenilo; l-metil-2-butenilo; l-metil-3-butenilo; 2-metil-2-pentenilo; 3-metil-2-pentenilo; 4-metil-2-pentenilo; 2-metil-3-pentenilo; 3-metil-3-pentenilo; 4-metil-3- pentenilo; 2-metil-4-pentenilo; 3-metil-4-pentenilo; 1, 2-dimetil-l-propenilo; 1, 2-dimetil-l-butenilo; 1, 3-dimetil-l-butenilo; 1, 2-dimetil-2-butenilo; 1, l-dimetil-2-butenilo; 2, 3-dimetil-2-butenilo; 2,3-dimetil-3-butenilo; 1, 3-dimetil-3-butenilo; 1, l-dimetil-3-butenilo y 2, 2-dimetil-3-butenilo. Por "alquinilo C_7" se entiende un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene uno o mas enlaces triples y que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, ün alquenilo C2_7 puede opcionalmente tener anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, en los cuales cada anillo deseablemente tiene de cinco o seis miembros. El grupo alquinilo C2_7 puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo, y carboxilo. Alquinilos C2_7 incluyen, sin limitación, etinilo; 1-propinilo; 2-propinilo; 1-butinilo; 2-butinilo; 3-butinilo; 1-pentinilo; 2-pentinilo; 3-pentinilo; 4-pentinilo; 5-hexen-l-inilo; 2-hexinilo; 3-hexinilo; 4-hexinilo; 5-hexinilo; l-metil-2-propinilo; l-metil-2-butinilo; l-metil-3-butinilo; 2-metil-3-butinilo; 1, 2-dimetil-3-butinilo; 2, 2-dimetil-3-butinilo; 1-metil-2-pentinilo; 2-metil-3-pentinilo; l-metil-4-pentinilo; 2-metil-4-pentinilo; y 3-metil-4-pentinilo. Por "heterocíclilo C2_6" se entiende un anillo heterocíclico monociclico de 5 a 7 miembros o biciclico de 7 a 14 miembros que está parcialmente insaturado o insaturado (aromático) , y el cual consiste de 2 a 6 átomos de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en N, O, y S e incluyendo cualquier grupo biciclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos se fusiona a un anillo de benceno. El grupo heterociclilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo, y carboxilo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse. El anillo heterocíclico puede unirse covalentemente mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en una estructura estable, v.gr., un anillo de imidazolinilo puede ligarse en cualquiera de las posiciones de átomo de carbono de anillo o en el átomo de nitrógeno, ün átomo de nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente cuaternizarse. De preferencia cuando el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo excede 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Los heterociclos incluyen, sin limitación, IH-indazola, 2-pirrolidonilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazola, 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazoli-lo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidro-quinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fthalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridi-nilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazole, piridoimidazole, piridotiazole, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 1, 4, 5, 6-tetra-hidropiridinilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, '1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tiantlirenilo, tiazolilo, tienilo, tienothiazolilo, tienooxazoli-lo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2, 3-triazolilo, 1,2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo , antenilo. Heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero no se limitan a, pkrídinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, lH-indazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, quinolinilo, e isoquinolinilo. Heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos incluyen, sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridinilo, y tetrazolilo. Por "arilo C6_12" se entiende un grupo aromático que tiene un sistema de anillos comprendido de átomos de carbono con electrones p conjugados (v.gr., fenilo) . El grupo arilo tiene de 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden opcionalmente incluir anillos monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos, en los cuales cada anillo deseablemente tiene cinco o seis miembros. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alquilo, hidróxido, alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, fluoroalquilo, carboxilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, amino, aminoalqui-lo, amino monosustituido, amino disustituido, y amino cuaternario. Por "alcarilo C7_14" se entiende un alquilo sustituido por un grupo arilo (v.gr., bencilo, fenetilo, o 3, 4-diclorofene-tilo) teniendo de 7 a 14 átomos de carbono. Por "alq-heterociclilo C3_10" se entiende un grupo heterociclico sustituido con alquilo que tiene de 7 a 14 átomos de carbono además de uno o mas heteroátomos (v.gr., 3-furanilme-tilo, 2-furanilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, o 2-tetrahidro-furanilmetilo) . Por "heteroalquilo C?_7" se entiende un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono además de 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en N, O, S, y P. Heteroalquilos incluyen, sin limita-ción, aminas terciarias, aminas secundarias, éteres, tioéteres, amidas, tioamidas, carbamatos, tiocarbamatos, hidrazonas, iminas, fosfodiésteres, fosforamidatos, sulfonamidas, y disulfuros. Un heteroalquilo puede opcionalmente incluir anillos monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos, en los cuales cada anillo deseablemen-te tiene tres a seis miembros. El grupo heteroalquilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxial-quilo, carboxialquilo, y carboxilo. Por "acilo" se entiende una fracción química con la fórmula R-C(O)-, donde R se selecciona de alquilo ^, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, o heteroalquilo Cx_7. Por "alcóxido" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -OR, donde R se selecciona de alquilo C^, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, o heteroalquilo C^-,. Por "arilóxido" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -OR, donde R es un grupo arilo C6_12. Por "amido" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -NRR' , donde el átomo de nitrógeno es parte de un enlace de amida (v.gr., -C(O)-NRR') y donde R y R' son cada uno, de manera independiente, seleccionados de alquilo Cx_7, alquenilo C2_ 7, alquinilo C2_, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, o heteroalquilo C-^, o -NRR' forma un anillo de heterociclilo C2_6, como se define anteriormente, pero conteniendo al menos un átomo de nitrógeno, tal como piperidino, morfolino, y azabiciclo, entre otros. Por "haluro" se entiende bromo, cloro, iodo, o flúor.

Por "fluoroalquilo" se entiende un grupo alquilo que está sustituido con un flúor. Por "perfluoroalquilo" se entiende un grupo alquilo que consiste de solamente átomos de carbono y flúor. Por "carboxialquilo" se entiende una fracción química con la fórmula -(R)-COOH, donde R se selecciona de alquilo C^-,, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, o heteroalquilo Cx_7. Por "hidroxialquilo" se entiende una fracción química con la fórmula - (R) -OH, donde R se selecciona de alquilo C?_l r alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, o heteroalquilo C^. Por "alquiltio" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -SR, donde R se selecciona de alquilo Cx_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, o heteroalquilo Cx_? . Por "ariltio" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -SR, donde R es un grupo arilo C6_12. Por "amino cuaternario" se entiende un sustituyente químico de la fórmula - (R) -N (R' ) (R") (R"' )+, donde R' , R", y R"' son cada uno de manera independiente un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo. R puede ser un grupo alquilo ligando al átomo de nitrógeno de amino cuaternario, como un sustituyente, a otra fracción. El átomo de nitrógeno, N, se une covalentemente a cuatro átomos de carbono de grupos alquilo y/o arilo, resultando en una carga positiva en el átomo de nitrógeno. El término "sal farmacéuticamente aceptable" representa aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico sano, adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuestas alérgicas y similares, indebidos, y son proporcionados con una relación de beneficio/riesgo razonable. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación de los compuestos de la invención, o por separado mediante reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Sales de adición de ácido representativas incluyen sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camfersulfona-to, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, isetionato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, mesilato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Sales de metal de tierra álcali o alcalina incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similar, así como cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario, y amina, incluyendo, pero no limitado a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similar. Compuestos útiles en la invención incluyen aquellos descritos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, esteres, amidas, tioésteres, solvatos, y sus polimorfos, así como mezclas racémicas e isómeros puros de los compuestos descritos en la presente. Como un ejemplo, por "fexofenadina" se entiende la base libre, así como cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables (v.gr., hidrocloruro de fexofenadina) . Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones. Descripción Detallada La invención proporciona terapias útiles para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios. De acuerdo con la invención, cualquiera de las condiciones anteriores puede tratarse por la administración de una cantidad efectiva de pirimidopirimidina tetra-sustituida o un análogo de la misma, ya sea sola o en combinación con uno o mas compuestos compañeros, incluyendo una anti-histamina, un córtico-esteroide, rolipram, ibudilast, un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico, un SSRI, un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, y un análogo de los mismos . En una forma de realización de la invención, tratamien-to de un desorden inmuno-inflamatorio (v.gr., una dermatosis inflamatoria, enfermedad de la piel proliferativa, rechazo de trasplante de órgano, o enfermedad de injerto contra anfitrión) se lleva a cabo mediante administrar una pirimidopirimidina tetra-sustituida (o un análogo de la misma) y una anti-histamina a un paciente en necesidad de tal tratamiento. En otra forma de realización de la invención, el tratamiento de un desorden inmuno-inflamatorio se lleva a cabo mediante administrar una pirimidopirimidina tetra-sustituida (o un análogo de la misma) y un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico a un paciente en necesidad de tal tratamiento. En aun otra forma de realización de la invención, el tratamiento se lleva a cabo mediante administrar una pirimidopirimidina tetra-sustituida (o un análogo de la misma) y un inhibidor de re-captación de serotonina selectivo a un paciente que sufre de cualquiera de las condiciones anteriores. En aun otras formas de realización, el tratamiento se lleva a cabo mediante administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, en conjunto con una pirimidopirimidina tetra-sustituida o un análogo de pirimidopirimidina tetra-sustituida, un córtico-esteroide, o ibudilast, o rolipram, o un análogo de cualquiera de estos compuestos. Rutas de administración para las varias formas de realización incluyen, pero no se limitan a, administración tópica, transdérmica, y sistémica (tal como administración intravenosa, intramuscular, sub-cutánea, por inhalación, rectal, bucal, vaginal, intraperitoneal, intra-articular, oftálmica, u oral) . Como se usa en la presente, "administración sistémica" se refiere a todas las rutas de administración no dérmicas, y específicamente excluye rutas de administración tópicas y transdérmicas . Cualquiera de las terapias anteriores se puede administrar con fármacos convencionales útiles para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios . Pirimidopirimidinas Tetra-sustituidas Se ha descubierto que ciertas pirimidopirimidinas tetra-sustituidas son efectivas en tratar enfermedades inmuno-inflamatorias, particularmente aquellas mediadas por TNFa, IL-1, o IFN-?. Las pirimidopirimidianas tetra-sustituidas tienen la fórmula (V) : (V) donde cada Z y cada Z' es, de manera independiente, N, 0, C, O Cuando Z o Z' es 0 o —s— entonces p=l, cuando Z o Z' es N, s entonces p=2, y cuando Z o Z' es C, entonces p=3. En la fórmula (V), cada Rx es, de manera independiente, X, OH, N-alquilo (donde el grupo alquilo tiene 1 a 20, mas preferentemente 1-5, átomos de carbono) ; un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1 a 20, mas preferentemente 1-5, átomos de carbono; o un heterociclo, de preferencia como se define en la fórmula (Y), siguiente. Alternativamente, cuando p>l, dos grupos R a partir de un átomo Z o Z' común, en combinación, entre sí, pueden representar - (CY2) k- en los cuales k es un entero entre 4 y 6, inclusive. Cada X es, de manera independiente Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3, (CY2)1_5OY, cicloalcano sustituido o no sustituido de la estructura CnY2n_1, donde n=3-7, inclusive. Cada Y es, de manera independiente, H, F, Cl, Br, o í. En una forma de realización, cada Z es la misma fracción, cada Z' es la misma fracción, y Z y Z' son diferentes fracciones . Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas que son útiles en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen 4,8-dibencilaminopirimido [5, 4-d] pirimidinas 2, 6-disustituidas .

Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas particularmente útiles incluyen dipiridamola (también conocida como 2, 6-bis (dietanolami-no) -4, 8-dipiperidinopirimido (5, 4-d) pirimidina) ; mopidamola; monoacetato de dipiridamola; NU3026 (2, 6-di- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) -metoxi-4, 8-di-piperidinopirimidopirimidina) ; NU3059 (2, 6-bis- (2, 3-dimetioxipropoxi) -4, 8-di-piperidinopirimido-pirimidina) ; NU3060 (2, 6-bis [N, N-di (2-metoxi) etil] -4, 6-di-piperidinopirimidopirimidina) ; y NU3076 (2, 6-bis (dietanolamino) -4, 8-di-4-metoxibencilaminopirimidopirimidina) . Otras pirimidopi-rimidinas tetra-sustituidas se describen en las patentes US 3,031,450 y 4,963,541. La dosis recomendada estándar para dipiridamola es 300-400 mg/día. En un aspecto, la invención se relaciona con un método para inhibir actividad de citoquina pro-inflamatoria en un paciente que sufre de o está en riesgo de sufrir de un desorden asociado con actividad de citoquina, comprendiendo administrar al paciente una dosis unitaria de una pirimidopirimidina tetra-sustituida en una cantidad efectiva para inhibir o disminuir la actividad de citoquina en un paciente, dicha citoquina seleccionada de TNFa, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-15, O IFN-?, y donde cuando la pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola, la dosis unitaria es adecuada para administración sistémica. Anti-histaurinas Anti-histaminas son compuestos que bloquean la acción de histamina. Clases de anti-histaminas incluyen: (1) Etanolaminas (v.gr., bromodifenhidramina, carbino-xamina, clemastina, dimenhidrinato, difenildramina, difenilpira-lina, y doxilamina) ; (2) Etilenodiaminas (v.gr., feniramina, pirilamina, tripelenamina, y triprolidina) ; (3) Fenotiazinas (v.gr., dietazina, etopropazina, metdilazina, prometazina, tietilperazina, y trimeprazina) ; (4) Alquilaminas (v.gr., acrivastina, bromfenira ina, clorfeniramina, desbromfeniramina, dexclorfeniramina, pirrobuta-mina, y triprolidina) ; (5) Piperazinas (v.gr., buclizina, cetirizina, clorciclizina, ciclizina, meclizina, hidroxizina) ; (6) Piperidinas (v.gr., astemizola, azatadina, ciproheptadina, desloratadina, fexofenadina, loratadina, cetotifeno, olopatadina, fenindamina, y terfenadina) ; (7) Anti-histaminas atípicas (v.gr., azelastina, levocabastina, metapirileno, y feniltoxamina) . En los métodos, composiciones, y kits de la invención, anti-histaminas tanto no sedantes y sedantes se pueden emplear. Anti-histaminas particularmente deseables para uso en los métodos, composiciones, y kits de la invención son anti-histaminas no sedantes tales como loratadina y desloratadina. Anti-histaminas sedantes también se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Anti-histaminas sedantes preferidas para uso en los métodos, composiciones, y kits de la invención son azatadina, bromodifenhidramina; clorfeniramina; clemizola; ciproheptadina; dimenhidrinato; difenhidramina; doxilamina; meclizina; prometazina; pirilamina; tietilperazina; y tripelenamina. Otras anti-histaminas adecuadas para uso en los métodos y composiciones de la invención son acrivastina; ahistano; antazolina; astemizola; azelastina (v.gr., hidrocloruro de azelsatina) ; bamipina; bepotastina; bietanautina; bromfeniramina (v.gr., maleato de bromfeniramina) ; carbinoxamina (v.gr., maleato de carbinoxamina); cetirizina (v.gr., hidrocloruro de cetirizi-na) ; cetoxima; clorociclizina; cloropiramina; cloroteno; clorfenoxamina; cinarizina; clemastina (v.gr., fumarato de clemastina) ; clobenzepam; clobenztropina; clocinizina; ciclizina (v.gr., hidrocloruro de ciclizina; lactato de ciclizina); deptropina; dexclorfeniramina; maleato de dexclorfeniramina; difenilpiralina; doxepina; ebastina; embramina; emedastina (v.gr., difumarato de emedastina); epinastina; hidrocloruro de etimemazina; fexofenadina (v.gr., hidrocloruro de fexofenadina); histapirrodina; hidroxizina (v.gr., hidrocloruro de hidroxizina; pamoato de hidroxizina) ; isoprometazina; isotipendilo; levocabas-tina (v.gr., hidrocloruro de levocabastina) ; mebhidrolina; mequitazina; metafurileno; metapirileno; metrón ; mizolastina; olapatadina (v.gr., hidrocloruro de olopatadina) ; orfenadrina; fenindamina (v.gr., tartrato de fenindamina) ; feniramina; feniltoloxamina; p-metildifenhidramina; pirrobutamina; setastina; talastina; terfenadina; tenildiamina; tiazinamio (v.gr., raetilsulfato de tiazinamio) ; hidrocloruro de tonzilamina; tolpropamina; triprolidina; y tritoqualina. Análogos estructurales de anti-histaminas también se pueden usar de acuerdo con la invención. Análogos de anti-histaminas incluyen, sin limitación, 10- piperazinilpropilfeno-tiazina; dihidrocloruro de 4- (3- (2-clorofenotiazin-10-il) propil) -1-piperazinaetanol; 1- (10- (3- (4-metil-l-piperazinil) propil) -10H-fenotiazin-2-il) - (9CI) 1-propanona; 3-metoxiciproheptadina; hidrocloruro de 4- (3- (2-cloro-10H-fenotiazin-10-il) propil) pipera-zina-1-etanol; 10, ll-dihidro-5- (3- (4-etoxicarbonil-4-fenil-pipe-ridino)propilideno) -5H-dibenzo (a,d) ciclohepteno; aceprometazina; acetofenazina ; alimemazina (v.gr., hidrocloruro de alimemazina) ; aminopromazina; benzimidazola; butaperazina; carfenazina; clorfenetazina; clormidazola; cinprazola; desmetilastemizola; desmetilciproheptadina; dietazina (v.gr., hidrocloruro de dieta- zina) ; etopropazina (v.gr., hidrocloruro de etopropazina); hidrocloruro de 2- (p-bromofenil- (p'-tolil)metoxi) -N,N-dimetil-etilamina; metilbromuro de N,N-dimetil-2- (difenil-metoxi) etil-amina; EX-10-542A; fenetazina; fuprazola; metil 10- (3- (4-metil- 1-piperazinil) propil) fenotiazin-2-il cetona; lerisetrona; medri-lamina; mesoridazina; metilpromazina; N-desmetilprometazina; nilprazola; nortioridazina; perfenazina (v.gr., enantato de perfenazina) ; 10- (3-dimetilaminopropil) -2-metiltio-fenotiazina; hidrocloruro de 4- (dibenzo (b, e) tiepin-6 (11H) -ilideno) -1-metil-piperidina; proclorperazina; promazina; propiomazina (v.gr., hidrocloruro de propiomazina) ; rotoxamina; rupatadina; Sch 37370; Sch 434; tecastemizola; tiazinamio; tiopropazato; tioridazina (v.gr., hidrocloruro de tioridazina); y 3- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo (a, d) ciclohepten-5-ilideno) -tropano . Otros compuestos que son adecuados para uso en la invención son AD-0261; AHR-5333; alinastina; arpromidina; A.TI-19000; bermastina; bilastina; Bron-12; carebastina; clorfenamina; clofurenadina; corsi o; DF-1105501; DF-11062; DF-1111301; EL-301; elbanizina; F-7946T; F-9505; HE-90481; HE-90512; hivenilo; HSR-609; icotidina; KAA-276; KY-234; lamiakast; LAS-36509; LAS-36674; levocetirizina; levoprotilina; etoclopramida; NIP-531; noberas-tina; oxatomida; PR-881-884A; quisultazina; rocastina; selenoti-feno; SK&F-94461; SODAS-HC; tagorizina; TAK-427; temelastina; UCB-34742; UCB-35440;VUF-K-8707 ; Wy-49051; y ZCR- 2060. Aun otros compuestos que son adecuados para uso en la invención se describen en las patentes US 3,956,296; 4,254,129 4,254,130; 4,282,833; 4,283,408; 4,362,736; 4,394,508; 4,285,957 4,285,958; 4,440,933; 4,510,309; 4,550,116; 4,692,456; 4,742,175 4,833,138; 4,908,372; 5,204,249; 5,375,693; 5,578,610; 5,581,011 5,589,487; 5,663,412; 5,994,549; 6,201,124; y 6,458, 958. Dosis Recomendadas Estándar Dosificaciones recomendadas estándar para varias anti-histaminas ejemplares se muestran en la Tabla 1. Otras dosifica-ciones estándar se proporcionan, v.gr., en Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co.) y Physicians' Desk Reference 2003 (57ma. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co., 2002) . Tabla 1 Loratadina Loratadina (CLARITIN) es una piperidina tricíclica que actúa como un antagonista del receptor de Hl histamina periférico selectivo. Se reporta en la presente que loratadina y sus análogos estructurales y funcionales, tales como piperidinas, piperidinas tricíclicas, antagonistas del receptor Hl de hista ina, son útiles en la combinación anti-inmuno-inflamatoria de la invención para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios, rechazo de órganos trasplantados, y enfermedad de injerto contra anfitrión. Análogos funcionales y/o estructurales de loratadina incluyen otros antagonistas del receptor Hl, tales como AHR-11325, acrivastina, antazolina, astemizola, azatadina, azelasti-na, bromofeniramina, carebastina, cetirizina, clorfeniramina, clorciclizina, clemastina, ciproheptadina, descarboetoxiloratadi-na, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, difenilpiralina, difenhidramina, ebastina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, lodoxamida, levocabastina, metdilazina, mequitazina, oxatomida, feniramina, pirilamina, prometazina, pirilamina, setastina, tazifilina, temelastina, terfenadina, trimeprazina, tripelenami-na, triprolidina, utrizina, y compuestos similares (descritos, v.gr., en las patentes ÜS 3,956,296, 4,254,129, 4,254,130, 4,283,408, 4,362,736, 4,394,508, 4,285,957, 4,285,958, 4,440,933, 4,510,309, 4,550,116, 4,692,456, 4,742,175, 4,908,372, 5,204,249, 5,375,693, 5,578,610, 5,581,011, 5,589,487, 5,663,412, 5,994,549, 6,201, 124, y 6,458, 958) . Loratadina, cetirizina, y fexofenadina son antagonistas del receptor Hl de segunda generación que carecen de los efectos sedantes de muchos antagonistas del receptor Hl de primera generación. Los antagonistas del receptor Hl de piperidina incluyen loratadina, hidrocloruro de ciproheptadina (PERIACTIN) , y tartrato de fenindiamina (NOLAHIST) . Los antagonistas del receptor Hl de piperazina incluyen hidrocloruro de hidroxizina (ATARAX) , pamoato de hidroxizina (VISTARIL) , hidrocloruro de ciclizina (MAREZINE) , lactato de ciclizina, e hidrocloruro de meclizina. Dosis Recomendadas Estándar de Loratadina Formulaciones orales de loratadina incluyen tabletas, redi-tabletas, y sirope. Tabletas de loratadina contienen 10 mg de loratadina micronizada. El sirope de loratadina contiene 1 mg/ml de loratadina micronizada, y las redi-tabletas (tabletas de desintegración rápida) contienen 10 mg de loratadina micronizada en tabletas que se desintegran rápidamente en la boca. Aunque dosis sugeridas variarán con una condición del paciente, dosis recomendadas estándar se proporcionan a continuación. La loratadina típicamente se administra una vez diaria en dosis de 10 mg, aunque otras dosificaciones diarias útiles en la combinación anti-inmuno-inflamatoria de la invención incluyen 0.01-0.05, 0.05-1, 1-3, 3-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, y 30-40 mg. La loratadina es rápidamente absorbida después de la administración oral. Se metaboliza en el hígado a descarboetoxi-loratadina por citocromo P450 3A4 y citocromo P450 2D6. Los metabolitos de loratadina también son útiles en la combinación anti-inmuno-inflamatoria de la invención.

Córtico-esteroides Si se desea, uno o mas córtico-esteroides pueden administrarse en un método de la invención o pueden formularse con pirimidopirimidinas tetra-sustituidas o un análogo de las mismas en una composición de la invención. Nuestros datos muestran que la dipiridamola en combinación con varios córtico-esteroides es mas efectiva en suprimir TNFa ip vitro que cualquier agente solo. De manera acorde, esta combinación puede ser mas efectiva en tratar enfermedades inmuno-inflamatorias, particularmente aquellas mediadas por niveles de TNFa, que cualquiera de la pirimidopirimidina tetra-sustituida o córtico-esteroide solos. Córtico-esteroides adecuados incluyen 11-alfa, 17-alfa, 21-trihidroxipregn-4-eno-3, 20-diona; 11-beta, 16-alfa, 17, 21-tetrahidroxipregn-4-eno-3, 20-diona; 11-beta, 16-alfa, 17, 21-tetrahidroxypregn-l, 4-dieno-3, 20-diona; 11-beta, 17-alfa, 21-triliidroxi-6-alfa-metilpregn-4-eno-3, 20-diona; 11-deshi-drocorticoesterona; 11-desoxicortisol; 11-hidroxi-l, 4-andros-tadieno-3, 17-diona; 11-cetotestosterona; 14-hidroxiandrost-4-eno-3,6, 17-triona; 15, 17-dihidroxiprogesterona; 16-metilhidrocorti-sona; 17, 21-dihidroxi-16-alfa-metilpregna-l, 4, 9 (11) -trieno-3, 20-diona; 17-alfa-hidroxipregn-4-eno-3, 20-diona; 17-alfa-hidroxi-pregnenolona; 17-hidroxi-16-beta-metil-5-beta-pregn-9 (11) -eno-3,20-diona; 17-hidroxi-4, 6, 8 (14) -pregnatrieno-3, 20-diona; 17-hidroxipregna-4, 9 (11) -dieno-3, 20-diona; 18-hidroxicorticosterona; 18-hidroxicortisona; 18-oxocortisol; 21-desoxialdosterona; 21-desoxicortisona; 2-desoxiecdisona; 2-metilcoltisona; 3-deshi-droecdisone; 4-pregneno-17-alfa, 20-beta, 21-triol-3, 11-diona; 6,17, 20-trihidroxipregn-4-eno-3-ona; 6-alfa-hidroxicortisol; 6-alfa-fluoroprednisolona; 6-alfa-metilprednisolona; 21-acetato de 6-alfa-metilprednisolona; sal sódica de 21-hemisuccinato de 6-alfa-metilprednisolona; 6-beta-hidroxicortisol; 21-acetato 17-butirato de 6-alfa, 9-alfa-difluoroprednisolone; 6-hidroxicor-ticosterona; 6-hidroxidexametasona; 6-hidroxiprednisolona; 9-fluorocortisona; dipropionato de alclometasona; aldosterona; algestona; alfaderm; amadinona; amcinonida; anagestona; androste-nodiona; acetato de anecortavo; beclometasona; dipropionato de beclomethasona; dipropionato monohidratado de beclometasona; 17-valerato de betametasona; acetato sódico de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; bolasterona; budesonida; calusterona; clormadinona; cloroprednisona; acetato de cloroprednisona; colesterol; clobetasol; propionato de clobetasol; clobetasona; clocortolona; pivalato de clocortolona; clogestona; cloprednol; corticosterona; cortisol; acetato de cortisol; butirato de cortisol; cipionato de cortisol; octanoato de cortisol; fosfato sódico de cortisol; succinato sódico de cortisol; valerato de cortisol; cortisona; acetato de cortisona; cortodoxona; daturaolona; deflazacort; 21-desoxicortisol; deshidroepiandrosterona; delmadinona; desoxicorticosterona; deprodona; descinolona; desonida; desoximetasona; dexafeno; dexametasona; 21-acetato de dexametasona; acetato de dexametaso-na; fosfato sódico de dexametasona; diclorisona; diflorasona; diacetato de diflorasona; diflucortolona; dihidroelatericina A; domoprednato; doxibetasola; ecdisona; ecdisterona; endrisona; enoxolona; flucinolona; fludrocortisona; acetato de fludrocorti-sona; flugestona; flumetasona; pivalato de flumetasona; flumoxonida; flunisolida; fluocinolona; fluocinolona acetonida; fluocinonida; 9-fluorocortisona; fluocortolona; fluorohidroxian-drostenediona; fluorometolona; acetato de fluorometolona; fluoximesterona; fluprednideno; fluprednisolona; flurandrenolida; fluticasona; propionato de fluticasona; formebolona; formestano; formocortal; gestonorona; gliderinina; halcinonida; hircanosida; halometasona; halopredona; haloprogesterona; cipionato de hidrocortiosona; hidrocortisona; 21-butirato de hidrocortisona; aceponato de hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; buteprato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; cipionato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; probutato de hidrocortisona; fosfato sódico de hidrocortisona; succinato sódico de hidrocortisona; valerato de hidrocortisona; hidroxiprogesterona; inokosterona; isoflupredona; acetato de isoflupredona; isoprednideno; meclorisona; mecortolona; medrogestona; medroxiprogesterona; medrisona; megestrol; acetato de megestrol; melengestrol; meprednisona; metandrostenolona; metilprednisolona; aceponato de metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; succinato sódico de etil-prednisolona; metiltestosterona; inetribolona; mometasona; furoato de mometasona; furoato monohidratado de mometasona; nisona; nomegestrol; norgestomet; norvinisterona; oximesterone; parametasona; acetato de parametasona; ponasterona; prednisolama-to; prednisolona; 21-hemisuccinato de prednisolona; acetato de prednisolona; farnesilato de prednisolona; hemisuccinato de prednisolona; prednisolona-21 (beta-D-glucuronida) ; metasulfoben-zoato de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; esteaglato de prednisolona; tebutato de prednisolona; tetrahidroftalato de prednisolona; prednisona; prednival; prednilideno; pregnenolona; procinonida; tralonida; progesterona; promegestona; rapontistero-na; rimexolona; roxibolona; rubrosterona; estizofilina; tixocor-tol; topterona; triamcinolona; triamcinolona acetonida; 21-palmitato de triamcinolona acetonida; diacetato de triamcinolona; triamcinolona hexacetonida; trimegestona; turkesterona; y wortmanina. Dosis recomendadas estándar para varias combinaciones de esteroide/enfermedad se proporcionan en la Tabla 2, siguiente.

Tabla 2 - Dosis de Córtico-esteroides Recomendadas Estándar Otras dosis recomendadas estándar para córtico-esteroides se proporcionan, v.gr., en Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co.) y Physicians' Desk Reference 2003 (57ma. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co., 2002) . En una forma de realización, la dosis de córtico-esteroide adminis-trada es una dosis equivalente a una dosis de prednisolona, como se define en la presente. Por ejemplo, una dosis baja de un córtico-esteroide puede considerarse como la dosis equivalente a una dosis baja de prednisolona. Moduladores del Receptor de Esteroide Moduladores del receptor de esteroide (v.gr., antagonistas y agonistas) pueden usarse como un sustituto para o además de un córtico-esteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un modulador del receptor de gluco-corticoide u otro modulador del receptor de esteroide, y métodos para tratar desórdenes inmuno-inflamatorios con los mismos. Moduladores del receptor de gluco-corticoide que se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen compuestos descritos en las patentes US 6,380,207, 6,380,223, 6,448,405, 6,506,766, y 6,570,020, las solicitudes de patente US 2003/0176478, 2003/0171585, 2003/0120081, 2003/0073703, 2002/015631, 2002/0147336, 2002/0107235, 2002/0103217, y 2001/0041802, y la publicación PCT WO 00/66522, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Otros moduladores del receptor de esteroide que pueden también usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención se describen en las patentes US 6,093,821, 6,121,450, 5,994,544, 5,696,133, 5,696,127, 5,693,647, 5,693,646, 5,688,810, 5,688,808, y 5,696,130, cada uno de los cuales se incorpora en la presente por referencia. Otros Compuestos Otros compuestos que pueden usarse como un sustituto para o además de un córtico-esteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención son A-348441 (Karo Bio) , extracto de corteza adrenal (GlaxoSmithKIine) , alsactida (Aventis) , amebucort (Schering AG) , amelometasona (Taisho) , ATSA (Pfizer) , bitolterol (Elan) , CBP-2011 (InKine Pharmaceutical) , cebaracetam (Novartis) , CGP-13774 (Kissei) , ciclesonida (Altana) , ciclometasona (Aventis) , butirato de clobetasona (GlaxoSmithKIine) , cloprednol (Hoffmann-La Roche) , colismicina A (Kirin) , cucurbitacina E (NIH) , deflazacort (Aventis) , propionato de deprodona (SSP) , acefurato de dexametasona (Schering-Plough) , linoleato de dexametasona (GlaxoSmithKIine) , valerato de dexametasona (Abbott) , difluprednato (Pfizer) , domoprednato (Hoffmann-La Roche) , ebiratida (Aventis) , dicloacetato de etiprednol (IVAX) , fluazacort (Vicuron) , flumoxonida (Hoffmann-La Roche) , fluocortin butilo (Schering AG) , fluocortolona monohidratada (Schering AG) , GR-250495X (GlaxoSmithKIine) , halometasona (Novartis) , halopredo-na (Dainippon) , HYC-141 (Fidia) , enbutato de icometasona (Hovione) , itrocinonida (AstraZeneca) , L-6485 (Vicuron) , Lipocort (Draxis Health), locicortona (Aventis), meclorisona (Sche-ring-Plough) , naflocort (Bristol-Myers Squibb) , NCX-1015 (NicOx) , NCX-1020 (NicOx), NCX-1022 (NicOx), nicocortonida (Yamanouchi) , NIK-236 (Nikken Chemicals) , NS-126 (SSP), Org-2766 (Akzo Nobel) , Org-6632 (Akzo Nobel) , P16CM, propilmesterolona (Schering AG) , RGH-1113 (Gideon Richter) , refleponida (AstraZeneca) , palmitato de rofleponida (AstraZeneca), RPR-106541 (Aventis), RÜ-26559 (Aventis), Sch-19457 (Schering-Plough), T25 (Matrix Therapeutics), TBI-PAB (Sigma-Tau), propionato de ticabesona (Hoffmann-La Roche) , tifluadom (Solvay) , timobesona (Hoffmann-La Roche) , TSC-5 (Takeda) , y ZK-73634 (Schering AG) . Ibudilast Una pirimidopirimidina tetra-sustituida o análogo de pirimidopirimidina tetra-sustituida puede administrarse o formularse con ibudilast o un análogo de ibudilast, definido por la fórmula (VI) : En la fórmula (VI) R± y R2 son cada uno, de manera independiente, seleccionados de H, alquilo Ca_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, y heteroalquilo C^; R3 se selecciona de H, haluro, alcóxido, y alquilo Cx_4; X? se selecciona de C=0, C=N-NH-R4, C=C(R5)-C(0)-R6, C=CH=CH-C(0)-R6, y C(OH)-R7; R4 se selecciona de H y acilo; R5 se selecciona de H, haluro, y alquilo C]_4; R6 se selecciona de OH, alcóxido y amido; y R7 se selecciona de H, alquilo Cj_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, y heteroalquilo C^? . Compuestos de la fórmula (VI) incluyen, los compuestos descritos en las patentes ÜS 3,850,941; 4,097,483; 4,578,392; 4,925,849; 4,994,453; y 5,296,490. Compuestos comerciaimente disponibles de la fórmula (VI) incluyen ibudilast y KC-764. La dosis recomendada estándar para el tratamiento de asma bronquial es típicamente 10 mg de ibudilast dos veces diarias, mientras en le caso de desórdenes cerebrovasculares, la dosis recomendada estándar es 10 mg de ibudilast tres veces diarias. La estructura de ibudilast se muestra a continuación: KC-764 (CAS 94457-09-7) se reporta siendo un inhibidor de agregación de plaquetas. La estructura de KC-764 se muestra a continuación: IÍC-1G KC-764 y otros compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar usando los métodos sintéticos descritos en las patentes US 3,850,941; 4,097,483; 4,578,392; 4,925,849; 4,994,453; y 5,296,490. Rolipram En una forma de realización de la invención, una pirimidopirimidina tetra-sustituida o un análogo de la misma se administra o formula con rolipram (4- [3- (ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] -2-pirrolidona) o un análogo de rolipram. Los análogos de rolipram se describen por la fórmula (I) de la patente US 4,193,926, la cual se incorpora por referencia. Anti-depresivos Triciclicos y Tetraciclicos En una forma de realización de la invención, una pirimidopirimidina tetra-sustituida o un análogo de la misma se administra o formula con un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico, o un análogo de los mismos. Por "análogo de anti-depresivo tricíclico o tetracíclico" se entiende un compuesto que tiene una de las fórmulas (I), (II), (III), o (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, o derivado de la misma, donde cada X es, de manera independiente, H, Cl, F, Br, I, CH3, CF3, OH, 0CH3, CH2CH3, u OCH2CH3; Y es CH2, 0, NH, S(O)0_2, (CH2)3, (CH)2, CH20, CH2NH, CHN, o CH2S; Z es C o S; A es una cadena de hidrocarburo saturado o monoinsaturado, ramificado o no ramificado, teniendo entre 3 y 6 carbonos, inclusive; cada B es de manera independiente, H, Cl, F, Br, I, CX3, CH2CH3, 0CX3, u OCX2CX3; y D es CH2, 0, NH, S(O)0-2- En formas de realización preferidas, cada X es, de manera independiente, H, Cl, o F; Y es (CH2)2, Z es C; A es (CH2)3; y cada B es, de manera independiente, H, Cl, o F. Anti-depresivos tricíclicos o tetracíclicos, así como sus análogos que son adecuados para uso en los métodos y composiciones de la invención, incluyen 10- (4-metilpiperazin-l-iDpirido (4, 3-b) (1, 4) benzotiazepina; 11- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo (b, e) (1, 4 ) diazepina; 5, 10-dihidro-7-cloro-10- (2- (morfolino) etil) -HH-dibenzo (b, e) (1,4) diazepin-11-ona; 2- (2- (7-hidroxi-4-dibenzo (b, f) (1,4) tiazepin-11-il-l-piperazinil) etoxi) etanol; 2-cloro-ll- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo (b, e) (1,4) diazepina; 4- (HH-dibenz (b, e) azepin-6-il) piperazina; 8-cloro-ll- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo (b, e) (1, 4) diazepin-2-ol; mono-hidrocloruro de 8-cloro-ll- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo (b, e) (1,4) diazepina ; 8-cloro-2-metoxi-ll- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo (b, e) (1, 4) diazepina; (Z) -2-butenedioato; 7-hidroxiamo-xapina; 8-hidroxiamoxapina; 8-hidroxiloxapina; Adinazolam; Amineptina; amitriptilina; amitriptilinóxido; amoxapina; butriptilina; clomipramina; clotiapina; clozapina; demexiptilina; desipramina; 11- ( 4-metil-l-piperazinil) -dibenz (b, f) (1,4) oxazepina; 11- (4-metil-l-piperazinil) -2-nitro-dibenz (b, f) (1,4) oxazepina; monohidrocloruro de 2-cloro-ll- (4-metil-l-piperazi-nil) -dibenz (b, f) (1, 4) oxazepina; 11- (4-metil-l-piperazinil) -dibenzo(b,f) (1, 4) tiazepina; dibenzepina; dimetacrina; dotiepina; doxepina; fluacizina; fluperlapina; imipramina; N-óxido de imipramina; iprindola lofepramina; loxapina; hidrocloruro de loxapina; succinato de loxapina; maprotilina; melitraceno; metapramina; metiapina; metralindola; mianserina; mirtazapina; 8-cloro-6- (4-metil-l-piperazinil) -morfantridina; N-acetilamoxapina; nomifensina; norclomipramina; norclozapina; nortriptilina; noxiptilina; octriptilina; opipramol; oxaprotilina; perlapina; pizotilina; propizepina; protriptilina; quetiapina; quinupramina; tianeptina; tomoxetina; y trimipramina. Otros se describen en las patentes US 4,933,438 y 4,931,435. Dosis recomendadas estándar para varios anti-depresivos tricíclicos se proporcionan en la Tabla 3, siguiente. Otras dosis estándar se proporcionan, v.gr., en el Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co.) y Physicians' Desk Reference 2003 (57ma. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co., 2002). Tabla 3 Inhibidores de Re-captación de Serotonina Selectivos En una forma de realización de la invención, una pirimidopirimidina tetra-sustituida o análogo de la misma se administra o formula con un SSRI o análogo del mismo. SSRIs adecuados incluyen cericlamina (v.gr., hidrocloruro de cericlami-na) ; citalopram (v.gr., hidrobromuro de citalopram) ; clovoxamina; cianodotiepina; dapoxetina; escitalopram (oxalato de escitalo-pram) ; femoxetina (v.gr., hidrocloruro de femoxetina) ; fluoxetina (v.gr., hidrocloruro de fluoxetina); fluvoxamina (v.gr., maleato de fluvoxamina); ifoxetina; indalpina (v.gr., hidrocloruro de indalpina); indeloxazina (v.gr., hidrocloruro de indeloxazina); litoxetina; milnacipran (v.gr., hidrocloruro de milnacipran); paroxetina (v.gr., hidrocloruro de paroxetina hemihidratado; maleato de paroxetina; mesilato de paroxetina) ; sertralina (v.gr., hidrocloruro de sertralina) ; hidrocloruro de tametralina; viqualina; y zimeldina (v.gr., hidrocloruro de zimeldina) . Cericlamina La cericlamina tiene la siguiente estructura: Análogos estrucutrales de cericlamina son aquellos teniendo la fórmula: así como sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Rx es alquilo C^C,, y R2 es H o alquilo C^, R3 es H, alquilo C?-i r alquenilo C2_4, fenilalquilo o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono cíclicos, alcanoilo, fenilalcanoilo o cicloalquilcarboni-lo teniendo 3 a 6 átomos de carbono cíclicos, o R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están ligados, un heterociclo saturado con 5 a 7 enlaces de cadena los cuales pueden, como el segundo heteroátomo no está conectado directamente al átomo de nitrógeno, un oxígeno, un azufre o un nitrógeno, el último heteroátomo de nitrógeno posiblemente portando un alquilo C2_4. Análogos estructurales de cericlamina ejemplares son 2-metil-2-amino-3- (3, 4-diclorofenil) -propanol, 2-pentil-2-amino-3- (3, 4-diclorofenil) -propanol, 2-metil-2-metilamino-3- (3, 4-dicloro-fenil) -propanol, 2-metil-2-dimetilamino-3- (3, 4-diclorofenil) -propanol, y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de ellas . Citalopram El citalopram tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de citalopram son aquellos teniendo la fórmula: así como sus sales farmacéuticamente aceptables, donde cada uno de Ra y R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en bromo, cloro, fluoro, trifluorometilo, ciano y R-CO-, donde R es alquilo Cx_4. Análogos estructurales de citalopram ejemplares (los cuales son así análogos estructurales de SSRI de acuerdo con la invención) son 1- (4 ' -fluorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-bromoftalano; 1- (4 ' -clorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-cloro-ftalano; 1- (4 '-bromofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-cloroftala-no; 1- (4 ' -fluorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-cloroftalano; 1- (4 ' -clorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-trifluorometil-fthalano; 1- (4 '-bromofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-trifluoro-metil-ftalano; 1- ( 4 ' -fluorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-tri-fluorometil-ftalano; 1- ( 4 ' -fluorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-fluoroftalano; 1- (4 ' -clorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-fluoroftalano; 1- (4 ' -clorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-ftalancarbonitrilo; 1- (4 '-fluorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-ftalancarbonitrilo; 1- (4 '-cianofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-ftalancarbonitrilo; 1- (4 '-cianofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-cloroftalano; 1- (4 '-cianofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-trifluorometilftalano; 1- (4 ' -fluorofenil) -1- (3-dimetilaminopro-pil) -5-ftalancarbonitrilo; 1- (4 ' -clorofenil) -1- (3-dimetilamino-propil) -5-ionilftalano; 1- (4- (clorofenil) -1- (3-dimetilaminopro-pil) -5-propionilftalano; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de ellos. Clovoxaraina La clovoxamina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de clovoxamina son aquellos teniendo la fórmula: así como sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Hal es un grupo cloro, bromo, o fluoro y R es un grupo ciano, metoxi, etoxi, metoxi etilo, etoximetilo, metoxietoxi, o cianometilo. Análogos estructurales de clovoxamina ejemplares son 4 ' -cloro-5-etoxivalerofenona 0- (2-aminoetil) oxima; 4 ' -cloro-5- (2-metoxietoxi) valerofenona 0- (2-aminoetil) oxima; 4 ' -cloro-6-metoxi-caprofenona 0- (2-aminoetil) oxima; 4 '-cloro-6-etoxicaprofenona 0- (2-aminoetil) oxima; 4 ' -bromo-5- (2-metoxietoxi) valerofenona 0- (2-aminoetil) oxima; 4 ' -bromo-5-metoxivalerofenona 0- (2-aminoetil) oxima; 4 ' -cloro-6-cianocaprofenona 0- (2-aminoetil) oxima; 4'-cloro-5-cianovalerofenona 0- (2-aminoetil) oxima; 4'-bromo-5-cianovalerofenona 0- (2-aminoetil) oxima; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. Femoxetina La femoxetina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de femoxetina son aquellos que tienen la fórmula: donde Ra representa un grupo alquilo C?_4 o alquinilo C2_4, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C,_4, alquiltio C]_4, alcóxido Cx_4, bromo, cloro, fluoro, nitro, acilamino, metilsulfonilo, metilenodioxi, o tetrahidronaftilo, R2 representa un grupo alquilo Cx_4 o alquinilo C2_4, y R3 representa hidrógeno, alquilo Cx_4, alcóxido Cx_4, trifluoroalquilo, hidróxido, bromo, cloro, fluoro, metiltio, o aralquilóxido. Análogos estructurales de femoxetina ejemplares se divulgan en los ejemplos 7-67 de la patente ÜS 3,912,743, la cual se incorpora en la presente por referencia. Fluoxetina La fluoxetina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de fluoxetina son aquellos compuestos que tienen la fórmula: así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde cada Rx es de manera independiente hidrógeno o metilo; R es naftilo o donde cada uno de R2 y R3 es de manera independiente, bromo, cloro, fluoro, trifluorometilo, alquilo Ca_4, alcóxido Ca_3 o alquenilo C3_4; y cada uno de n y m es, de manera independiente, 0, 1 o 2. Cuando R es naftilo, puede ser ya sea a-naftilo o ß-naftilo . Análogos estructurales de fluoxetina ejemplares son metanosulfonato de 3- (p-isopropoxifenoxi) -3-fenilpropilamina, p-hidroxibenzoato de N,N-dimetil 3- (3 ', 4 ' -dimetoxifenoxi) -3-fenil-propilamina, bromuro de N,N-dimetil 3- (a-naftoxi) -3-fenilpropila-mina, yoduro de N,N-dimetil 3-{ß-naftoxi) -3-fenil-1-metilpropi-lamina, nitrato de 3- (2 ' -metil-4 ' , 5 ' -diclorofenoxi) -3-fenilpropi-lamina, glutarato de 3- (p-t-butilfenoxi) -3-fenilpropilamina, lactato de N-metil 3- (2 ' -cloro-p-toliloxi) -3-fenil-1-metilpropi-lamina, citrato de 3- (2 ', 4 ' -diclorofenoxi) -3-fenil-2-metilpropi-lamina, maleato de N,N-dimetil 3- (m-anisiloxi) -3-fenil-l-metilpropilamina, sulfato de N-metil 3- (p-toliloxi) -3-fenil-propilamina, 2, 4-dinitrobenzoato de N,N-dimetil 3-(2',4'-difluorofenoxi) -3-fenilpropilamina, fosfato dihidrogenado de 3- (o-etilfenoxi) -3-fenilpropilamina, maleato de N-metil 3-(2'-cloro-4 ' -isopropilfenoxi) -3-fenil-2-metilpropilamina, succinato de N,N-dimetil 3- (2 ' -alquil-4 ' -fluorofenoxi) -3-fenil-propilamina, fenilacetato de N,N-dimetil 3- (o-isopropoxifenoxi) -3-fenil-propilamina, ß-fenilpropionato de N,N-dimetil3- (o-bromofenoxi) -3-fenilpropilamine, propiolato de N-metil 3- (p-iodofenoxi) -3-fenilpropilamina, y decanoato de N-metil 3- (3-n-propilfenoxi) -3-fenil-propilamina. Fluvoxamina La fluvoxamina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de fluvoxamina son aquellos teniendo la fórmula: así como sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R es ciano, cianometilo, metoximetilo, o etoximetilo. Indalpina La indalpina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de indalpina son aquellos que tienen la fórmula: o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C,}, o un grupo aralquilo del cual el alquilo tiene 1 o 2 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, alquilo Cx_i r alcóxido Cx_4 o alquiltio C^, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, nitro, hidróxido, o amino, el último opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo Cx_4, un grupo acilo o un grupo alquilsulfonilo C^; A representa un grupo -CO o -CH2; y n es 0, 1 o 2. Análogos estructurales de indalpina ejemplares son indolil-3 (piperidil-4 metil) cetona; (metoxi-5-indolil-3) (piperidil-4 metil) cetona; (cloro-5-indolil-3) (piperidil-4 metil) cetona; (indolil-3) -1 (piperidil-4) -3 propanona; indolil-3 piperidil-4 cetona; (metil-1 indolil-3) (piperidil-4 metil) cetona; (bencil-1 indolil-3) (piperidil-4 metil) cetona; [ (metoxi-5 indolil-3)-2 etil] -piperidina; [(metil-1 indolil-3)-2 etil]-4-piperidina; [ (indolil-3) -2 etil] -4 piperidina; (indolil-3 metil) -4 piperidina; [ (cloro-5 indolil-3)-2 etil] -4 piperidina; [ (indolil-b 3) -3 propil] -4 piperidina; [ (bencil-1 indolil-3)-2 etil] -4 piperidina; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. Indeloxazina La indeloxazina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de indeloxazina son aquellos teniendo la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde Rx y R3 cada uno representa hidrógeno, alquilo Cx_4, o fenilo; R2 representa hidrógeno, alquilo Cx_4, cicloalquilo C4_7, fenilo, o bencilo; una de las líneas punteadas significa un enlace sencillo y el otro significa un doble enlace, o las mezclas tautoméricas de los mismos . Análogos estructurales de indeloxazina ejemplares son 2- (7-indeniloximetil) -4-isopropilmorfolina; 4-butil-2- (7-indeni-loximetil) orfolina; 2- (7-indeniloximetil) -4-metilmorfolina; 4-etil-2- (7-indeniloximetil)morfolina; 2- (7-indeniloximetil) -morfo-lina; 2- (7-indeniloximetil) -4-propilmorfolina; 4-ciclohexil-2- (7-indeniloximetil)morfolina; 4-bencil-2- (7-indeniloximetil) -morfolina; 2- (7-indeniloximetil) -4-fenilmorfolina; 2- (4-indeniloxime-til) morfolina; 2- (3-metil-7-indeniloximetil) morfolina; 4-isopro-pil-2- (3-metil-7-indeniloximetil) morfolina; 4-isopropil-2- (3-metil-4-indeniloximetil) morfolina; 4-isopropil-2- (3-metil-5-indeniloximetil) morfolina; 4-isopropil-2- (l-metil-3-fenil-6-indeniloximetil) morfolina; 2- (5-indeniloximetil) -4-isopropil-morfolina; 2- (6-indeniloximetil) -4-isopropilmorfolina; y 4-isopropil-2- (3-fenil-6-indeniloximetil)morfolina; así como sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. Milnacipram El milnacipram tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de milnacipram son aquellos teniendo la fórmula: así como sus sales farmacéuticamente aceptables, donde cada R, de manera independiente, representa hidrógeno, bromo, cloro, fluoro, alquilo C1„4, alcóxido Cx_4, hidróxido, nitro o amino; cada uno de R? y R2? de manera independiente, representa hidrógeno, alquilo Cx_4, arilo C6_a2 o alquilarilo C7_14, opcionalmente sustituidos, de preferencia en la posición para, por bromo, cloro, o fluoro, o Rx y R2 juntos forman un heterociclo teniendo 5 o 6 miembros con átomos de nitrógeno adyacentes; R3 y R4 representan hidrógeno o un grupo alquilo Cx_4 o R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno adyacente un heterociclo teniendo 5 o 6 miembros, opcionalmente conteniendo un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, azufre, y oxígeno. Análogos estructurales de milnacipram ejemplares son 1-fenil 1-aminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-fenil 1-dimetilaminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-fenil 1-etilaminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-fenil 1-dietilaminocarbonil 2-amínometil ciclopropano; 1-fenil 2-dimeti-laminometil N- (4 ' -clorofenil) ciclopropano carboxamida; 1-fenil 2-dimetilaminometil N- (4 ' -clorobencil) ciclopropano carboxamida; 1-fenil 2-dimetilaminometil N- (2-feniletil) ciclopropano carboxamida; (3, 4-dicloro-l-fenil) 2-dimetilaminometil N,N-dimetilciclo-propano carboxamida; 1-fenil 1-pirrolidinocarbonil 2-morfolinome-til ciclopropano; 1-p-clorofenil 1-aminocarbonil 2-aminometil ciclopropano; 1-ortoclorofenil 1-aminocarbonil 2-dimetilaminome-til ciclopropano; 1-p-hidroxifenil 1-aminocarbonil 2-dimetilami-nometil ciclopropano; 1-p-nitrofenil 1-dimetilaminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-p-aminofenil 1-dimetilaminocar-bonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-p-tolil 1-metilamino-carbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-p-metoxyfenil 1-aminometilcarbonil 2-aminometil ciclopropano; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. Paroxetina La paroxetina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de paroxetina son aquellos teniendo la fórmula: y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Rl representa un hidrógeno o un grupo alquilo C^, y el átomo de flúor puede estar en cualquiera de las posiciones disponibles.

Sertralina La sertralina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de sertralina son aquellos teniendo la fórmula: donde Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ca_4; R2 es alquilo C^; X e Y se seleccionan cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alcóxido C^, y ciano; y W se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y alcóxido Cx_3. Análogos de sertralina ejemplares están en la configuración isomérica cis. El término "isomérico cis" se refiere a la orientación relativa de las fracciones NRXR2 y fenilo en el anillo de ciclohexeno (es decir, ambos se orientan en el mismo lado del anillo) . Debido a que los carbonos tanto 1 y 4 son sustituidos asimétricamente, cada compuesto cis tiene dos formas enantioméricas ópticamente activas (con referencia al carbono 1) como los enantiómeros cis- (IR) y cis-(lS). Particularmente útiles son los siguientes compuestos, en ya sea las formas enantioméricas (ÍS) o racémicas (ÍS) (IR) , y sus sales farmacéuticamente aceptables: cis-N-metil-4- (3, 4-diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina; cis-N-metil-4- (4-bromofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina; cis-N-metil-4- (4-clorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina; cis-N-metil-4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina; cis-N-metil-4- (3-trifluorometil-4-clorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina; cis-N,N-dimetil-4- (4-clorofenil) -1,2, 3, 4-tetra-hidro-1-naftalenamina; cis-N,N-dimetil-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina; y cís-N-metil-4- (4-clorofe-nil) -7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina. También de interés es el enantiómero (IR) de cis-N-metil-4- (3, 4-diclorofe-nil) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina. Hidrocloruro de sibutramina monohidratado Hidrocloruro de sibutramina monohidratado (MERIDIA) es un agente administrado oralmente para el tratamiento de obesidad. El hidrocloruro de sibutramina es una mezcla racémica de los enantiómeros (+) y (-) de ciclobutanometanamina, 1- (4-clorofe-nil) -N,N-dimetil- (alfa) - (2-metilpropil) , hidrocloruro, monohidra-tado. Cada cápsula de MERIDIA contiene 5, 10, o 15 mg de hidrocloruro de sibutramina monohidratado. La dosis inicial recomendada de MERIDIA es 10 mg administrados una vez al día con o sin alimentos. Si hay una pérdida de peso inadecuada, la dosis se puede titular después de cuatro semanas a un total de 15 mg una vez al día. La dosis de 5 mg típicamente se reserva para pacientes que no toleran la dosis de 10 mg. Zimeldina La zimeldina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de zimeldina son aquellos compuestos que tienen la fórmula: y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el núcleo de pirdina se enlaza en la posición orto-, meta-, o para- al átomo de carbono adyacente y donde R? se selecciona a partir del grupo que consiste en H, cloro, fluoro, y bromo.

Análogos de zimeldina ejemplares son (e)- y (z)- 3- (4 'bromofenil-3- (2"-piridil) -dimetilalilamina; 3- (4 '-bromofenil) - 3- (3"-piridil) -dimetilalilamina; 3- (4 ' -bromofenil) -3- (4"-piridil) -dimetilalilamina; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. Análogos estructurales de cualquiera de los SSRIs anteriores se consideran en la presente siendo análogos de SSRI y así se pueden emplear en cualquiera de los métodos, composiciones, y kits de la invención. Metabolitos Metabolitos farmacológicamente activos de cualquiera de los SSRIs anteriores pueden usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Metabolitos ejemplares son didesmetilci-talopram, desmetilcitalopram, desmetilsertralina, y norfluoxeti-na. Análogos Análogos funcionales de los SSRIs pueden también usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Análogos funcionales de SSRI ejemplares se proporcionan a continuación. Una clase de análogos de SSRI incluye SNRIs (inhibidores de recaptación de serotonina norepinefrina selectivos) , los cuales incluyen venlafaxina, duloxetina, y 4- (2-fluorofenil) -6-metil-2-piperazinotieno [2, 3-d] pirimidina. Venlafaxina El hidrocloruro de venlafaxina (EFFEXOR) es un anti-depresivo para administración oral. Se designa hidrocloruro de (R/S) -1- [2- (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) etil] ciclohexanol o hidrocloruro de (±) -1- [ (alfa) - [ (dimetilamino) metil] -p-metoxiben-cil] ciclohexanol . Tabletas comprimidas contienen hidrocloruro de venlafaxina equivalente a 25, 37.5, 50, 75, o 100 mg de venlafaxina. La dosis inicial recomendada para venlafaxina es 75 mg/día, administrada en dos o tres dosis divididas, tomadas con alimentos. Dependiendo en la tolerancia y la necesidad por efecto clínico adicional, la dosis se puede incrementar a 150 mg/día. Si se desea, la dosis puede incrementarse adicionalmente hasta 225 mg/día. Cuando se incrementa la dosis, incrementos de hasta 75 mg/día son típicamente hechos en intervalos de no mas de cuatro días . La venlafaxina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de venlafaxina son aquellos compuestos teniendo la fórmula: así como sus sales farmacéuticamente aceptables, donde A es una fracción de la fórmula: donde la línea punteada representa insaturación opcional; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es alquilo C?_4 ; R4 es hidrógeno, alquilo C^, formilo, o alcanoilo; R3 es hidrógeno o alquilo Cx_4; R5 y R6 son, de manera independiente, hidrógeno, hidroxilo, alquilo Cx_4, alcóxido Ci_4, alcanoilóxido Cx_4, ciano, nitro, alquilmercapto, amino, alquilamino Cx_4, dialquilamino, alcanamido C^, halo, trifluorometilo, o, tomados juntos, metilenodióxido; y n es 0, 1, 2, 3 o 4. Duloxetina La duloxetina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de duloxetina son aquellos compuestos descritos por la fórmula divulgada en la patente US 4,956,388, la cual se incorpora en la presente por referencia. Otros análogos de SSRI son 4- (2-fluorofenil) -6-metil-2-piperazinotieno [2, 3-d]pirimidina; hidrocloruro de 1, 2, 3, 4-tetra-hidro-N-metil-4-fenil-l-naftilamina; hidrocloruro de 1,2,3,4-te-trahidro-N-metil-4-fenil- (E) -1-naftilamina; hidrocloruro de N,N-dimetil-1-fenil-l-ftalanpropilamina; hidrocloruro de gama- (4- (trifluorometil) fenoxi) -benzenopropanamina; BP 554; CP 53261; 0-desmetilvenlafaxina; WY 45,818; WY 45,881; N- (3-fluoropro-pil) paroxetina; Lu 19005; y SNRIs descritos en la publicación PCT WO 04/004734. Dosis Recomendadas Estándar Dosis recomendadas estándar para SSRIs ejemplares se proporcionan en la Tabla 4, siguiente. Otras dosis estándar se proporcionan, v.gr., en Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co.) y Physicians' Desk Reference 2003 (57ma. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co . , 2002).

Tabla 4 Otros Compuestos Otros compuestos que se pueden usar como un sustituto para o además de un córtico-esteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención son A-348441 (Karo Bio) , extracto de corteza adrenal (GlaxoSmithKIine) , alsactida (Aventis) , amebucort (Schering AG) , amelometasona (Taisho) , ATSA (Pfizer) , bitolterol (Elan) , CBP-2011 (InKine Pharmaceutical) , cebaraceta (Novartis) CGP-13774 (Kissei) , ciclesonida (Altana) , ciclometasona (Aventis) , butirato de clobetasona (GlaxoSmithKIine) , cloprednol (Hoffmann-La Roche) , collismicina A (Kirin) , cucurbitacina E (NIH) , deflazacort (Aventis) , propionato de deprodona (SSP) , acefurato de dexametasona (Schering-Plough) , linoleato de dexametasona (GlaxoSmithKIine) , valerato de dexametasona (Abbott), difluprednato (Pfizer), domoprednato (Hoffmann-La Roche) , ebiratida (Aventis) , dicloacetato de etiprednol (IVAX) , fluazacort (Vicuron) , flumoxonida (Hoffmann-La Roche) , fluocorti-na butilo (Schering AG) , fluocortolona monohidratada (Schering AG) , GR-250495X (GlaxoSmithKIine), halometasona (Novartis), halopredona (Dainippon) , HYC-141 (Fidia) , enbutato de icometasona (Hovione) , itrocinonida (AstraZeneca), L-6485 (Vicuron) , Lipocort (Draxis Health) , locicortona (Aventis) , meclorisona (Schering-Plough) , naflocort (Bristol-Myers Squibb) , NCX-1015 (NicOx) , NCX- 1020 (NicOx), NCX-1022 (NicOx), nicocortonida (Yamanouchi) ,NIK- 236 (Nikken Chemicals) , NS-126 (SSP), Org-2766 (Akzo Nobel) , Org- 6632 (Akzo Nobel) , P16CM, propilmesterolona (Schering AG) , RGH- 1113 (Gedeon Richter) , rofleponida (AstraZeneca) , palmitato de rofleponida (AstraZeneca), RPR-106541 (Aventis) , Rü-26559 (Aventis), Sch-19457 (Schering-Plough), T25 (Matrix Therapeutics) , TBI-PAB (Sigma-Tau) , propionato de ticabesona (Hoffmann-La Roche) , tifluadom (Solvay) , timobesona (Hoffmann-La Roche) , TSC-5 (Takeda) , y ZK-73634 (Schering AG) . Fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAlDs) Si se desea, las pirimidopirimidinas tetra-sustituidas de la invención se pueden administrar en conjunto con uno o mas fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAlDs), tales como naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, aspirina, sulindac, diflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de sodio, ácido salicilsalicílico (salsalato) , fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, meloxicam, oxaprozina, sulindac, y tometina. Cuando pirimidopirimidinas tetra-sustituidas se administran en combinación con ácido acetilsalicílico, es deseable que la combinación sea efectiva en suprimir TNFa, IL-1, IL-2, o IFN-? in vitro. De manera acorde, la combinación de pirimidopirimidina tetra-sustituidas o análogo de pirimidopirimi-dina tetra-sustituida en combinación con ácido acetilsalicílico y sus análogos puede ser mas efectiva en tratar enfermedades inmuno-inflamatorias, particularmente aquellas mediadas por TNFa, IL-1, IL-2, o IFN-? que cualquier agente solo. El ácido acetilsalicílico, también conocido bajo el nombre comercial aspirina, es un derivado acetílico del ácido salicílico y tiene la siguiente fórmula estructural: La aspirina es útil en el alivio de dolor de cabeza y dolores musculares y de articulaciones. La aspirina también es efectiva para reducir la fiebre, inflamación, e hinchazón y así se ha usado para tratamiento de artritis reumatoide, fiebre reumática, e infecciones suaves. Así, en un aspecto, la combinación de pirimidopirimidina tetra-sustituida o un análogo de la misma (v.gr., dipiridamola) y ácido acetilsalicílico (aspirina) o un análogo del mismo puede también administrarse para mejorar el tratamiento o prevención de enfermedades mencionadas anteriormente. Un NSAID puede administrarse en conjunto con cualquiera de las combinaciones descritas en esta solicitud. Por ejemplo, un paciente que sufre de un desorden inmuno-inflamatorio puede inicialmente tratarse con una combinación de pirimidopirimidina tetra-sustituida/SSRI o pirimidopirimidina tetra-sustitui-da/modulador del receptor de gluco-corticoide o pirimidopirimidi-na tetra-sustituida/anti-histamina o pirimidopirimidina tetra-sustituida/ibudilast y luego el paciente puede también ser tratado con un NSAID, tal como ácido acetilsalicílico, en conjunto con las combinaciones descritas anteriormente. Cantidades de dosis de ácido acetilsalicílico son conocidas para los técnicos en la materia, y generalmente varían de alrededor de 70 a alrededor de 350 mg por día. Cuando una dosis menor o mayor de aspirina es necesaria, una formulación conteniendo dipiridamola y aspirina puede contener 0-25, 25-50, 50-70, 70-75, 75-80, 80-85, 85-90, 90-95, 95-100, 100-150, 150-160, 160-250, 250-300, 300-350, o 350-1,000 mg de aspirina. Cuando las combinaciones de la invención se usan para tratamiento en conjunto con un NSAID es posible reducir la dosis de los componentes individuales sustancialmente a un punto muy por debajo de las dosis que se requerirían para lograr los mismos efectos mediante administrar NSAlDs (v.gr., ácido acetilsalicíli-co) o pirimidopirimidinas tetra-sustituidas solos o mediante administrar una combinación de NSAlDs (v.gr., ácido acetilsalicí-lico) y pirimidopirimidinas tetra-sustituidas. En un aspecto, la composición que comprende pirimidopi-rimidina tetra-sustituida y un NSAID tiene efectividad, seguridad, tolerancia, o satisfacción de tratamiento mejorados de un paciente que sufre de o está en riesgo de sufrir de un desorden inmuno-inflamatorio comparada con una composición que tiene pirimidopirimidina tetra-sustituida o un NSAID solo. Inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales En una forma de realización, la invención presenta métodos, composiciones, y kits empleando un SSRI y un inmunosupresor dependiente de inmunofilina no esteroidal (NsIDI) , opcionalmente con un córtico-esteroide u otro agente descrito en la presente. En individuos saludables el sistema inmune usa efectores celulares, tales como células B y células T, para atacar microbios infecciosos y tipos de células anormales mientras que dejan las células normales intactas. En individuos con un desorden auto-inmune o un órgano trasplantado, células T activadas dañan a tejidos saludables. Inhibidores de calcineurina (v.gr., ciclosporinas, tacrolimus, pimecrolimus), y rapamicina atacan muchos tipos de células inmuno-reguladoras, incluyendo células T, y suprimen la respuesta inmune en trasplante de órganos y desórdenes auto-inmunes.

En una forma de realización, el NsIDI es ciclosporina, y se administra en una cantidad entre 0.05 y 50 miligramos por kilogramo por día (v.gr., oralmente en una cantidad entre 0.1 y 12 miligramos por kilogramo por día) . En otra forma de realiza-ción, el NslDI es tacrolimus y se administra en una cantidad entre 0.0001-20 miligramos por kilogramo por día (v.gr., oralmente en una cantidad entre 0.01-0.2 miligramos por kilogramo por día. En otra forma de realización, el NsIDI es rapamicina y se administra en una cantidad entre 0.1-502 miligramos por día (v.gr., a una sola dosis de carga de 6 mg/día, seguida por una dosis de mantenimiento de 2 mg/ día) . En otra forma de realización, el NsIDI es everolimus, administrado a una dosis de 0.75-8 mg/día. En aun otras formas de realización, el NsIDI es pimecrolimus, administrado en una cantidad entre 0.1 y 200 miligramos por día (v.gr., como una crema al 1%/dos veces al día para tratar dermatitis atópica o 60 mg por día para el tratamiento de psoriasis), o el NsIDI es un péptido que se liga a calcineurina administrado en una cantidad y frecuencia suficientes para tratar al paciente. Dos o mas NsIDIs pueden administrarse contemporánea-mente . Ciclosporinas Las ciclosporinas son metabolitos de hongos que comprenden una clase de oligopéptidos cíclicos que actúan como inmuno-supresores. La ciclosporina A es un polipéptido cíclico hidrófobo que consiste de once aminoácidos. Se liga y forma un complejo con la ciclofilina de receptor intracelular. El complejo de ciclosporina/ciclofilina se liga a e inhibe calcineurina, una proteína fosfatasa específica de serina-treonina dependiente de Ca2+-calmodulina. La calcineurina regula eventos de transducción de señales requeridos para activación de células T (revisado en Schreiber y colaboradores, Cell 70:365-368, 1991). Las ciclosporinas y sus análogos funcionales y estructurales suprimen la respuesta inmune dependiente de células T mediante inhibir la transducción de señal disparada por antígeno. Esta inhibición disminuye la expresión de citoquinas pro-inflamatorias, tales como IL-2. Muchas ciclosporinas diferentes (v.gr., ciclosporina A, B, C, D, E, F, G, H, e I) se producen por hongos. La ciclosporina A está disponible comerciaimente bajo el nombre comercial NEORAL de Novartis. Análogos estructurales y funcionales de ciclosporina A incluyen ciclosporinas teniendo uno o mas aminoácidos fluorados (descritas, v.gr., en la patente US 5,227,467); ciclosporinas teniendo aminoácidos modificados (descritas, v.gr., en las patentes US 5,122,511 y 4,798,823); y ciclosporinas deuteradas, tales como ISAtx247 (descrita en la solicitud de patente ÜS 2002/0132763 Al) . Análogos de ciclosporina adicionales se describen en las patentes US 6,136,357, 4,384,996, 5,284,826, y 5,709,797. Análogos de ciclosporina incluyen, pero no se limitan a, D-Sar (a-SMe) 3 Val2-DH-Cs (209-825), Allo-Thr-2-Cs, Norvalina-2-Cs, D-Ala(3-acetilamino)-8-Cs, Thr-2-Cs, y D-MeSer-3-Cs, D-Ser (OCH2CH2-OH) -8-Cs, y D-Ser-8-Cs, los cuales se describen en Cruz y colaboradores (Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149, 2000) . Las ciclosporinas son altamente hidrófobas y fácilmente se precipitan en presencia de agua (v.gr., en contacto con fluidos corporales) . Métodos para proporcionar formulaciones de ciclosporina con bio-disponibilidad mejorada se describen en las patentes US 4,388,307, 6,468,968, 5,051,402, 5,342,625, 5,977,066, y 6,022,852. Composiciones de micro-emulsión de ciclosporina se describen en las patentes US 5,866,159, 5,916,589, 5,962,014, 5,962,017, 6,007,840, y 6,024,978. Las ciclosporinas se pueden administrar ya sea intravenosamente u oralmente, pero la administración oral se prefiere. Para superar la hidrofobia de la ciclosporina A, una ciclosporina A intravenosa usualmente se proporciona en aceite de ricino polioxietilado con etanol que debe diluirse previo a administración. La ciclosporina A se puede proporcionar, v.gr., como una micro-emulsión en tabletas de 25 o 100 mg, o en una solución oral de 100 mg/ml (NEORAL) . Típicamente, una dosis de paciente de una ciclosporina oral varía de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan en la presente. Pacientes sufriendo de trasplante de órganos típicamente reciben una dosis inicial de ciclosporina A oral en cantidades entre 12 y 15 mg/kg/día. La dosis entonces gradualmente disminuye por 5% por semana hasta que una dosis de mantenimiento de 7-12 mg/kg/día se alcanza. Para administración intravenosa 2-6 mg/kg/día se prefiere para la mayoría de los pacientes. Para pacientes diagnosticados como teniendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, cantidades de dosis de 6-8 mg/kg/día generalmente se dan. Para pacientes diagnosticados como teniendo lupus eritematoso sistémico, cantidades de dosis de 2.2-6.0 mg/kg/día generalmente se dan. Para psoriasis o artritis reumatoide, cantidades de dosis de 0.5-4 mg/kg/día son típicas, ün programa de dosificación sugerido se muestra en la Tabla 5. Otras dosis útiles incluyen 0.5-5, 5-10, 10-15, 15-20, o 20-25 mg/kg/día. Frecuentemente ciclosporinas se administran en combinación con otros agentes inmuno-supresores, tales como gluco-corticoides . Tabla 5 Leyenda de Tabla CsA = ciclosporina A RA = artritis reumatoide UC = colitis ulcerativa SLE = lupus eritematoso sistémico Tacrolimus Tacrolimus (FK506) es un agente inmuno-supresor que ataca las trayectorias de transducción de señales intracelulares de células T. El tacrolimus se liga a una proteína que liga a proteína intracelular FK506 (FKBP-12) que no está relacionada estructuralmente con ciclofilina (Harding y colaboradores, Nature 341:758-7601, 1989; Siekienka y colaboradores Nature 341:755-757, 1989; y Soltoff y colaboradores, J. Biol. Chem. 267:17472-17477, 1992) . El complejo FKBP/FK506 se liga a calcineurina e inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina. Esta inhibición impide la desfosforilación y traslocación nuclear del factor nuclear de células T activadas (NFAT) , un componente nuclear que inicia la transcripción de genes requerida para producción de citoquina pro-inflamatoria (v.gr., IL-2, gama interferona) y activación de células T. .Así, el tacrolimus inhibe la activación de células T. El tacrolimus es un antibiótico macrólido que se produce por Streptomyces tsukubaensis. Suprime el sistema inmune y prolonga la supervivencia de órganos trasplantados . Actualmente está disponible en formulaciones orales e inyectables. Cápsulas de tacrolimus contienen 0.5, 1, o 5 mg de tacrolimus anhidro con una coraza de cápsula de gelatina. La formulación inyectable contiene 5 mg de tacrolimus anhidro en aceite de ricino y alcohol que se diluye con cloruro de sodio al 9% o dextrosa al 5% previo a la inyección. Aunque la administración oral se prefiere, la dosis deberá administrase no antes que seis horas después del trasplante por infusión intravenosa continua. El tacrolimus y análogos de tacrolimus se describen por Tanaka y colaboradores, (J. Am. Chem. Soc., 109:5031, 1987) y el las patentes ÜS 4,894,366, 4,929,611, y 4,956,352. Compuestos relacionados con FK506, incluyendo FR-900520, FR-900523, y FR-900525, se describen en la patente ÜS 5,254,562; O-aril, 0-alquil, O-alquenil, y O-alquinil macrólidos se describen en las patentes US 5,250,678, 5,532,248, 5,693,648; amino O-aril macrólidos se describen en la patente US 5,262,533; macrólidos de alquilideno se describen en la patente ÜS 5,284,840; N-heteroa-ril, N-alquilheteroaril, N-alquenilheteroaril, y N-alquinilhete-roaril macrólidos se describen en la patente US 5,208,241; aminomacrólidos y sus derivados se describen en la patente US 5,208,228; fluoromacrólidos se describen en la patente US 5,189,042; amino O-alquil, O-alquenil, y O-alqunil macrólidos se describen en la patente US 5,162,334; y halomacrólidos se describen en la patente US 5,143,918. Aunque dosis sugeridas variarán con una condición del paciente, dosis recomendadas estándar se proporcionan mas adelante. Típicamente pacientes diagnosticados como teniendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa son administrados con 0.1-0.2 mg/kg/día de tacrolimus oral. Pacientes teniendo un órgano trasplantado típicamente reciben dosis de 0.1-0.2 mg/kg/dia de tacrolimus oral. Pacientes siendo tratados para artritis reumatoide típicamente reciben 1-3 mg/día de tacrolimus oral. Para el tratamiento psoriasis, 0.01-0.15 mg/kg/día de tacrolimus oral se administran a un paciente. Dermatitis atópica se puede tratar dos veces al día mediante aplicar una crema teniendo 0.03-0.1% de tacrolimus al área afectada. Pacientes recibiendo cápsulas de tacrolimus oral típicamente reciben la primera dosis no antes que seis horas después del trasplante, u ocho a doce horas después de que la infusión de tacrolimus intravenosa se descontinuó. Otras dosis de tacrolimus sugeridas incluyen 0.005-0.01, 0.01-0.03, 0.03-0.05, 0.05-0.07, 0.07-0.10, 0.10-0.25, o 0.25-0.5 mg/kg/día. El tacrolimus es extensivamente metabolizado por el sistema de oxidasa de función mixta, en particular, por el sistema de citocromo P-450. El mecanismo primario del metabolismo es la desmetilación e hidroxilación. Aunque varios metabolitos de tacrolimus son probables que exhiban actividad biológica inmunosupresora, el metabolito 13-desmetil se reporta teniendo la misma actividad que el tacrolimus. Pimecrolimus El pimecrolimus es el derivado 33-epi-cloro de la macrolactama ascomicina. Análogos estructurales y funcionales de pimecrolimus se describen en la patente US 6,348,073. El pimecrolimus es particularmente útil para el tratamiento de dermatitis atópica. El pimecrolimus está actualmente disponible como una crema al 1%. El programa de dosificación sugerido para pimecrolimus se muestra en la Tabla 5. Aunque dosificación individual variará con la condición del paciente, algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan mas adelante. Pimecrolimus oral se puede dar para el tratamiento de psoriasis o artritis reumatoide en cantidades de 40-60 mg/día. Para el tratamiento de enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa cantidades de 80-160 mg/día de pimecrolimus se pueden dar. Pacientes teniendo un trasplante de órganos pueden administrarse con 160-240 mg/dia de pimecrolimus. Pacientes diagnosticados como teniendo lupus eritematoso sistémico pueden administrase con 40-120 mg/día de pimecrolimus. Otras dosificaciones útiles de pimecrolimus incluyen 0.5-5, 5-10, 10-30, 40-80, 80-120, o aun 120-200 mg/día. Rapamicina La rapamicina es una lactona cíclica producida por Streptomyces hygroscopicus . La rapamicina es un agente inmuno-supresor que inhibe la activación y proliferación de células T. Como las ciclosporinas y tacrolimus, rapamicina forma un compleco con la inmunofilina FKBP-12, pero el complejo de rapamicina-FKBP-12 no inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina. El complejo de inmunofilina de rapamicina se liga a e inhibe el objetivo de quinasa de mamíferos de rapamicina (mTOR) . La mTOR es una quinasa que se requiere para progresión del ciclo celular. La inhibición de la actividad de quinasa mTOR bloquea la activación de células T y la secreción de citoquina pro-inflamatoria. Análogos estructurales y funcionales de rapamicina incluyen derivados de rapamicina mono- y di-acetilados (patente US 4,316,885); pro-fármacos de rapamicina solubles en agua (patente ÜS 4,650,803); esteres de ácidos carboxílicos (publicación PCT WO 92/05179); carbamatos (patente US 5,118,678); esteres de amida (patente US 5,118,678); esteres de biotina (patente US 5,504,091); esteres fluorados (patente ÜS 5,100,883); acétalos (patente ÜS 5,151,413); silil éteres (patente US 5,120,842); derivados bicíclicos (patente US 5,120,725); dímeros de rapamicina (patente ÜS 5,120,727); O-aril, O-alquil, O-alquenil y 0-alquinil derivados (patente US 5,258,389); y rapamicina deuterada (patente US 6,503,921). Análogos de rapamicina adicionales se describen en la patente US 5,202,332 y 5,169,851. La rapamicina está actualmente disponible para administración oral en formulaciones líquidas y de tabletas. RAPAMÜNE líquido contiene 1 mg/mL de rapamicina que se diluye en agua o jugo de naranja previo a la administración. Tabletas conteniendo 1 o 2 mg de rapamicina también están disponibles. La rapamicina de preferencia se da una vez diaria tan pronto como sea posible después del trasplante. Se absorbe rápidamente y completamente después de administración oral. Típicamente, dosis de paciente de rapamicina varía de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan mas adelante. La dosis de carga inicial para rapamicina es 6 mg. Dosis de mantenimiento subsecuentes de 0.5-2 mg/día son típicas. Alternativamente, una dosis de carga de 3, 5, 10, 15, 20, o 25 mg pueden usarse con una dosis de mantenimiento de 1, 3, 5, 7, o 10 mg por día. En pacientes pesando menos de 40 kg, las dosis de rapamicina típicamente se ajustan con base en el área superficial del cuerpo; generalmente una dosis de carga de 3 mg/m2/día y una dosis de mantenimiento de 1 mg/m2/día se usan. Fracciones de Péptidos Péptidos, miméticos de péptidos, fragmentos de péptidos, ya sea naturales, sintéticos o químicamente modificados, que imparten la desfosforilación mediada por calcineurina y traslocación nuclear de NFAT son adecuados para uso en la práctica de la invención. Ejemplos de péptidos que actúan como inhibidores de calcineurina mediante inhibir la activación de NFAT y el factor de transcripción de NFAT se describen, v.gr., por Aramburu y colaboradores, Science 285:2129-2133, 1999) y Aramburu y colaboradores, Mol. Cell 1:627-637, 1998). Como una clase de inhibidores de calcineurina, estos agentes son útiles en los métodos de la invención. Terapia La invención presenta métodos para suprimir secreción de citoquinas pro-inflamatorias como medios para tratar un desorden inmuno-inflamatorio, enfermedad proliferativa de la piel, rechazo de órganos trasplantados, o enfermedad de injerto contra anfitrión. Terapia de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo sola o en conjunto con otra terapia y puede proporcionarse en casa, la oficina del médico, una clínica, un departamento de salida de pacientes de un hospital, o un hospital. La duración de la terapia depende del tipo de enfermedad o desorden siendo tratado, la edad y condición del paciente, la etapa y el tipo de la enfermedad del paciente, y como responde el paciente al tratamiento. Adicionalmente, una persona teniendo un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad inflamatoria (v.gr., una persona que está sufriendo de cambios hormonales relacionados con la edad) puede recibir tratamiento para inhibir o retrasar el establecimiento de síntomas. En formas de realización particulares de cualquiera de los métodos de la invención, los compuestos se administran dentro de 10 días entre sí, dentro de cinco días entre sí, dentro de veinticuatro horas entre sí, o simultáneamente. Los compuestos se pueden formular juntos como una sola composición, o pueden formularse y administrarse por separado. Uno o ambos compuestos pueden administrarse en una dosis baja o en una dosis alta, cada una de las cuales se define en la presente. Puede ser deseable administrar al paciente otros compuestos, tales como un córtico-esteroide, NSAID (v.gr., naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, aspirina, sulindac, diflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de sodio, ácido salicilsalicílico, fenopro-feno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, meloxi-cam, oxaprozina, sulindac, y tolmetina) , inhibidor de COX-2 (v.gr., rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, y lumiracoxib) , modulador del receptor de gluco-corticoide, o DMARD. Terapias de combinación de la invención son especialmente útiles para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios en combinación con otros agentes - ya sea biológicos o moléculas pequeñas - que modulan la respuesta inmune para afectar de manera positiva a la enfermedad. Tales agentes incluyen aquellos que agotan células inflamatorias claves, influencian adhesión de células, o influencias citoquinas involucradas en la respuesta inmune. Esta última categoría incluye ambos agentes que copian o incrementan la acción de citoquinas anti-inflamatorias tales como IL-10, así como agentes que inhiben la actividad de citoquinas pro-inflamatorias tales como IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15, o TNFa. Agentes que inhiben TNFa incluyen etanercept, adelimumab, infliximab, y CDP-870. En este ejemplo (aquel de agentes que bloquean el efecto de TNFa) , la terapia de combinación reduce la producción de citoquinas, etanercept o infliximab actúan en la fracción restante de citoquinas inflamatoiras, proporcionando tratamiento mejorado. Inmuno-moduladores de moléculas pequeñas incluyen, v.gr., inhibidores de quinasa p38 MAP tales como VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, inhibidores de TACE tales como DPC 333, inhibidores de ICE tales como pranalcasan, e inhibidores de IMPDH tales como micofenolato y merimepodib. En terapia de combinación, la dosis y frecuencia de administración de cada componente de la combinación se puede controlar de manera independiente. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar tres veces por día, mientras que el segundo compuesto se puede administrar una vez por día. La terapia de combinación puede darse en ciclos activos e inactivos que incluyen periodos de descanso tal que el cuerpo del paciente tenga oportunidad de recuperarse de cualquier efecto secundario aun no previsto. Los compuestos también se pueden formular juntos tal que una administración entregue ambos compuestos. El compuesto en cuestión puede administrarse oralmente en la forma de tabletas cápsulas, elíxires o siropes, o rectal-mente en la forma de supositorios . Administración parenteral de un compuesto se lleva a cabo adecuadamente, por ejemplo, en la forma de soluciones salinas o con el compuesto incorporado en liposomas. En casos donde el compuesto en si mismo no es suficientemente soluble para ser disuelto, un solubilizador tal como etanol se puede aplicar. Deseablemente, los métodos, composiciones, y kits de la invención son mas efectivos que otros métodos, composiciones, y kits. Por "mas efectivos" se entiende que un método, composición, o kit exhibe mayor eficacia, es menos tóxico, mas seguro, mas conveniente, mejor tolerado, o menos costoso, o proporciona mas satisfacción de tratamiento que otro método, composición, o kit con el cual se está comparando. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica En una forma de realización, los métodos, composicio-nes, y kits de la invención se usan para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Si se desea, uno o mas agentes típicamente usados para tratar COPD se pueden usar como un sustituto por o además de un cortico-esteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Tales agentes incluyen xantinas (v.gr., teofilina) , compuestos anticolinérgicos (v.gr., ipratropio, tiotropio), biológicos, inmuno-moduladores de moléculas pequeñas, y agonistas del receptor beta/bronquio-dilatadores (v.gr., sulfato de ibuterol, mesilato de bitolterol, epinefrina, fumarato de formoterol, isoproteronol, hidrocloruro de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, sectato de pirbute-rol, xinafoato de salmeterol, y terbutalina) . Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un bronquio-dilatador, y métodos para tratar COPD con la misma. Psoriasis Los métodos, composiciones, y kits de la invención pueden usarse para tratamiento de psoriasis. Si se desea, uno o mas agentes anti-psoriáticos típicamente usados para tratar psoriasis pueden usarse como un sustituto para o además de un cortico-esteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Tales agentes incluyen biológicos (v.gr., alefacept, inflixamab, adelumumab, efalizumab, etanercept, y CDP-870) , inmuno-moduladores de moléculas pequeñas (v.gr., VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasano, micofenolato, y merimepodib) , inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales (v.gr., ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, e ISAtx247), análogos de vitamina D (v.gr., calcipotrieno, calcipotriol) , psoralenos (v.gr., metoxsaleno) , retinoides (v.gr., acitretina, tazoreteno) , DMARDs (v.gr., metotrexato) , y antralina. Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un agente anti-psoriático, y métodos para tratar psoriasis con la misma. Enfermedad de Intestinos Inflamatoria Los métodos, composiciones, y kits de la invención se pueden usar para el tratamiento de enfermedad de intestinos inflamatoria. Si se desea, uno o mas agentes típicamente usados para tratar enfermedad de intestinos inflamatoria pueden usarse como un sustituto para o además de un córtico-esteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Tales agentes incluyen biológicos (v.gr., inflixamab, adelimumab, y CDP-870) , inmuno-moduladores de moléculas pequeñas (v.gr., VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasano, micofenolato, y merímepodib) , inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales (v.gr., ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, e ISAtx247), ácido 5-amino salicílico (v.gr., mesalamina, sulfasalazina, balsalazida disódica, y olsalazina sódica), DMARDs (v.gr., metotrexato y azatioprina) y alosetrona. Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de una pirimidopirimidina tetra-sustituida y cualquiera de los agentes anteriores, y métodos para tratar enfermedad de intestinos inflamatoria con la misma. Artritis Reumatoide Los métodos, composiciones, y kits de la invención se pueden usar para el tratamiento de artritis reumatoide. Si se desea, uno o mas agentes típicamente usados para tratar artritis reumatoide pueden usarse como un sustituto para o además de un córtico-esteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Tales agentes incluyen NSAlDs (v.gr., naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, aspirina, sulindac, diflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de sodio, ácido salicilsalicílico (salsalato) , fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, meloxicam, oxaprozina, sulindac, y tolmetina) , inhibidores de COX-2 (v.gr., rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, y lumiracoxib) , biológicos (v.gr., inflixamab, adelimumab, etanercept, CDP-870, rituximab, y atlizumab), inmuno-moduladores de moléculas pequeñas (v.gr., VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasano, micofenolato, y merimepodib) , inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales (v.gr., ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, e ISAtx247), ácido 5-amino salicílico (v.gr., mesalamina, sulfasalazina, balsalazida disódica, y olsalazina sódica), DMARDs (v.gr., metotrexato, leflunomida, minociclina, auranofina, tiomalato de oro sodio, aurotioglucosa, y azatioprina) , sulfato de hidroxicloroquina, y penicilamina. Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de una pirimidopirimidina tetra-sustituida con cualquiera de los agentes anteriores, y métodos para tratar artritis reumatoide con la misma. Asma Los métodos, composiciones, y kits de la invención se pueden usar para el tratamiento de asma. Si se desea, uno o mas agentes típicamente usados para tratar asma se pueden usar como un sustituto para o además de un córtico-esteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Tales agentes incluyen agonistas de beta 2/bronquiodilatadores/modificadores de leucotrieno (v.gr., zafirlukast, montelukast, y zileutona) , biológicos (v.gr., omalizumab) , inmuno-moduladores de moléculas pequeñas, compuestos anti-colinérgicos, xantinas, efedrina, guaifenesina, cromolino sódico, nedocromil sódico, e yoduro de potasio. Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de pirimidopirimidina tetra-sustituida y cualquiera de los agentes anteriores, y métodos para tratar asma con la misma. Formulación de Composiciones La administración de una combinación de la invención puede ser por cualquier medio adecuado que resulte en supresión de niveles de citoquina pro-inflamatoria en la región objetivo. El compuesto puede estar contenido en cualquier cantidad apropiada en cualquier sustancia vehículo adecuada, y generalmente está presente en una cantidad de 1-95% por peso del peso total de la composición. La composición se puede proporcionar en una forma de dosis que es adecuada para la ruta de administración oral, parenteral (v.gr., intravenosamente, intramuscularmente) , rectal, cutánea, nasal, vaginal, inhalada, de piel (parche) , u ocular. Así, la composición puede estar en la forma de, v.gr., tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles incluyendo hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, yesos, remojos, dispositivos de entrega osmótica, supositorios, enemas, inyectables, implantes, rocíos, o aerosoles. Las composiciones se pueden formular de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional (ver, v.gr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ma. edición, 2000, ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Techonology, editores, J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York) . Cada compuesto de la combinación se puede formular en una variedad de maneras que se conocen en la materia. Por ejemplo, los agentes primero y segundo se pueden formular juntos o por separado. Deseablemente, los primero y segundo agentes se formulan juntos para la administración simultánea o casi simultánea de los agentes. Tales composiciones co-formuladas pueden incluir, por ejemplo, la pirimidopirimidina tetra-sustituida y la anti-histamina formuladas juntas en la misma píldora, cápsula, líquido, etc. Se debe entender que, cuando se refiere a la formulación de "pirimidopirimidina tetra-sustituida/anti-histamina", la tecnología de formulación empleada también es útil para la formulación de los agentes individuales de la combinación, así como otras combinaciones de la invención (v.gr., una combinación de pirimidopirimidina tetra-sustituí-da/SSRI o pirimidopirimidina tetra-sustituida/modulador del receptor de gluco-corticoide) . Mediante usar diferentes estrategias de formulación para diferentes agentes, los perfiles fármaco-cinéticos para cada agente se pueden igualar adecuadamente. Los agentes formulados individualmente o por separado se pueden empacar juntos como un kit. Ejemplos no limitantes incluyen kits que contienen, v.gr., dos pildoras, una pildora y un polvo, un supositorio y un líquido en un frasco, dos cremas tópicas, etc. El kit puede incluir componentes opcionales que ayudan en la administración de la dosis unitaria a pacientes, tales como frascos para reconstituir formas en polvo, jeringas para inyección, sistemas de entrega IV a la medida, inhaladores, etc. Adicionalmente, el kit de dosis unitaria puede contener instrucciones para la preparación y administración de las composiciones. El kit se puede fabricar como una dosis unitaria de un solo uso para un paciente, de múltiples usos para un paciente particular (a una dosis constante o en la cual los compuestos individuales pueden variar en potencia conforme la terapia progresa) ; o el kit puede contener dosis múltiples adecuadas para administración a pacientes múltiples ("empaque a granel") . Los componentes del kit se pueden ensamblar en cartones, empaques de ampolla, botellas, tubos, y similares. Formulaciones de Liberación Controlada y/o Extendida La administración de cualquiera una de las combinaciones de esta invención, por ejemplo, la combinación de pirimidopirimidina tetra-sustituida/anti-histamina en la cual uno o ambos de los agentes activos se formula para liberación controlada y/o extendida es útil donde la pirimidopirimidina tetra-sustituida o la anti-histamina tiene, (i) un índice terapéutico estrecho (v.gr., la diferencia entre la concentración de plasma que lleva a efectos secundarios dañinos o reacciones tóxicas y la concentración de plasma que lleva a un efecto terapéutico es pequeña; generalmente el índice terapéutico, TI, se define como la relación de la dosis letal mediana (LD50) a la dosis efectiva mediana (ED50) ) ; (ii) una ventana de absorción estrecha en el tracto gastro-intestinal; (iii) una media vida biológica corta; o (iv) el perfil fármaco-cinético de cada componente debe modificarse para maximizar la contribución de cada agente, cuando se usan juntos, a una cantidad que es terapéuticamente efectiva para supresión de citoquina. De manera acorde, una formulación de liberación sostenida se puede usar para evitar dosificación frecuente que se pueda requerir para sostener los niveles de plasma de ambos agentes en un nivel terapéutico. Por ejemplo, en composiciones orales preferibles de la invención, tiempos de media vida y de residencia media de 10 a 20 horas para uno o ambos agentes de la combinación de la invención se observan. Muchas estrategias pueden seguirse para obtener liberación controlada y/o extendida en las cuales la tasa de liberación supera a la tasa de metabolismo del compuesto terapéutico. Por ejemplo, la liberación controlada se puede obtener por la selección apropiada de parámetros e ingredientes de formulación (v.gr., composiciones y revestimientos de liberación controlada apropiados) . Ejemplos incluyen composiciones de tableta o cápsula de unidad sencilla o múltiple, soluciones de aceite, suspensiones, emulsiones, micro-cápsulas, micro-esferas, nano-partículas, parches, y liposomas. El mecanismo de liberación puede controlarse tal que la pirimidopirimidina tetra-sustituida y/o compuestos compañeros (v.gr., anti-histamina, córtico-esteroide, rolipram, ibudilast, anti-depresivos tricíclicos y tetracíclicos, SSRI, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales y sus análogos, como se describe en la presente) se liberan en intervalos de periodos, la liberación puede ser simultánea, o una liberación retrasada de uno de los agentes de la combinación se puede afectar, cuando la liberación temprana de un agente particular se prefiere sobre la otra. Cuando se combina con compuestos adicionales tales como NSAID, inhibidor de COX-2, biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, DMARD, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, bronquiodilatador, inmuno-moduladores dependientes de inmunofilina no esteroidales, análogos de vitamina D, psoraleno, retinoide, y ácido 5-amino salicílico, el mecanismo de liberación de compuestos adicionales también se puede controlar como aquel de la pirimidopirimidina tetra-sustituida y/o compuestos compañeros (v.gr., anti-histamina, córtico-esteroide, rolipram, ibudilast, anti-depresivos tricíclicos y tetracíclicos, SSRI, inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales y sus análogos, como se describe en la presente) y se liberan similarmente en intervalos de periodo, la liberación puede ser simultánea, o una liberación retrasada de uno de los agentes de la combinación se puede efectuar, cuando la liberación temprana de un agente particular se prefiere sobre el otro. Cuando se requiere obtener un nivel constante de pirimidopirimidina tetra-sustituida en la sangre, será ventajoso iniciar con pirimidopirimidina tetra-sustituida en la forma de pelotillas que permiten que esta sustancia activa se liberen a una tasa estable. Por ejemplo, pelotillas de dipiridamola pueden procesarse junto con el ácido acetilsalicílico para formar preparaciones de fármacos correspondientes. Si de pretende que el ácido acetilsalicílico deba liberarse primero, las pelotillas de dipiridamola pueden recubrirse con un recubrimiento que retrasa la liberación de esta sustancia activa y los núcleos conteniendo el ácido acetilsalicílico recubiertos con un recubrimiento que es soluble en jugos gástricos. En el caso de pelotillas de dipiridamola con una liberación controlada de la sustancia activa es particularmente ventajoso usar pelotillas preparadas de acuerdo con las instrucciones dadas en la patente US 4,367,217. Formulaciones de liberación controlada y/o extendida pueden incluir un polímero degradable o no degradable, hidrogel, organogel, u otra construcción física que modifica la bio-absorción, media vida o bio-degradación del agente. La form lación de liberación controlada y/o extendida puede ser un material que se pinta o de otra manera se aplica sobre el sitio afligido, ya sea internamente o externamente. En un ejemplo, la invención proporciona un bolo o implante biodegradable que se inserta quirúrgicamente en o cerca de un sitio de interés (por ejemplo, próximo a una articulación artrítica) . En otro ejemplo, el implante de formulación de liberación controlada se puede insertar dentro de un órgano, tal como en el intestino inferior para el tratamiento de enfermedad de intestinos inflamatoria. Hidrogeles se pueden usar en formulaciones de libera-ción controlada para cualquiera de las combinaciones de esta invención. Tales polímeros se forman de macrómeros con una región polimerizable, no degradable, que se separa por al menos una región degradable. Por ejemplo, la región soluble en agua, no degradable, puede formar el núcleo central del macromero y tener al menos dos regiones degradables que se unen al núcleo, tal que ante la degradación, las regiones no degradables (en particular un gel polimerizado) se separen, como se describe en la patente US 5,626,863. Hidrogeles pueden incluir acrilatos, los cuales pueden fácilmente polimerizarse mediante varios sistemas de inicio tales como colorante de eosina, luz ultravioleta o visible. Hidrogeles también pueden incluir polietileno glicoles (PEGs) , los cuales son altamente hidrófilos y bio-compatibles .

Hidrogeles también pueden incluir un ácido oligoglicólico, que es un poli (ácido a-hidroxi) que puede fácilmente degradarse por hidrólisis del enlace de éster hacia ácido glicólico, un metabolito no tóxico. Otras extensiones de cadena pueden incluir poli (ácido láctico) , policaprolactona, poliortoésteres, polianhí-dridos o polipéptidos. La red entera se puede gelar hacia una red biodegradable que puede usarse para atrapar y homogéneamente dispersar varias combinaciones de la invención para entrega a una tasa controlada. Quitosano y mezclas de quitosano con carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na) se han usado como vehículos para la liberación sostenida de fármacos, como se describe por Inouye y colaboradores, Drug Design and Delivery 1:297-305, 1987. Mezclas de estos compuestos y agentes de cualquiera de las combinaciones descritas anteriormente, cuando se comprimen bajo 200 kg/cm2, forman una tableta a partir de la cual el agente activo lentamente se libera ante administración a un sujeto. El perfil de liberación se puede cambiar mediante variar las tasas de quitosano, CMC-Na, y agente (s) activo (s). Las tabletas también pueden contener otros aditivos, incluyendo lactosa, CaHP04 dihidratado, sacarosa, celulosa cristalina, o croscarmelosa sódica. Varios ejemplos se dan en la Tabla 6. Tabla 6 Baichwal, en la patente ÜS 6,245,356, describe formas de dosis sólidas orales de liberación sostenida que incluyen partículas aglomeradas de un médicamente terapéuticamente activo en forma amorfa, un agente de gelación, un agente mejorador de resistencia de gel ionizable y un diluyente inerte. El agente de gelación puede ser una mezcla de una goma xantana y una goma de algarrobo capaz de reticularse con la goma xantana cuando las gomas se exponen a un fluido ambiental. De preferencia, el agente mejorador de gel ionizable actúa para mejorar la resistencia de reticulación entre la goma xantana y la goma de algarrobo y con lo cual prolonga la liberación del componente de medicamento de la formulación. Además a goma xantana y goma de algarrobo, agentes de gelación aceptables que también se pueden usar incluyen aquellos agentes de gelación conocidos en la materia. Ejemplos incluyen gomas de ocurrencia natural o de ocurrencia natural modificadas tales como alginatos, carrageno, pectina, goma guar, almidón modificado, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, y otros materiales o polímeros celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropil celulosa, y mezclas de los anteriores. En otra formulación útil para las combinaciones de la invención, Baichwall y Staniforth en la patente US 5,135,757 describen una granulación de liberación lenta de flujo libre para uso como un excipiente farmacéutico que incluye de alrededor de 20 a alrededor de 70 porciento o mas por peso de un material hidrófilo que incluye un heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, goma xantana o un derivado de la misma) y un material de polisacárido capaz de reticular al heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, galactomananas, y lo mas preferible goma de algarrobo) en presencia de soluciones acuosas, y de alrededor de 30 a alrededor de 80 porciento por peso de un relleno farmacéuti-co inerte (tal como, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, xilitol, fructuosa o sus mezclas) . Después de mezclar el excipiente con una combinación, o agente de combinación, de la invención, la mezcla se comprime directamente en formas de dosis sólidas tales como tabletas. Las tabletas así formadas lentamente liberan el medicamento cuando se ingiere y expone a fluidos gástricos. Mediante variar la cantidad de excipiente relativo al medicamento, un perfil de liberación lento se puede lograr. En otra formulación útil para las combinaciones de la invención, Shell, en la patente US 5,007,790, describe formas de dosis de fármaco orales de liberación sostenida que liberan un fármaco en solución a una tasa controlada por la solubilidad del fármaco. La forma de dosis comprende una tableta o cápsula que incluye una pluralidad de partículas de una dispersión de un fármaco de solubilidad limitada (tal como, por ejemplo, predniso-lona, paroxetina, o cualquier otro agente de cualquiera o todos de la combinación de la presente invención) en un polímero reticulado hidrófilo, que se hincha en agua, que mantiene su integridad física sobre el tiempo de vida de dosificación pero que posteriormente se disuelve rápidamente. Una vez ingeridas, las partículas se hinchan para promover la retención gástrica y permiten que el fluido gástrico penetre a las partículas, disuelva al fármaco y lo separe de las partículas, asegurando que el fármaco alcance al estómago en el estado de solución el cual es menos perjudicial al estómago que el fármaco en estado sólido. La disolución eventual programada del polímero depende de la naturaleza del polímero y el grado de reticulación. El polímero no es fibrilar y sustancialmente es soluble en agua en su estado no reticulado, y el grado de reticulación es suficiente para permitir al polímero que permanezca insoluble por el periodo de tiempo deseado, normalmente al menos alrededor de 4 a 8 horas hasta 12 horas, con la elección dependiendo del fármaco incorporado y el tratamiento médico involucrado. Ejemplos de polímeros reticulados adecuados que se pueden usar en la invención son gelatina, albúmina, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, poli (alcohol vinílico) y quitina. Dependiendo del polímero, la reticulación puede lograrse por tratamiento térmico o de radiación o a través del uso de agentes de reticulación tales como aldehidos, poliamino ácidos, iones de metal y similares. Micro-esferas de silicio para entrega de fármacos gastro-intestinal de pH controlado que son útiles en la formulación de cualquiera o todas las combinaciones de la invención se han descrito por Carelli y colaboradores, Int. J. Pharmaceuticals 179:73-83, 1999. Las micro-esferas así descritas son hidrogeles de polímero semi-interpenetrante sensibles al pH hechas de proporciones variables de poli (ácido metacrílico-co-metilmetacri-lato) (Eudragil L100 o Eudragit S100) y polietileno glicol reticulado 8000 que se encapsulan en micro-esferas de silicona en el rango de tamaño de 500 a 1,000 µm. Formulaciones de liberación lenta pueden incluir un revestimiento que no es fácilmente soluble en agua pero que lentamente es atacado y removido por agua, o a través del cual agua puede lentamente permear. Así, por ejemplo, una combinación de la invención puede revestirse por rocío con una solución de un aglutinante bajo condiciones de fluidización continua, tal como se describe por Kitamori y colaboradores, patente US 4,036,948.

Aglutinantes solubles en agua incluyen almidón pre-gelatinizado (v.gr., almidón de maíz pre-gelatinizado, almidón de papa blanca pre-gelatinizado), almidón modificado pre-gelatinizado, celulosas solubles en agua (v.gr., hidroxipropil-celulosa, hidroximetil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetil-celulosa) , polivinilpirrolidona, poli (alcohol vinílico), dextrina, goma arábiga y gelatina, y aglutinantes solubles en solvente orgánico, tales como derivados de celulosa (v.gr., acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, etilcelulosa) . Combinaciones de la invención, o un componente de las mismas, con propiedades de liberación sostenida pueden formularse por técnicas de secado por rocío. En un ejemplo, según se describe por Espositio y colaboradores, Pharm. Dev. Technol. 5:267-78, 2000, prednisolona se encapsuló en micro-partículas de metacrilato (Eudragit RS) usando un Mini Secador por Rocío, modelo 190 (Buchi, Laboratorium Technik AG, Flawil, Alemania) . Condiciones óptimas para formación de micro-partículas se encontraron estando a una tasa de alimentación (de bomba) de 0.5 mL/min de una solución conteniendo 50 mg de prednisolona en 10 mL de acetonitrilo, una tasa de flujo de aire nebulizado de 600 L/hr, calentamiento de temperatura con aire seco a 80°C, y una tasa de flujo de aire de secado aspirado de 28 m3/hr. Aun otra forma de combinaciones de liberación sostenida se pueden preparar por micro-encapsulado de partículas de agente de combinación en membranas que actúan como células de micro-diálisis. En tal una formulación, fluido gástrico permea a las paredes de micro-cápsula e hincha la micro-cápsula, permitiendo que los agentes activos sean dializados (ver, por ejemplo, Tsuei y colaboradores, patente US 5,589,194). Un sistema de liberación sostenida comerciaimente disponible de este tipo consiste de micro-cápsulas teniendo membranas de goma de acacia/gelatina/alcohol etílico. Este producto está disponible de Eurand Limited (Francia) bajo el nombre comercial Diffucaps. Micro-cápsulas así formualadas pueden llevarse en una cápsula de gelatina convenciónal o formarse en tabletas. Formulaciones de liberación extendida y/o controlada de combinaciones de esta invención, tales como, tanto pirimidopirimidina tetra-sustituida y anti-histamina o SSRI son conocidas. Otros ejemplos de formulación de liberación extendida se describen en la patente US 5,422,123. Así, un sistema para la liberación controlada de una sustancia activa que es una pirimidopirimidina tetra-sustituida tal como dipiridamola, comprendiendo (a) un núcleo de depósito que comprende una cantidad efectiva de la sustancia activa y teniendo una forma geométrica definida, y (b) una plataforma de soporte aplicada al núcleo de depósito, donde el núcleo de depósito contiene al menos la sustancia activa, y al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en (1) un material polimérico que se hincha en contacto con agua o líquidos acuosos y un material polimérico que se puede gelar donde la relación de material polimérico que se hincha al material polimérico que se puede gelar está en el rango de 1:9 a 9:1, y (2) un solo material polimérico teniendo propiedades tanto de hinchazón y de gelación, y donde la plataforma de soporte es un soporte elástico, aplicado a dicho núcleo de depósito tal que parcialmente cubra la superficie del núcleo de depósito y siga cambios debido a la hidratación del núcleo de depósito y sea lentamente soluble y/o lentamente gelable en fluidos acuosos. La plataforma de soporte puede comprender polímeros tales como hidroxipropilmetilcelulosa, plastificantes tales como glicérido, aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, agentes hidrófilos tales como lactosa y sílice, y/o agentes hidrófobos tales como estearato de magnesio y glicéridos. El polímero (s) típicamente cuenta por 30 a 90% por peso de la plataforma de soporte, por ejemplo alrededor de 35 a 40%. El plastificante puede contar por hasta alrededor de 2% por peso de la plataforma de soporte, por ejemplo alrededor de 15 a 20%. Aglutinante (s) , agente (s) hidrófilo (s) y agente (s) hidrófobo (s) típicamente totalizan hasta alrededor de 50% por peso de la plataforma de soporte, por ejemplo, alrededor de 40 a 50%. Una formulación de liberación controlada de budesonida (cápsulas de 3 mg) para el tratamiento de enfermedad de intestinos inflamatoria está disponible de AstraZeneca (comercializada como Entocort) . Una formulación de liberación sostenida útil para córtico-esteroides también se describe en la patente US 5,792,476, donde la formulación incluye 2.5-7 mg de un gluco-corticoide como sustancia activa con una liberación sostenida regulada tal que al menos 90% por peso del gluco-corticoide se libere durante un periodo de alrededor de 40-80 minutos, comenzando alrededor de 1-3 hr después de la entrada de dicho gluco-corticoide en el intestino delgado del paciente. Para hacer estos niveles de dosis baja de sustancia activa posibles, la sustancia activa, es decir, el gluco-corticoide, tal com prednisolona o prednisona, se microniza, mezclado adecuadamente con diluyentes conocidos, tales como almidón y lactosa, y granulado con PVP (polivinilpirrolidona) . Además, el granulado se lamina con una capa interior de liberación sostenida resistente a un pH de 6.8 y una capa exterior de liberación sostenida resistente a un pH de 1.0. La capa interior se hace de Eudragit RF (copolímero de esteres acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternarios) y la capa exterior se hace de Eudragil L (polímero aniónico de ácido metacrílico y metil éster de ácido metacrílico) . Una tableta de dos capas se puede formular para cualquiera de las combinaciones descritas en la presente en las cuales granulaciones personalizadas diferentes se hacen para cada agente de la combinación y los dos agentes se comprimen en una prensa de dos capas para formar una sola tableta. Por ejemplo, 12.5, 25, 37.5, o 50 mg de paroxetina, formulada para una liberación controlada que resulta en una t12 de paroxetina de 15 a 20 horas puede combinarse en la misma tableta con 3 mg de prednisolona, la cual se formula tal que la t1/2 se aproxime a aquella de la paroxetina. Ejemplos de formulaciones de liberación extendida de paroxetina, incluyendo aquellas usadas en tabletas de dos capas, se pueden encontrar en la patente US 6,548,084. Ciclodextrinas son polisacáridos cíclicos conteniendo unidades de D (+) -glucopiranosa de ocurrencia natural en un enlace a-(l,4). Alfa-, beta- y gama-ciclodextrinas, que contienen, respectivamente, seis, siete u ocho unidades de glucopiranosa, son mas comúnmente usadas y ejemplos adecuados se describen en WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Estructuralmente, la naturaleza cíclica de una ciclodextrina forma un toro o forma similar a dona teniendo una cavidad interior apolar o hidrófoba, los grupos hidroxilo secundarios situados en un lado del toro de ciclodextrina y los grupos hidroxilo primarios situados en el otro. El lado en el cual los grupos hidroxilo secundarios se localizan tiene un diámetro mas ancho que el lado en el cual los grupos hidroxilo primarios se localizan. La naturaleza hidrófoba de la cavidad interior de ciclodextrina permite para la inclusión de una variedad de compuestos. (Comprehensive Supramolecular Chemistry, volumen 3, J. L. Atwood y colaboradores, editores, Pergamon Press (1996); Cserhati, Analytical Biochemistry 225:328-32, 1995; Husain y colaboradores, Applied ?pectroscopy 46:652-8, 1992) . Ciclodextrinas han sido usadas como un vehículo de entrega con varios compuestos terapéuticos mediante formar complejos de inclusión con varios fármacos que pueden caber en la cavidad hidrófoba de la ciclodextrina o mediante formar complejos de asociación no covalentes con otras moléculas biológicamente activas. La patente US 4,727,064 describe preparaciones farmacéuticas que consisten de un fármaco con solubilidad en agua sustancialmente baja y una mezcla a base de ciclodextrina soluble en agua, amorfa, en la cual el fármaco forma un complejo de inclusión con las ciclodextrinas de la mezcla. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad del fármaco, la tasa de disolu-ción, la bio-disponibilidad, y/o propiedades de estabilidad. Sulfobutiléter-ß-ciclodextrina (SBE-ß-CD, comerciaimente disponible de CyDex, Inc., Overland Park, Kansas, y comercializada como CAPTISOL) puede también usarse como un ayudante en la preparación de formulaciones de liberación sostenida de agentes de las combinaciones de la presente invención. Por ejemplo, una tableta de liberación sostenida ha sido preparada que incluye prednisolona y SBE-ß-CD comprimidos en una matriz de hidroxipropil metilcelulosa (ver Rao y colaboradores, J. Pharm. Sci. 90:807-16, 2001) . En otro ejemplo del uso de varias ciclodextri-ñas, EP 1109806 Bl describe complejos de ciclodextrina de paroxetina, donde a-, ?-, o ß-ciclodextrinas [incluyendo eptakis (2-6-di-O-metil) -ß-ciclodextrina, (2, 3, 6-tri-O-metil) -ß-ciclodextrina monosuccinil eptakis (2, 6-di-O-metil) -ß-ciclodextrina, o 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina] en forma anhidra o hidratada formaron relaciones de complejo de agente a ciclodex-trina de 1:0.25 a 1:20 que se pueden obtener. Ciclodextrinas poliméricas también se han preparado, como se describe en las solicitudes de patente US 10/021,294 y 10/021,312. Los polímeros de ciclodextrina así formados pueden ser útiles para formular agentes de las combinaciones de la presente invención. Estas ciclodextrinas poliméricas ulti-funcionales están disponibles comerciaimente de Insert Therapeutics, Inc., Pasadena, California, Estados Unidos. Como una alternativa a formación de complejos directa con agentes, ciclodextrinas pueden usarse como un aditivo auxiliar, v.gr., como un vehículo, diluyente, o solubilizador. Formulaciones que incluyen ciclodextrínas y otros agentes de las combinaciones de la presente invención se pueden preparar por métodos similares a las preparaciones de las formulaciones de ciclodextrina descritas en la presente. Formulaciones Liposomales Uno o ambos componentes de cualquiera de las combinaciones de la invención, o mezclas de los dos componentes juntos, pueden incorporarse en vehículos liposomales para administración. Los vehículos liposomales están compuestos de tres tipos generales de componentes de lípidos formadores de vesículas. El primero incluye lípidos formadores de vesículas que forman el grueso de la estructura de vesícula en el liposoma. Generalmente, estos lípidos formadores de vesículas incluyen cualquier lípido antipático que tiene fracciones hidrófoba y de grupo de cabeza polar, y la cual (a) puede formarse espontáneamente en vesículas de dos capas en agua, como se ejemplifica por fosfolípidos, o (b) se incorpora de manera estable en dos capas de lípidos, con su fracción hidrófoba en contacto con el interior, la región hidrófoba de la membrana de dos capas, y su fracción de grupo de cabeza polar orientada hacia la superficie exterior, polar, de la membrana. Los lípidos formadores de vesículas de este tipo son de preferencia unos teniendo dos cadenas de hidrocarburos, típica-mente cadenas acilo, y un grupo de cabeza polar. Incluidos en esta clase están los fosfolípidos, tales como fosfatidicolina (PC) , PE, ácido fosfatídico (PA) , fosfatidinilinositol (Pl) , y esfingomielina (SM) , donde las dos cadenas de hidrocarburos son típicamente de entre alrededor de 14-22 átomos de carbono en longitud, y tienen grados variables de insaturación. Los lípidos anteriormente descritos y fosfolípidos cuyas cadenas de acilo tienen una variedad de grados de saturación pueden obtenerse comerciaimente, o prepararse de acuerdo con métodos publicados. Otros lípidos que se pueden incluir en la invención son glicolí-pidos y esteróles, tales como colesterol. El segundo componente general incluye un lípido formador de vesícula que se deriva con una cadena de polímero la cual formará la capa de polímero en la composición. Los lípidos formadores de vesícula que pueden usarse con el segundo componen-te de lípido formador de vesícula general son aquellos descritos para el primer componente de lipido formador de vesícula general. Los lípidos formadores de vesícula con cadenas de diacilo, tales como fosfolípidos, se prefieren, ün fosfolípido ejemplar es fofatidiletanolamina (PE) , el cual proporciona un grupo amino reactivo que es conveniente para acoplarse a los polímeros activados. Un PE ejemplar es diestearil PE (DSPE) . El polímero preferido en el lípido derivado es polietilenoglicol (PEG) , de preferencia una cadena de PEG que tiene un peso molecular entre 1,000-15,000 Daltons, mas preferen-temente entre 2,000 y 10,000 Daltons, lo mas preferible entre 2,000 y 5,000 Daltons. Otros polímeros hidrófilos que pueden ser adecuados incluyen polivinilpirrolidona, polimetiloxazolina, polietiloxazolina, polihidroxipropil metacrilamida, polimetacri-lamida y polidimetilacrilamida, poli (ácido láctico), poli (ácido glicólico) , y celulosas derivadas, tales como hidroximetilcelulo-sa o hidroxietilcelulosa. Adicionalmente, copolímeros de bloques o copolímeros aleatorios de estos polímeros, particularmente incluyendo segmentos de PEG, pueden ser adecuados. Métodos para preparar lípidos derivados con polímeros hidrófilos, tales como PEG, son bien conocidos, v.gr., como se describe en la patente US 5,013,556. Un tercer componente de lípido formador de vesícula general, el cual es opcional, es un ancla de lípido por el cual una fracción objetivo es anclada al liposoma, a través de una cadena de polímero en el ancla. Adicionalmente, el grupo objetivo se posiciona en el extremo distante de la cadena de polímero en tal una manera que la actividad biológica de la fracción objetivo no se pierde. El ancla de lípido tiene una fracción hidrófoba la cual sirve para anclar el lípido en la capa exterior de la superficie de dos capas de liposoma, un grupo de cabeza polar al cual el extremo interior del polímero se une de manera covalente, y un extremo de polímero libre (exterior) el cual es o se puede activar para acoplamiento covalente con la fracción objetivo. Métodos para preparar moléculas de ancla de lípido de estos tipos se describen mas adelante. Los componentes de lípido usados en formar los liposomas de preferencia están presentes en una relación molar de alrededor de 70-90 porciento de lípidos formadores de vesículas, 1-25 porciento de lípidos derivados de polímeros, y 0.1-5 porciento de ancla de lípidos. Una formulación ejemplar incluye 50-70 porciento molar de PE no derivado, 20-40 porciento molar de colesterol, 0.1-1 porciento molar de un polímero PE-PEG (3500) con un grupo químicamente reactivo en su extremo libre para acoplar a una fracción objetivo, 5-10 porciento molar de PE derivado con cadenas de polímero PEG 3500, y 1 porciento molar de alfa-tocoferol . Los liposomas de preferencia se preparan para tener tamaños sustancialmente homogéneos en un rango de tamaños seleccionado, típicamente entre alrededor de 0.03 a 0.5 mieras. un método de dimensionamiento efectivo para REVs y MLVs involucra extrudir una suspensión acuosa de los liposomas a través de una serie de membranas de policarbonato teniendo un tamaño de poros uniforme seleccionado en el rango de 0.03 a 0.2 mieras, típica-mente 0.05, 0.08, 0.1, o 0.2 mieras. El tamaño de poros de la membrana corresponde mas o menos a los tamaños mas grandes de liposomas producidos por extrusión a través de esa membrana, particularmente donde la preparación se extrude dos o mas veces a través de la misma membrana. Métodos de ho ogeneización también son útiles para reducir liposomas a tamaños de 100 nm o menos. Las formulaciones liposomales de la presente invención incluyen al menos un agente de superficie activa. Agentes de superficie activa adecuados útiles para la formulación de las varias combinaciones descritas en la presente incluyen compuestos perteneciendo a las siguientes clases: ácidos grasos polietoxilados, diésteres de ácidos grasos-PEG, mezclas de mono-éster y diéster de ácidos grasos-PEG, esteres de ácidos graso polietileno glicol glicerol, productos de transesterificación alcohol-aceite, ácidos grasos poliglicerizados esteres de ácido graso propileno glicol, mezclas de esteres de propileno glicol y esteres de glicerol, mono- y di-glicéridos, esterol y derivados de esterol, esteres de ácido graso polietileno glicol sorbitano, alquil éteres de polietileno glicol, esteres de azúcares, alquil fenoles de polietileno glicol, copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, esteres de ácidos grasos sorbitano, esteres de ácidos grasos alcohol inferior, y surfactantes iónicos. Ejemplos comerciaimente disponibles para cada clase de excipiente se proporcionan a continuación. Ácidos grasos polietoxilados pueden usarse como excipientes para la formulación de cualquiera de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de surfactantes de monoéster de ácidos grasos polietoxilados disponibles incluyen: monolaurato de PEG 4-100 (serie Crodet L, Croda) , monooleato de PEG 4-1000 (serie Crodet O, Croda), monoestearato de PEG 4-100 (serie Crodet S, Croda, y serie Myrj, Atlas/ICI) , diestearato de PEG 400 (serie Citrhol 4DS, Croda), monolaurato de PEG 100, 200, o 300 (serie Cithrol ML, Croda), monooleato de PEG 100, 200, o 300 (serie Cithrol MO, Croda), dioleato de PEG 400 (Cithrol 4DO, Croda), monoestearato de PEG 400-1000 (serie Cithrol MS, Croda), estearato de PEG-1 (Nikkol MYS-13X, Nikko, y Coster Kl, Condea), estearato de PEG-2 (Nikkol MYS-2, Nikko), oleato de PEG-2 (Nikkol MYO-2, Nikko), laurato de PEG-4 (Mapeg 200 ML, PPG), oleato de PEG-4 (Mapeg 200 MO, PPG), estearato de PEG-4 (Kessco PEG 200 MS, Stepan), estearato de PEG-5 (Nikkol TMGS-5, Nikko), oleato de PEG-5 (Nikkol TMGO-5, Nikko), oleato de PEG-6 (Algon OL60, Auschem SpA) , oleato de PEG-7 (Algon OL 70, Auschem SpA) , laurato de PEG-6 (Kessco PEG300 ML, Stepan), laurato de PEG-7 (Lauridac 7, Condea) , estearato de PEG-6 (Kessco PEG300 MS, Stepan) , laurato de PEG-8 (Mapeg 400 ML, PPG), oleato de PEG-8 (Mapeg 400 MO, PPG), estearato de PEG-8 (Mapeg 400 MS, PPG), oleato de PEG-9 (Emulgante A9, Condea), estearato de PEG-9 (Cremophor S9, BASF), laurato de PEG-10 (Nikkol MYL-10, Nikko), oleato de PEG-10 (Nikkol MYO-10, Nikko), estearato de PEG-12 (Nikkol MYS-10, Nikko), laurato de PEG-12 (Kessco PEG 600 ML, Stepan), oleato de PEG-12 (Kessco PEG 600 MO, Stepan), ricinoleato de PEG-12 (CAS # 9004-97-1), estearato de PEG-12 (Mapeg 600 MS, PPG), estearato de PEG-15 (Nikkol TMGS-15, Nikko), oleato de PEG-15 (Nikkol TMGO-15, Nikko), laurato de PEG-20 (Kessco PEG 1000 ML, Stepan) , oleato de PEG-20 (Kessco PEG 1000 MO, Stepan) , estearato de PEG-20 (Mapeg 1000 MS, PPG), estearato de PEG-25 (Nikkol MYS-25, Nikko), laurato de PEG-32 (Kessco PEG 1540 ML, Stepan), oleato de PEG-32 (Kessco PEG 1540 MO, Stepan) , estearato de PEG-32 (Kessco PEG 1540 MS, Stepan) , estearato de PEG-30 (Myrj 51), laurato de PEG-40 (Crodet L40, Croda) , oleato de PEG-40 (Crodet O40, Croda) , estearato de PEG-40 (Emerest 2715, Henkel), estearato de PEG-45 (Nikkol MYS-45, Nikko), estearato de PEG-50 (Myrj 53), estearato de PEG-55 (Nikkol MYS-55, Nikko), oleato de PEG-100 (Crodet O-100, Croda), estearato de PEG-100 (Ariacel 165, ICI) , oleato de PEG-200 (Albunol 200 MO, Taiwan Surf.), oleato de PEG-400 (LACTOMUL, Henkel), y oleato de PEG-600 (Albunol 600 MO, Taiwan Surf.). Formulaciones de uno o ambos componentes de cualquiera o todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los ácidos grasos polietoxilados anteriores. Diésteres de ácido graso polietileno glicol también se pueden usar como excipientes para cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de diésteres de ácido graso polietileno glicol disponibles comerciaimente incluyen: dilaurato de PEG-4 (Mapeg 200 DL, PPG), dioleato de PEG-4 (Mapeg 200 DO, PPG) , diestearato de PEG-4 (Kessco 200 DS, Stepan) , dilaurato de PEG-5 (Kessco PEG 300 DL, Stepan) , dioleato de PEG-6 (Kessco PEG 300 DO, Stepan) , diestearato de PEG-6 (Kessco PEG 300 DS, Stepan), dilaurato de PEG-8 (Mapeg 400 DL, PPG), dioleato de PEG-8 (Mapeg 400 DO, PPG), diestearato de PEG-8 (Mapeg 400 DS, PPG), dipalmitato de PEG-10 (Polyaldo 2PKFG) , dilaurato de PEG-12 (Kessco PEG 600 DL, Stepan) , diestearato de PEG-12 (Kessco PEG 600 DS, Stepan), dioleato de PEG-12 (Mapeg 600 DO, PPG) , dilaurato de PEG-20 (Kessco PEG 1000 DL, Stepan) , dioleato de PEG-20 (Kessco PEG 1000 DO, Stepan) , diestearato de PEG-20 (Kessco PEG 1000 DS, Stepan), dilaurato de PEG-32 (Kessco PEG 1540 DL, Stepan), dioleato de PEG-32 (Kessco PEG 1540 DO, Stepan), diestearato de PEG-32 (Kessco PEG 1540 DS, Stepan), dioleato de PEG-400 (serie Cithrol 4DO, Croda) , y diestearato de PEG-400 (serie Cithrol 4DS, Croda) . Formulaciones de cualquiera de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los diésteres de ácido graso polietileno glicol anteriores . Mezclas de mono- y di-éster de ácido graso-PEG pueden usarse como excipientes para la formulación de cualquiera y todas las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de mezclas de mono- y di-éster de ácido graso-PEG incluyen: mono, dilaurato de PEG 4-150 (Kessco PEG 200-6000 mono, Dilaurate, Stepan) , mono, dioleato de PEG 4-150 (Kessco PEG-200-6000 mono, Dioleate, Stepan) , y mono, diestearato de PEG 4-150 (Kessco 200-6000 mono, Distearate, Stepan) . Formulaciones de cualquiera y todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir una o mas de las mezclas de mono- y di-éster de ácido graso-PEG anteriores . Además, esteres de ácido graso de polietileno glicol glicerol pueden usarse como excipientes para la formulación de cualquiera y todas de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de esteres de ácido graso de polietileno glicol glicerol incluyen: gliceril laurato de PEG-20 (Tagat L, Goldschmidt) , gliceril laurato de PEG-30 (Tagat L2, Goldschmidt), gliceril laurato de PEG-15 (serie Glycerox L, Croda) , gliceril laurato de PEG-40 (serie Glycerox L, Croda) , gliceril estearato de PEG-20 (Capmul EMG, ABITEC y Aldo MS-20 KFG, Lonza) , gliceril oleato de PEG-20 (Tagat O, Goldschmidt) , y gliceril oleato de PEG-30 (Tagat 02, Goldschmidt) . Formulaciones de cualquiera o todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas esteres de ácido graso de polietileno glicol glicerol anteriores . Productos de transesterificación de alcohol-aceite pueden usarse como excipientes para la formulación de cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de productos de transesterificación de alcohol-aceite disponibles comerciaimente incluyen: aceite de ricino de PEG-3 (Nikkol CO-3, Nikko), aceite de ricino de PEG-5, 9, y 16 (serie ACCONON CA, ABITEC) , aceite de ricino de PEG-20 (Emalex C-20, Nihon Emul-sion) , aceite de ricino de PEG-23 (Emulgante EL23) , aceite de ricino de PEG-30 (Incrocas 30, Croda) , aceite de ricino de PEG-35 (Incrocas-35, Croda) , aceite de ricino de PEG-38 (Emulgante EL 65, Condea) , aceite de ricino de PEG-40 (Emalex C-40, Nihon Emulsión) , aceite de ricino de PEG-50 (Emalex C-50, Nihon Emulsión) , aceite de ricino de PEG-56 (Eumulgin PRT 56, Pulcra SA) , aceite de ricino de PEG-60 (Nikkol CO-60TX, Nikko) , aceite de ricino de PEG-100, aceite de ricino de PEG-200 (Eumulgin PRT 200, Pulcra SA) , aceite de ricino de PEG-5 hidrogenado (Nikkol HCO-5, Nikko) , aceite de ricino de PEG-7 hidrogenado (Cremophor W07, BASF), aceite de ricino de PEG-10 hidrogenado (Nikkol HCO-10, Nikko) , aceite de ricino de PEG-20 hidrogenado (Nikkol HCO-20, Nikko) , aceite de ricino de PEG-25 hidrogenado (Simulsol 1292, Seppic) , aceite de ricino de PEG-30 hidrogenado (Nikkol HCO-30, Nikko) , aceite de ricino de PEG-40 hidrogenado (Cremophor RH 40, BASF), aceite de ricino de PEG-45 hidrogenado (Cerex ELS 450, Auschem SpA) , aceite de ricino de PEG-50 hidrogenado (Emalex HC-50, Nihon Emulsión) , aceite de ricino de PEG-60 hidrogenado (Nikkol HCO-60, Nikko) , aceite de ricino de PEG-80 hidrogenado (Nikkol HCO-100, Nikko), aceite de maíz de PEG-6 (Labrafil M 2125 CS, Gattefosse), aceite de almendra de PEG-6 (Labrafil M 1966 CS, Gattefosse) , aceite de hueso de chabacano de PEG-6 (Labrafil M 1944 CS, Gatefosse) , aceite de olivo de PEG-6 (Labrafil M 1980 CS, Gattefosse) , aceite de maní de PEG-6 (Labrafil M 1969 CS, Gattefosse) , aceite de semilla de palma de PEG-6 hidrogenado (Labrafil M 2130 CS, Gattefosse), trioleína de PEG-6 (Labrafil M 2735 CS, Gattefosse), aceite de maíz de PEG-8 (Labrafil WL 2609 BS, Gattefosse), glicéridos de maíz de PEG-20 (Crovol M40, Croda) , glicéridos de almendra de PEG-20 (Crovol A40, Croda) , trioleato de PEG-25 (TAGAT TO, Goldschmidt) , aceite de semilla de palma de PEG-40 (Crovol PK-70) , glicéridos de maíz de PEG-60 (Crovol M70, Croda) , glicéridos de almendra de PEG-60 (Crovol A70, Croda) , triglicéridos caprílicos/cápricos de PEG-4 (Labrafac Hydro, Gattefosse) , glicéridos caprílicos/cápricos de PEG-8 (Labrasol, Gattefosse) , glicéridos caprílicos/cápricos de PEG-6 (SOFTIGEN 767, Huís), glicérido de lauroil macrogol-32 (GELÜCIRE 44/14, Gattefosse) , glicérido de estearoil macrogol (GELUCIRE 50/13, Gattefosse) , mono-, di-, tri-, y tetra-ésteres de aceites vegetales y sorbitol (SorbitoGlyceride, Gattefosse) , tetraisoes-tearato de pentaeritritilo (Crodamol PTIS, Croda) , diestearato de pentaeritritilo (Albunol DS, Taiwan Surf.), tetraoleato de pentaeritritilo (Liponate PO-4, Lipo Chem.), tetraestearato de pentaeritritilo (Liponate PS-4, Lipo Chem.), tetracaprilato tetracaprato de pentaeritritilo (Liponate PE-810, Lipo Chem.), y tetraoctanoato de pentaeritritilo (Nikkol Pentarate 408, Nikko) . También incluidos como aceites en esta categoría de surfactantes están vitaminas solubles en aceite, tales como vitaminas A, D, E, K, etc. Así, derivados de estas vitaminas, tales como succinato de tocofeil PEG-1000 (TPGS, disponible de Eastman) , también son surfactantes adecuados. Formulaciones de cualquiera y todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas productos de transesterificación de alcohol-aceite anteriores . Ácidos grasos poliglicerizados también se pueden usar como excipientes para la formulación de cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de ácidos grasos poliglicerizados comerciaimente disponibles incluyen: estearato de poliglicerilo-2 (Nikkol DGMS, Nikko) , oleato de poliglicerilo-2 (Nikkol DGMO, Nikko) , isoestearato de poliglicerilo-2 (Nikkol DGMIS, Nikko) , oleato de poliglicerilo-3 (Caprol 3GO, ABITEC) , oleato de poliglicerilo-4 (Nikkol Tetraglyn 1-0, Nikko) , estearato de poliglicerilo-4 (Nikkol Tetraglyn 1-S, Nikko) , oleato de poliglicerilo-6 (Drewpol 6-1-0, Stepan) , laurato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-L, Nikko) , oleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-0, Nikko) , estearato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-S, Nikko) , ricinoleato de poliglicerilo-6 (Nikkol Hexaglyn PR-15, Nikko) , linoleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-LN, Nikko) , pentaoleato de poliglicerilo-6 (Nikkol Hexaglyn 5-0, Nikko) , dioleato de poliglicerilo-3 (Cremophor G032, BASF), diestearato de poliglicerilo-3 (Cremophor GS32, BASF), pentaoleato de poliglicerilo-4 (Nikkol Tetraglyn 5-0, Nikko) , dioleato de poliglicerilo-6 (Caprol 6G20, ABITEC) , dioleato de poliglicerilo-2 (Nikkol DGDO, Nikko) , trioleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 3-0, Nikko) , pentaoleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 3-0, Nikko) , pentaoleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 5-0, Nikko) , septaoleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyin 7-0, Nikko) , tetraoleato de poliglicerilo-10 (Caprol 10G40, AB1TEC) , decaisoestearato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 10-IS, Nikko) , decaoleato de poliglicerilo-101 (Drewpol 10-10-O, Stepan) , mono-, di-oleato de poliglicerilo-10 (Caprol PGE 860, ABITEC) , y poliricinoleato de poliglicerilo (Polymuls, Henkel) . Formulaciones de cualquiera o todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas ácidos grasos poliglicerizados anteriores. Además, los esteres de ácidos grasos de propileno glicol pueden usarse como excipientes para la formulación de la pirimidopirimidina tetra-sustituida de cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de esteres de ácido graso de propileno glicol comerciaimente disponibles incluyen: monocaprilato de propileno glicol (Capryol 90, Gattefosse) , monolaurato de propileno glicol (Lauroglycol 90, Gattefosse), oleato de propileno glicol (Lutrol OP2000, BASF), miristato de propileno glicol (Mirpyl) , monoestearato de propileno glicol (LIPO PGMS, Lipo Chem.), hidroxiestearato de propileno glicol, ricinoleato de propileno glicol (Myverol P-06, Eastman) , dicaprilato dicaprato de propileno glicol (Captex 200, ABITEC) , dioctanoato de propileno glicol (Captex 800, ABITEC) , caprilato caprato de propileno glicol (LABRAFAC PG, Gattefosse) , dilaurato de propileno glicol, diestearato de propileno glicol (Kessco PGDS, Stepan) , dicaprilato de propileno glicol (Nikkol Sefsol 228, Nikko), y dicaprato de propileno glicol (Nikko PDD, Nikko) . Formulaciones de cualquiera o todas de las combinaciones de la invención pueden incluir uno o mas de los esteres de ácido graso de propileno glicol anteriores. Mezclas de esteres de propileno glicol y esteres de glicerol pueden también usarse como excipientes para la formulación de cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Una mezcla preferida está compuesta de los esteres de ácido oleico de propileno glicol y glicerol (Arlacel 186) . Ejemplos de estos surfactatnes incluyen: oleico (ATMOS 300, ARLACEL 186, ICI), y esteárico (ATMOS 150). Formulaciones de cualquiera o todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir una o mas de las mezclas de esteres de propileno glicol y esteres de glicerol anteriores. Adicionalmente, mono- y di-glicéridos se pueden usar como excipientes para la formulación de cualquiera o todas las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de mono- y diglicéridos comerciaimente disponibles incluyen: monopalmitoleína (C16:l) (Larodan), monoelaidina (C18:l) (Larodan), monocaproína (C6) (Larodan) , monocaprilina (Larodan) , monocaprina (Larodan) , monolaurina (Larodan), glicerilmonomiristato (C14) (Nikkol MGM, Nikko), monooleato de glicerilo (C18:l) (PECEOL, Gattefosse), monooleato de glicerilo (Myverol, Eastman) , monooleato/linoleato de glicerol (OLICINE, Gattefosse) , monolinoleato de glicerol (Maisine, Gattefosse) , ricinoleato de glcierilo (Softigen 701, Huís) , monolaurate de glicerilo (ALDOL MLD, Lonza) , monopalmitato de glicerol (Emalex GMS-P, Nihon) , monostearato de glicerol (Capmul GMS, ABITEC) , mono- y di-oleato de glicerilo (Capmul GMO-K, ABITEC) , glycerilo palmítico/esteárico (CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18), acetato de glicerilo (Lamegin EE, Grunau GmbH), laurato de glicerilo (Imwitor 312, Huís) , citrato/lactato/olea-to/linoleato de glicerilo (Imwitort 375, Huís) , caprilato de glicerilo (Imwitor 308, Huís), caprilato/caprato de glicerilo (Capmul MCM, ABITEC) , mono- y di-glicéridos de ácido caprílico (Imwitor 988, Huís) , glicéridos caprílicos/cápricos (Imwitor 742, Huís) , monoglicéridos mono- y di-acetilados (Myvacet 9-45, Eastman) , monoestearato de glicerilo (Aldo MS, Arlacel 129, ICI) , esteres de ácido láctico de mono- y di-glicéridos (LAMEGIN GLP, Henkel) , dicaproína (C6) (Larodan), dicaprina (CIO) (Larodan), dioctanoína (C8) (Larodan), dimiristina (C14) (Larodan), dipalmitina (C16) (Larodan) , diestearina (Larodan) , dilaurato de glicerilo (C12) (Capmul GDL, ABITEC) , dioleato de glicerilo (Capmul GDO, ABITEC) , glicerol esteres of ácidos grasos (GELUCIRE 39/01, Gattefosse) , dipalmitoleína (C16:l) (Larodan), 1,2 y 1,3-dioleína (C18:1) (Larodan), dielaidina (C18:1) (Larodan), y dilinoleína (C18:2) (Larodan) . Formulaciones de cualquiera o todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los mono- y di-glicéridos anteriores. Esterol y derivados de esterol también se pueden usar como excipientes para la formulación de cualquiera o todas las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de esterol y derivados de esterol comerciaimente disponibles incluyen: colesterol, sitoesterol, lanoesterol, PEG-24 colesterol éter (Solulan C-24, Amerchol) , PEG-30 colestanol (serie Phytosterol GENEROL, Henkel), PEG-25 fitoesterol (Nikkol BPSH-25, Nikko), PEG-5 soyaesterol (Nikkol BPS-5, Nikko), PEG-10 soyaesterol (Nikkol BPS-10, Nikko), PEG-20 soyaesterol (Nikkol BPS-20, Nikko), y PEG-30 soyaesterol (Nikkol BPS-30, Nikko). Formulaciones de cualquiera o todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los esteróles y derivados de esterol anteriores . Esteres de ácidos grasos de polietileno glicol sorbitano pueden también usarse como excipientes para la formulación de cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de esteres de ácidos grasos de polietileno glicol sorbitano comerciaimente disponibles incluyen: laurato de PEG-10 sorbitano (Liposorb L-10, Lipo Chem.), monolaurato de PEG-20 sorbitano (Tween 20, Atlas/ICI) , monolaurato de PEG-4 sorbitano (Tween 21, Atlas/ICI) , monolaurato de PEG-80 sorbitano (Hodag PSML-80, Calgene) , monolaurato de PEG-6 sorbitano (Nikkol GL-1, Nikko) , monopalmitato de PEG-20 sorbitano (Tween 60, Atlas/ICI) , monoestearato de PEG-4 sorbitano (Tween 61, Atlas/ICI), monoestearato de PEG-8 sorbitano (DACOL MSS, Condea) , monoestearato de PEG-6 sorbitano (Nikkol TS106, Nikko) , triestearato de PEG-20 sorbitano (Tween 65, Atlas/ICI) , tetraestearato de PEG-6 sorbitano (Nikkol GS-6, Nikko) , tetraestearato de PEG-60 sorbitano (Nikkol GS-460, Nikko), monooleato de PEG-5 sorbitano (Tween 81, Atlas/ICI) , monooleato de PEG-6 sorbitano (Nikkol TO-106, Nikko), monooleato de PEG-20 sorbitano (Tween 80, Atlas/ICI), oleato de PEG-40 sorbitano (Emalex ET 8040, Nihon Emulsión) , trioleato de PEG-20 sorbitano (Tween 85, Atlas/ICI) , tetraoleato de PEG-6 sorbitano (Nikkol GO-4, Nikko), tetraoleato de PEG-30 sorbitano (Nikkol GO-430, Nikko), tetraoleato de PEG-40 sorbitano (Nikkol GO-440, Nikko) , monoisoestearato de PEG-20 sorbitano (Tween 120, Atlas/ICI) , hexaoleato de PEG sorbitol (Atlas G-1086, ICI) , polisorbato 80 (Tween 80, Pharma), polisorbato 85 (Tween 85, Pharma), polisorbato 20 (Tween 20, Pharma), polisorbato 40 (Tween 40, Pharma), polisorbato 60 (Tween 60, Pharma) , y hexaestearato de PEG-6 sorbitol (Nikkol GS-6, Nikko) . Formulaciones de cualquiera o todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los esteres de ácidos grasos de polietileno glicol sorbitano anteriores. Además, alquil éteres de polietileno glicol pueden usarse como excipientes para la formulación de cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de alquil éteres de polietileno glicol comerciaimente disponibles incluyen: PEG-2 oleil éter, olet-2 (Brij 92/93, Atlas/ICI) , PEG-3 oleil éter, olet-3 (Volpo 3, Croda) , PEG-5 oleil éter, olet-5 (Volpo 5, Croda), PEG-10 oleil éter, olet-10 (Volpo 10, Croda), PEG-20 oleil éter, olet-20 (Volpo 20, Croda) , PEG-4 lauril éter, lauret-4 (Brij 30, Atlas/ICI), PEG-9 lauril éter, PEG-23 lauril éter, lauret-23 (Brij 35, Atlas/ICI) , PEG-2 cetil éter (Brij 52, ICI) , PEG-10 cetil éter (Brij 56, ICI), PEG-20 cetil éter (Brij 58, ICI), PEG-2 estearil éter (Brij 72, ICI) , PEG-10 estearil éter (Brij 76, ICI), PEG-20 estearil éter (Brij 78, ICI) , y PEG-100 estearil éter (Brij 700, ICI) . Formulaciones de cualquiera o todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los alquil éteres de polietileno glicol anteriores . Esteres de azúcares también se pueden usar como excipientes para la formulación de cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de esteres de azúcares comerciaimente disponibles incluyen: diestearato de sacarosa (SUCRO ESTER 7, Gattefosse), diestearato/monoestearato de sacarosa (SUCRO ESTER 11, Gattefosse), dipalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa (Crodesta F-160, Croda), monopalmitato de sacarosa (SUCRO ESTER 15, Gattefosse) , y monolaurato de sacarosa (Saccharose monolaurate 1695, Mitsubishi-Kasei) . Formulaciones de cualquiera o todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los ésteres de azúcares anteriores. Alquil fenoles de polietileno glicol también son útiles como excipientes para la formulación de cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de alquil fenoles de polietileno glicol comerciaimente disponibles incluyen: serie de nonilfenol de PEG-10-100 (serie Tritón X, Rohm & Haas) y serie de octilfenol éter de PEG-15-100 (serie Tritón N, Rohm & Haas) . Formulaciones de cualquiera o todas de las combinaciones de la invención pueden incluir uno o mas de los alquil fenoles de polietileno glicol anteriores. Copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropi-leno pueden también usarse como excipientes para la formulación de cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Estos surfactantes están disponibles bajo varios nombres comerciales, incluyendo uno o mas de la serie Synperonic PE (ICI), serie Pluronic (BASF), Lutrol (BASF), Surponic, Monolan, Pluracare, y Plurodac. El término genérico para estos polímeros es "poloxámero" (CAS 9003-11-6) . Estos polímeros tienen la fórmula mostrada a continuación: HO (C2H40) a (C3H60) b (C2H40) aH donde "a" y "b" denotan el número de unidades de polioxietileno y polioxipropileno, respectivamente. Estos copolímeros están disponibles en pesos moleculares variando de 1,000 a 15,000 Daltons, con las relaciones de óxido de etileno/óxido de propileno por peso entre 0.1 y 0.8. Formulaciones de cualquiera o todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno anteriores. Polioxietilenos, tales como PEG 300, PEG 400, y PEG 600, pueden usarse como excipientes para la formulación de cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Esteres de ácido graso sorbitano también se pueden usar como excipientes para la formulación de cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de esteres de ácido graso sorbitano comerciaimente disponibles incluyen: monolaurato de sorbitano (Span-20, Atlas/ICI) , monopalmitato de sorbitano (Span-40, Atlas/ICI) , monooleato de sorbitano (Span-80, Atlas/ICI) , monoestearato de sorbitano (Span-60, Atlas/ICI) , trioleato de sorbitano (Span-85, Atlas/ICI) , sesquioleato de sorbitano (Arlacel-C, ICI) , triestearato de sorbitano (Span-65, Atlas/ICI) , monoisoestearato de sorbitano (Crill 6, Croda) , y sesquiestearato de sorbitano (Nikkol SS-15, Nikko) . Formulaciones de cualquiera y todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas esteres de ácidos grasos de sorbitano anteriores. Esteres de alcoholes inferiores (C2 a C4) y ácidos grasos (C8 a C18) son surfactantes adecuados para uso en la invención. Ejemplos de estos surfactantes incluyen: oleato de etilo (Crodamol, EO, Croda) , miristato de isopropilo (Crodamol IPM, Croda) , palmitato de isopropilo (Crodamol IPP, Croda) , linoleato de etilo (Nikkol VF-E, Nikko) , y linoleato de isopropilo (Nikkol VF-IP, Nikko) . Formulaciones de cualquiera y todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas esteres de alcoholes inferiores-ácidos grasos anteriores. Además, surfactantes iónicos pueden usarse como excipientes para la formulación de cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de surfactantes iónicos útiles incluyen: caproato de sodio, caprilato de sodio, caprato de sodio, laurato de sodio, miristato de sodio, miristo-lato de sodio, palmitato de sodio, palmitoleato de sodio, oleato de sodio, ricinoleato de sodio, linoleato de sodio, linolenato de sodio, estearato de sodio, lauril sulfato de sodio (dodecil) , tetradecil sulfato de sodio, lauril sarcosinato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, colato de sodio, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, desoxicolato de sodio, taurodesoxicolato de sdio, glicodesoxicolato de sodio, ursodesoxicolato de sdio, quenodesoxicolato de sodio, tauroquenodesoxicolato de sodio, glicoquenodesoxicolato de sodio, colilsarcosinato de sodio, N-metil taurocolato de sodio, fosfátidos de yema de huevo, lecitina de soja hidrogenada, dimiristoil lecitina, lecitina, lecitina hidroxilada, lisofosfatidilcolina, cardiolipina, esfingomielina, fosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina, ácido fosfatídico, fosfatidil glicerol, fosfatidil serina, dietanolamina, fosfolípidos, polioxietileno-10 oleil éter fosfato, productos de esterifi-cación de alcoholes grasos o etoxilados de alcoholes grasos, con ácido o anhídrido fosfórico, carboxilatos de éter (por oxidación de grupo OH terminal de etoxilados de alcoholes grasos) , monoglicéridos succinilados, estearil fumarato de sodio, succinato de estearoil propileno glicol hidrógeno, esteres de ácido tartárico mono/di-acetilados de mono- y di-glicéridos, esteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos, gliceril-lacto esteres de ácidos grasos, acil lactilatos, esteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato de sodio, estearoil lactilato de sodio, sales de alginato, alginato de propileno glicol, alquil sulfatos etoxilados, alquil benceno sulfonas, sulfonatos de a-olefinas, acil isetionatos, acil tauratos, alquil gliceril éter sulfonatos, octil sulfosuccinato de sodio, undecilenamido-MEA-sulfusuccinato de sodio, bromuro de hexadecil triamonio, bromuro de decil trimetil amonio, bromuro de cetil trimetil amonio, cloruro de dodecil amonio, sales de alquil bencildimetilamonio, sales de diisobutil fenoxietoxidimetil bencilamonio, sales de alquilpiridinio, betaínas (trialquilglici-na) , lauril betaína (N-lauril, N, N-dimetilglicina) , y aminas etoxiladas (polioxietileno-15 coco amina) . Por simplicidad, contraiones típicos se proporcionan anteriormente. Se apreciará por un técnico en la materia, sin embargo, que cualquier contraion bio-aceptable puede usarse. Por ejemplo, aunque los ácidos grasos se muestran como sales de sodio, contraiones de otro catión también se pueden usar, tales como, por ejemplo, cationes de metal álcali o amonio. Formulaciones de cualquiera o todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los surfactantes iónicos anteriores. Los excipientes presentes en las formulaciones de la invención están presentes en cantidades tal que el vehículo forme una dispersión acuosa clara, o opalescente, de la pirimidopirimidina tetra-sustituida, o el SSRI o la anti-histamina, o cualquiera o todas de las combinaciones secuestradas dentro del liposoma. La cantidad relativa de un excipiente de superficie activa necesaria para la preparación de formulaciones liposomales o de nano-partículas de lípidos sólidos se determina usando metodología conocida. Por ejemplo, liposomas se pueden preparar por una variedad de técnicas, tal como aquellas detalladas en Szoka y colaboradores, 1980. Vesículas multi-lamelares (MLVs) pueden formarse por técnicas de hidratación de películas de lípidos simples. En este procedimiento, una mezcla de lípidos formadores de liposoma del tipo detallado anteriormente disueltos en un solvente orgánico adecuado se evaporan en un recipiente para formar una película delgada, la cual entonces se cubre por un medio acuoso. La película de lípido se hidrata para formar MLVs, típicamente con tamaños entre alrededor de 0.1 y 10 mieras. Otras técnicas de formación liposomal establecidas pueden aplicarse según sea necesario. Por ejemplo, el uso de liposomas para facilitar la captación celular se describe en las patentes US 4,897,355 y 4,394,448. Formas de Dosis Sólida para Uso Oral Formulaciones para uso oral incluyen tabletas conteniendo los ingredientes activos en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes o rellenos (v.gr., sacarosa y sorbitol) , agentes lubricantes, deslizantes, y anti-adhesivos (v.gr., estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico, sílices, aceites vegetales hidrogenados, o talco) . Los dos compuestos pueden mezclarse juntos en una tableta, cápsula, u otro vehículo, o pueden partirse. En un ejemplo, el primer compuesto está contenido en el interior de la tableta, y el segundo compuesto está en el exterior, tal que una porción sustancial del segundo compuesto se libere previo a la liberación del primer compuesto. Formulaciones para uso oral también se pueden propor-cionar como tabletas masticables, o como cápsulas de gelatina duras donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, o como cápsulas de gelatina suaves donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite. Así, para composiciones adaptadas para uso oral, un vehículo oral (v.gr., una cápsula) conteniendo de entre 0.01% a 25% (w/w) o mas de una pirimidopirimidina tetra-sustituida o análogo y/o agente adicional, de preferencia de entre 0.01% a 10% (w/w), mas preferentemente de entre 0.05% a 4% (w/w) de agente activo. La cápsula se puede tomar una a cuatro veces diarias, o según sea necesario.

Por ejemplo, para dipiridamola adaptada para administración oral, un vehículo oral contendrá de entre 0.01% a 5% (w/w), de preferencia de entre 0.01% a 2% (w/w), mas preferentemente de entre 0.01% a 1% (w/w) de dipiridamola. Llevando a cabo los métodos descritos en la presente, el vehículo oral conteniendo un compuesto de dipiridamola o análogo de dipiridamola, y/o el agente adicional de preferencia se toman oralmente. Por ejemplo, una cápsula puede tomarse en la mañana y una en la noche por un sujeto que sufre de un desorden inmuno-inflamatorio o un desorden relacionado con inmuno-inflamatorios, como actividad anti-agregación de plaquetas. Formulaciones Tópicas Composiciones también se pueden adaptar para uso tópico con un vehículo tópico conteniendo de entre 0.0001% a 25% (w/w) o mas de pirimidopirimidina tetra-sustituida y/o análogo y entre 0.001% a 25% (w/w) y mas de anti-histamina y/o análogo. En tales combinaciones, se prefiere que la pirimidopirimidina tetra-sustituida se sujete a un mecanismo de liberación extendida. En una combinación preferida, la anti-histamina y/o pirimidopirimidina tetra-sustituida de preferencia están entre 0.0001% y 10% (w/w), mas preferentemente entre 0.0005% y 4% (w/w) de agente activo. La crema se puede aplicar una a cuatro veces diariamente, o según sea necesario. Por ejemplo, para prednisolona adaptada para administración tópica, un vehículo tópico contendrá de entre 0.01% y 5% (w/w), de preferencia de entre 0.01% y 2% (w/w), mas preferentemente de entre 0.01% y 1% (w/w) de prednisolona en combinación con pirimidopirimidina tetra-sustituida, que está de 0.0001% a 2% (w/w), mas preferentemente de entre 0.0005% y 1% (w/w). Llevando a cabo los métodos descritos en la presente, el vehículo tópico conteniendo un compuesto de anti-histamina o análogo de anti-histamina, y/o la pirimidopirimidina tetra-sustituida de preferencia se aplica al sitio de molestia en el sujeto. Por ejemplo, una crema se puede aplicar a las manos de un sujeto que sufre de dedos artríticos, mientras que gotas para ojos tópicas se pueden aplicar a un ojo de un sujeto para tratar uveitis. Inhalación Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se entregan convenientemente en la forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente de bomba de rocío que se aprieta o bombea por el paciente o como una presentación de rocío en aerosol a partir de un recipiente presurizado o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, v.gr., diclorodifluorometano, tricloro-fluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosis puede determinarse mediante proporcionar una válvula para entregar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Cápsulas o cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y un polvo base adecuado tal como lactosa o almidón. Dosis Dada la potencia mejorada de las combinaciones d ela invención, se entiende que una dosis baja (como se define en la presente) de la pirimidopirimidina tetra-sustituida y/o los agentes adicionales se puede usar. Estas dosis variarán depen-diendo de la salud y condición del paciente. Así, una dosis moderada o aun una dosis alta de uno o ambos agentes se puede usar. La administración de cada fármaco en la combinación puede, de manera independiente, ser de una a cuatro veces diarias por un día a un año, y puede aun ser por la vida del paciente. Administración crónica, de largo plazo, será indicada en muchos casos . Aplicaciones Adicionales Los compuestos de la invención también son útiles como herramientas de selección. Agentes solos y combinaciones de la invención se pueden emplear en ensayos anti-proliferativos o mecanísticos para determinar si otras combinaciones, o agentes solos, son tan efectivas como la combinación en inhibir la proliferación de citoquinas pro-inflamatorias usando ensayos generalmente conocidos en la materia, v.gr., TNFa, IL-1, IL-2, IFN-?, etc., ejemplos específicos, no limitativos de los cuales se describen en la sección de ejemplos. Por ejemplo, compuestos candidatos se combinan con un compuesto de ya sea la pirimidopirimidina tetra-sustituida (o análogo de pirimidopirimidina tetra-sustituida) o los agentes adicionales descritos en la presente, se aplica para estimular PMBCs, y después de un tiempo adecuado, las células se examinan para actividad anti-proliferativa, TNFa u otros ensayos para la secreción de citoquina pro-inflamatoria. Los efectos relativos de las combinaciones entre sí, y contra los agentes solos se comparan, y compuestos y combinaciones efectivos se identifican. El método de selección se puede usar para comparar la actividad de agentes nuevos solos o nuevas combinaciones de agentes (nuevos o conocidos) para actividad relativa en los ensayos. Las combinaciones de la invención también son herramientas útiles para elucidar información mecanística acerca de trayectorias biológicas involucradas en objetivos de inflamación o nuevos. Tal información puede llevar al desarrollo de nuevas combinaciones o agentes solos (análogos mecanísticos y/o estructurales de ya sea la pirimidopirimidina tetra-sustituida o compuesto compañero) para inhibir la secreción de citoquina pro-inflamatoria. Métodos conocidos en la materia para determinar trayectorias biológicas se pueden usar para determinar la trayectoria, o red de trayectorias afectadas por células en contacto estimuladas para producir citoquinas pro-inflamatorias con los compuestos de la invención. Tales métodos pueden incluir, analizar constituyentes celulares que se expresan o reprimen después de contacto con los compuestos de la invención según se compara con compuestos de control no tratados, positivos o negativos, y/o nuevos agentes solos y combinaciones, o analizar alguna otra actividad metabóli-ca de la célula tal como actividad de enzimas, captación de nutrientes, y proliferación. Los componentes celulares analizados pueden incluir transcripciones de genes, y expresión de proteí-ñas. Métodos adecuados pueden incluir técnicas de bioquímica estándares, radio-etiquetado de los compuestos de la invención (v.gr., etiquetado con 14C o 3H) , y observar los compuestos ligándose a proteínas, v.gr., usando perfil de expresión de genes, de geles 2d. Una vez identificados, tales compuestos pueden usarse en modelos in vivo para validar adicionalmente la herramienta o desarrollar nuevos agentes anti-inflamatorios. Ejemplo El ejemplo siguiente es para ilustrar la invención, y no pretende limitar la invención en ninguna manera. Métodos Ensayo de Secreción de TNFa Los efectos de combinaciones de compuestos de prueba en secreción de TNFa se ensayaron en células sanguíneas blancas de capa leucocitaria humana estimuladas con LPS o 12-miristato 13-acetato de forbol e ionomicina como sigue. Células sanguíneas blancas humanas de la capa leucocitaria se diluyeron 1:50 en medio (RPMI; Gibco BRL, #11875-085), suero de bovino fetal al 10% (Gibco BRL, #25140-097), penicilina/estreptomicina al 2% (Gibco BRL, #15140-122) y 50 µL de las células sanguíneas blancas diluidas se colocaron en cada pozo de la placa de ensayo. Fármacos se añadieron a la concentración indicada. Después de 16-18 horas de incubación a 37 °C con C02 al 5% en un incubador humidificado, la placa se centrifugó y el sobrenadante se transfirió a una placa de 384 pozos de poliestireno opaco blanco (NalgeNunc, Maxisorb) recubierta con un anticuerpo anti-TNFa (PharMingen, #551220) . Después de una incubación de dos horas, la placa se lavó (Tecan Powerwasher 384) con PBS conteniendo Tween al 0.1% y se incubó por una hora adicional con biotina etiquetada anticuerpo anti-TNFa (PharMingen, #554511) y HRP acoplada a estreptavidina (PharMingen, #13047E) . La placa entonces se lavó de nuevo con Tween 20 al 0.1%/PBS. Un sustrato HRP luminiscente se añadió a cada pozo, y la intensidad de luz de cada pozo se midió usando un luminómetro de placas. Ensayo de Secreción de IFN? Los efectos de las combinaciones de compuestos de prueba en la secreción de IFN? se ensayaron en células sanguíneas blancas de revestimiento de capa leucocitaria estimulada con 12-miristato 13-acetato de forbol como sigue. Células sanguíneas blancas humanas de la capa leucocitaria se diluyeron 1:50 en medio (RPMI; Gibco BRL, #11875-085), suero de bovino fetal al 10% (Gibco BRL, #25140-097) , penicilina/estreptomicina al 2% (Gibco BRL, #15140-122) y 50 µL de las células sanguíneas blancas diluidas se colocaron en cada pozo de la placa de ensayo creada en la sección anterior. Después de 16-18 horas de incubación a 37 °C con C02 al 5% en un incubador humidificado, la placa se centrifugó y el sobrenadante se transfirió a una placa de 384 pozos de poliestireno opaco blanco (NalgeNunc, Maxisorb) recubierta con un anticuerpo anti-IFN? (Endogen, M-700-AE) . Después de una incubación de dos horas, la placa se lavó (Tecan Powerwasher 384) con PBS conteniendo Tween 20 al 0.1% y se incubó por una hora adicional con biotina etiquetada anticuerpo anti-IFN? (Endogen, M-701-B) y HRP acoplada a estreptavidina (PharMingen, #13047E) . La placa entonces se lavó de nuevo con Tween 20 al 0.1%/PBS. Un sustrato HRP luminiscente se añadió a cada pozo, y la intensidad de luz de cada pozo se midió usando un luminómetro de placas . Ensayo de Secreción de IL-1 Los efectos de las combinaciones de compuestos de prueba en la secreción de IL-1 se ensayaron en células sanguíneas blancas de revestimiento de capa leucocitaria estimulada con LPS como sigue. Células sanguíneas blancas humanas de la capa leucocitaria se diluyeron 1:50 en medio (RPMI; Gibco BRL, #11875-085), suero de bovino fetal al 10% (Gibco BRL, #25140-097), penicilina/estreptomicina al 2% (Gibco BRL, #15140-122) y 50 µL de las células sanguíneas blancas diluidas se colocaron en cada pozo de la placa de ensayo creada en la sección anterior. Después de 16-18 horas de incubación a 37°C con en un incubador humidifi-cado, la placa se centrifugó y el sobrenadante se transfirió a una placa de 384 pozos de poliestireno opaco blanco (NalgeNunc, Maxisorb) recubierta con un anticuerpo anti-IL-1 (R&D Systems, MAB601) . Después de una incubación de dos horas, la placa se lavó (Tecan Powerwasher 384) con PBS conteniendo Tween 20 al 0.1% y se incubó por una hora adicional con biotina etiquetada anticuerpo anti-Il-1 (R&D Systems, BAF201) y peroxidasa de rábano picante acoplada a estreptavidina (PharMingen, #554066) . La placa entonces se lavó de nuevo con Tween 20 al 0.1%/PBS, y un sustrato HRP luminiscente se añadió a cada pozo. La intensidad de luz de cada pozo se midió usando un luminómetro de placas. Ensayo de Secreción de IL-2 Los efectos de las combinaciones de compuestos de prueba en la secreción de IL-2 se ensayaron en células sanguíneas blancas de revestimiento de capa leucocitaria estimulada con 12-miristato 13-acetato de forbol como sigue. Células sanguíneas blancas humanas de la capa leucocitaria se diluyeron 1:50 en medio (RPMI; Gibco BRL, #11875-085), suero de bovino fetal al 10% (Gibco BRL, #25140-097), penicilina/estreptomicina al 2% (Gibco BRL, #15140-122) y 50 µL de las células sanguíneas blancas diluidas se colocaron en cada pozo de la placa de ensayo creada en la sección anterior. Después de 16-18 horas de incubación a 37 °C con C02 al 5% en un incubador humidificado, la placa se centrifugó y el sobrenadante se transfirió a una placa de 384 pozos de poliestireno opaco blanco (NalgeNunc, Maxisorb) recubierta con un anticuerpo anti-IL-2 (PharMingen, #555051) . Después de una incubación de dos horas, la placa se lavó (Tecan Powerwasher 384) con PBS conteniendo Tween 20 al 0.1% y se incubó por una hora adicional con biotina etiquetada anticuerpo anti-IL-2 (Endogen, M600B) y peroxidasa de rábano picante acoplada a estreptavidina (PharMingen, #13047E) . La placa entonces se lavó de nuevo con Tween 20 al 0.1%/PBS, y un sustrato HRP luminiscente se añadió a cada pozo. La intensidad de luz de cada pozo se midió usando un luminómetro de placas. Porcentaje de Inhibición El porcentaje de inhibición (%I) para cada pozo se calculó usando la siguiente fórmula: %I=[ (pozos no tratados promedio - pozo tratado)]/ (pozos no tratados promedio] x 100 El valor de pozos no tratados promedio (pozos no tratados promedio) es la media aritmética de 40 pozos de la misma placa de ensayo tratados solamente con vehículo. Valores de inhibición negativos resultan de variaciones locales en pozos tratados según se comparan con pozos no tratados. Los resultados de varias combinaciones de compuestos descritos en la reducción de secreción de TNFa, IL-2, IL-1, o IFN-? se muestran en las Tablas 7-53. Los efectos de variar concentraciones de un compuesto solo o cuando se usan en combinación con otro compuesto se muestra en tablas individuales. Por ejemplo, la Tabla 8 muestra los efectos de concentraciones variables de dipiridamola y una combinación de dipiridamola y bromodifenhidramina HCl. Estos resultados se comparan con pozos de control. Estos pozos se estimularon con 12-miristato 13-acetato de forbol e ionomicina, pero no recibieron dipiridamola o bromodifenhidramina HCl. Los efectos de los agentes solos y en combinación se muestran como porcentaje de inhibición de secreción de TNFa. En las tablas 7-26, la supresión de TNFa se determinó después de que células fueron estimuladas con 12-miristato 13-acetato e ionomicina.

Ul En las Tablas 27-38, supresión de TNFa se determinó después de que las células fueron estimuladas con LPS.

La habilidad de varias composiciones para suprimir secreción de IL-2 in vitro también se probó. Los resultados se muestran en las Tablas 39 a 47.

La habilidad de varias combinaciones para suprimir secreción de IL-1 in vitro también se probó. Los resultados se muestran en las Tablas 48 a 52 La habilidad de la combinación de prednisolona y dipiridamola para suprimir secreción de IFN-? in vitro también se probó. Los resultados se muestran en la Tabla 53.

Otras Formas de Realización Varias modificaciones y variaciones del método y sistema descritos de la invención serán aparentes a los técnicos en la materia sin salir del alcance y espíritu de la invención. Aunque la invención se ha descrito en conexión con formas de realización deseadas específicas, deberá entenderse que la invención según se reivindica no deberá limitarse indebidamente a tales formas de realización específicas. En verdad, varias modificaciones de los modos para llevar a cabo la invención descritos que son obvias a los técnicos en los campos de medicina, inmunología, farmacología, endocrinología, o campos relacionados se pretende que estén dentro del alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en esta especifica-ción se incorporan en la presente por referencia al mismo grado como si cada publicación independiente fuera específicamente e individualmente incorporada por referencia.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición que comprende una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un segundo fármaco seleccionado a partir del grupo que consiste en anti-depresivos tricíclicos y tetrací-clicos; inhibidores de re-captación de serotonina selectivos (SSRIs) ; rolipram; ibudilast; fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAlDs) ; inhibidores de C0X-2; biológicos; inmuno-moduladores de moléculas pequeñas; fármacos anti-reumáticos modificadores de enfermedad (DMARDs) ; xantinas; compuestos anti-colinérgicos; agonistas del receptor beta; bronquiodilatadores; inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales; análogos de vitamina D; psoralenos; retinoides; y ácidos 5-amino salicílieos, con la provisión de que cuando dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola, dicho segundo fármaco no es metotrexato o aspirina.
2. La composición de la reivindicación 1, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola.
3. La composición de la reivindicación 1, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es mopidamola, monoacetato de dipiridamola, 2, 6-di- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) -metoxi-4, 8-di-piperidinopirimidopirimidina, 2, 6-bis- (2, 3-dimetoxipropoxi) -4, 8-di-piperidinopirimidopirimidina, 2, 6-bis [N,N-di (2-metoxi) etil] -4, 6-di-piperidinopirimidina, o 2, 6-bis (dietanolamino) -5, 8-di-4-metoxibencilaminopirimidopirimidina.
4. La composición de cualquiera de las reivindicacio-nes 1-3, donde dicho anti-depresivo tricíclico es nortriptilina, amoxapina, o desipramina.
5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho SSRI es paroxetina o fluoxetina.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho NSAID es naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, aspirina, sulindac, diflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de sodio, ácido salicilsalicílico, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, meloxicam, oxaprozina, sulindac, o tol etina.
7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho inhibidor de C0X-2 es rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, o lumiracoxib.
8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho biológico es adelimumab, etanercept, o infliximab.
9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho DMARD es metotrexato o leflunomida.
10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicha xantina es teofilina.
11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho compuesto anti-colinérgico es ipratropio o tiotropio.
12. La composición de cualquiera de las reivindicacio-nes 1-3, donde dicho agonista del receptor beta es sulfato de ibuterol, mesilato de bitolterol, epinefrina, fumarato de formoterol, isoproteronol, hidrocloruro de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, escetato de pirbuterol, xinafoato de salmete-rol, o terbutalina.
13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho análogo de vitamina D es calcipotrieno o calcipotriol.
14. La composición de cualquiera de las reivindicacio-nes 1-3, donde dicho psoraleno es metoxsaleno.
15. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho retinoide es acitretina o tazoreteno.
16. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho ácido 5-amino salicílico es mesalamina, sulfasalazina, balsalazida disódica, u olsalazina sódica.
17. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho inmuno-modulador de moléculas pequeñas es VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasano, micofenolato, o merimepodib.
18. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, donde dicha composición se formula para administración tópica.
19. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, donde dicha composición se formula para administración sistémica.
20. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida o dicho segundo fármaco está presente en dicha composición en una dosis baja.
21. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida o dicho segundo fármaco está presente en dicha composición en una dosis alta.
22. La composición de cualquiera de las reivindicacio-nes 1-21, donde dicha composición además comprende un NSAID, inhibidor de COX-2, biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, DMARD, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, bronquiodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoraleno, retinoide, o ácido 5-amino salicílico.
23. Un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio, dicho método comprendiendo administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un segundo fármaco seleccionado a partir del grupo que consiste en anti-depresivos tricíclicos y tetracíclicos; inhibidores de re-captación de serotonina selectivos; rolipram; ibudilast; NSAlDs; inhibidores de COX-2; biológicos; inmuno-moduladores de moléculas pequeñas; DMARDs; xantinas; compuestos anti-colinérgicos; agonistas del receptor beta; bronquiodilatadores; inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales; análogos de vitamina D; psoralenos; retinoides; y ácidos 5-amino salicílicos, con la provisión de que cuando dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola, dicho segundo fármaco no es metotrexato o aspirina, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicho segundo fármaco se administran simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para tratar a dicho paciente.
24. El método de la reivindicación 23, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar obstructora crónica, polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, iastenia gravis, psoriasis, espondilitis anquilosante, cirrosis, o artritis psoriática.
25. El método de la reivindicación 23 o 24, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicho segundo fármaco se administran simultáneamente.
26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola.
27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es mopidamola, monoacetato de dipiridamola, 2, 6-di- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) -metoxi-4, 8-di-piperidinopirimidopirimidina, 2, 6-bis- (2, 3-dimetoxipropoxi) -4, 8-di-piperidinopirimidopirimidina, 2, 6-bis [N,N-di (2-metoxi) etil] -4, 6-di-piperidinopirimidina, o 2, 6-bis (dietanolamino) -5, 8-di-4-metoxibencilaminopirimidopirimidina.
28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicho anti-depresivo tricíclico es nortriptilina, amoxapina, o desipramina.
29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicho SSRI es paroxetina o fluoxetina.
30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicho NSAID es naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, aspirina, sulindac, diflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de sodio, ácido salicilsalicílico, fenopro-feno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, eloxi-ca , oxaprozina, sulindac, o tolmetina.
31. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicho inhibidor de COX-2 es rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, o lumiracoxíb.
32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicho biológico es adelimumab, etanercept, o infliximab.
33. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicho DMARD es metotrexato o leflunomida.
34. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicha xantina es teofilina.
35. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicho compuesto anti-colinérgico es ipratropio o tiotropio.
36. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicho agonista del receptor beta es sulfato de ibuterol, mesilato de bitolterol, epinefrina, fumarato de formoterol, isoproteronol, hidrocloruro de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, escetato de pirbuterol, xinafoato de salmete-rol, o terbutalina.
37. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicho análogo de vitamina D es calcipotrieno o calcipotriol.
38. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicho psoraleno es etoxsaleno.
39. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicho retinoide es acitretina o tazoreteno.
40. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicho ácido 5-amino salicílico es mesalamina, sulfasalazina, balsalazida disódica, u olsalazina sódica.
41. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde dicho inmuno-modulador de moléculas pequeñas es VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasano, micofenolato, o merimepodib.
42. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-41, donde dicha composición se formula para administración tópica.
43. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-41, donde dicha composición se formula para administración sistémica.
44. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-43, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida o dicho segundo fármaco se administra en una dosis baja.
45. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-43, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida o dicho segundo fármaco se administra en una dosis alta.
46. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23-45, donde dicho método además comprende administrar un tercer fármaco seleccionado a partir de NSAID, inhibidor de COX-2, biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, DMARD, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, bronquiodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoraleno, retinoide, o ácido 5-amino salicílico, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida, dicho segundo fármaco, y dicho tercer fármaco se administran simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para tratar a dicho paciente.
47. Un kit que comprende: (i) una composición que comprende una pirimidopirimídi-na tetra-sustituida y un segundo fármaco seleccionado a partir del grupo que consiste en anti-depresivos tricíclicos y tetrací-cucos; inhibidores de re-captación de serotonina selectivos; rolipram; ibudilast; NSAlDs; inhibidores de COX-2; biológicos; inmuno-moduladores de moléculas pequeñas; DMARDs; xantinas; compuestos anti-colinérgicos; agonistas del receptor beta; bronquiodilatadores; inmuno-supresores dependientes de inmunofi-lina no esteroidales; análogos de vitamina D; psoralenos; retinoides; y ácidos 5-amino salicílicos, con la provisión de que cuando dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola, dicho segundo fármaco no es metotrexato o aspirina; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.
48. Un kit que comprende: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; (ii) un segundo fármaco seleccionado a partir del grupo que consiste en anti-depresivos tricíclicos y tetracíclicos; inhibidores de re-captación de serotonina selectivos; rolipram; ibudilast; NSAlDs; inhibidores de COX-2; biológicos; inmuno-moduladores de moléculas pequeñas; DMARDs; xantinas; compuestos anti-colinérgicos; agonistas del receptor beta; bronquiodilatado-res; inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales; análogos de vitamina D; psoralenos; retinoides; y ácidos 5-amino salicílicos, con la provisión de que cuando dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola, dicho segundo fármaco no es metotrexato o aspirina; y (iii) instrucciones para administrar dicha pirimidopi-rimidina tetra-sustituida y dicho segundo fármaco a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.
49. Un kit que comprende: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; y (ii) instrucciones para administrar dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida y un segundo fármaco seleccionado a partir del grupo que consiste en anti-depresivos tricíclicos y tetracíclicos; inhibidores de re-captación de serotonina selectivos; rolipram; ibudilast; NSAlDs; inhibidores de COX-2; biológicos; inmuno-moduladores de moléculas pequeñas; DMARDs; xantinas; compuestos anti-colinérgicos; agonistas del receptor beta; bronquiodilatadores; inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales; análogos de vitamina D; psoralenos; retinoides; y ácidos 5-amino salicílicos, con la provisión de que cuando dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola, dicho segundo fármaco no es metotrexato o aspirina.
50. Un kit que comprende: (i) un fármaco seleccionado a partir del grupo que consiste en anti-depresivos tricíclicos y tetracíclicos; inhibidores de re-captación de serotonina selectivos; rolipram; ibudilast; NSAlDs; inhibidores de COX-2; biológicos; inmuno-moduladores de moléculas pequeñas; DMARDs; xantinas; compuestos anti-colinérgicos; agonistas del receptor beta; bronquiodilatado-res; inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroida-les; análogos de vitamina D; psoralenos; retinoides; y ácidos 5-a ino salicilicos; y (ii) instrucciones para administrar dicho fármaco y una pirimidopirimidina tetra-sustituida a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio, con la provisión de que cuando dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola, dicho segundo fármaco no es metotrexato o aspirina.
51. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 47-50, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola.
52. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 47-50, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es mopidamola, monoacetato de dipiridamola, 2, 6-di- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) -metoxi-4, 8-di-piperidinopirimidopirimidina, 2, 6-bis- (2, 3-dimetoxipropoxi) -4, 8-di-piperidinopirimidopirimidina, 2, 6-bis [N,N-di (2-metoxi) etil] -4, 6-di-piperidinopirimidina, o 2, 6-bis (dietanolamino) -5, 8-di-4-metoxibencilaminopirimidopirimidina.
53. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 47-50, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar obstructora crónica, polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, espondilitis anquilosante, cirrosis, o artritis psoriática.