MXPA06005757A

MXPA06005757A - Metodos y reactivos para el tratamiento de desordenes inflamatorios

Info

Publication number: MXPA06005757A
Application number: MXPA/A/2006/005757A
Authority: MX
Inventors: Manivasakam Palaniyandi; Roydon Jostprice Edward; Smith Brendan; A Auspitz Benjamin; S Slavonic Michael
Original assignee: A Auspitz Benjamin; Combinatorx Incorporated; Roydon Jostprice Edward; Manivasakam Palaniyandi; S Slavonic Michael; Smith Brendan
Priority date: 2003-11-21
Filing date: 2006-05-19
Publication date: 2006-10-17

Abstract

La invención se refiere a un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio administrando un compuesto de la fórmula (I), v.gr., ibudilast o KC-764, solo o en combinación con un corticoesteroide, pirimidopirimidina tetra-sustituida, u otro compuesto. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen la combinación anterior para el tratamiento o la prevención de un desorden inmuno-inflamatorio.

Description

MÉTODOS Y REACTIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE DESÓRDENES INFLAMATORIOS Antecedentes de la Invención La invención se refiere al tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios . Los desórdenes inmuno-inflamatorios se caracterizan por la activación inapropiada de las defensas inmunes del cuerpo. En lugar de dirigirse a los invasores infecciosos, la respuesta inmune se dirige a, y daña, los propios tejidos del cuerpo o los tejidos trasplantados. El tejido al que se dirige el sistema inmune varía con el desorden. Por ejemplo, en la esclerosis múltiple, la respuesta inmune se dirige contra el tejido neuronal, mientras que en la enfermedad de Crohn, se dirige hacia el tracto digestivo. Los desórdenes inmuno-inflamatorios afectan a millones de individuos, e incluyen condiciones tales como asma, enfermedades inflamatorias intraoculares alérgicas, artritis, dermatitis atópica, eczema atópico, diabetes, anemia hemolítica, dermatosis inflamatorias, desórdenes inflamatorios del intestino o gastrointestinales (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , esclerosis múltiple, miastenia gravis, pruritis/ inflamación, psoriasis, artritis reumatoide, cirrosis, y lupus eritomatoso sistémico. Los regímenes de tratamiento actuales para los desórdenes inmuno-inflamatorios normalmente se apoyan en los agentes inmuno-supresores. La efectividad de estos agentes puede variar, y su uso con frecuencia está acompañado por efectos secundarios adversos. Por consiguiente, se necesitan mejores agentes terapéuticos y métodos para el tratamiento de los desórdenes inmuno-inflamatorios. Compendio de la Invención En un aspecto, la invención se refiere a una composición que incluye (a) un compuesto de la fórmula (I) : donde Rx y R2 son, cada uno, de manera independiente, seleccionados de H, alquilo L.,, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2.6, arilo C6_12, alcarilo C7.14, alcheterociclilo C3_10, y heteroalquilo C-i-i i' R-3 es seleccionado de H, haluro, alcoxi y alquilo C^; Xa es seleccionado de C=0, C=N-NH-R4, C=C (R5) -C (0) -R6, C=CH-C (O) -R6, y C(0H)-R7; R4 es seleccionado de H y acilo; R5 es seleccionado de H, haluro y alquilo CX. ; R6 es seleccionado de OH, alcoxi y amido; R7 es seleccionado de H, alquilo Cx.? , alquenilo C2_7, alquinilo C2. 7, heterociclilo C2.6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alcheterociclilo C3-?cw Y heteroalquilo C-^,; y (b) un corticoesteroide, donde el compuesto de la fórmula (I) y el corticoesteroide están presentes en cantidades que juntas son suficientes para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita. Si se desea, la composición puede incluir uno o mas compuestos adicionales (v.gr., un modulador del receptor glucocorticoide, NSAID, inhibidor COX-2, DMARD, agente biológico, inmuno-modulador de molécula pequeña, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico) . La composición puede ser formulada, por ejemplo, para administración tópica o administración sistémica. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio administrando al paciente un compuesto de la fórmula (I) y un corticoesteroide simultáneamente o dentro de 14 días uno del otro en cantidades suficientes para tratar al paciente . En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para modular una respuesta inmune (v.gr., mediante disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria, o mediante modular adhesión, expresión de genes, secreción de quimocinas, presentación del complejo MHC, presentación de señales de co-estimulación, o expresión en la superficie de las células de otros mediadores) en un paciente mediante administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) y un corticoesteroide simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para modular la respuesta inmune en el paciente . En cualquiera de los métodos anteriores, al paciente también se le puede administrar uno o mas compuestos adicionales (v.gr., un modulador del receptor de glucocorticoide, NSAID, inhibidor de C0X-.2 , DMARD, agente biológico, inmuno-modulador de molécula pequeña, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico) . Si se desea, el compuesto de la fórmula (I) y/o el corticoesteroide se pueden administrar en una dosis baja o en una dosis alta. Los fármacos deseablemente se administran dentro de 10 días entre sí, mas deseablemente dentro de cinco días entre sí, y aun mas deseablemente dentro de veinticuatro horas entre sí o aun simultáneamente (es decir, de manera concomitante) . En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente en necesidad del mismo mediante administrar al paciente de manera concomitante un compuesto de la fórmula (I) y un corticoesteroide en cantidades que juntas son mas efectivas en tratar el desorden inmuno-inflamatorio que la administración del corticoesteroide en ausencia del compuesto de la fórmula (I) .

En aun otro aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente en necesidad del mismo mediante administrar al paciente de manera concomitante un compuesto de la fórmula (I) y un corticoesteroide en cantidades que juntas son mas efectivas para tratar el desorden inmuno-inflamatorio que la administración del compuesto de la fórmula (I) en ausencia del corticoesteroide. En aun otro aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente en necesidad del mismo mediante administrar un corticoesteroide al paciente; y administrar un compuesto de la fórmula (I) al paciente; donde: (i) el corticoesteroide y el compuesto de la fórmula (I) se administran de manera concomitante y (ii) las cantidades respectivas del corticoesteroide y del compuesto de la fórmula (I) administradas al paciente son mas efectivas para tratar el desorden inmuno-inflamatorio comparado con la administración del corticoesteroide en ausencia del compuesto de la fórmula (I) o la administración del compuesto de la fórmula (I) en ausencia del corticoesteroide. La invención también presenta una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, la composición incluyendo un corticoesteroide y un compuesto de la fórmula (I) , donde las cantidades del corticoesteroide y del compuesto de la fórmula (I) , cuando se administran al paciente, son mas efectivas en tratar al desorden inmuno-inflamatorio comparadas con la administración del corticoesteroide en ausencia del compuesto de la fórmula (I) o la administración del compuesto de la fórmula (I) en ausencia del corticoesteroide. La invención también presenta un kit que incluye (i) una composición que incluye un compuesto de la fórmula (I) y un corticoesteroide; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con un desorden inmuno-inflamatorio . En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) un compuesto de la fórmula (I) ; (ii) un corticoesteroide; y (iii) instrucciones para administrar el compuesto de la fórmula (I) y el corticoesteroide a un paciente diagnosticado con un desorden inmuno-inflamatorio. La invención también presenta un kit que incluye un compuesto de la fórmula (I) e instrucciones para administrar el compuesto y un corticoesteroide a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.' Si se desea, el corticoesteroide se puede reemplazar en los métodos, las composiciones, y los kits de la invención con un modulador del receptor glucocorticoide u otro modulador de receptor esteroide . Así, en otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye un compuesto de la fórmula (I) y un modulador del receptor glucocorticoide en cantidades que juntas son suficientes para tratar a un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente con necesidad de ello. Si se desea, la composición puede incluir uno o mas compuestos adicionales . La composición se puede formular, por ejemplo, para administración tópica o administración sistémica. En otro aspecto, la invención presenta un método de reducir la inflamación en un paciente mediante administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) y un modulador del receptor glucocorticoide simultáneamente o dentro de 14 días uno del otro en cantidades suficientes para reducir la inflamación en el paciente. En otro aspecto, la invención presenta un método para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en un paciente administrando al paciente un compuesto de la fórmula (I) y un modulador del receptor glucocorticoide simultá-neamente o dentro de 14 días uno del otro en cantidades suficientes para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en el paciente. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente en necesidad del mismo administrando al paciente un compuesto de la fórmula (I) y un modulador del receptor glucocorticoide de manera simultánea o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades suficientes para tratar el desorden. En cualquiera de los métodos anteriores, los fármacos son administrados de manera deseable dentro de 10 días uno del otro, de manera mas deseable dentro de cinco días uno del otro, e incluso de manera mas deseable dentro de 24 horas uno del otro o incluso de manera simultánea (v.gr., de manera concomitante) . En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente en necesidad del mismo mediante administrar de manera concomitante al paciente un compuesto de la fórmula (I) y un modulador del receptor glucocorticoide en cantidades que juntas son mas efectivas al tratar el desorden inmuno-inflamatorio que la administración del modulador del receptor glucocorticoide en ausencia del compuesto de la fórmula (I) . En todavía otro aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita administrando de manera concomitante al paciente un compuesto de la fórmula (I) y un modulador del receptor glucocorticoide en cantidades que juntas son mas efectivas en tratar el desorden inmuno-inflamatorio que la administración del compuesto de la fórmula (I) en ausencia del modulador del receptor glucocorticoide. En todavía otro aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente en necesidad del mismo mediante administrar un modulador del receptor glucocorticoide al paciente; y administrar un compuesto de la fórmula (I) al paciente; donde: (i) el modulador del receptor glucocorticoide y el compuesto de la fórmula (I) son administrados de manera concomitante y (ii) las cantidades respectivas del modulador del receptor glucocorticoide y el compuesto de la fórmula (I) administrados al paciente son mas efectivas al tratar el desorden inmuno-inflamatorio en comparación con la administración del modulador del receptor glucocorticoide en ausencia del compuesto de la fórmula (I) o la administración del compuesto de la fórmula (I) en ausencia del modulador del receptor glucocorticoide. La invención también presenta una composición farmacéu-tica en forma de dosis unitaria, la composición incluyendo un modulador del receptor glucocorticoide; y un compuesto de la fórmula (I) , donde las cantidades del modulador del receptor glucocorticoide y del compuesto de la fórmula (I) , cuando se administran al paciente, son mas efectivas para tratar el desorden inmuno-inflamatorio comparadas con la administración del modulador del receptor glucocorticoide en ausencia del compuesto de la fórmula (I) o la administración del compuesto de la fórmula (I) en ausencia del modulador del receptor glucocorticoide. La invención también presenta un kit que incluye (i) una composición que incluye un compuesto de la fórmula (I) y un modulador del receptor glucocorticoide; e (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con un desorden inmuno-inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) un compuesto de la fórmula (I), (ii) un modulador del receptor glucocorticoide; e (iii) instrucciones para administrar el compuesto de la fórmula (I) y el modulador del receptor glucocorticoide a un paciente diagnosticado con un desorden inmuno-inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención también presenta una composición que incluye (a) un compuesto de la fórmula (I) y (b) pirimidopirimidina tetra-sustituida, donde el compuesto de la fórmula (I) y la pirimidopirimidina tetra-sustituida están presentes en cantidades que juntas son suficien-tes para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita. Si se desea, la composición puede incluir uno o mas compuestos adicionales (v.gr., un modulador del receptor glucocorticoide, NSAID, inhibidor COX-2 , DMARD, agente biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmunosupresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico) . La composición puede ser formulada, por ejemplo, para administración tópica o administración sistémica. En otro aspecto, la invención presenta un método de reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en un paciente, administrando al paciente un compuesto de la fórmula (I) y una pirimidopirimidina tetra-sustituida de manera simultánea o dentro de 14 días entre sí, en cantidades suficien-tes para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en el paciente. En un aspecto relacionado, la invención presente un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita administrando al paciente un compuesto de la fórmula (I) y una pirimidopirimidina tetra-sustituida de manera simultánea o dentro de 14 días entre sí, en cantidades suficientes para tratar al paciente. En cualquiera de los métodos anteriores, al paciente puede también administrarse uno o mas compuestos adicionales (v.gr., un modulador del receptor glucocorticoide, NSAID, inhibidor COX-2, DMARD, agente biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico) . Si se desea, el compuesto de la fórmula (I) y/o la pirimidopirimidina tetra-sustituida pueden ser administrados en una dosis baja o una dosis alta. Los fármacos son administrados de manera deseable dentro de diez días entre sí, de manera mas deseable dentro de cinco días entre sí, e incluso de manera mas deseable dentro de 24 horas entre sí o de manera simultánea (es decir, de manera concomitante) . En un aspecto relacionado, la invención se refiere a un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita administrando de manera concomitante al paciente un compuesto de la fórmula (I) y una pirimidopirimidina tetra-sustituida en cantidades que juntas son mas efectivas en tratar el desorden inmuno-inflamatorio que la administración de la pirimidopirimidina tetra-sustituida en ausencia del compuesto de la fórmula (I) . En todavía otro aspecto relacionado, la invención se refiere a un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita administrando de manera concomitante al paciente un compuesto de la fórmula (I) y una pirimido-pirimidina tetra-sustituida en cantidades que juntas son mas efectivas en tratar el desorden inmuno-inflamatorio que la administración del compuesto de la fórmula (I) en ausencia de la pirimidopirimidina tetra-sustituida . En aún otro aspecto relacionado, la invención se refiere a un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita administrando una pirimidopirimidina tetra-sustituida al paciente; y administrando un compuesto de la fórmula (I) al paciente; donde: (i) la pirimidopirimidina tetra-sustituida y el compuesto de la fórmula (I) son administra-dos de manera concomitante y (ii) las cantidades respectivas de la pirimidopirimidina tetra-sustituida y el compuesto de la fórmula (I) administrados al paciente son mas efectivas en tratar el desorden inmuno-inflamatorio en comparación con la administración de la pirimidopirimidina tetra-sustituida en ausencia del compuesto de la fórmula (I) o la administración del compuesto de la fórmula (I) en ausencia de la pirimidopirimidina tetra-sustituida. La invención también presenta una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, la composición incluyendo una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un compuesto de la fórmula (I) , donde las cantidades de la pirimidopirimidina tetra-sustituida y del compuesto de la fórmula (I) , cuando se administran al paciente, son mas efectivas en tratar al desorden inmuno-inflamatorio comparadas con la administración de la pirimidopiri-midina tetra-sustituida en ausencia del compuesto de la fórmula (I) o la administración del compuesto de la fórmula (I) en ausencia de la pirimidopirimidina tetra-sustituida. La invención también presenta un kit que incluye (i) una composición que incluye un compuesto de la fórmula (I) y una pirimidopirimidina tetra-sustituida; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con un desorden inmuno-inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) un compuesto de la fórmula (I) ; (ii) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; y (iii) instrucciones para administrar el compuesto de la fórmula (I) y la pirimidopirimidina tetra-sustituida a un paciente diagnosticado con un desorden inmuno-inflamatorio . La invención también presenta un kit que incluye un compuesto de la fórmula (I) e instrucciones para administrar el -Incompuesto y una pirimidopirimidina tetra-sustituida a un paciente diagnosticado con un desorden inmuno-inflamatorio . En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un modulador del receptor glucocorticoide, NSAID, inhibidor COX-2, DMARD, agente biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, y ácido 5-amino salicílico. En un aspecto relacionado, la invención se refiere a un kit que incluye un compuesto de la fórmula (I) e instrucciones para administrar el compuesto y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un modulador del receptor glucocorticoide, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, xantina, compuesto anti-colinérgico, agente biológico, NSAID, DMARD, inhibidor COX-2, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, y ácido 5-amino salicílico, a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . La invención presenta otro kit que incluye un corticoesteroide e instrucciones para administrar dicho corticoeste-roide y un compuesto de la fórmula (I) a un paciente diagnostica-do con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . La invención también se refiere a métodos para identificar compuestos o combinaciones de compuestos que puedan ser útiles para reducir la inflamación. Un método tal incluye los pasos de: (a) poner en contacto células in vi tro con un compuesto de la fórmula (I) y un compuesto candidato; y (b) determinar si la combinación del compuesto de la fórmula (I) y el compuesto candidato reduce la secreción de citoquinas pro-inflamatorias con relación a las células puestas en contacto con el compuesto de la fórmula (I) pero no puestas en contacto con el compuesto candidato o células puestas en contacto con el compuesto candidato pero no con el compuesto de la fórmula (I) . Una reducción en la secreción de citoquinas pro-inflamatorias identifica la combinación como una combinación que es útil para reducir la inflamación. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para identificar una combinación que puede ser útil para el tratamiento de un desorden inmuno-inflamatorio mediante: (a) identificar un compuesto que reduce la secreción de citoquinas pro-inflamatorias; (b) poner en contacto las células que proliferan in vi tro con un compuesto de la fórmula (I) y el compuesto identificado en el paso (a) ; y (c) determinar si la combinación del compuesto de la fórmula (I) y el compuesto identificado en el paso (a) reduce la secreción de citoquinas pro-inflamatorias con relación a la secreción por células puestas en contacto con el compuesto de la fórmula (I) pero no puestas en contacto con el compuesto identificado en el paso (a) o puestas en contacto con el compuesto identificado en el paso (a) pero no puestas en contacto con el compuesto de la fórmula (I) . Una reducción en la secreción de citoquinas pro-inflamatorias identifica la combinación como una combinación que puede ser útil para el tratamiento de un desorden inmuno-inflamatorio. Compuestos útiles en la invención incluyen aquellos descritos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, análogos, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, esteres, solvatos, y sus polimorfos, así como mezclas racémicas e isómeros puros del compuesto descrito en la presente. Para cualquiera de los métodos y las composiciones descritos en la presente, compuestos deseables de la fórmula (I) incluyen aquellos en los cuales Rl de la fórmula (I) es CH(CH3)2 o CH3 y R2 de la fórmula (I) es CH(CH3)2 o 1, 4 , 5, 6-tetrahidro-3-piridinil . Los compuestos de la fórmula (I) incluyen, sin limitación, ibudilast y KC-764. Por "corticoesteroide" se entiende cualquier compuesto de ocurrencia natural o sintético caracterizado por un sistema de anillos de ciclopentanoperhidrofenantreno hidrogenado y teniendo actividad inmuno-supresora o anti-inflamatoria. Corticoesteroides de ocurrencia natural generalmente se producen por la corteza adrenal . Corticoesteroides sintéticos pueden ser halogenados. Ejemplos de corticoesteroides se proporcionan en la presente. Por "inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal" o "NsIDI" se entiende cualquier agente no esteroidal que disminuye la producción o secreción de citoquinas pro-inflamatorias, liga una inmunofilina, u ocasiona una caída en la regulación de la reacción pro-inflamatoria. NsIDIs incluyen inhibidores de calcineurina, tales como ciclosporina, tacrolimus, ascomicina, pimecrolimus, así como otros agentes (péptidos, fragmentos de péptidos, péptidos modificados químicamente, o miméticos de péptidos) que inhiben la actividad de fosfatasa de calcineurina. NsIDIs también incluyen rapamicina (sirolimus) y everolimus, los cuales se ligan a una proteína que liga a FK506, FKBP-12, y proliferación inducida por antígeno de bloque de células sanguíneas blancas y secreción de citoquinas. Por "inmuno-modulador de moléculas pequeñas" se entiende un compuesto no esteroidal, no NsIDI, que disminuye la producción o secreción de citoquinas pro-inflamatorias, ocasiona una caída en la regulación de la reacción pro-inflamatoria, o de otra manera modula el sistema inmune en una manera independiente de inmunofilina. Inmuno-moduladores de moléculas pequeñas ejemplares son inhibidores de quinasa p38 MAP tales como VX 702 (Vértex Pharmaceuticals) , SCIO 469 (Scios) , doramapimod (Boehrin-ger Ingelheim) , RO 30201195 (Roche) , y SCIO 323 (Scios) , inhibidores de TACE tales como DPC 333 (Bristol Myers Squibb) , inhibidores de ICE tales como pranalcasano (Vértex Pharmaceuticals) , e inhibidores de IMPDH tales como micofenolato (Roche) y merimepodib (Vértex Pharmaceuticals) . Por una "dosis baja" se entiende al menos 5% menos (v.gr., al menos 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, o 95%) que la dosis recomendada estándar mas baja de un compuesto particular formulado para una ruta de administración dada para tratamiento de cualquier enfermedad o condición humana. Por ejemplo, una dosis baja de un corticoesteroide formulado para administración por inhalación diferirá de una dosis baja de corticoesteroide formulado para administración oral. Por una "dosis alta" se entiende al menos 5% (v.gr. , al menos 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, o 300%) mas que la dosis recomendada estándar mas alta de un compuesto particular para tratamiento de cualquier enfermedad o condición humana. Por una "dosis moderada" se entiende dosis entre la dosis baja y la dosis alta. Por una "dosis equivalente a una dosis de prednisolona" se entiende una dosis de un corticoesteroide que, en combinación con una dosis dada de un compuesto de la fórmula (I) produce el mismo efecto anti-inflamatorio en un paciente que una dosis de prednisolona en combinación con esa dosis. Por "tratar" se entiende administrar o prescribir una composición para el tratamiento o prevención de una enfermedad inmuno-inflamatoria.

Por "paciente" se entiende cualquier animal (v.gr. , un ser humano) . Otros animales que se pueden tratar usando los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen caballos, perros, gatos, cerdos, cabras, conejos, hámsteres, monos, cochinillos de Indias, ratas, ratones, lagartos, víboras, ovejas, ganado vacuno, peces, y aves. Por "una cantidad suficiente" se entiende la cantidad de un compuesto, en una combinación de la invención, requerida para tratar o prevenir una enfermedad inmuno-inflamatoria en una manera clínicamente relevante. Una cantidad suficiente de un compuesto activo usado para practicar la presente invención para tratamiento terapéutico de condiciones ocasionadas por o contribuyendo a una enfermedad inmuno-inflamatoria varía dependiendo de la manera de administración, la edad, peso corporal, y salud general del paciente. Finalmente, los doctores decidirán la cantidad apropiada y el régimen de dosificación. Por "mas efectivo" se entiende que un método, composición, o kit exhibe mayor eficacia, es menos tóxico, mas seguro, mas conveniente, mejor tolerado, o menos costoso, o proporciona mas satisfacción de tratamiento que otro método, composición, o kit con el cual se está comparando. La eficacia se puede medir por un técnico en la materia usando cualquier método que es apropiado para una indicación dada. El término "desorden inmuno-inflamatorio" engloba una variedad de condiciones, incluyendo enfermedades auto-inmunes, enfermedades de piel proliferativas, y dermatosis inflamatorias. Los desórdenes inmuno-inflamatorios resultan en la destrucción de tejido saludable por un proceso inflamatorio, desregulación del sistema inmunológico, y proliferación no deseada de células. Ejemplos de desórdenes inmuno-inflamatorios son acné vulgaris; síndrome de aflicción respiratoria aguda; enfermedad de Addison; insuficiencia adrenocortical; síndrome adrenogenital; conjuntivitis alérgica; rinitis alérgica; enfermedades inflamatorias intraoculares alérgicas, vasculitis de vasos pequeños asociada con ANCA; angioedema; espondolitis anquilosante; estomatitis aftosa; artritis; asma; arterosclerosis; dermatitis atópica; enfermedad auto-inmune; anemia hemolítica auto-inmune; hepatitis auto-inmune; enfermedad de Behcet; palsia de Bell; beriliosis; asma bronquial; dermatitis herpetiformis bulloso; penfigoide bulloso; carditis; enfermedad celiaca; isquemia cerebral; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; cirrosis; síndrome de Cogan; dermatitis de contacto; COPD; enfermedad de Crohn; síndrome de Cushing; dermatomiositis; diabetes mellitus; lupus eritematoso discoide; fasciitis eosinofílica; epicondolítis; eritema nodosum; dermatitis exfoliativa; fibromialgia; glomeru-losclerosis focal; arteritis de células gigantes; gota; artritis gotosa; enfermedad de injerto contra anfitrión; eczema de mano; púrpura de Henoch-Schonlein; herpes gestationis; hirustismo; reacciones a fármacos por hipersensibilidad; cerato-escleritis idiopática; fibrosis pulmonar idiopática; púrpura trombocitopéni-ca idiopática; desórdenes de intestinos o gastrointestinales inflamatorios, dermatosis inflamatorias; artritis reumatoide juvenil; edema laringeal; liquen plano,- síndrome de Loeffler; lupus nefritis; lupus vulgaris; traqueobronquitis linfomatosa; edema macular; esclerosis múltiple; desorden de tejido músculo-esquelético y conectivo; miastenia gravis; miositis; enfermedad pulmonar obstructiva; inflamación ocular; rechazo de trasplante de órganos; osteoartritis; pancreatitis; penfigoide gestationis; pénfigus vulgaris; poliarteritis nodosa; polimialgia reumática; insuficiencia adrenocortical primaria; cirrosis biliar primaria; prurito scroti; pruritis/inflamación, psoriasis; artritis psoriática; enfermedad de Reiter; policondritis reincidente; carditis reumática; fiebre reumática; artritis reumatoide; rosácea ocasionada por sarcoidosis; rosácea ocasionada por escleroderma; rosácea ocasionada por síndrome de Sweet ; rosácea ocasionada por lupus eritematoso sistémico; rosácea ocasionada por urticaria; rosácea ocasionada con dolor asociado a zóster; sarcoidosis; escleroderma; glomerulosclerosis segmental; síndrome de choque séptico; enfermedad de suero; tendinitis o bursitis de hombro; síndrome de Sjorgen; enfermedad de Still; muerte de células cerebrales inducida por infarto; enfermedad de Sweet dermatomisositis sistémica; lupus eritematoso sistémico esclerosis sistémica; arteritis de Takayasu; arteritis temporal necrolisis epidermal tóxica; tuberculosis; diabetes tipo 1 colitis ulcerativa; uveitis; vasculitis; y granulomatosis de Wegener . "Desórdenes inflamatorios no dérmicos" incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de intestinos inflamatoria, asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. "Desórdenes inflamatorios dérmicos" o "dermatosis inflamatorias" incluyen, por ejemplo, psoriasis, dermatosis neutrofílica febril aguda, eczema (v.gr., eczema asteatótico, eczema dishidrótico, eczema palmoplantar vesicular) , balanitis circunscripta plasmacellularis, balanopostitis, enfermedad de Behcet, eritema anular centrífugo, eritema discrómico perstans, eritema multiforme, granuloma anular, liquen nítido, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, liquen simple crónico, liquen espinoloso, dermatitis numular, pioderma gangrenoso, sarcoidosis, dermatosis pustular subcorneal, urticaria, y dermatosis acantolí-tica transitoria. Por "enfermedad proliferativa de la piel" se entiende una enfermedad benigna o maligna que se caracteriza por división de células aceleradas en la epidermis o dermis. Ejemplos de enfermedades de piel proliferativas son psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis no específica, dermatitis de contacto irritante primaria, dermatitis de contacto alérgica, carcinomas de células básales y escamosas de la piel, ictiosis lamelar, hiperqueratosis epidermolítica, queratosis pre-maligna, acné, y dermatitis seborreica. Como se apreciará por un técnico en la materia, una enfermedad particular, desorden, o condición particular puede caracterizarse como siendo tanto una enfermedad proliferativa de la piel como una dermatosis inflamatoria. Un ejemplo de tal enfermedad es psoriasis . Por "liberación sostenida" o "liberación controlada" se entiende que el componente terapéuticamente activo se libera de la formulación a una tasa controlada tal que niveles de sangre terapéuticamente benéficos (pero por debajo de niveles tóxicos) del componente se mantienen sobre un periodo de tiempo extendido variando de v.gr., alrededor de 12 a alrededor de 24 horas, así, proporcionando, por ejemplo, una forma de dosis de 12 horas o de 24 horas . El término "sal farmacéuticamente aceptable" representa aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico sano, adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuestas alérgicas y similares, indebidos, y son proporcionados con una relación de beneficio/riesgo razonable. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia. Las sales se pueden preparar in si tu durante el aislamiento y purificación de los compuestos de la invención, o por separado mediante reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Sales de adición de ácido representativas incluyen sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camfersulfona-to, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, isetionato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, mesilato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Sales de metal de tierra álcali o alcalina incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similar, así como cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario, y amina, incluyendo, pero no limitado a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares . Compuestos útiles en la invención incluyen aquellos descritos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, esteres, amidas, tioésteres, solvatos, y polimorfos de los mismos, así como mezclas racémicas e isómeros puros de los compuestos descritos en la presente . Como un ejemplo, por "ibudilast" se entiende la base libre, así como cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables (v.gr., hemihidrato de hidrocloruro de ibudilast y mesilato de ibudi-last) . En las descripciones genéricas de los compuestos de esta invención, el número de átomos de un tipo particular en un grupo sustituyente se da en general como un intervalo, por ejemplo, un grupo alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo Cx_7. La referencia a este intervalo pretende incluir las referencias específicas a los grupos que tengan cada uno del número entero de átomos dentro del intervalo especificado. Por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluye cada uno de C1; C2, C3, C4, Cs, C6, y C7. Un heteroalquilo Cl-?/ por ejemplo, incluye de 1 a 7 átomos de carbono en adición a uno o más heteroátomos . Otros números de átomos y otros tipos de átomos se pueden indicar de una manera similar. Como se usan en la presente, el término "alquilo" y el prefijo "alk" son inclusives de grupos tanto de cadena recta como de cadena ramificada y de grupos cíclicos, es decir cicloalquilo. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos y de preferencia tienen 3 a 6 átomos de carbono de anillo. Grupos cíclicos ejemplares incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo alquilo Cx_? puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxial-quilo, y carboxilo. Los alquilos C _7 incluyen, sin limitación, metilo; etilo; n-propilo,• isopropilo; ciclopropilo; ciclopropil-metilo; ciclopropiletilo; n-butilo; isobutilo; sec-butilo; tert-butilo; ciclobutilo; ciclobutilmetilo; ciclobutiletilo; n-pentilo; ciclopentilo; ciclopentilmetilo; ciclopentiletilo; 1-metilbutilo; 2-metilbutilo; 3-metilbutilo; 2 , 2-dimetilpropilo; 1-etilpropilo; 1, 1-dimetilpropilo; 1, 2-dimetilpropilo; 1-metilpen-tilo; 2-metilpentilo; 3-metilpentilo; 4-metilpentilo; 1,1-dimetilbutilo,- 1, 2-dimetilbutilo; 1, 3-dimetilbutilo; 2,2-dimetilbutilo; 2 , 3-dimetilbutilo; 3 , 3-dimetilbutilo; 1-etilbuti-lo; 2-etilbutilo; 1 , 1 , 2-trimetilpropilo; 1, 2 , 2-trimetilpropilo; 1-etil-l-metilpropilo; l-etil-2-metilpropilo; y ciclohexilo. Por "alquenilo C2_7" se quiere decir un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene uno o mas enlaces dobles y teniendo de 2 a 7 átomos de carbono . Un alquenilo C2.7 puede opcionalmente incluir anillos monocíclicos o policíclicos, en los cuales cada anillo tiene deseablemente de tres a seis miembros. El grupo alquenilo C2_7 puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo, y carboxilo. Los alquenilos C2.7 incluyen, sin limitación vinilo; alilo; 2-ciclopropilo-l-etenilo; 1-propenilo; 1-butenilo 2-butenilo; 3-butenilo; 2-metil-l-propenilo; 2-metil-2-propenilo 1-pentenilo; 2-pentenilo; 3-pentenilo; 4-pentenilo; 3-metil-l butenilo; 3-metil-2-butenilo; 3 -metil-3 -butenilo; 2-metil-l-butenilo; 2-metil-2-butenilo; 2-metil-3-butenilo; 2-etil-2-propenilo; 1-metil-l-butenilo; l-metil-2-butenilo; l-metil-3-butenilo; 2-metil-2-pentenilo; 3-metil-2-pentenilo; 4-metil-2-pentenilo; 2-metil-3-pentenilo; 3-metil-3-pentenilo; 4-metil-3-pentenilo; 2-metil-4-pentenilo; 3-metil-4-pentenilo; 1,2-dimetil-1-propenilo; 1, 2-dimetil-l-butenilo; 1, 3-dimetil-l-butenilo; 1,2-dimetil-2-butenilo; 1, l-dimetil-2-butenilo; 2 , 3-dimetil-2-butenilo; 2 , 3 -dimetil-3 -butenilo; 1, 3-dimetil-3-butenilo; 1,1-dimetil-3-butenilo, y 2 , 2 -dimetil-3 -butenilo. Por "alquinilo C2_7" se quiere decir un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene uno o mas enlaces triples y teniendo de 2 a 7 átomos de carbono. Un alquinilo C2_7 puede opcionalmente incluir anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, en los cuales cada anillo de manera deseable tiene cinco o seis miembros. El grupo alquinilo C2.7 puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo, y carboxilo. Los alquinilos C2_7 incluyen, sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 5-hexeno-l-inilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo; l-metil-2-propinilo; l-metil-2-butinilo; l-metil-3-butinilo; 2-metil-3-butinilo; 1, 2-dimetil-3-butinilo; 2 , 2-dimetil-3-butinilo; l-metil-2-pentinilo; 2-metil-3-pentinilo; 1-metil-4-pentinilo; 2-metil-4-pentinilo; y 3-metil-4-pentinilo . Por "heterociclilo C2.s" se quiere decir un anillo monocíclico heterocíclico o bicíclico heterocíclico de 7 a 14 miembros, que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) , y que consiste en 2 a 6 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos antes definidos esté fusionado a un anillo de benceno. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcoxi, aríloxi, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxial-quilo, carboxialquilo, y carboxilo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados . El anillo heterocíclico puede estar unido de manera covalente vía cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado una estructura estable, v.gr. , un anillo imidazolinilo puede estar enlazado en cualquiera de las posiciones del átomo de carbono del anillo o en el átomo de nitrógeno. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente estar cuaternizado. De preferencia, cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes uno al otro. Los heterociclos incluyen, sin limita-ción, lH-indazola, 2-pirrolidonilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazola, 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2 , 5-tiadizinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazoli-lo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidro-quinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2,3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fénantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridini-lo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazola, piridoimidazola, piridotiazola, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 1,4,5,6-tetrahidro-piridinilo, 6H-1,2, 5-diadizinilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2 , 5-triazolilo, 1, 3 , 4-triazolilo, xantenilo. Heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, osoxazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, IH-indazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, quinolinilo, e isoquinolinilo . Heterociclos de a 6 miembros preferidos incluyen, sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirroli-lo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 4 , 5, 6-tetrahidro piridinilo, y tetrazolilo. Por "arilo C6_12" se quiere decir un grupo aromático que tiene un sistema de anillos constituido por átomos de carbono con electrones p conjugados (v.gr., fenilo) . El grupo arilo tiene de 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden opcionalmente incluir anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos en los cuales cada anillo de manera deseable tiene cinco o seis miembros. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, fluoroalquilo, carboxilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, amino, aminoalquilo, amino mono-sustituido, amino disustituido, y amino cuaternario . Por "alcarilo C7.14" se quiere decir un alquilo sustituido por un grupo arilo (v.gr., bencilo, fenetilo o 3 , 4-diclorofe-netilo) teniendo de 7 a 14 átomos de carbono. Por "alcheterociclilo C3.10" se quiere decir un grupo heterocíclico alquilo sustituido teniendo de 3 a 10 átomos de carbono en adición a uno o mas heteroátomos (v.gr. , 3-furanilme-tilo, 2-furanilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, o 2-tetrahidro-furanilmetilo) . Por "heteroalquilo C1_1" se quiere decir un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo ramificado o no ramificado, teniendo de 1 a 7 átomos de carbono en adición a l, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en N, O, S y P. Los heteroalquilos incluyen, sin limitación, aminas terciarias, aminas secundarias, éteres, tioéteres, amidas, tioamidas, carbamatos, tiocarbamatos, hidrazonas, iminas, fosfodiésteres, fosforamidatos, sulfonamidas y bisulfuros. Un heteroalquilo puede opcionalmente incluir anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, en los cuales cada anillo de manera deseable tiene tres a seis miembros. El grupo heteroalquilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo y carboxilo. Por "acilo" se quiere decir una fracción química con la fórmula R-C(O)-, donde R se selecciona a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 14 átomos de carbono, alquil-heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, o heteroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Por "alcoxi" se quiere decir un sustituyente químico de la fórmula -OR, donde R se selecciona a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 14 átomos de carbono, alquil-heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, o heteroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Por "ariloxi" se quiere decir un sustituyente químico de la fórmula -OR, donde R es un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono . Por "amido" se quiere decir un sustituyente químico de la fórmula -NRR' , donde el átomo de nitrógeno es parte de un enlace amida (v.gr., -C(O)-NRR') y donde R y R' son, cada una, de manera independiente, seleccionadas de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 14 átomos de carbono, alquil-heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, y heteroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o -NRR' forma un anillo de heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, como se define anteriormente, pero conteniendo cuando menos un átomo de nitrógeno, tal como piperidino, morfolino, y azabiciclo, entre otros . Por "haluro" se quiere decir bromo, cloro, yodo, o flúor. Por "fluoroalquilo" se quiere decir un grupo alquilo que consiste solamente de átomos de carbono y flúor. Por "carboxialquilo" se quiere decir una fracción química con la fórmula - (R) -COOH, donde R es seleccionado de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 14 átomos de carbono, alcheterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, o heteroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Por "hidroxialquilo" se quiere decir una fracción química con la fórmula - (R) -OH, donde R es seleccionada de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 14 átomos de carbono, alcheterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, o heteroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Por "alquiltio" se quiere decir un sustituyente químico de la fórmula -SR, donde R es seleccionado de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 14 átomos de carbono, alcheterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, o heteroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Por "ariltio" se quiere decir un sustituyente químico de la fórmula -SR, donde R es un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono . Por "amino cuaternario" se quiere decir un sustituyente químico de la fórmula -(R)-N(R') (R" ) (R'"), donde R, R' , R" y R'" son, cada uno, de manera independiente, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo. R puede ser un grupo alquilo que enlaza el átomo de nitrógeno amino cuaternario, como un sustituyente, a otra fracción. El átomo de nitrógeno, N, está unido de manera covalente a cuatro átomos de carbono de grupos alquilo y/o arilo, dando como resultado una carga positiva en el átomo de nitrógeno . Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, y a partir de las reivindicaciones . Descripción Detallada La invención se refiere a métodos, composiciones y kits para la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (v.gr. , ibudilast) , en combinación con un corticoesteroide, pirimidopirimidina tetra-sustituida, u otro compuesto para tratar desórdenes inmuno-inflamatorios . De acuerdo con la invención, cualquier desorden inmuno-inflamatorio puede ser tratado mediante la administración de una cantidad efectiva de un ibudilast o análogo del mismo, ya sea solo o en combinación con uno o mas compuestos adicionales. En una forma de realización de la invención, el tratamiento de un desorden inmuno-inflamatorio es llevado a cabo administrando un compuesto de la fórmula (I) y un corticoesteroide a un paciente que necesita de tal tratamiento. En todavía otra forma de realización de la invención, el tratamiento es llevado a cabo administrando un compuesto de la fórmula (I) y una pirimidopirimidina tetra-sustituida a un paciente que lo necesita. Las rutas de administración para las diversas formas de realización incluyen administración tópica, transdérmica y sistémica (tal como administración intravenosa, intramuscular, sub-cutánea, por inhalación, rectal, bucal, vaginal, intraperitoneal, intra-articular, oftálmica u oral) . Como se usa en la presente, "administración sistémica" se refiere a todas las rutas no dérmicas de administración, y excluye específicamente las rutas tópica y transdérmica de administración. Cualquiera de las terapias anteriores puede ser administrada con productos farmacéuticos convencionales útiles para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios . En una forma de realización de la invención, el tratamiento de un desorden inmuno-inflamatorio es llevado a cabo administrando un compuesto de la fórmula (I) y un corticoesteroide o pirimidopirimidina tetra-sustituida a un paciente que necesita de tal tratamiento. La invención es descrita en mayor detalle mas adelante. Compuestos de la Fórmula (I) La invención se refiere a métodos que utilizan compuestos de la fórmula (I) .

En la fórmula (I) , R y R2 son, cada uno, de manera independiente, seleccionados de H, alquilo Cx_? , alquenilo C2.7, alquinilo C2„7, heterociclilo C2_6, arilo Cs.12, alcarilo C7.14, alcheterociclilo C3.10, y heteroalquilo C1_7; R3 es seleccionado de H, haluro, alcoxi y alquilo C^; X es seleccionado de C=0, C=N-NH-R4, C=C (R5) -C (O) -Re, C=CH-C(0) -R6, y C(OH)-R7; R4 es seleccionado de H y acilo; R5 es seleccionado de H, haluro y alquilo C^; R6 es seleccionado de OH, alcoxi y amido; R7 es seleccionado de H, alquilo C-^,, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo C6.12, alcarilo C7.14, alcheterociclilo C3.10, y heteroalquilo C?_7 Los compuestos de la fórmula (I) incluyen los compuestos descritos en las patentes US Nos. 3,850,941; 4,097,483; 4,578,392; 4,925,849; 4,994,453; y 5,296,490. Compuestos de la fórmula (I) comerciaimente disponibles incluyen ibudilast y KC-764. Ibudilast (KETAS) está disponible de Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Se prescribe ibudilast para el tratamiento de asma bronquial o desórdenes cerebro-vasculares. La dosificación para el tratamiento de asma bronquial es típicamente de 10 mg de ibudilast dos veces diarias; en el caso de desórdenes cerebro-vasculares, la dosis habitual es de 10 mg de ibudilast tres veces al día .

Ibudilast Se reporta que KC-764 (CAS 94457-09-7) es un inhibidor de la agregación de plaquetas.

Pueden prepararse KC-764 y otro compuesto de la fórmula (I) usando los métodos sintéticos descritos en las patentes US Nos. 3,850,941; 4,097,483; 4,578,392; 4,925,849; 4,994,453; y 5,296,490. Corticoesteroide Si se desea, uno o mas corticoesteroides pueden ser administrados en un método de la invención, o pueden ser formulados con un compuesto de la fórmula (I) en una composición de la invención. Corticoesteroides adecuados incluyen 11-alfa, 17-alfa, 21-trihidroxipregn-4-eno-3 , 20-diona; 11-beta, 16-alfa, 17 , 21-tetrahidroxipregn-4-eno-3 , 20-diona; 11-beta, 16-alfa, 17, 21-tetrahidroxypregn-l,4-dieno-3,20-diona; 11-beta, 17-alfa, 21-trihidroxi-6-alfa-metilpregn-4-eno-3 , 20-diona; 11-deshidrocorti-coesterona; 11-desoxicortisol; 11-hidroxi-l, 4-androstadieno-3 , 17-diona; 11-cetotestosterona; 14-hidroxiandrost-4-eno-3 , 6, 17-triona; 15 , 17-dihidroxiprogesterona; 16-metilhidrocortisona; 17, 21-dihidroxi-16-alfa-metilpregna-l, 4, 9 (11) -trieno-3 , 20-diona; 17-alfa-hidroxipregn-4-eno-3 , 20-diona; 17-alfa-hidroxipregnenolo-na; 17-hidroxi-16-beta-metil-5-beta-pregn-9 (11) -eno-3 , 20-diona; 17-hidroxi-4, 6, 8 (14) -pregnatríeno-3 , 20-diona; 17-hidroxipregna-4,9(11) -dieno-3,20-diona; 18-hidroxicorticosterona; 18-hidroxi-cortisona; 18-oxocortisol ; 21-acetoxipregnenolona; 21-desoxial-dosterona; 21-desoxicortisona; 2-desoxiecdisona; 2-metilcortiso-na; 3-deshidroecdisone; 4-pregneno-17-alfa, 20-beta, 21-triol-3 , 11-diona; 6 , 17 , 20-trihidroxipregn-4-eno-3-ona; 6-alfa-hidroxicorti-sol ; 6-alfa-fluoroprednisolona,- 6-alfa-metilprednisolona; 21-acetato de 6-alfa-metilprednisolona; sal sódica de 21-hemisucci-nato de 6-alfa-metilprednisolona; 6-beta-hidroxicortisol; 21-acetato 17-butirato de 6-alfa, 9-alfa-difluoroprednisolone; 6-hidroxicorticosterona; 6-hidroxidexametasona; 6-hidroxipredniso-lona; 9-fluorocortisona; dipropionato de alclometasona; aldoste-rona; algestona; alfaderm; amadinona; amcinonida; anagestona; androstenodiona; acetato de anecortavo; beclometasona; dipropionato de beclomethasona; 17-valerato de betametasona; acetato sódico de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; bolasterona; budesonida; calusterona; clormadinona; cloroprednisona; acetato de cloroprednisona; colesterol ciclesonida; clobetasol; propionato de clobetasol; clobetasona clocortolona; pivalato de clocortolona; clogestona; cloprednol corticosterona; cortisol; acetato de cortisol; butirato de cortisol; cipionato de cortisol; octanoato de cortisol; fosfato sódico de cortisol; succinato sódico de cortisol; valerato de cortisol; cortisona; acetato de cortisona; cortivazol; cortodoxo-na; daturaolona; deflazacort; 21-desoxicortisol; deshidroepian-drosterona; delmadinona; desoxicorticosterona; deprodona; descinolona; desonida; desoximetasona; dexafeno; dexametasona; 21-acetato de dexametasona; acetato de dexametasona; fosfato sódico de dexametasona; diclorisona; diflorasona; diacetato de diflorasona; diflucortolona; difluprednato; dihidroelatericina A domoprednato; doxibetasola; ecdisona; ecdisterona; emoxolona endrisona; enoxolona; fluzacort; flucinolona; flucloronida fludrocortisona; acetato de fludrocortisona; flugestona flumetasona; pivalato de flumetasona; flumoxonida; flunisolida fluocinolona; fluocinolona acetonida; fluocinonida; fluocortin butilo; 9-fluorocortisona; fluocortolona; fluorohidroxiandroste-nediona; fluorometolona; acetato de fluorometolona; fluoximesterona; acetato de fluperolona; fluprednideno; fluprednisolona; flurandrenolida; fluticasona; propionato de fluticasona; formebolona; formestano; formocortal; gestonorona; gliderinina; halcinonida; propionato de halobetasol; halometasona; halopredno-na; haloprogesterona; hidrocortamato; cipionato de hidrocortioso-na; hidrocortisona; 21-butirato de hidrocortisona; aceponato de hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; buteprato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; cipionato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; probutato de hidrocortisona; fosfato sódico de hidrocortisona; succinato sódico de hidrocortisona; valerato de hidrocortisona; hidroxiprogesterona; inokoste-rona; isoflupredona; acetato de isoflupredona; isoprednideno etabonato de loteprednol; meclorisona; mecortolona; medrogestona medroxiprogesterona; medrisona; megestrol; acetato de megestrol melengestrol; meprednisona; metandrostenolona; metilprednisolona; aceponato de metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; succinato sódico de metilprednisolona; metiltestosterona; metribolona; mometasona; furoato de mometasona; furoato monohidratado de mometasona; nisona; nomegestrol ; norgestomet ; norvinisterona; oximesterone; parameta-sona; acetato de parametasona; ponasterona; prednisolamato; prednisolona; 21-dietilaminoacetato de prednisolona; 21-hemisuc-cinato de prednisolona; acetato de prednisolona; farnesilato de prednisolona; hemisuccinato de prednisolona; prednisolona-21 (beta-D-glucuronida) ; metasulfobenzoato de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; esteaglato de prednisolona; tebutato de prednisolona; tetrahidroftalato de prednisolona; prednisona; prednival; prednilideno; pregnenolona; procinonida; tralonida; progesterona; promegestona; rapontisterona; rimexolona; roxibolo-na; rubrosterona; estizofilina; tixocortol; topterona; triamcinolona; triamcinolona acetonida; 21-palmitato de triamcinolona acetonida; triamcinolona benetonida; diacetato de triamcinolona; triamcinolona hexacetonida; trimegestona; turkesterona; y wortmanina . Las dosis recomendadas estándar para diversas combinaciones de esteroide/enfermedad son provistas a continuación en la Tabla 1.

Tabla 1: Dosis Recomendada Estándar de Corticoesteroide Otras dosis recomendadas estándar para corticoesteroides se proporcionan, v.gr., en Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17a. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co . ) y Physicians' Desk Reference 2003 (57a. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co . , 2002) . En una forma de realización, la dosis de corticoesteroide administrada es una dosis equivalente a una dosis de prednisolona, como se define en la presente. Por ejemplo, una dosis baja de un corticoesteroide puede considerarse como la dosis equivalente a una dosis baja de prednisolona. Moduladores del Receptor Esteroide Moduladores del receptor esteroide (v.gr. , antagonistas y agonistas) pueden usarse como un sustituto para o además de un corticoesteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de un compuesto de la fórmula (I) y un modulador del receptor glucocorticoide u otro modulador del receptor esteroide, y métodos para tratar desórdenes inmuno-inflamatorios con los mismos. Moduladores del receptor glucocorticoide que se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen compuestos descritos en las patentes US 6,380,207, 6,380,223, 6,448,405, 6,506,766, y 6,570,020, las solicitudes de patente US 2003/0176478, 2003/0171585, 2003/0120081, 2003/ 0073703, 2002/015631, 2002/0147336, 2002/0107235, 2002/0103217, y 2001/0041802, y la publicación WO 00/66522, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Otros moduladores del receptor esteroide que pueden también usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención se describen en las patentes US 6,093,821, 6,121,450, 5,994,544, 5,696,133, 5,696,127, 5,693,647, 5,693,646, 5,688,810, 5,688,808, y 5,696,130, cada uno de los cuales se incorpora en la presente por referencia. Otros Compuestos Otros compuestos que pueden usarse como un sustituto para o además de un corticoesteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención son A-348441 (Karo Bio) , extracto de corteza adrenal (GlaxoSmithKIine) , alsactida (Aventis) , amebucort (Schering AG) , amelometasona (Taisho) , ATSA (Pfizer) , bitolterol (Elan) , CBP-2011 (InKine Pharmaceutical) , cebaracetam (Novartis) , CGP-13774 (Kissei) , ciclesonida (Altana) , ciclometasona (Aventis) , butirato de clobetasona (GlaxoSmithKIine) , cloprednol (Hoffmann-La Roche) , colismicina A (Kirin) , cucurbitacina E (NIH) , deflazacort (Aventis) , propionato de deprodona (SSP) , acefurato de dexametasona (Schering-Plough) , linoleato de dexametasona (GlaxoSmithKIine) , valerato de dexametasona (Abbott) , difluprednato (Pfizer) , domoprednato (Hoffmann-La Roche) , ebiratida (Aventis) , dicloacetato de etiprednol (IVAX) , fluazacort (Vicuron) , flumoxonida (Hoffmann-La Roche) , fluocortin butilo (Schering AG) , fluocortolona monohidratada (Schering AG) , GR-250495X (GlaxoSmithKIine) , halometasona (Novartis) , halopredo-na (Dainippon) , HYC-141 (Fidia) , enbutato de icometasona (Hovione) , itrocinonida (AstraZeneca) , L-6485 (Vicuron) , Lipocort (Draxis Health) , locicortona (Aventis) , meclorisona (Sche-ring-Plough) , naflocort (Bristol-Myers Squibb) , NCX-1015 (NicOx) , NCX-1020 (NicOx) , NCX-1022 (NicOx) , nicocortonida (Yamanouchi) , NIK-236 (Nikken Chemicals) , NS-126 (SSP) , Org-2766 (Akzo Nobel) , Org-6632 (Akzo Nobel) , P16CM, propilmesterolona (Schering AG) , RGH-1113 (Gideon Richter) , refleponida (AstraZeneca) , palmitato de rofleponida (AstraZeneca) , RPR-106541 (Aventis) , RU-26559 (Aventis) , Sch-19457 (Schering-Plough) , T25 (Matrix Therapeutics) , TBI-PAB (Sigma-Tau) , propionato de ticabesona (Hoffmann-La Roche) , tifluadom (Solvay) , timobesona (Hoffmann-La Roche) , TSC-5 (Takeda) , y ZK-73634 (Schering AG) . Pirimidopirimidinas Tetra-Sustituidas Se ha descubierto que ciertas pirimidopirimidinas tetra-sustituidas son efectivas en la secreción o producción de citoquinas, particularmente TNFa, IL-1 e IFN-?. En consecuencia, una pirimidopirimidina tetra-sustituida o un análogo de pirimido-pirimidina tetra-sustituida puede administrarse o formularse con ibudilast o un análogo de ibudilast. Las pirimidopirimidinas tetra-sustituidas tienen la fórmula (II) : donde cada Z y cada Z' , de manera independiente, es N, 0, C O Cuando Z o Z ' es O o - ns 11— entonces p=l, cuando O .

Z o Z' es N, entonces p=2 , y cuando Z o Z' es C, entonces p=3. En la fórmula (II) , cada Rx es, de manera independiente, X, OH, N-alquilo (donde el grupo alquilo tiene 1 a 20, con mayor preferencia 1 a 5 átomos de carbono) ; un grupo alquilo ramificado o no ramificado teniendo 1 a 2, con mayor preferencia 1 a 5 átomos de carbono; o un heterociclo, de preferencia como se define en la fórmula (Y) mas adelante. De manera alternativa, cuando p > 1, dos grupos R forman un átomo Z o Z' común, en combinación uno con otro, pueden representar -(CY2)k- donde k es un entero entre 4 y 6, inclusive. Cada X es, de manera independiente, Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3, (CY2) x, S0Y, cicloalcano sustituido o no sustituido de la estructura CnY2n. -_, donde n=3-7, inclusive. Cada Y es, de manera independiente, H, F, Cl, Br o I . En una forma de realización, cada Z es la misma fracción, cada Z' es la misma fracción, y Z y Z' son fracciones diferentes. Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas que son útiles en los métodos y las composiciones de esta invención incluyen 4,8-dibencilaminopirimido [5, 4-d] pirimidinas 2 , 6-disustituidas . Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas particularmente útiles incluyen dipiridamola (también conocida como 2 , 6-bis (dietanol-amino) -4, 8-dipiperidinopirimido (5, 4-d) pirimidina) ; mopidamola; monoacetato de dipiridamola; NU3026 (2 , 6-di- (2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolán-4-il) -metoxi-4, 8-di-piperidinopirimidopirimidina) ,-NU3059 (2 , 6-bis- (2 , 3-dimetoxipropoxi) -4 , 8-di-piperidinopirimido-pirimidina) ; NU3060 (2, 6-bis [N,N-di (2-metoxi) etil] -4, 6-di-piperidinopirimidopirimidina) ; y NU3076 (2 , 6-bis (dietanolamino) -4, 8-di-4-metoxibencilamino-pirimidopirimida) . Otras pirimidopirimidinas tetra-sustituidas son descritas en las patentes US Nos. 3,031,450 y 4,963,541. La dosis recomendada estándar para dipiridamola es de 300-400 mg/día. Inmuno-Supresores Dependientes de Inmunofilina No Esteroidales En una forma de realización, la invención presenta métodos, composiciones, y kits empleando un compuesto de la fórmula (I) y un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal (NsIDI) , opcionalmente con un corticoesteroide u otro agente descrito en la presente. En individuos saludables, el sistema inmune usa efectores celulares, tales como células B y células T, para atacar microbios infecciosos y tipos de células anormales mientras que dejan las células normales intactas. En individuos con un desorden auto-inmune o un órgano trasplantado, células T activadas dañan a tejidos saludables. Inhibidores de calcineurina (v.gr. , ciclosporinas, tacrolimus, pimecrolimus) , y rapamicina atacan muchos tipos de células inmuno-reguladoras, incluyendo células T, y suprimen la respuesta inmune en trasplante de órganos y desórdenes auto-inmunes. En una forma de realización, el NsIDI es ciclosporina, y se administra en una cantidad entre 0.05 y 50 mg por kilogramo por día (v.gr., oralmente en una cantidad entre 0.1 y 12 mg por kilogramo por día) . En otra forma de realización, el NsIDI es tacrolimus y se administra en una cantidad entre 0.0001-20 mg por kilogramo por día (v.gr., oralmente en una cantidad entre 0.01-0.2 mg por kilogramo por día) . En otra forma de realización, el NsIDI es rapamicina y se administra en una cantidad entre 0.1-502 mg por día (v.gr., a una sola dosis de carga de 6 mg/día, seguida por una dosis de mantenimiento de 2 mg/día) . En otra forma de realización, el NsIDI es everolimus, administrado a una dosis de 0.75-8 mg/día. En aun otras formas de realización, el NsIDI es pimecrolimus, administrado en una cantidad entre 0.1 y 200 mg por día (v.gr., como una crema al 1%/dos veces al día para tratar dermatitis atópica o 60 mg por día para el tratamiento de psoriasis) , o el NsIDI es un péptido que se liga a calcineurina administrado en una cantidad y frecuencia suficientes para tratar al paciente. Dos o mas NsIDIs pueden administrarse contemporáneamente . Ciclosporinas Las ciclosporinas son metabolitos fúngales que comprenden una clase de oligopéptidos cíclicos que actúan como inmuno-supresores. La ciclosporina A es un polipéptido cíclico hidrófobo que consiste de once aminoácidos. Se liga y forma un complejo con lá ciclofilina de receptor intracelular. El complejo de ciclosporina/ciclofilina se liga a e inhibe calcineurina, una proteína fosfatasa específica de serina-treonina dependiente de Ca2+-calmodulina. La calcineurina regula eventos de transducción de señales requeridos para activación de células T (revisado en Schreiber y colaboradores, Cell 70:365-368, 1991). Las ciclosporinas y sus análogos funcionales y estructurales suprimen la respuesta inmune dependiente de células T mediante inhibir la transducción de señal disparada por antígeno. Esta inhibición disminuye la expresión de citoquinas pro-inflamatorias, tales como IL-2.

Muchas ciclosporinas diferentes (v.gr., ciclosporina A, B, C, D, E, F, G, H, e I) se producen por hongos. La ciclosporina A está disponible comerciaimente bajo el nombre comercial NEORAL de Novartis . Análogos estructurales y funcionales de ciclosporina A incluyen ciclosporinas teniendo uno o mas aminoácidos fluorados (descritas, v.gr., en la patente US 5,227,467); ciclosporinas teniendo aminoácidos modificados (descritas, v.gr., en las patentes US 5,122,511 y 4,798,823); y ciclosporinas deuteradas, tales como ISAtx247 (descrita en la solicitud de patente US 2002/0132763 Al) . Análogos de ciclosporina adicionales se describen en las patentes US 6,136,357, 4,384,996, 5,284,826, y 5,709,797. Análogos de ciclosporina incluyen, pero no se limitan a, D-Sar (a-S e) 3 Val2-DH-Cs (209-825), Allo-Thr-2-Cs, Norvalina--2-Cs, D-Ala(3-acetilamino) -8-Cs, Thr-2-Cs, y D-MeSer-3-Cs, D-Ser (0CH2CH2-0H) -8-Cs, y D-Ser-8-Cs, los cuales se describen en Cruz y colaboradores (Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149, 2000) . Las ciclosporinas son altamente hidrófobas y fácilmente se precipitan en presencia de agua (v.gr., en contacto con fluidos corporales) . Métodos para proporcionar formulaciones de ciclosporina con bio-disponibilidad mejorada se describen en las patentes US Nos. 4,388,307, 6,468,968, 5,051,402, 5,342,625, 5,977,066, y 6,022,852. Composiciones de micro-emulsión de ciclosporina se describen en las patentes US Nos. 5,866,159, 5,916,589, 5,962,014, 5,962,017, 6,007,840, y 6,024,978.

Las ciclosporinas se pueden administrar ya sea intravenosamente u oralmente, pero la administración oral se prefiere. Para superar la hidrofobia de la ciclosporina A, una ciclosporina A intravenosa usualmente se proporciona en aceite de ricino polioxietilado con etanol que debe diluirse previo a administración. La ciclosporina A se puede proporcionar, v.gr., como una miero-emulsión en tabletas de 25 o 100 mg, o en una solución oral de 100 mg/ml (NEORAL) . Típicamente, una dosis de paciente de una ciclosporina oral varía de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan en la presente. Pacientes sufriendo de trasplante de órganos típicamente reciben una dosis inicial de ciclosporina A oral en cantidades entre 12 y 15 mg/kg/día. La dosis entonces gradualmente disminuye por 5% por semana hasta que una dosis de mantenimiento de 7-12 mg/kg/día se alcanza. Para administración intravenosa 2-6 mg/kg/día se prefiere para la mayoría de los pacientes . Para pacientes diagnosticados como teniendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, cantidades de dosis de 6-8 mg/kg/día generalmente se dan. Para pacientes diagnosticados como teniendo lupus eritematoso sistémico, cantidades de dosis de 2.2-6.0 mg/kg/día generalmente se dan. Para psoriasis o artritis reumatoide, cantidades de dosis de 0.5-4 mg/kg/día son típicas. Un programa de dosificación sugerido se muestra en la Tabla 2. Otras dosis útiles incluyen 0.5-5, 5-10, 10-15, 15-20, o 20-25 mg/kg/día. Frecuentemente las ciclosporinas se administran en combinación con otros agentes inmuno-supresores, tales como glucocorticoides . Tabla 2 - NsIDIs Leyenda de la Tabla CsA = ciclosporina A RA = artritis reumatoide UC = colitis ulcerativa SLE = lupus eritematoso sistémico Tacrolimus Tacrolimus (FK506) es un agente inmuno-supresor que ataca las trayectorias de transducción de señales intracelulares de células T. El tacrolimus se liga a una proteína que liga a proteína intracelular FK506 (FKBP-12) que no está relacionada estructuralmente con ciclofilina (Harding y colaboradores, Nature 341:758-7601, 1989; Siekienka y colaboradores Nature 341:755-757, 1989; y Soltoff y colaboradores, J. Biol. Chem. 267:17472-17477, 1992) . El complejo FKBP/FK506 se liga a calcineurina e inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina. Esta inhibición impide la desfosforilación y translocación nuclear del factor nuclear de células T activadas (NFAT) , un componente nuclear que inicia la transcripción de genes requerida para producción de citoquina pro-inflamatoria (v.gr., IL-2, gama interferón) y activación de células T. Así, el tacrolimus inhibe la activación de células T. El tacrolimus es un antibiótico macrólido que se produce por Streptomyces tsukubaensis . Suprime el sistema inmune y prolonga la supervivencia de órganos trasplantados. Actualmente está disponible en formulaciones orales e inyectables . Cápsulas de tacrolimus contienen 0.5, 1, o 5 mg de tacrolimus anhidro con una coraza de cápsula de gelatina. La formulación inyectable contiene 5 mg de tacrolimus anhidro en aceite de ricino y alcohol que se diluye con cloruro de sodio al 0.9% o dextrosa al 5% previo a la inyección. Aunque la administración oral se prefiere, pacientes incapaces de tomar cápsulas orales pueden recibir tacrolimus inyectable. La dosis deberá administrase no antes que seis horas después del trasplante por infusión intravenosa continua. El tacrolimus y análogos de tacrolimus se describen por Tanaka y colaboradores, (J. Am. Chem. Soc., 109:5031, 1987) y en las patentes US 4,894,366, 4,929,611, y 4,956,352. Compuestos relacionados con FK506, incluyendo FR-900520, FR-900523, y FR-900525, se describen en la patente US 5,254,562; O-aril, O-alquil, O-alquenil, y O-alquinil macrólidos se describen en las patentes US 5,250,678, 5,532,248, 5,693,648; amino O-aril macrólidos se describen en la patente US 5,262,533; macrólidos de alquilideno se describen en la patente US 5,284,840; N-heteroa-ril, N-alquilheteroaril, N-alquenilheteroaril, y N-alquinilhete-roaril macrólidos se describen en la patente US 5,208,241; aminomacrólidos y sus derivados se describen en la patente US 5,208,228; fluoromacrólidos se describen en la patente US 5,189,042; amino O-alquil, O-alquenil, y O-alquinil macrólidos se describen en la patente US 5,162,334; y halo-macrólidos se describen en la patente US 5,143,918. Aunque dosis sugeridas variarán con una condición del paciente, dosis recomendadas estándar se proporcionan a continuación. Típicamente pacientes diagnosticados como teniendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa son administrados con 0.1-0.2 mg/kg/día de tacrolimus oral. Pacientes teniendo un órgano trasplantado típicamente reciben dosis de 0.1-0.2 mg/ kg/día de tacrolimus oral . Pacientes siendo tratados para artritis reumatoide típicamente reciben 1-3 mg/día de tacrolimus oral. Para el tratamiento psoriasis, 0.01-0.15 mg/kg/día de tacrolimus oral se administran a un paciente. La dermatitis atópica se puede tratar dos veces al día mediante aplicar una crema teniendo 0.03-0.1% de tacrolimus al área afectada. Pacientes recibiendo cápsulas de tacrolimus oral típicamente reciben la primera dosis no antes que seis horas después del trasplante, u ocho a doce horas después de que la infusión de tacrolimus intravenosa se descontinuó. Otras dosis de tacrolimus sugeridas incluyen 0.005-0.01, 0.01-0.03, 0.03-0.05, 0.05-0.07, 0.07-0.10, 0.10-0.25, o 0.25-0.5 mg/kg/día. El tacrolimus es extensivamente metabolizado por el sistema de oxidasa de función mixta, en particular, por el sistema de citocromo P-450. El mecanismo primario del metabolismo es la desmetilación e hidroxilación. Aunque varios metabolitos de tacrolimus son probables que exhiban actividad biológica inmuno-supresora, el metabolito 13-desmetil se reporta teniendo la misma actividad que el tacrolimus. Pimecrolimus El pimecrolimus es el derivado 33-epi-cloro de la macrolactama ascomicina. Análogos estructurales y funcionales de pimecrolimus se describen en la patente US 6,348,073. El pimecrolimus es particularmente útil para el tratamiento de dermatitis atópica. El pimecrolimus está actualmente disponible como una crema al 1%. El programa de dosificación sugerido para pimecrolimus se muestra en la Tabla 3. Aunque dosificación individual variará con la condición del paciente, algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan mas adelante. Pimecrolimus oral se puede dar para el tratamiento de psoriasis o artritis reumatoide en cantidades de 40-60 mg/día. Para el tratamiento de enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa cantidades de 80-160 mg/día de pimecrolimus se pueden dar. Pacientes teniendo un trasplante de órganos pueden administrarse con 160-240 mg/día de pimecrolimus. Pacientes diagnosticados como teniendo lupus eritematoso sistémico pueden administrase con 40-120 mg/día de pimecrolimus . Otras dosificaciones útiles de pimecrolimus incluyen 0.5-5, 5-10, 10-30, 40-80, 80-120, o aun 120-200 mg/día. Rapamicina La rapamicina es una lactona cíclica producida por Streptoiyces hygroscopicus . La rapamicina es un agente inmunosupresor que inhibe la activación y proliferación de células T. Como las ciclosporinas y tacrolimus, rapamicina forma un complejo con la inmunofilina FKBP-12, pero el complejo de rapamicina-FKBP-12 no inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina. El complejo de inmunofilina de rapamicina se liga a e inhibe el objetivo de quinasa de mamíferos de rapamicina (mTOR) . La mTOR es una quinasa que se requiere para progresión del ciclo celular. La inhibición de la actividad de quinasa mTOR bloquea la activación de células T y la secreción de citoquina pro-inflamatoria. Análogos estructurales y funcionales de rapamicina incluyen derivados de rapamicina mono- y di-acetilados (patente US 4,316,885); pro-fármacos de rapamicina solubles en agua (patente US 4,650,803); esteres de ácidos carboxílicos (publicación WO 92/05179); carbamatos (patente US 5,118,678); esteres de amida (patente US 5,118,678); esteres de biotina (patente US 5,504,091); esteres fluorados (patente US 5,100,883); acétalos (patente US 5,151,413); silil éteres (patente US 5,120,842); derivados bicíclicos (patente US 5,120,725) ; dímeros de rapamicina (patente US 5,120,727); O-aril, O-alquil, O-alquenil y 0-alquinil derivados (patente US 5,258,389) ,- y rapamicina deuterada (patente US 6,503,921). Análogos de rapamicina adicionales se describen en la patente US 5,202,332 y 5,169,851. El everolimus (40 -O- (2 -hidroxietil) rapamicina; Certican, de Novartis) , es un macrólido inmuno-supresor que está relacionado estructuralmente con la rapamicina, y se ha encontrado que es particularmente efectivo para impedir rechazo agudo de trasplante de órganos cuando se da en combinación con ciclosporina A. La rapamicina está actualmente disponible para administración oral en formulaciones líquidas y tabletas . RAPAMUNE líquido contiene 1 mg/ml de rapamicina que se diluye en agua o jugo de naranja previo a la administración. Tabletas conteniendo 1 o 2 mg de rapamicina también están disponibles. La rapamicina de preferencia se da una vez diaria tan pronto como sea posible después del trasplante. Se absorbe rápidamente y completamente después de administración oral. Típicamente, dosis de paciente de rapamicina varía de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan mas adelante. La dosis de carga inicial para rapamicina es 6 mg. Dosis de mantenimiento subsecuentes de 0.5-2 mg/día son típicas. Alternativamente, una dosis de carga de 3 , 5, 10, 15, 20, o 25 mg pueden usarse con una dosis de mantenimiento de 1', 3, 5, 7, o 10 mg por día. En pacientes pesando menos de 40 kg, las dosis de rapamicina típicamente se ajustan con base en el área superficial del cuerpo; generalmente una dosis de carga de 3 mg/ m2/día y una dosis de mantenimiento de 1 mg/m2/día se usan. Fracciones de Péptidos Péptidos, miméticos de péptidos, fragmentos de péptidos, ya sea naturales, sintéticos o químicamente modifica-dos, que imparten la desfosforilación mediada por calcineurina y traslocación nuclear de NFAT son adecuados para uso en la práctica de la invención. Ejemplos de péptidos que actúan como inhibidores de calcineurina mediante inhibir la activación de NFAT y el factor de transcripción de NFAT se describen, v.gr., por Aramburu y colaboradores, Science 285:2129-2133, 1999) y Aramburu y colaboradores, Mol. Cell 1:627-637, 1998). Como una clase de inhibidores de calcineurina, estos agentes son útiles en los métodos de la invención. Terapia La invención presenta métodos para suprimir secreción de citoquinas pro-inflamatorias como medios para tratar un desorden inmuno-inflamatorio, enfermedad proliferativa de la piel, rechazo de órganos trasplantados, o enfermedad de injerto contra anfitrión. La supresión de la secreción de citoquinas se logra mediante administrar uno o mas compuestos de la fórmula (I) con uno o mas esteroides. Aunque los ejemplos describen un solo compuesto de la fórmula (I) y un solo esteroide, se entiende que la combinación de agentes múltiples es f ecuentemente deseable. Por ejemplo, metotrexato, hidroxicloroquina, y sulfasalazina son comúnmente administrados para el tratamiento de artritis reumatoide. Terapias adicionales se describen a continuación. Deseablemente, los métodos, composiciones, y kits de la invención son mas efectivos que otros métodos, composiciones y kits. Por "mas efectivo" se entiende que un método, composición, o kit exhibe mayor eficacia, es menos tóxico, mas seguro, mas conveniente, mejor tolerado, o menos costoso, o proporciona mas satisfacción de tratamiento que otro método, composición, o kit con el cual se está comparando. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica En una forma de realización, los métodos, las composiciones, y los kits de la invención se usan para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Si se desea, uno o mas agentes típicamente usados para tratar COPD se pueden usar como un sustituto por o además de un corticoesteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Tales agentes incluyen xantinas (v.gr., teofilina) , compuestos anti-colinérgi-cos (v.gr., ipratropio, tiotropio), agentes biológicos, inmuno-moduladores de moléculas pequeñas, y agonistas del receptor beta/broncodilatadores (v.gr., sulfato de ibuterol, mesilato de bitolterol, epinefrina, fumarato de formoterol, isoproteronol, hidrocloruro de levalbuterol , sulfato de metaproterenol, sectato de pirbuterol, xinafoato de salmeterol, y terbutalina) . Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de un compuesto de la fórmula (I) y un broncodilatador, y métodos para tratar COPD con la misma.

Psoriasis Los métodos, las composiciones, y los kits de la invención pueden usarse para tratamiento de psoriasis . Si se desea, uno o mas agentes anti-psoriáticos típicamente usados para tratar psoriasis pueden usarse como un sustituto para o además de un corticoesteroide en los métodos, las composiciones, y los kits de la invención. Tales agentes incluyen agentes biológicos (v.gr., alefacept, inflixamab, adelumumab, efalizumab, etanercept, y CDP-870) , inmuno-moduladores de moléculas pequeñas (v.gr., VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasano, micofenolato, y merimepodib) , inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales (v.gr. , ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, e ISAtx247) , análogos de vitamina D (v.gr., calcipotrieno, calcipotriol) , psoralén (v.gr., metoxsaleno) , retinoides (v.gr., acitretina, tazoreteno) , DMARDs (v.gr., metotrexato) , y antralina. Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de un compuesto de la fórmula (I) y un agente anti-psoriático, y métodos para tratar psoriasis con la misma. Enfermedad de Intestinos Inflamatoria Los métodos, las composiciones, y los kits de la invención se pueden usar para el tratamiento de enfermedad de intestinos inflamatoria. Si se desea, uno o mas agentes típicamente usados para tratar enfermedad de intestinos inflamatoria pueden usarse como un sustituto para o además de un corticoeste-roide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Tales agentes incluyen biológicos (v.gr., inflixamab, adelimumab, y CDP-870) , inmuno-moduladores de moléculas pequeñas (v.gr., VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasano, micofenolato, y merimepodib) , inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales (v.gr., ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, e ISAtx247) , ácido 5-amino salicílico (v.gr., mesalamina, sulfasalazina, balsalazida disódica, y olsalazina sódica), DMARDs (v.gr., metotrexato y azatioprina) y alosetrona. Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de un compuesto de la fórmula (I) y cualquiera de los agentes anteriores, y métodos para tratar enfermedad de intestinos inflamatoria con la misma. Artritis Reumatoide Los métodos, las composiciones, y los kits de la invención se pueden usar para el tratamiento de artritis reumatoide. Si se desea, uno o mas agentes típicamente usados para tratar artritis reumatoide pueden usarse como un sustituto para o además de un córtico-esteroide en los métodos, composicio-nes, y kits de la invención. Tales agentes incluyen NSAIDs (v.gr., naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, aspirina, sulindac, diflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de sodio, ácido salicilsalicílico (salsalato) , fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, meloxicam, oxaprozina, sulindac, y tolmetina) , inhibidores de COX-2 (v.gr., rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, y lumiracoxib) , biológicos (v.gr., inflixamab, adelimumab, etanercept, CDP-870, rituximab, y atlizumab) , inmuno-moduladores de moléculas pequeñas (v.gr., VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasano, micofenolato, y merimepodib) , inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales (v.gr., ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, e ISAtx247) , ácido 5-amino salicílico (v.gr. , mesalamina, sulfasalazina, balsalazida disódica, y olsalazina sódica) , DMARDs (v.gr. , metotrexato, leflunomida, minociclina, auranofina, tiomalato de oro sodio, aurotioglucosa, y azatioprina) , sulfato de hidroxicloroquina, y penicilamina. Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de un compuesto de la fórmula (I) con cualquiera de los agentes anteriores, y métodos para tratar artritis reumatoide con la misma. Asma Los métodos, las composiciones, y los kits de la invención se pueden usar para el tratamiento de asma. Si se desea, uno o mas agentes típicamente usados para tratar asma se pueden usar como un sustituto para o además de un corticoesteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Tales agentes incluyen agonistas de beta 2/bronco-dilatadores/modificadores de leucotrieno (v.gr., zafirlukast, montelukast, y zileutona) , agentes biológicos (v.gr., omalizu-mab) , inmuno-moduladores de moléculas pequeñas, compuestos anti-colinérgicos, xantinas, efedrina, guaifenesina, cromolino sódico, nedocromil sódico, e yoduro de potasio. Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de un compuesto de la fórmula (I) y cualquiera de los agentes anteriores, y métodos para tratar asma con la misma. Administración En formas de realización particulares de cualquiera de los métodos de la invención, los compuestos se administran dentro de 10 días entre sí, dentro de cinco días entre sí, dentro de veinticuatro horas entre sí, o simultáneamente. Los compuestos se pueden formular juntos como una sola composición, o pueden formularse y administrarse por separado. Uno o ambos compuestos pueden administrarse en una dosis baja o en una dosis alta, cada una de las cuales se define en la presente. Puede ser deseable administrar al paciente otros compuestos, tales como un corticoesteroide, NSAID (v.gr., naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, aspirina, sulindaco, diflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de sodio, ácido salicilsalicílico, fenopro-feno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, meloxi-cam, oxaproxzina, sulindaco, y tolmetina) , inhibidor de COX-2 (v.gr., rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, y lumiracoxib) , modulador del receptor glucocorticoide, o DMARD. Terapias de combinación de la invención son especialmente útiles para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios en combinación con otros agentes -ya sea biológicos o moléculas pequeñas- que modulan la respuesta inmune para afectar a la enfermedad de manera positiva. Tales agentes incluyen aquellos que agotan células inflamatorias clave, influencian la adhesión de células, o influencian citoquinas involucradas en la respuesta inmune. Esta última categoría incluye tanto agentes que asemejan o incrementan la acción de citoquinas anti-inflamatorias tales como IL-10, así como agentes que inhiben la actividad de citoquinas pro-inflamatorias tales como IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 o TNFx. Agentes que inhiben TNFa incluyen etanercept, adelimumab, infliximab, y CDP-870. En este ejemplo (aquel de agentes bloqueando el efecto de TNFa) , la terapia de combinación reduce la producción de citoquinas, etanercept o infliximab actúan en la fracción restante de citoquinas inflamatorias, proporcionando tratamiento acrecentado. Inmuno-moduladores de moléculas pequeñas incluyen, v.gr., inhibidores de p38 MAP quinasa tales como VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, inhibidores de TACE tales como DPC 333, inhibidores de ICE tales como pranalca-sano, e inhibidores de IMPDH tales como micofenolato y merimepo-dib. La terapia de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo sola o en conjunto con otra terapia y puede proporcionarse en casa, la oficina del médico, una clínica, un departamento de salida de pacientes de hospital, o un hospital. El tratamiento opcionalmente comienza en un hospital tal que el médico pueda observar los efectos de la terapia de manera cercana y haga cualquier ajuste que se necesite, o puede comenzar en una base de salida de paciente. La duración de la terapia depende del tipo de enfermedad o desorden siendo tratado, la edad y condición del paciente, la etapa y tipo de la enfermedad del paciente, y como responde el paciente al tratamiento. Adicionalmente, una persona teniendo mayor riesgo de desarrollar una enfermedad inmuno-inflamatoria (v.gr. , una persona que esta sufriendo de cambios hormonales relacionados con la edad) puede recibir tratamiento para inhibir o retrasar la aparición de síntomas. Rutas de administración para las varias formas de realización incluyen, pero no se limitan a, administración tópica, transdérmica, nasal, y sistémica (tal como administración intravenosa, intramuscular, sub-cutánea, por inhalación, rectal, bucal, vaginal, intra-peritoneal, intra-articular, oftálmica, ótica, u oral) . Como se usa en la presente, "administración sistémica" se refiere a rutas de administración no dérmicas, y específicamente excluye rutas de administración tópicas y transdérmicas . En la terapia de combinación, la dosis y frecuencia de administración de cada componente de la combinación se puede controlar de manera independiente. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar tres veces por día, mientras que el segundo compuesto se puede administrar una vez por día. La terapia de combinación se puede dar en ciclos activos e inactivos que incluyen periodos de descanso tal que el cuerpo del paciente tenga oportunidad de recuperarse de cualquier efecto secundario aun imprevisto. Los compuestos también se pueden formular juntos tal que una administración entregue ambos compuestos. Formulación de Composiciones Farmacéuticas La administración de una combinación de la invención puede ser por cualquier medio adecuado que resulte en la supresión de los niveles de citoquinas pro-inflamatorias en la región objetivo. El compuesto puede estar contenido en cualquier cantidad apropiada en cualquier sustancia vehículo adecuada, y generalmente está presente en una cantidad de 1-95% por peso del peso total de la composición. La composición se puede proporcionar en una forma de dosis que es adecuada para la ruta de administración oral, parenteral (v.gr., intravenosamente, intramuscularmente) , rectal, cutánea, nasal, vaginal, inhalada, de piel (parche) , ótica u ocular. Así, la composición puede estar en la forma de, v.gr., tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles incluyen-do hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, yesos, remojos, dispositivos de entrega osmótica, supositorios, enemas, inyectables, implantes, rocíos, o aerosoles. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional (ver, v.gr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a. edición, 2000, A. R. Gennaro, editor, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Techonology, editores, J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York) . Cada compuesto de la combinación se puede formular en una variedad de maneras que se conocen en la materia. Por ejemplo, los agentes primero y segundo se pueden formular juntos o por separado. Deseablemente, los primero y segundo agentes se formulan juntos para la administración simultánea o casi simultánea de los agentes. Tales composiciones co-formuladas pueden incluir el compuesto de la fórmula (I) y el esteroide formulados juntos en la misma pildora, cápsula, líquido, etc. Mediante el uso de diferentes estrategias de formulación para diferentes agentes, los perfiles fármaco-cinéticos para cada agente se pueden igualar adecuadamente . Los agentes formulados individualmente o por separado se pueden empacar juntos como un kit. Ejemplos no limitantes incluyen kits que contienen, v.gr. , dos pildoras, una pildora y un polvo, un supositorio y un líquido en un frasco, dos cremas tópicas, etc. El kit puede incluir componentes opcionales que ayudan en la administración de la dosis unitaria a pacientes, tales como frascos para reconstituir formas en polvo, jeringas para inyección, sistemas de entrega IV a la medida, inhaladores, etc. Adicionalmente, el kit de dosis unitaria puede contener instrucciones para la preparación y administración de las composiciones . El kit se puede fabricar como una dosis unitaria de un solo uso para un paciente, de múltiples usos para un paciente particular (a una dosis constante o en la cual los compuestos individuales pueden variar en potencia conforme la terapia progresa) ; o el kit puede contener dosis múltiples adecuadas para administración a pacientes múltiples ("empaque a granel") . Los componentes del kit se pueden ensamblar en cartones, empaques de ampolla, botellas, tubos, y similares. Formulaciones de Liberación Controlada La administración de una combinación de compuesto de la fórmula (I) /esteroide o fórmula (I) /pirimidopirimidinas tetra-sustituidas de la invención en la cual uno o ambos de los agentes activos se formula para liberación controlada es útil donde el compuesto de la fórmula (I) o el esteroide tiene (i) un índice terapéutico estrecho (v.gr., la diferencia entre la concentración de plasma que lleva a efectos secundarios dañinos o reacciones tóxicas y la concentración de plasma que lleva a un efecto terapéutico es pequeña; generalmente el índice terapéutico, TI, se define como la relación de la dosis letal mediana (LD50) a la dosis efectiva mediana (ED50) ) ; (ii) una ventana de absorción estrecha en el tracto gastro-intestinal ; (iii) una media vida biológica corta; o (iv) el perfil fármaco-cinético de cada componente debe modificarse para maximizar la contribución de cada agente, cuando se usan juntos, a una cantidad que es terapéuticamente efectiva para supresión de citoquinas. De manera acorde, una formulación de liberación sostenida se puede usar para evitar dosificación frecuente que se pueda requerir para sostener los niveles de plasma de ambos agentes en un nivel terapéutico. Por ejemplo, en composiciones farmacéuticas orales preferibles de la invención, se observan tiempos de media vida y de residencia media de 10 a 20 horas para uno o ambos agentes de la combinación de la invención. Pueden seguirse muchas estrategias para obtener liberación controlada en las cuales la tasa de liberación supera a la tasa de metabolismo del compuesto terapéutico. Por ejemplo, la liberación controlada se puede obtener por la selección apropiada de parámetros e ingredientes de formulación (v.gr. , composiciones y revestimientos de liberación controlada apropiados) . Ejemplos incluyen composiciones de tableta o cápsula de unidad sencilla o múltiple, soluciones de aceite, suspensiones, emulsiones, micro-cápsulas, micro-esferas, nano-partículas, parches, y liposomas. El mecanismo de liberación puede controlarse tal que el compuesto tricíclico y/o esteroide se liberen en intervalos de periodos, la liberación puede ser simultánea, o una liberación retrasada de uno de los agentes de la combinación se puede afectar, cuando la liberación temprana de un agente particular se prefiere sobre la otra. Formulaciones de liberación controlada pueden incluir un polímero degradable o no degradable, hidrogel, órgano-gel, u otra construcción física que modifica la bio-absorción, media vida o bio-degradación del agente. La formulación de liberación controlada puede ser un material que se pinta o de otra manera se aplica sobre el sitio afligido, ya sea internamente o externamente. En un ejemplo, la invención proporciona un bolo o implante biodegradable que se inserta quirúrgicamente en o cerca de un sitio de interés (por ejemplo, próximo a una articulación artrítica) . En otro ejemplo, el implante de formulación de liberación controlada se puede insertar dentro de un órgano, tal como en el intestino inferior para el tratamiento de enfermedad de intestinos inflamatoria. Se pueden usar hidrogeles en formulaciones de liberación controlada para cualquiera de las combinaciones de esta invención. Tales polímeros se forman de macrómeros con una región polimerizable, no degradable, que se separa por al menos una región degradable. Por ejemplo, la región soluble en agua, no degradable, puede formar el núcleo central del macrómero y tener al menos dos regiones degradables que se unen al núcleo, tal que ante la degradación, las regiones no degradables (en particular un gel polimerizado) se separen, como se describe en la patente US 5,626,863. Los hidrogeles pueden incluir acrilatos, los cuales pueden fácilmente polimerizarse mediante varios sistemas de inicio tales como colorante de eosina, luz ultravioleta o visible. Hidrogeles también pueden incluir polietileno glicoles (PEGs) , los cuales son altamente hidrófilos y bio-compatibles .

Hidrogeles también pueden incluir un ácido oligoglicólico, que es un poli (ácido a-hidroxi) que puede fácilmente degradarse por hidrólisis del enlace de éster hacia ácido glicólico, un metabolito no tóxico. Otras extensiones de cadena pueden incluir poli (ácido láctico) , policaprolactona, poliortoésteres, polianhí-dridos o polipéptidos. La red entera se puede gelar hacia una red biodegradable que puede usarse para atrapar y homogéneamente dispersar varias combinaciones de la invención para entrega a una tasa controlada. Quitosana y mezclas de quitosana con carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na) se han usado como vehículos para la liberación sostenida de fármacos, como se describe por Inouye y colaboradores, Drug Design and Delivery 1:297-305, 1987. Mezclas de estos compuestos y agentes de cualquiera de las combinaciones descritas anteriormente, cuando se comprimen bajo 200 kg/cm2, forman una tableta a partir de la cual el agente activo lentamen-te se libera ante administración a un sujeto. El perfil de liberación se puede cambiar mediante variar las tasas de quitosana, CMC-Na, y agente (s) activo (s) . Las tabletas también pueden contener otros aditivos, incluyendo lactosa, CaHP04 dihidratado, sacarosa, celulosa cristalina, o croscarmelosa sódica. Baichwal, en la patente US 6,245,356, describe formas de dosis sólidas orales de liberación sostenida que incluyen partículas aglomeradas de un médicamente terapéuticamente activo en forma amorfa, un agente de gelación, un agente mejorador de resistencia de gel ionizable y un diluyente inerte. El agente de gelación puede ser una mezcla de una goma xantana y una goma de algarrobo capaz de reticularse con la goma xantana cuando las gomas se exponen a un fluido ambiental. De preferencia, el agente mejorador de gel ionizable actúa para mejorar la resistencia de reticulación entre la goma xantana y la goma de algarrobo y con lo cual prolonga la liberación del componente de medicamento de la formulación. Además a goma xantana y goma de algarrobo, agentes de gelación aceptables que también se pueden usar incluyen aquellos agentes de gelación conocidos en la materia. Ejemplos incluyen gomas de ocurrencia natural o de ocurrencia natural modificadas tales como alginatos, carrageenina, pectina, goma guar, almidón modificado, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, y otros materiales o polímeros celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropil celulosa, y mezclas de los anteriores. En otra formulación útil para las combinaciones de la invención, Baichwall y Staniforth en la patente US 5,135,757 describen una granulación de liberación lenta de flujo libre para uso como un excipiente farmacéutico que incluye de alrededor de 20 a alrededor de 70 porciento o mas por peso de un material hidrófilo que incluye un heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, goma xantana o un derivado de la misma) y un material de polisacárido capaz de reticular al heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, galactomananas, y lo mas preferible goma de algarrobo) en presencia de soluciones acuosas, y de alrededor de 30 a alrededor de 80 porciento por peso de un relleno farmacéutico inerte (tal como, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, xilitol, fructuosa o sus mezclas) . Después de mezclar el excipiente con una combinación o agente de combinación de la invención, la mezcla se comprime directamente en formas de dosis sólidas tales como tabletas. Las tabletas así formadas lentamente liberan el medicamento cuando se ingiere y expone a fluidos gástricos. Mediante variar la cantidad de excipiente relativo al medicamento, se puede lograr un perfil de liberación lento. En otra formulación útil para las combinaciones de la invención, Shell, en la patente US 5,007,790, describe formas de dosis de fármaco orales de liberación sostenida que liberan un fármaco en solución a una tasa controlada por la solubilidad del fármaco. La forma de dosis comprende una tableta o cápsula que incluye una pluralidad de partículas de una dispersión de un fármaco de solubilidad limitada (tal como, por ejemplo, prednisolona, paroxetina, o cualquier otro agente de cualquiera o todos de la combinación de la presente invención) en un polímero reticulado hidrófilo, que se hincha en agua, que mantiene su integridad física sobre el tiempo de vida de dosificación pero que posteriormente se disuelve rápidamente. Una vez ingeridas, las partículas se hinchan para promover la retención gástrica y permiten que el fluido gástrico penetre a las partículas, disuelva al fármaco y lo separe de las partículas, asegurando que el fármaco alcance al estómago en el estado de solución el cual es menos perjudicial al estómago que el fármaco en estado sólido. La disolución eventual programada del polímero depende de la naturaleza del polímero y el grado de reticulación. El polímero no es fibrilar y sustancialmente es soluble en agua en su estado no reticulado, y el grado de reticulación es suficiente para permitir al polímero que permanezca insoluble por el periodo de tiempo deseado, normalmente al menos alrededor de 4 a 8 horas hasta 12 horas, con la elección dependiendo del fármaco incorporado y el tratamiento médico involucrado. Ejemplos de polímeros reticulados adecuados que se pueden usar en la invención son gelatina, albúmina, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, poli (alcohol vinílico) y quitina. Dependiendo del polímero, la reticulación puede lograrse por tratamiento térmico o de radiación o a través del uso de agentes de reticulación tales como aldehidos, poliamino ácidos, iones de metal y similares. Micro-esferas de silicón para entrega de fármacos gastrointestinal de pH controlado que son útiles en la formulación de cualquiera o todas las combinaciones de la invención se han descrito por Carelli y colaboradores, Int. J. Pharmaceuticals 179:73-83, 1999. Las micro-esferas así descritas son hidrogeles de polímero semi-inter-penetrante sensibles al pH hechas de proporciones variables de poli (ácido metacrílico-co-metilmetacri-lato) (Eudragil L100 o Eudragit S100) y polietileno glicol reticulado 8000 que se encapsulan en micro-esferas de silicona en el rango de tamaño de 500 a 1,000 µm.

Formulaciones de liberación lenta pueden incluir un revestimiento que no es fácilmente soluble en agua pero que lentamente es atacado y removido por agua, o a través del cual agua puede lentamente permear. Así, por ejemplo, las combinacio-nes de la invención pueden revestirse por rocío con una solución de un aglutinante bajo condiciones de fluidización continua, tal como se describe por Kitamori y colaboradores, patente US 4,036,948. Aglutinantes solubles en agua incluyen almidón pre-gelatinizado (v.gr., almidón de maíz pre-gelatinizado, almidón de papa blanca pre-gelatinizado) , almidón modificado pre-gelatinizado, celulosas solubles en agua (v.gr., hidroxipropil-celulosa, hidroximetil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa) , polivinilpirrolidona, poli (alcohol vinílico) , dextrina, goma arábiga y gelatina, y aglutinantes solubles en solvente orgánico, tales como derivados de celulosa (v.gr., acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa) . Combinaciones de la invención, o un componente de las mismas, con propiedades de liberación sostenida pueden formularse por técnicas de secado por rocío. En un ejemplo, según se describe por Esposítio y colaboradores, Pharm. Dev. Technol . 5:267-78, 2000, prednisolona se encapsuló en micro-partículas de metacrilato (Eudragit RS) usando un mini secador por rocío, modelo 190 (Buchi, Laboratorium Technik AG, Flawil, Alemania) . Condiciones óptimas para formación de micro-partículas se encontraron estando a una tasa de alimentación (de bomba) de 0.5 mL/min de una solución conteniendo 50 mg de prednisolona en 10 mL de acetonitrilo, una tasa de flujo de aire nebulizado de 600 L/hr, calentamiento de temperatura con aire seco a 80 °C, y una tasa de flujo de aire de secado aspirado de 28 m3/hr. Aun otra forma de combinaciones de liberación sostenida se pueden preparar por micro-encapsulado de partículas de agente de combinación en membranas que actúan como células de micro-diálisis. En tal una formulación, fluido gástrico permea a las paredes de micro-cápsula e hincha la micro-cápsula, permitiendo que los agentes activos sean dializados (ver, por ejemplo, Tsuei y colaboradores, patente US 5,589,194) . Un sistema de liberación sostenida comerciaimente disponible de este tipo consiste de micro-cápsulas teniendo membranas de goma de acacia/gelatina/al-cohol etílico. Este producto está disponible de Eurand Limited (Francia) bajo el nombre comercial Diffucaps . Micro-cápsulas así formuladas pueden llevarse en una cápsula de gelatina convencional o formarse en tabletas. Formulaciones de liberación sostenida y/o controlada útiles para corticoesteroides o pirimidopirimidinas tetra-sustituidas son conocidas. Por ejemplo, está disponible de AstraZeneca (como "Entocort") una formulación de liberación controlada de budesonida (cápsulas de 3 mg) para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino. Una formulación de liberación sostenida útil para corticoesteroides es descrito en la patente US 5,792,476, donde la formulación incluye 2.5-7 mg de un glucocorticoide como sustancia activa con una liberación sostenida regulada tal que al menos 90% por peso del glucocorticoide se libere durante un periodo de alrededor de 40-80 minutos, comenzando alrededor de 1-3 hr después de la entrada de dicho glucocorticoide en el intestino delgado del paciente. Para hacer estos niveles de dosis baja de sustancia activa posibles, la sustancia activa, es decir, el glucocorticoide, tal como prednisolona o prednisona, se microniza, se mezcla adecuadamente con diluyentes conocidos, tales como almidón y lactosa, y se granula con PVP (polivinilpirrolidona) . Además, el granulado se lamina con una capa interior de liberación sostenida resistente a un pH de 6.8 y una capa exterior de liberación sostenida resistente a un pH de 1.0. La capa interior se hace de Eudragit RL (copolímero de esteres acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario) y la capa exterior se hace de Eudragil L (polímero aniónico de ácido metacrílico y metil éster de ácido metacrílico) . Una tableta de dos capas se puede formular para una combinación de la invención en la cual granulaciones personalizadas diferentes se hacen para cada agente de la combinación y los dos agentes se comprimen en una prensa de dos capas para formar una sola tableta. Por ejemplo, 12.5, 25, 37.5 o 50 mg de ibudilast, formulada para una liberación controlada que resulta en una vida media t12 de ibudilast de 15 a 20 horas puede combinarse en la misma tableta con 3 mg de prednisolona, la cual se formula tal que la t12 se aproxime a aquélla del ibudilast . Las ciclodextrinas son polisacáridos cíclicos conteniendo unidades de D(+) -glucopiranosa de ocurrencia natural en un enlace a-(l,4) . Alfa-, beta- y gama-ciclodextrinas, que contienen, respectivamente, seis, siete u ocho unidades de glucopiranosa, son mas comúnmente usadas y ejemplos adecuados se describen en las publicaciones WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Estructuralmente, la naturaleza cíclica de una ciclodextrina forma un toro o forma similar a dona teniendo una cavidad interior apolar o hidrófoba, los grupos hidroxilo secundarios situados en un lado del toro de ciclodextrina y los grupos hidroxilo primarios situados en el otro. El lado en el cual los grupos hidroxilo secundarios se localizan tiene un diámetro mas ancho que el lado en el cual los grupos hidroxilo primarios se localizan. La naturaleza hidrófoba de la cavidad interior de ciclodextrina permite para la inclusión de una variedad de compuestos. (Comprehensive Supramolecular Chemistry, volumen 3, J. L. Atwood y colaboradores, editores, Pergamon Press (1996) ; Cserhati, Analytical Biochemistry 225:328-32, 1995; Husain y colaboradores, Applied Spectroscopy 46:652-8, 1992). Las ciclodextrinas han sido usadas como un vehículo de entrega con varios compuestos terapéuticos mediante la formación de complejos de inclusión con varios fármacos que pueden caber en la cavidad hidrófoba de la ciclodextrina o mediante formar complejos de asociación no covalentes con otras moléculas biológicamente activas. La patente US 4,727,064 describe preparaciones farmacéuticas que consisten de un fármaco con solubilidad en agua sustancialmente baja y una mezcla a base de ciclodextrina soluble en agua, amorfa, en la cual el fármaco forma un complejo de inclusión con las ciclodextrinas de la mezcla. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad del fármaco, la tasa de disolución, la bio-disponibilidad, y/o propiedades de estabilidad. Por ejemplo, ciclodextrinas se han descrito para mejorar la biodisponibilidad de prednisolona, según se describe por Uekama y colaboradores, J. Pharm. Dyn. 6:124:127, 1983. Un complejo de ß-ciclodextrina/prednisolona se puede preparar mediante añadir ambos componentes a agua y agitar a 25 °C por 7 días. El precipi-tado resultante recuperado es un complejo 1:2 de prednisolo-na/ciclodextrina . Sulfobutiléter-ß-ciclodextrina (SBE-ß-CD, comerciaimente disponible de CyDex, Inc., Overland Park, Kansas, Estados Unidos, y comercializada como CAPTISOL) puede también usarse como un ayudante en la preparación de formulaciones de liberación sostenida de agentes de las combinaciones de la presente invención. Por ejemplo, una tableta de liberación sostenida ha sido preparada que incluye prednisolona y SBE-ß-CD comprimidos en una matriz de hidroxipropil metilcelulosa (ver Rao y colaborado-res, J. Pharm. Sci. 90:807-16, 2001).

Las ciclodextrinas poliméricas también se han preparado, como se describe en las publicaciones de solicitud de patente US 2003/0017972 y 2003/008818. Los polímeros de ciclodextrina así formados pueden ser útiles para formular agentes de las combina-ciones de la presente invención. Estas ciclodextrinas poliméricas multi-funcionales están disponibles comerciaimente de Insert Therapeutics, Inc., Pasadena, California, Estados Unidos. Como una alternativa a la formación directa de complejos con agentes, ciclodextrinas pueden usarse como un aditivo auxiliar, v.gr., como un vehículo, diluyente, o solubilizador. Formulaciones que incluyen ciclodextrinas y otros agentes de las combinaciones de la presente invención se pueden preparar por métodos similares a las preparaciones de las formulaciones de ciclodextrina descritas en la presente. Formulaciones Liposomales Uno o ambos componentes de las combinaciones de la invención, o mezclas de los dos componentes juntos, pueden incorporarse en vehículos liposomales para administración. Los vehículos liposomales están compuestos de tres tipos generales de componentes de lípidos formadores de vesículas. El primero incluye lípidos formadores de vesículas que forman el grueso de la estructura de vesícula en el liposoma. Generalmente, estos lípidos formadores de vesículas incluyen cualquier lípido antipático que tiene fracciones hidrófoba y de grupo de cabeza polar, y la cual (a) puede formarse espontáneamente en vesículas de dos capas en agua, como se ejemplifica por fosfolípidos, o (b) se incorpora de manera estable en dos capas de lípidos, con su fracción hidrófoba en contacto con el interior, la región hidrófoba de la membrana de dos capas, y su fracción de grupo de cabeza polar orientada hacia la superficie exterior, polar, de la membrana . Los lípidos formadores de vesículas de este tipo son de preferencia unos teniendo dos cadenas de hidrocarburos, típicamente cadenas acilo, y un grupo de cabeza polar. Incluidos en esta clase están los fosfolípidos, tales como fosfatidicolina (PC) , PE, ácido fosfatídico (PA) , fosfatidinilinositol (Pl) , y esfingomielina (SM) , donde las dos cadenas de hidrocarburos son típicamente de entre alrededor de 14-22 átomos de carbono en longitud, y tienen grados variables de insaturación. Los lípidos anteriormente descritos y fosfolípidos cuyas cadenas de acilo tienen una variedad de grados de saturación pueden obtenerse comerciaimente, o prepararse de acuerdo con métodos publicados. Otros lípidos que se pueden incluir en la invención son glicolí-pidos y esteróles, tales como colesterol. El segundo componente general incluye un lípido formador de vesícula que se deriva con una cadena de polímero la cual formará la capa de polímero en la composición. Los lípidos formadores de vesícula que pueden usarse con el segundo componente de lípido formador de vesícula general son aquellos descritos para el primer componente de lípido formador de vesícula general .

Los lípidos formadores de vesícula con cadenas de diacilo, tales como fosfolípidos, se prefieren. Un fosfolípido ejemplar es fosfatidiletanolamina (PE) , el cual proporciona un grupo amino reactivo que es conveniente para acoplarse a los polímeros activados. Un PE ejemplar es diestearil PE (DSPE) . El polímero preferido en el lípido derivado es polietilenoglicol (PEG) , de preferencia una cadena de PEG que tiene un peso molecular entre 1,000-15,000 Daltons, mas preferentemente entre 2,000 y 10,000 Daltons, lo mas preferible entre 2,000 y 5,000 Daltons. Otros polímeros hidrófilos que pueden ser adecuados incluyen polivinilpirrolidona, poli etiloxazolina, polietiloxazolina, polihidroxipropil metacrilamida, polimetacri-lamida y polidimetilacrilamida, poli (ácido láctico), poli (ácido glicólico) , y celulosas derivadas, tales como hidroximetilcelulo-sa o hidroxietilcelulosa. Adicionalmente, copolímeros de bloques o copolímeros aleatorios de estos polímeros, particularmente incluyendo segmentos de PEG, pueden ser adecuados. Métodos para preparar lípidos derivados con polímeros hidrófilos, tales como PEG, son bien conocidos, v.gr., como se describe en la patente US 5,013,556. Un tercer componente de lípido formador de vesícula general, el cual es opcional, es un ancla de lípido por el cual una fracción objetivo es anclada al liposoma, a través de una cadena de polímero en el ancla. Adicionalmente, el grupo objetivo se posiciona en el extremo distante de la cadena de polímero en tal una manera que la actividad biológica de la fracción objetivo no se pierde. El ancla de lípido tiene una fracción hidrófoba la cual sirve para anclar el lípido en la capa exterior de la superficie de dos capas de liposoma, un grupo de cabeza polar al cual el extremo interior del polímero se une de manera covalente, y un extremo de polímero libre (exterior) el cual es o se puede activar para acoplamiento covalente con la fracción objetivo. Métodos para preparar moléculas de ancla de lípido de estos tipos se describen mas adelante. Los componentes de lípido usados en formar los liposomas de preferencia están presentes en una relación molar de alrededor de 70-90 porciento de lípidos formadores de vesículas, 1-25 porciento de lípidos derivados de polímeros, y 0.1-5 porciento de ancla de lípidos. Una formulación ejemplar incluye 50-70 porciento molar de PE no derivado, 20-40 porciento molar de colesterol, 0.1-1 porciento molar de un polímero PE-PEG (3500) con un grupo químicamente reactivo en su extremo libre para acoplar a una fracción objetivo, 5-10 porciento molar de PE derivado con cadenas de polímero PEG 3500, y 1 porciento molar de alfa-tocoferol . Los liposomas de preferencia se preparan para tener tamaños sustancialmente homogéneos en un rango de tamaños seleccionado, típicamente entre alrededor de 0.03 a 0.5 mieras. Un método de dimensionamiento efectivo para REVs y MLVs involucra extrudir una suspensión acuosa de los liposomas a través de una serie de membranas de policarbonato teniendo un tamaño de poros uniforme seleccionado en el rango de 0.03 a 0.2 mieras, típicamente 0.05, 0.08, 0.1, o 0.2 mieras. El tamaño de poros de la membrana corresponde mas o menos a los tamaños mas grandes de liposomas producidos por extrusión a través de esa membrana, particularmente donde la preparación se extrude dos o mas veces a través de la misma membrana. Métodos de homogeneización también son útiles para reducir liposomas a tamaños de 100 nm o menos. Las formulaciones liposomales de la presente invención incluyen al menos un agente de superficie activa. Agentes de superficie activa adecuados útiles para la formulación de las varias combinaciones descritas en la presente incluyen compuestos perteneciendo a las siguientes clases: ácidos grasos polietoxila-dos, diésteres de ácidos grasos-PEG, mezclas de mono-éster y diéster de ácidos grasos-PEG, esteres de ácidos graso polietileno glicol glicerol, productos de trans-esterificación alcohol-aceite, ácidos grasos poliglicerizados esteres de ácido graso propileno glicol, mezclas de esteres de propileno glicol y esteres de glicerol, mono- y di-glicéridos, esterol y derivados de esterol, esteres de ácido graso polietileno glicol sorbitán, alquil éteres de polietileno glicol, esteres de azúcares, alquil fenoles de polietileno glicol, copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, esteres de ácidos grasos sorbitán, esteres de ácidos grasos alcohol inferior, y tensioac-tivos iónicos. Ejemplos comerciaimente disponibles para cada clase de excipiente se proporcionan a continuación. Ácidos grasos polietoxilados pueden usarse como excipientes para la formulación de cualquiera de las combinacio-nes descritas en la presente. Ejemplos de tensioactivos de monoéster de ácidos grasos polietoxilados disponibles incluyen: monolaurato de PEG 4-100 (serie Crodet L, Croda) , monooleato de PEG 4-1000 (serie Crodet O, Croda) , monoestearato de PEG 4-100 (serie Crodet S, Croda, y serie Myrj , Atlas/lCI) , diestearato de PEG 400 (serie Citrhol 4DS, Croda), monolaurato de PEG 100, 200, o 300 (serie Cithrol ML, Croda) , monooleato de PEG 100, 200, o 300 (serie Cithrol MO, Croda) , dioleato de PEG 400 (Cithrol 4DO, Croda) , monoestearato de PEG 400-1000 (serie Cithrol MS, Croda) , estearato de PEG-1 (Nikkol MYS-13X, Nikko, y Coster Kl, Condea) , estearato de PEG-2 (Nikkol MYS-2, Nikko), oleato de PEG-2 (Nikkol MYO-2, Nikko), laurato de PEG-4 (Mapeg 200 ML, PPG), oleato de PEG-4 (Mapeg 200 MO, PPG) , estearato de PEG-4 (Kessco PEG 200 MS, Stepan) , estearato de PEG-5 (Nikkol TMGS-5, Nikko) , oleato de PEG-5 (Nikkol TMGO-5, Nikko), oleato de PEG-6 (Algon OL60, Auschem SpA) , oleato de PEG-7 (Algon OL 70, Auschem SpA) , laurato de PEG-6 (Kessco PEG300 ML, Stepan), laurato de PEG-7 (Lauridac 7, Condea) , estearato de PEG-6 (Kessco PEG300 MS, Stepan) , laurato de PEG-8 (Mapeg 400 ML, PPG), oleato de PEG-8 (Mapeg 400 MO, PPG), estearato de PEG-8 (Mapeg 400 MS, PPG) , oleato de PEG-9 (Emulgante A9, Condea), estearato de PEG-9 (Cremophor S9, BASF), laurato de PEG-10 (Nikkol MYL-10, Nikko), oleato de PEG-10 (Nikkol MYO-10, Nikko), estearato de PEG-12 (Nikkol MYS-10, Nikko), laurato de PEG-12 (Kessco PEG 600 ML, Stepan) , oleato de PEG-12 (Kessco PEG 600 MO, Stepan) , ricinoleato de PEG-12 (CAS # 9004-97-1) , estearato de PEG-12 (Mapeg 600 MS, PPG) , estearato de PEG-15 (Nikkol TMGS-15, Nikko) , oleato de PEG-15 (Nikkol TMGO-15, Nikko) , laurato de PEG-20 (Kessco PEG 1000 ML, Stepan) , oleato de PEG-20 (Kessco PEG 1000 MO, Stepan) , estearato de PEG-20 (Mapeg 1000 MS, PPG) , estearato de PEG-25 (Nikkol MYS-25, Nikko) , laurato de PEG-32 (Kessco PEG 1540 ML, Stepan) , oleato de PEG-32 (Kessco PEG 1540 MO, Stepan) , estearato de PEG-32 (Kessco PEG 1540 MS, Stepan) , estearato de PEG-30 (Myrj 51) , laurato de PEG-40 (Crodet L40, Croda) , oleato de PEG-40 (Crodet O40, Croda) , estearato de PEG-40 (Emerest 2715, Henkel), estearato de PEG-45 (Nikkol MYS-45, Nikko) , estearato de PEG-50 (Myrj 53) , estearato de PEG-55 (Nikkol MYS-55, Nikko), oleato de PEG-100 (Crodet O-100, Croda), estearato de PEG-100 (Ariacel 165, ICI) , oleato de PEG-200 (Albunol 200 MO, Taiwan Surf . ) , oleato de PEG-400 (LACTOMUL, Henkel), y oleato de PEG-600 (Albunol 600 MO, Taiwan Surf.). Formulaciones de uno o ambos componentes de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los ácidos grasos polietoxilados anteriores. Diésteres de ácido graso polietileno glicol también se pueden usar como excipientes para cualquiera o todas de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de diésteres de ácido graso polietileno glicol disponibles comerciaimente incluyen: dilaurato de PEG-4 (Mapeg 200 DL, PPG) , dioleato de PEG-4 (Mapeg 200 DO, PPG) , diestearato de PEG-4 (Kessco 200 DS, Stepan) , dilaurato de PEG-6 (Kessco PEG 300 DL, Stepan) , dioleato de PEG-6 (Kessco PEG 300 DO, Stepan) , diestearato de PEG-6 (Kessco PEG 300 DS, Stepan) , dilaurato de PEG-8 (Mapeg 400 DL, PPG) , dioleato de PEG-8 (Mapeg 400 DO, PPG) , diestearato de PEG-8 (Mapeg 400 DS, PPG) , dipalmitato de PEG-10 (Polyaldo 2PKFG) , dilaurato de PEG-12 (Kessco PEG 600 DL, Stepan) , diestearato de PEG-12 (Kessco PEG 600 DS, Stepan) , dioleato de PEG-12 (Mapeg 600 DO, PPG) , dilaurato de PEG-20 (Kessco PEG 1000 DL, Stepan) , dioleato de PEG-20 (Kessco PEG 1000 DO, Stepan) , diestearato de PEG-20 (Kessco PEG 1000 DS, Stepan) , dilaurato de PEG-32 (Kessco PEG 1540 DL, Stepan) , dioleato de PEG-32 (Kessco PEG 1540 DO, Stepan) , diestearato de PEG-32 (Kessco PEG 1540 DS, Stepan) , dioleato de PEG-400 (serie Cithrol 4DO, Croda) , y diestearato de PEG-400 (serie Cithrol 4DS, Croda) . Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los diésteres de ácido graso polietileno glicol anterio-res . Mezclas de mono- y di-éster de ácido graso-PEG pueden usarse como excipientes para la formulación de cualquiera y todas las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de mezclas de mono- y di-éster de ácido graso-PEG incluyen: mono, dilaurato de PEG 4-150 (Kessco PEG 200-6000 mono, dilaurato, Stepan) , mono, dioleato de PEG 4-150 (Kessco PEG-200-6000 mono, dioleato, Stepan) , y mono, diestearato de PEG 4-150 (Kessco 200-6000 mono, diestearato, Stepan) . Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir una o mas de las mezclas de mono- y di-éster de ácido graso-PEG anteriores. Además, esteres de ácido graso de polietileno glicol glicerol pueden usarse como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de esteres de ácido graso de polietileno glicol glicerol incluyen: gliceril laurato de PEG-20 (Tagat L, Goldschmidt) , gliceril laurato de PEG-30 (Tagat L2 , Goldschmidt), gliceril laurato de PEG-15 (serie Glycerox L, Croda) , gliceril laurato de PEG-40 (serie Glycerox L, Croda) , gliceril estearato de PEG-20 (Capmul EMG, ABITEC y Aldo MS-20 KFG, Lonza) , gliceril oleato de PEG-20 (Tagat O, de Gold-schmidt) , y gliceril oleato de PEG-30 (Tagat 02, de Goldschmidt) . Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas esteres de ácido graso de polietileno glicol glicerol anteriores. Productos de trans-esterificación de alcohol-aceite pueden usarse como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de productos de trans-estérificación de alcohol-aceite disponibles comerciaimente incluyen: aceite de ricino de PEG-3 (Nikkol CO-3, Nikko), aceite de ricino de PEG-5, 9, y 16 (serie ACCONON CA, ABITEC) , aceite de ricino de PEG-20 (Emalex C-20, Nihon Emulsión), aceite de ricino de PEG-23 (Emulgante EL23) , aceite de ricino de PEG-30 (Incrocas 30, Croda) , aceite de ricino de PEG-35 (Incrocas-35, Croda) , aceite de ricino de PEG-38 (Emulgante EL 65, Condea), aceite de ricino de PEG-40 (Emalex C-40, Nihon Emulsión) , aceite de ricino de PEG-50 (Emalex C-50, Nihon Emulsión) , aceite de ricino de PEG-56 (Eumulgin PRT 56, Pulcra SA) , aceite de ricino de PEG-60 (Nikkol CO-60TX, Nikko), aceite de ricino de PEG-100, aceite de ricino de PEG-200 (Eumulgin PRT 200, Pulcra SA) , aceite de ricino de PEG-5 hidrogenado (Nikkol HCO-5, Nikko), aceite de ricino de PEG-7 hidrogenado (Cremophor W07, BASF) , aceite de ricino de PEG-10 hidrogenado (Nikkol HCO-10, Nikko) , aceite de ricino de PEG-20 hidrogenado (Nikkol HCO-20, Nikko), aceite de ricino de PEG-25 hidrogenado (Simulsol 1292, Seppic) , aceite de ricino de PEG-30 hidrogenado (Nikkol HCO-30, Nikko), aceite de ricino de PEG-40 hidrogenado (Cremophor RH 40, BASF), aceite de ricino de PEG-45 hidrogenado (Cerex ELS 450, Auschem SpA), aceite de ricino de PEG-50 hidrogenado (Emalex HC-50, Nihon Emulsión), aceite de ricino de PEG-60 hidrogenado (Nikkol HCO-60, Nikko) , aceite de ricino de PEG-80 hidrogenado (Nikkol HCO-80, Nikko), aceite de ricino de PEG-100 hidrogenado (Nikkol HCO-100, Nikko), aceite de maíz de PEG-6 (Labrafil M 2125 CS, Gattefosse) , aceite de almendra de PEG-6 (Labrafil M 1966 CS, Gattefosse) , aceite de hueso de chabacano de PEG-6 (Labrafil M 1944 CS, Gattefosse), aceite de olivo de PEG-6 (Labrafil M 1980 CS, Gattefosse) , aceite de maní de PEG-6 (Labrafil M 1969 CS, Gattefosse) , aceite de semilla de palma de PEG-6 hidrogenado (Labrafil M 2130 CS, Gattefosse) , trioleína de PEG-6 (Labrafil M 2735 CS, Gattefosse) , aceite de maíz de PEG-8 (Labrafil WL 2609 BS, Gattefosse), glicéridos de maíz de PEG-20 (Crovol M40, Croda) , glicéridos de almendra de PEG-20 (Crovol A40, Croda) , trioleato de PEG-25 (TAGAT TO, Goldschmidt) , aceite de semilla de palma de PEG-40 (Crovol PK-70) , glicéridos de maíz de PEG-60 (Crovol M70, Croda) , glicéridos de almendra de PEG-60 (Crovol A70, Croda) , triglicéridos caprílicos/cápricos de PEG-4 (Labrafac Hydro, Gattefosse) , glicéridos caprílicos/cápricos de PEG-8 (Labrasol, Gattefosse) , glicéridos caprílicos/cápricos de PEG-6 (SOFTIGEN 767, Huís), glicérido de lauroil macrogol-32 (GELUCIRE 44/14, Gattefosse), glicérido de estearoil macrogol (GELUCIRE 50/13, Gattefosse), mono-, di-, tri-, y tetra-ésteres de aceites vegetales y sorbitol (SorbitoGlyceride, Gattefosse) , tetra-isoestearato de pentaeri-tritilo (Crodamol PTIS, Croda) , diestearato de pentaeritritilo (Albunol DS, Taiwan Surf.), tetraoleato de pentaeritritilo (Liponate PO-4, Lipo Chem.), tetraestearato de pentaeritritilo (Liponate PS-4, Lipo Chem.), tetracaprilato tetracaprato de pentaeritritilo (Liponate PE-810, Lipo Chem.), y tetraoctanoato de pentaeritritilo (Nikkol Pentarate 408, Nikko). También incluidos como aceites en esta categoría de tensioactivos están vitaminas solubles en aceite, tales como vitaminas A, D, E, K, etc. Así, derivados de estas vitaminas, tales como succinato de tocoferil PEG-1000 (TPGS, disponible de Eastman) , también son tensioactivos adecuados . Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas productos de trans-esterificación de alcohol-aceite anteriores. Ácidos grasos poliglicerizados también se pueden usar como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de ácidos grasos poliglicerizados comerciaimente disponibles incluyen: estearato de poliglicerilo-2 (Nikkol DGMS, Nikko) , oleato de poliglicerilo-2 (Nikkol DGMO, Nikko) , isoestearato de poliglicerilo-2 (Nikkol DGMIS, Nikko) , oleato de poliglicerilo-3 (Caprol 3GO, ABITEC) , oleato de poliglicerilo-4 (Nikkol Tetraglyn 1-0, Nikko) , estearato de poliglicerilo-4 (Nikkol Tetraglyn 1-S, Nikko) , oleato de poliglicerilo-6 (Drewpol 6-1-0, Stepan) , laurato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-L, Nikko) , oleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-0, Nikko) , estearato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-S, Nikko) , ricinoleato de poliglicerilo-6 (Nikkol Hexaglyn PR-15, Nikko) , linoleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-LN, Nikko) , pentaoleato de poliglicerilo-6 (Nikkol Hexaglyn 5-0, Nikko) , dioleato de poliglicerilo-3 (Cremophor G032, BASF) , diestearato de poliglicerilo-3 (Cremophor GS32, BASF), pentaoleato de poliglicerilo-4 (Nikkol Tetraglyn 5-0, Nikko) , dioleato de poliglicerilo-6 (Caprol 6G20, ABITEC) , dioleato de poliglicerilo-2 (Nikkol DGD0, Nikko) , trioleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 3-0, Nikko) , pentaoleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 5-0, Nikko) , septaoleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyin 7-0, Nikko) , tetraoleato de poliglicerilo-10 (Caprol 10G40, ABITEC) , decaisoestearato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 10-IS, Nikko) , decaoleato de poliglicerilo-101 (Drewpol 10-10-0, Stepan), mono-, di-oleato de poliglicerilo-10 (Caprol PGE 860, ABITEC) , y poliricinoleato de poliglicerilo (Polymuls, Henkel) . Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas ácidos grasos poliglicerizados anteriores . Además, los esteres de ácidos grasos de propileno glicol pueden usarse como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de esteres de ácido graso de propileno glicol comerciaimente disponibles incluyen: monocaprilato de propileno glicol (Capryol 90, Gattefosse) , monolaurato de propileno glicol (Lauroglycol 90, Gattefosse) , oleato de propileno glicol (Lutrol OP2000, BASF) , miristato de propileno glicol (Mirpyl) , monoestearato de propileno glicol (LIPO PGMS, Lipo Chem.), hidroxiestearato de propileno glicol, ricinoleato de propileno glicol (PROPYMULS, Henkel), isoestearato de propileno glicol, monooleato de propileno glicol (Myverol P-06, Eastman), dicaprilato dicaprato de propileno glicol (Captex 200, ABITEC) , dioctanoato de propileno glicol (Captex 800, ABITEC) , caprilato caprato de propileno glicol (LABRAFAC PG, Gattefosse) , dilaurato de propileno glicol, diestearato de propileno glicol (Kessco PGDS, Stepan) , dicaprilato de propileno glicol (Nikkol Sefsol 228, Nikko) , y dicaprato de propileno glicol (Nikko PDD, Nikko) . Formulaciones de las combinaciones de la invención pueden incluir uno o mas de los esteres de ácido graso de propileno glicol anteriores . Mezclas de esteres de propileno glicol y esteres de glicerol pueden también usarse como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Una mezcla preferida está compuesta de los esteres de ácido oleico de propileno glicol y glicerol (Arlacel 186) . Ejemplos de estos tensioactivos incluyen: oleico (ATMOS 300, ARLACEL 186, ICI) , y esteárico (ATMOS 150) . Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir una o mas de las mezclas de esteres de propileno glicol y esteres de glicerol anteriores. Adicionalmente, mono- y di-glicéridos se pueden usar como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de mono- y di-glicéridos comerciaimente disponibles incluyen: monopalmitoleína (C16:l) (Larodan) , monoelaidina (C18:l) (Larodan) , monocaproína (C6) (Larodan) , monocaprilina (Larodan) , monocaprina (Larodan) , monolaurina (Larodan) , monomiristato de glicerilo (C14) (Nikkol MGM, Nikko), monooleato de glicerilo (C18:l) (PECEOL, Gattefosse), monooleato de glicerilo (Myverol, Eastman), monoolea-to/linoleato de glicerol (OLICINE, Gattefosse) , monolinoleato de glicerol (Maisine, Gattefosse) , ricinoleato de glicerilo (Softigen 701, Huís) , monolaurato de glicerilo (ALDOL MLD, Lonza) , monopalmitato de glicerol (Emalex GMS-P, Nihon) , monostearato de glicerol (Capmul GMS, ABITEC) , mono- y di-oleato de glicerilo (Capmul GMO-K, ABITEC) , glicerilo palmítico/ esteárico (CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18) , acetato de glicerilo (Lamegin EE, Grunau GmbH), laurato de glicerilo (Imwitor 312, Huís) , citrato/lactato/oleato/linoleato de glicerilo (Imwitort 375, Huís), caprilato de glicerilo (Imwitor 308, Huís), caprilato/caprato de glicerilo (Capmul MCM, ABITEC) , mono- y di-glicéridos de ácido caprílico (Imwitor 988, Huís), glicéridos caprílicos/cápricos (Imwitor 742, Huís), monoglicéridos mono- y di-acetilados (Myvacet 9-45, Eastman) , monoestearato de glicerilo (Aldo MS, Arlacel 129, ICI) , esteres de ácido láctico de mono- y di-glicéridos (LAMEGIN GLP, Henkel) , dicaproína (C6) (Larodan) , dicaprina (CIO) (Larodan) , dioctanoína (C8) (Larodan) , dimiristi-na (C14) (Larodan) , dipalmitina (C16) (Larodan) , diestearina (Larodan) , dilaurato de glicerilo (C12) (Capmul GDL, ABITEC) , dioleato de glicerilo (Capmul GDO, ABITEC) , glicerol esteres of ácidos grasos (GELUCIRE 39/01, Gattefosse) , dipalmitoleína (C16:l) (Larodan), 1,2 y 1, 3-dio'leína (C18:l) (Larodan), dielaidina (C18:l) (Larodan), y dilinoleína (C18:2) (Larodan). Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los mono- y di-glicéridos anteriores. Esterol y derivados de esterol también se pueden usar como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de esterol y derivados de esterol comerciaimente disponibles incluyen: colesterol, sitoesterol, lanoesterol, PEG-24 colesterol éter (Solulan C-24, Amerchol) , PEG-30 colestanol (serie Phytosterol GENEROL, Henkel) , PEG-25 fitoesterol (Nikkol BPSH-25, Nikko), PEG-5 soyaesterol (Nikkol BPS-5, Nikko) , PEG-10 soyaesterol (Nikkol BPS-10, Nikko) , PEG-20 soyaesterol (Nikkol BPS-20, Nikko), y PEG-30 soyaesterol (Nikkol BPS-30, Nikko) . Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los esteróles y derivados de esterol anteriores. Esteres de ácidos grasos de polietileno glicol sorbitán pueden también usarse como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de esteres de ácidos grasos de polietileno glicol sorbitán comerciaimente disponibles incluyen: laurato de PEG-10 sorbitán (Liposorb L-10, Lipo Chem.), monolaurato de PEG-20 sorbitán (Tween 20, Atlas/ ICI) , monolaurato de PEG-4 sorbitán (Tween 21, Atlas/ICI) , monolaurato de PEG-80 sorbitán (Hodag PSML-80, Calgene) , monolaurato de PEG-6 sorbitán (Nikkol GL-1, Nikko) , monopalmitato de PEG-20 sorbitán (Tween 60, Atlas/ICI) , monoestearato de PEG-4 sorbitán (Tween 61, Atlas/lCI) , monoestearato de PEG-8 sorbitán (DACOL MSS, Condea) , monoestearato de PEG-6 sorbitán (Nikkol TS106, Nikko) , triestearato de PEG-20 sorbitán (Tween 65, Atlas/lCI) , tetraestearato de PEG-6 sorbitán (Nikkol GS-6, Nikko) , tetraestearato de PEG-60 sorbitán (Nikkol GS-460, Nikko) , monooleato de PEG-5 sorbitán (Tween 81, Atlas/ICI) , monooleato de PEG-6 sorbitán (Nikkol TO-106, Nikko) , monooleato de PEG-20 sorbitán (Tween 80, Atlas/lCI) , oleato de PEG-40 sorbitán (Emalex ET 8040, Nihon Emulsión) , trioleato de PEG-20 sorbitán (Tween 85, Atlas/ICI) , tetraoleato de PEG-6 sorbitán (Nikkol GO-4, Nikko) , tetraoleato de PEG-30 sorbitán (Nikkol GO-430, Nikko) , tetraoleato de PEG-40 sorbitán (Nikkol GO-440, Nikko) , monoisoestearato de PEG-20 sorbitán (Tween 120, Atlas/lCI) , hexaoleato de PEG sorbitol (Atlas G-1086, ICI) , polisorbato 80 (Tween 80, Pharma), polisorbato 85 (Tween 85, Pharma), polisorbato 20 (Tween 20, Pharma) , polisorbato 40 (Tween 40, Pharma) , polisorbato 60 (Tween 60, Pharma), y hexaestearato de PEG-6 sorbitol (Nikkol GS-6, Nikko) . Formulaciones de cualquiera o todas de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los esteres de ácidos grasos de polietileno glicol sorbitán anteriores . Además, alquil éteres de polietileno glicol pueden usarse como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de alquil éteres de polietile-no glicol comerciaimente disponibles incluyen: PEG-2 oleil éter, olet-2 (Brij 92/93, Atlas/lCI) , PEG-3 oleil éter, olet-3 (Volpo 3, Croda), PEG-5 oleil éter, olet-5 (Volpo 5, Croda), PEG-10 oleil éter, olet-10 (Volpo 10, Croda) , PEG-20 oleil éter, olet-20 (Volpo 20, Croda), PEG-4 lauril éter, lauret-4 (Brij 30, Atlas/ICI) , PEG-9 lauril éter, PEG-23 lauril éter, lauret-23 (Brij 35, Atlas/lCI) , PEG-2 cetil éter (Brij 52, ICI) , PEG-10 cetil éter (Brij 56, ICI) , PEG-20 cetil éter (Brij 58, ICI) , PEG-2 estearil éter (Brij 72, ICI) , PEG-10 estearil éter (Brij 76, ICI) , PEG-20 estearil éter (Brij 78, ICI) , y PEG-100 estearil éter (Brij 700, ICI) . Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los alquil éteres de polietileno glicol anteriores. Esteres de azúcares también se pueden usar como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de esteres de azúcares comerciaimente disponibles incluyen: diestearato de sacarosa (SUCRO ESTER 7, Gattefosse) , diestearato/monoestearato de sacarosa (SUCRO ESTER 11, Gattefosse), dipalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa (Crodesta F-160, Croda), monopalmitato de sacarosa (SUCRO ESTER 15, Gattefosse) , y monolaurato de sacarosa (Saccha-rose monolaurate 1695, Mitsubishi-Kasei) . Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los esteres de azúcares anteriores . Alquil fenoles de polietileno glicol también son útiles como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de alquil fenoles de polietileno glicol comerciaimente disponibles incluyen: serie de nonilfenol de PEG-10-100 (serie Tritón X, Rohm & Haas) y serie de octilfenol éter de PEG-15-100 (serie Tritón N, Rohm & Haas) . Formulaciones de las combinaciones de la invención pueden incluir uno o mas de los alquil fenoles de polietileno glicol anteriores. Copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropi-leno pueden también usarse como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Estos tensioacti-vos están disponibles bajo varios nombres comerciales, incluyendo uno o mas de la serie Synperonic PE (ICI) , serie Pluronic (BASF) , Lutrol (BASF), Surponic, Monolan, Pluracare, y Plurodac . El término genérico para estos polímeros es "poloxámero" (CAS 9003-11-6) . Estos polímeros tienen la fórmula mostrada a continuación: HO (C2H40) a (C3HsO) b (C2H40) aH (X) donde "a" y "b" denotan el número de unidades de polioxietileno y polioxipropileno, respectivamente. Estos copolímeros están disponibles en pesos moleculares variando de 1,000 a 15,000 Daltons, con las relaciones de óxido de etileno/óxido de propileno por peso entre 0.1 y 0.8. Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno anteriores . Polioxietilenos, tales como PEG 300, PEG 400, y PEG 600, pueden usarse como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Esteres de ácido graso sorbitán también se pueden usar como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de esteres de ácido graso sorbitán comerciaimente disponibles incluyen: monolaurato de sorbitán (Span-20, Atlas/lCI) , monopalmitato de sorbitán (Span-40, Atlas/ICI) , monooleato de sorbitán (Span-80, Atlas/lCI) , monoestearato de sorbitán (Span-60, Atlas/lCI) , trioleato de sorbitán (Span-85, Atlas/ICI) , sesquioleato de sorbitán (Arlacel-C, ICI) , triestearato de sorbitán (Span-65, Atlas/lCI) , monoi-soestearato de sorbitán (Crill 6, Croda) , y sesquiestearato de sorbitán (Nikkol SS-15, Nikko) . Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas esteres de ácidos grasos de sorbitán anteriores. Esteres de alcoholes inferiores (C2 a C4) y ácidos grasos (C8 a C18) son tensioactivos adecuados para uso en la invención. Ejemplos de estos tensioactivos incluyen: oleato de etilo (Crodamol, EO, Croda) , miristato de isopropilo (Crodamol IPM, Croda) , palmitato de isopropilo (Crodamol IPP, Croda) , linoleato de etilo (Nikkol VF-E, Nikko) , y linoleato de isopropilo (Nikkol VF-IP, Nikko) . Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas esteres de alcoholes inferiores-ácidos grasos anteriores. Además, tensioactivos iónicos pueden usarse como excipientes para la formulación de las combinaciones descritas en la presente. Ejemplos de tensioactivos iónicos útiles incluyen: caproato de sodio, caprilato de sodio, caprato de sodio, laurato de sodio, miristato de sodio, miristolato de sodio, palmitato de sodio, palmitoleato de sodio, oleato de sodio, ricinoleato de sodio, linoleato de sodio, linolenato de sodio, estearato de sodio, lauril sulfato de sodio (dodecil) , tetradecil sulfato de sodio, lauril sarcosinato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, colato de sodio, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, desoxicolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio, glicodesoxicolato de sodio, ursodesoxicolato de sodio, quenodeso-xicolato de sodio, tauroquenodesoxicolato de sodio, glicoquenode-soxicolato de sodio, colilsarcosinato de sodio, N-metil taurocolato de sodio, fosfátidos de yema de huevo, lecitina de soja hidrogenada, dimiristoíl lecitina, lecitina, lecitina hidroxila-da, lisofosfatidilcolina, cardiolipina, esfingomielina, fosfati-dilcolina, fosfatidil etanolamina, ácido fosfatídico, fosfatidil glicerol, fosfatidil serina, dietanolamina, fosfolípidos, polioxietileno-10 oleil éter fosfato, productos de esterificación de alcoholes grasos o etoxilados de alcoholes grasos, con ácido o anhídrido fosfórico, carboxilatos de éter (por oxidación de grupo OH terminal de etoxilados de alcoholes grasos) , monoglicéridos succinilados, estearíl fumarato de sodio, succinato de estearoil propileno glicol hidrógeno, esteres de ácido tartárico mono/di-acetilados de mono- y di-glicéridos, esteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos, gliceril-lacto esteres de ácidos grasos, acil lactilatos, esteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato de sodio, estearoil lactilato de sodio, sales de alginato, alginato de propileno glicol, alquil sulfatos etoxilados, alquil benceno sulfonas, sulfonatos de a-olefinas, acil isetionatos, acil tauratos, alquil gliceril éter sulfonatos, octil sulfosuccinato de sodio, undecilenamido-MEA-sulfusuccinato de sodio, bromuro de hexadecil triamonio, bromuro de decil trimetil amonio, bromuro de cetil trimetil amonio, cloruro de dodecil amonio, sales de alquil bencildimetilamonio, sales de diisobutil fenoxietoxidimetil bencilamonio, sales de alquilpiridinio, betaínas (trialquilglicina) , lauril betaína (N-lauril,N,N-dimetilglicina) , y aminas etoxiladas (polioxietileno-15 coco amina) . Por simplicidad, contra-iones típicos se proporcionan anteriormente. Se apreciará por parte de un técnico en la materia, sin embargo, que cualquier contra-ion bio-aceptable puede usarse. Por ejemplo, aunque los ácidos grasos se muestran como sales de sodio, contra-iones de otro catión también se pueden usar, tales como, por ejemplo, cationes de metal álcali o amonio. Formulaciones de las combinaciones de acuerdo con la invención pueden incluir uno o mas de los tensioactivos iónicos anteriores . Los excipientes presentes en las formulaciones de la invención están presentes en cantidades tal que el vehículo forme una dispersión acuosa clara, o opalescente, del compuesto tricíclico, el córtico-esteroide, o la combinación secuestrada dentro del liposoma. La cantidad relativa de un excipiente de superficie activa necesaria para la preparación de formulaciones liposomales o de nano-par.tículas de lípidos sólidos se determina usando metodología conocida. Por ejemplo, liposomas se pueden preparar por una variedad de técnicas. Vesículas multi-lamelares (MLVs) pueden formarse por técnicas de hidratación de películas de lípidos simples. En este procedimiento, una mezcla de lípidos formadores de liposoma del tipo detallado anteriormente disueltos en un solvente orgánico adecuado se evaporan en un recipiente para formar una película delgada, la cual entonces se cubre por un medio acuoso. La película de lípido se hidrata para formar MLVs, típicamente con tamaños entre alrededor de 0.1 y 10 mieras. Otras técnicas de formación liposomal establecidas pueden aplicarse según sea necesario. Por ejemplo, el uso de liposomas para facilitar la captación celular se describe en las patentes US 4,897,355 y 4,394,448. Dosis La dosis de cada compuesto de las combinaciones reivindicadas depende de varios factores, incluyendo: el método de administración, la enfermedad a tratar, la severidad de la enfermedad, si la enfermedad se va a tratar o prevenir, y la edad, peso, y salud de la persona a tratar. Adicionalmente, información fármaco-genómica (el efecto del genotipo en la fármaco-cinética, fármaco-dinámica o perfil de eficacia de un terapéutico) acerca de un paciente particular puede afectar la dosis usada. Puede no requerirse dosificación diaria continua con las combinaciones de la invención. Un régimen terapéutico puede requerir ciclos, durante los cuales un fármaco no se administra, o terapia se puede proporcionar en una base de necesidad durante periodos de inflamación aguda. Como se describió anteriormente, el compuesto en cuestión puede administrarse oralmente en forma de tabletas, cápsulas, elíxires o siropes, o rectalmente en la forma de supositorios. Administración parenteral de un compuesto es llevada a cabo de manera adecuada, por ejemplo, en forma de soluciones salinas o con el compuesto incorporado en liposomas. En casos donde el compuesto en si mismo no es suficientemente soluble para disolverse, un solubilizador tal como etanol se puede aplicar. Mas adelante, para propósitos ilustrativos, las dosis para ibudilast y prednisolona se describen. Un técnico en la materia fácilmente será capaz de evaluar dosis adecuadas para otros compuestos. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) puede ser dado en una dosis equivalente a una dosis de ibudilast proporcionada a continuación, y un corticoesteroide o pirimidopirimidinas tetra-sustituidas pueden ser dados en una dosis equivalente a una dosis de prednisolona o dipiridamola proporcio-nada a continuación. Administración Oral Para ibudilast adaptado para administración oral para uso sistémico, la dosis diaria total es normalmente alrededor de 0.1 a 200 mg/día, de preferencia en una cantidad de alrededor de entre 0.1 y 100 mg/días, y 40 mg/día, o 0.1 y 10 mg/día. La administración puede ser de una a tres veces diariamente por un día a un año, y puede aun ser por la vida del paciente. La administración crónica, de largo plazo, será indicada en muchos casos . Para prednisolona adaptada para administración oral para uso sistémico, la dosis diaria es normalmente alrededor de 0.05-200 mg/día, de preferencia alrededor de 0.5-5 mg/día, o con mayor preferencia alrededor de 0.1-3 mg/día. Debido al efecto acrecentador exhibido por la combínación de ibudilast y prednisolona sobre la actividad anti-inflamatoria, bajas dosis de prednisolona (v.gr., 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 2, 3, 4 o 5 mg/día) , cuando se combinan con un compuesto de la fórmula (I) , pueden ser efectivos en tratar la inflamación. Es deseable la administración una a cuatro veces diariamente. La combinación puede ser administrada por un día a un año, y puede incluso ser por la vida del paciente. La dosis recomendada estándar para dipiridamola es de 300-500 mg/día. La dosis preferida es de entre 75-100 mg una a cinco veces diariamente. Dependiendo de la necesidad y del tratamiento en curso del paciente, las dosis pueden incrementarse o reducirse, si se desea. Administración Tópica Para composiciones adaptadas para uso tópico, puede usarse un vehículo tópico conteniendo entre 0.1 y 25% (peso/peso) de ibudilast, de preferencia entre 0.1 y 10% (peso/peso), con ayor preferencia entre 0.05 y 4% (peso/peso) de ibudilast. La crema puede ser aplicada una a cuatro veces diariamente. Para prednisolona adaptada para administración tópica, un vehículo tópico contendrá entre 0.01 y 5% (peso/peso) , de preferencia entre 0.01 y 2% (peso/peso), con mayor preferencia entre 0.01 y 1% (peso/peso) de prednisolona. Llevando a cabo los métodos descritos en la presente, el vehículo tópico que contiene un compuesto de la fórmula (I) y/o el corticoesteroide, de preferencia, es aplicado al sitio de incomodidad en el sujeto. Por ejemplo, puede aplicarse una crema a las manos de un sujeto que sufre de dedos artríticos o pueden aplicarse gotas a un ojo de un sujeto para tratar uveitis. Inhalación Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención son entregados de manera conveniente en la forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente de rocío de bomba que es apretado o bombeado por el paciente o como una presentación en aerosol a partir de un recipiente presurizado o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, v.gr., diclorodifluorometano, tricloro-fluorometano, diclorotetrafluoroetano, bióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser determinada proveyendo una válvula para entregar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base adecuada en polvo, tal como lactosa o almidón . Rutas Adicionales de Administración Para administración intramuscular, rectal, intravenosa, sub-cutánea, por inhalación o vaginal de ibudilast, una dosis diaria total es de alrededor de 0.5-100 mg, de preferencia alrededor de 1-10 mg, y con la mayor preferencia alrededor de 1-5 mg, y una dosis diaria total de prednisolona es de alrededor de 0.1-100 mg. Por estas rutas, la administración de cada uno de ibudilast y prednisolona es, de manera independiente, de una a cuatro veces por día . Aplicaciones Adicionales Los compuestos de la invención se pueden emplear en ensayos inmuno-moduladores o mecanísticos para determinar si otras combinaciones, o agentes solos, son tan efectivas como la combinación en inhibir secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias o modular la respuesta inmune usando ensayos generalmente conocidos en la materia, ejemplos de los cuales se describen en la presente. Por ejemplo, compuestos candidatos pueden combinarse con un compuesto la fórmula (I) o un corticoesteroide y aplicarse a PBMCs estimulados. Después de un tiempo adecuado, las células se examinan para secreción o producción de citoquinas u otra respuesta inmune adecuada. Los efectos relativos de las combinaciones entre sí, y contra los agentes solos se comparan, y se identifican los compuestos y las combinaciones efectivos . Las combinaciones de la invención también son herramientas útiles para elucidar información mecanística acerca de las trayectorias biológicas involucradas en la inflamación. Tal información puede llevar al desarrollo de nuevas combinaciones o agentes solos para inhibir inflamación ocasionada por citoquinas pro-inflamatorias . Métodos conocidos en la materia para determinar trayectorias biológicas se pueden usar para determinar la trayectoria, o red de trayectorias afectadas mediante poner en contacto células estimuladas para producir citoquinas con los compuestos de la invención. Tales métodos pueden incluir, analizar constituyentes celulares que se expresan o reprimen después de contacto con los compuestos de la invención según se comparan con compuestos de control positivos o negativos, no tratados, y/o agentes solos y combinaciones nuevos, o analizar alguna otra actividad metabólica de la célula tal como la actividad de enzimas, captación de nutrientes, y proliferación. Componentes celulares analizados pueden incluir transcripciones de genes, y expresión de proteínas. Métodos adecuados pueden incluir técnicas de bioquímica estándar, radio-etiquetar los compuestos de la invención (v.gr., etiquetado por 14C o 3H) , y observar los compuestos ligando a proteínas, v.gr., usando geles 2d, trazo de perfil de expresión de genes. Una vez identificados, tales compuestos pueden usarse en modelos in vivo para adicionalmente validar la herramienta o desarrollar nuevos agentes anti-inflamatorios . Los siguientes ejemplos son establecidos de modo de proveer a los técnicos en la materia con una divulgación y una descripción completas de cómo se llevan a cabo los métodos y las composiciones reivindicados en la presente, cómo se hacen y evalúan, y pretenden ser puramente ejemplares de la invención y no pretenden limitar la invención. Ejemplos Procedimientos Experimentales Ensaye para la actividad supresora de citoquinas pro-inflamatorias La matriz de dilución de compuestos fue ensayada respecto de la supresión de la secreción de IL-1 y TNFa estimulada por forbol 12 -miristato 13 acetato/ionomicina, así como la supresión de la secreción de TNFa estimulada por lipopolisacári-dos a partir de glóbulos blancos humanos usando el método ELISA, como se describe mas adelante. Preparación de compuestos Una solución base conteniendo prednisolona (0.36 mg/ml) fue preparada en DMSO. Una solución base conteniendo ibudilast (1.84 mg/ml) fue preparada en DMSO. Se prepararon placas maestras para diluciones de las soluciones base anteriores .

Las placas de agente sencillo finales fueron generadas transfiriendo 1 µl de solución base de la placa maestra específica a placas de dilución separadas conteniendo 99 µl de medio (RPMI; Gibco BRL, #11875-085), suero de bovino fetal al 10% (Gibco BRL, #25140-097) , 2% de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL, #15140-122) usando el manejador de líquidos Packard Mini-Trak. Las placas de dilución fueron entonces mezcladas y se transfirió una alícuota de 10 µl de cada placa de dilución a la placa de ensaye final (placa de poliestireno con 384 pozos (NalgeNunc) ) , que había sido pre-llenada con 30 µl/pozo de medio RPMI conteniendo 33 ng/ml de forbol 12-miristato 13-acetato (Sigma P-1585) y 2.475 ng/ml de ionomicina (Sigma, 1-0634) o alternativamente para el medio RPMI de ensaye estimulado por LPS conteniendo 2 µg/ml de lipopolisacárido (Sigma, L-4130) . Ensaye de Secreción de TNFa Los efectos de las combinaciones de compuestos de prueba sobre la secreción de TNFa fueron ensayados en glóbulos blancos sanguíneos humanos estimulados con forbol 12 -miristato 13 -acetato, o lipopolisacárido, como sigue. Glóbulos blancos sanguíneos humanos fueron diluidos 1:50 en medio (RPMI; Gibco BRL, #11875-085) , suero de bovino fetal al 10% (Gibco BRL, #15140-122) y 50 µl de los glóbulos blancos sanguíneos diluidos fueron colocados en cada pozo de la placa de ensaye final creada en la sección anterior. Después de 16-18 horas de incubación a 37 °C con 5% de C02 en un incubador humidificado, la placa fue centrifugada y el sobrenadante transferido a una placa de blanca opaca de poliestireno de 384 pozos (NalgeNunc, Maxisorb) revestida con un anti-cuerpo anti-TNFa (PharMingen, #551220) . Después de una incubación de 2 horas, la placa se lavó (Tecan PowerWasher 384) con suero regulado con fosfato (PBS) conteniendo Tween 20 al 0.1 por ciento (monolaurato de sorbitán de polioxietileno) , y se incubó durante 1 hora adicional con otro anticuerpo anti-TNFa que se marcó con biotina (PharMingen, #554511) y peroxidasa de rábano (HRP) acoplada con estreptavidina (PharMingen, #13047E) . La placa fue entonces lavada de nuevo con Tween 20 al 0.1 por ciento/PBS . Un sustrato luminiscente con HRP fue añadido a cada pozo, y se midió la intensidad de luz de cada pozo usando un luminómetro de placa. Ensaye de secreción de IL-1 Los efectos de las combinaciones de compuestos de prueba sobre la secreción de IL-1 fueron ensayados en glóbulos blancos sanguíneos humanos estimulados con LPS, como sigue.

Glóbulos blancos sanguíneos humanos fueron diluidos 1:50 en medio (RPMI; Gibco BRL, #11875-085), suero de bovino fetal al 10% (Gibco BRL, #25140-097) , 2% de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL, #14150-122) y 50 µl de los glóbulos blancos diluidos fueron colocados en cada pozo de la placa de ensaye final creada en la sección anterior. Después de 16-18 horas de incubación a 37°C en un incubador humidificado, la placa fue .centrifugada y el sobrenadante fue transferido a una placa blanca opaca de 384 pozos (NalgeNunc, Maxisorb) revestida con un anti-cuerpo anti-IL-1 (R&D Systems, MAB601) . Después de incubación por dos horas, la placa fue lavada (Tecan Powerwasher 384) con PBS conteniendo 0.1% de Tween 20 e incubada por una hora adicional con un anti-cuerpo anti-IL-1 etiquetado con biotina (R&D Systems, BAF201) y peroxidasa de rábano acoplada a estreptavidina (PharMingen, #554066) . La placa fue entonces lavada de nuevo con 1% de Tween 20/PBS, y se añadió a cada pozo un sustrato HRP-luminiscente. La intensidad de la luz fue entonces medida usando un luminómetro de placa. La inhibición porcentual (%I) para cada pozo fue calculada usando la siguiente fórmula: %I ) [(pozos no tratados promedio - pozo tratado) / (pozos no tratados promedio)] x 100 El valor promedio de pozos no tratados (pozos no tratados promedio) es la media aritmética de 30 pozos de la misma placa de ensaye tratados solo con el vehículo. Valores de inhibición mayores de 100%, así como valores de inhibición negativos, son resultado de variaciones locales en los pozos tratados en comparación con los pozos no tratados . Ensaye de AlamarBlue® La toxicidad de la combinación de prueba fue determinada usando AlamarBlue® ensayado en glóbulos blancos estimulados con LPS o forbol 12-miristato 13-acetato e ionomicina, como sigue. Glóbulos blancos humanos fueron diluidos 1:50 en medio (RPMI; Gibco BRL, #11875-085), suero de bovino fetal al 10% (Gibco BRL, #25140-097) , 2% de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL, #14150-122) y 50 µl de los glóbulos blancos diluidos fueron colocados en cada pozo de la placa de ensaye final creada en la sección anterior. Después de 16-18 horas de incubación a 37°C con 5% de C02 en un incubador humidificado, se añadieron 5 µl de AlamarBlue® (BioSource Intl. Inc., DAL 1100) a todos los pozos. Después de 20-24 horas de incubación a 37 °C en un incubador humidificado, se midió entonces la fluorescencia usando un fluorómetro de placa. Ejemplo 1: la combinación de ibudilast y prednisolona reduce la secreción de TNFa estimulada por PMA-ionomicina in vitro La secreción de TNFa fue medida por medio de ELISA como se describió antes después de estimulación con forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. Los efectos de concentracio-nes variantes de ibudilast, prednisolona y una combinación de ibudilast y prednisolona fueron comparados con pozos de control . Estos pozos fueron estimulados con forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina, pero no recibieron ibudilast o prednisolona. Los resultados de este experimento son mostrados en la Tabla 3. Los efectos de los agentes solos y en combinación son mostrados como la inhibición porcentual de la secreción de TNFa.

Ejemplo 2: la combinación de ibudilast y prednisolona reduce la secreción de TNFa estimulada por LPS in vi tro La secreción de TNFa fue medida por medio de ELISA como se describió antes después de estimulación con lipopolisacárido. Los efectos de concentraciones variantes de ibudilast, prednisolona y una combinación de ibudilast y prednisolona fueron comparados con pozos de control . Estos pozos fueron estimulados con lipopolisacárido, pero no recibieron ibudilast ni prednisolona. Los resultados de este experimento son mostrados en la Tabla 4. Los efectos de los agentes solos y en combinación son mostrados como la inhibición porcentual de la secreción de TNFa.

Ejemplo 3: la combinación de ibudilast y prednisolona reduce la secreción de IL-1 in vitro La secreción de IL-1 fue medida por medio de ELISA como se describió antes después de estimulación con lipopolisacárido. Los efectos de concentraciones variantes de ibudilast, prednisolona y una combinación de ibudilast y prednisolona fueron comparados con pozos de control . Estos pozos fueron estimulados con lipopolisacárido, pero no recibieron ibudilast ni prednisolona. Los resultados de este experimento son mostrados en la Tabla 5. Los efectos de los agentes solos y en combinación son mostrados como la inhibición porcentual de la secreción de IL-1.

Ejemplo 4: la combinación de ibudilast y prednisolona no inhibe la proliferación celular in vi tro La viabilidad celular fue medida usando el ensaye AlamarBlue® antes descrito después de estimulación con forbol 12-miristato 13-acetato e ionomicina. Los efectos de concentraciones variantes de ibudilast, prednisolona y una combinación de ibudilast y prednisolona fueron comparados con pozos de control . Estos pozos fueron estimulados con forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina, pero no recibieron ibudilast ni prednisolona. Los resultados de este experimento son mostrados en la Tabla 6. Los efectos de los agentes solos y en combinación son mostrados como la inhibición porcentual de la proliferación.

Ejemplo 5: la combinación de ibudilast y prednisolona no inhibe la proliferación celular in vitro La viabilidad celular fue medida con el ensaye AlamarBlue® antes descrito después de estimulación con lipopolisacárido. Los efectos de concentraciones variantes de ibudilast, prednisolona y una combinación de ibudilast y prednisolona fueron comparados con pozos de control . Estos pozos fueron estimulados con lipopolisacárido pero no recibieron ibudilast ni prednisolona. Los resultados de este experimento son mostrados en la Tabla 7. Los efectos de los agentes solos y en combinación son mostrados como la inhibición porcentual de la proliferación.

Otras Formas de Realización Todas las publicaciones, las solicitudes de patente y las patentes mencionadas en esta descripción son incorporadas en la presente por referencia. Aunque la invención ha sido descrita con relación a formas de realización específicas, se entenderá que es capaz de modificaciones adicionales. Por tanto, esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, uso o adaptación de la invención que siga, en general, los principios de la invención, incluyendo desviaciones de la presente divulgación que caigan dentro de la práctica conocida o acostumbrada dentro de la materia. Otras formas de realización están dentro de las reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición que comprende : a) un compuesto de la fórmula (I) : donde R y R2 son, cada uno, de manera independiente, seleccionados de H, alquilo Cx.? ? alquenilo C2.7, alquinilo C2.7, heterociclilo C2.6, arilo Cs.12, alcarilo C7.14, alcheterociclilo C3.10, y heteroalquilo R3 es seleccionado de H, haluro, alcoxi y alquilo 1,i ; X es seleccionado de C=0, C=N-NH-R4, C=C (R5) -C (O) -R6/ C=CH-C (O) - Rs, y C(OH)-R7; R4 es seleccionado de H y acilo; R5 es seleccionado de H, haluro y alquilo C^; R6 es seleccionado de OH, alcoxi y amido; R7 es seleccionado de H, alquilo Ca.7, alquenilo C2.7, alquinilo C2. 7, heterociclilo C2.s, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alcheterociclilo C3-10/ Y heteroalquilo C^; y b) un corticoesteroide, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho corticoesteroide están presentes en cantidades que juntas son suficientes para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias o para tratar un desorden inmuno-inflamatorio cuando se administra a un paciente.
2. La composición de la reivindicación 1, donde R de la fórmula (I) es CH(CH3)2 o CH3 y R2 de la fórmula (I) es CH(CH3)2 o 1,4,5, 6-tetrahidro-3-piridinil .
3. La composición de la reivindicación 1, donde dicho corticoesteroide es prednisolona, cortisona, budesonida, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, fluticasona, prednisona, triamcinolona o diflorasona.
4. La composición de la reivindicación 1, donde dicho compuesto de la fórmula (I) es ibudilast o KC-764 y dicho corticoesteroide es prednisolona.
5. La composición de la reivindicación 1, donde dicho compuesto de la fórmula (I) o dicho corticoesteroide está presente en dicha composición en una dosis baja.
6. La composición de la reivindicación 1, donde dicho compuesto de la fórmula (I) o dicho corticoesteroide está presente en dicha composición en una dosis alta.
7. La composición de la reivindicación 1, comprendiendo además un NSAID, inhibidor COX-2, agente biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, DMARD, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmunosupresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico.
8. La composición de la reivindicación 7, donde dicho NSAID es ibuprofeno, diclofenaco, o naproxeno.
9. La composición de la reivindicación 7, donde dicho inhibidor COX-2 es rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, o lumiraco-xib.
10. La composición de la reivindicación 7, donde dicho agente biológico es adelimumab, etanercept, infliximab, CDP-870, rituximab, o atlizumab.
11. La composición de la reivindicación 7, donde dicho DMARD es metotrexato o leflunomida.
12. La composición de la reivindicación 7, donde dicha xantina es teofilina.
13. La composición de la reivindicación 7, donde dicho compuesto anti-colinérgico es ipratropio o tiotropio.
14. La composición de la reivindicación 7, donde dicho agonista del receptor beta es sulfato de ibuterol, mesilato de bitolterol, epinefrina, fumarato de formoterol, isoproteronol , hidrocloruro de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, acetato de pirbuterol, xinafoato de salmeterol, o terbutalina.
15. La composición de la reivindicación 7, donde dicho inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal es ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, o ISAtx247.
16. La composición de la reivindicación 7, donde dicho análogo de vitamina D es calcipotrieno o calcipotriol .
17. La composición de la reivindicación 7, donde dicho psoralén es metoxsalén.
18. La composición de la reivindicación 7, donde dicho retinoide es acitretina o tazoreteno.
19. La composición de la reivindicación 7, donde dicho ácido 5-amino salicílico es mesalamina, sulfasalazina, balsalazi-da disódica, u olsalazina sódica.
20. La composición de la reivindicación 7, donde dicho inmuno-modulador de moléculas pequeñas es VX 702, SCIO 469, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasano, micofenolato o merimepodib.
21. La composición de la reivindicación 1, donde dicha composición es formulada para administración tópica.
22. La composición de la reivindicación 1, donde dicha composición es formulada para administración sistémica.
23. Un método de reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en una célula, dicho método comprendiendo administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) y un corticoesteroide, simultáneamente o dentro 14 días entre sí, en cantidades suficientes para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en dicho paciente.
24. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) y un corticoesteroide, simultáneamente o dentro de 14 días entre sí, en cantidades suficientes para tratar dicho desorden.
25. El método de la reivindicación 23 o 24, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar crónica obstructiva, polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, espondilitis anquilosante, o artritis psoriática.
26. El método de la reivindicación 23 o 24, donde Rx de la fórmula (I) es CH(CH3)2 o CH3 y R2 de la fórmula (I) es CH(CH3)2 o 1,4,5, 6-tetrahidro-3-piridinil.
27. El método de la reivindicación 23 o 24, donde dicho corticoesteroide es prednisolona, budesonida, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, fluticasona, prednisona, triamcinolona, o diflorasona.
28. El método de la reivindicación 23 o 24, comprendiendo además administrar a dicho paciente un NSAID, inhibidor COX-2, agente biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, DMARD, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofili-na no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico.
29. El método de la reivindicación 28, donde dicho NSAID es ibuprofeno, diclofenaco, o naproxeno.
30. El método de la reivindicación 28, donde dicho inhibidor COX-2 es rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, o lumiraco-xib.
31. El método de la reivindicación 28, donde dicho agente biológico es adelimumab, etanercept, infliximab, CDP-870, rituximab, o atlizumab.
32. El método de la reivindicación 28, donde dicho inmuno-modulador de moléculas pequeñas es VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasano, micofenolato, o merimepodib.
33. El método de la reivindicación 28, donde dicho DMARD es metotrexato o leflunomida.
34. El método de la reivindicación 28, donde dicha xantina es teofilina.
35. El método de la reivindicación 28, donde dicho compuesto anti-colinérgico es ipratropio o tiotropio.
36. El método de la reivindicación 28, donde dicho agonista del receptor beta es sulfato de ibuterol, mesilato de bitolterol, epinefrina, fumarato de formoterol, isoproteronol, hidrocloruro de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, acetato de pirbuterol, xinafoato de salmeterol, o terbutalina.
37. El método de la reivindicación 28, donde dicho inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal es ciclosporina, tacrolimus, pimecrolímus, o ISAtx247.
38. El método de la reivindicación 28, donde dicho análogo de vitamina D es calcipotrieno o calcipotriol .
39. El método de la reivindicación 28, donde dicho psoralén es metoxsalén.
40. El método de la reivindicación 28, donde dicho retinoide es acitretina o tazoreteno.
41. El método de la reivindicación 28, donde dicho ácido 5-amino salicílico es mesalamina, sulfasalazina, balsalazi-da disódica, u olsalazina sódica.
42. El método de la reivindicación 24, donde dicho compuesto de la fórmula (I) o dicho corticoesteroide es administrado en una dosis baja.
43. El método de la reivindicación 24, donde dicho compuesto de la fórmula (I) o dicho corticoesteroide es administrado en una dosis alta.
44. El método de la reivindicación 24, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho corticoesteroide son administrados dentro de 10 días entre sí.
45. El método de la reivindicación 44, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho corticoesteroide son administrados dentro de cinco días entre sí.
46. El método de la reivindicación 45, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho corticoesteroide son administrados dentro de 24 horas entre sí.
47. El método de la reivindicación 46, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho corticoesteroide son administrados de manera simultánea.
48. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un modulador del receptor glucocorticoide, en cantidades que juntas son suficientes para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias o tratar un desorden inmuno-inflamatorio .
49. La composición de la reivindicación 48, donde dicho compuesto de la fórmula (I) es ibudilast o KC-764.
50. La composición de la reivindicación 48, comprendiendo además un NSAID, inhibidor COX-2, agente biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, DMARD, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico.
51. Un método de reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en una célula, dicho método comprendiendo administrar a un paciente un compuesto de la fórmula (I) y un modulador del receptor glucocorticoide, simultáneamente o dentro de 14 días entre sí, en cantidades suficientes in vivo para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en dicho paciente.
52. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) y un modulador del receptor glucocorticoide, simultáneamente o dentro de 14 días entre sí, en cantidades suficientes para tratar dicho desorden.
53. El método de la reivindicación 52, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar crónica obstructiva, polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, espondilitis anquilosante, o artritis psoriática.
54. El método de la reivindicación 52 , donde dicho compuesto de la fórmula (I) es ibudilast o KC-764.
55. El método de la reivindicación 52 , comprendiendo además administrar a dicho paciente un NSAID, inhibidor COX-2, agente biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, DMARD, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico.
56. El método de la reivindicación 52, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho modulador del receptor glucocorticoide son administrados dentro de 10 días entre sí.
57. El método de la reivindicación 56, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho modulador del receptor glucocorticoide son administrados dentro de cinco días entre sí.
58. El método de la reivindicación 57, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho modulador del receptor glucocorticoide son administrados dentro de 24 horas entre sí.
59. El método de la reivindicación 58, donde dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho modulador del receptor glucocorticoide son administrados de manera simultánea.
60. Una composición que comprende (i) un compuesto de la fórmula (I) y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, broncodilatador, agente biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, NSAID, DMARD, inhibidor COX-2, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, y ácido 5-amino salicílico.
61. La composición de la reivindicación 60, donde dicho NSAID es ibuprofeno, diclofenaco o naproxeno.
62. La composición de la reivindicación 60, donde dicho inhibidor COX-2 es rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, o lumiracoxib .
63. La composición de la reivindicación 60, donde dicho agente biológico es adelimumab, etanercept, infliximab, CDP-870, rituximab, o atlizumab.
64. La composición de la reivindicación 60, donde dicho inmuno-modulador de moléculas pequeñas es VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasano, micofenolato, o merimepodib.
65. La composición de la reivindicación 60, donde dicho DMARD es metotrexato o leflunomida.
66. La composición de la reivindicación 60, donde dicha xantina es teofilina.
67. La composición de la reivindicación 60, donde dicho compuesto anti-colinérgico es ipratropio o tiotropio.
68. La composición de la reivindicación 60, donde dicho agonista del receptor beta es sulfato de ibuterol, mesilato de bitolterol, epinefrina, fumarato de formoterol, isoproteronol , hidrocloruro de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, acetato de pirbuterol, xinafoato de salmeterol, o terbutalina.
69. La composición de la reivindicación 60, donde dicho inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal es ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, o ISAtx247.
70. La composición de la reivindicación 60, donde dicho análogo de vitamina D es calcipotrieno o calcipotriol .
71. La composición de la reivindicación 60, donde dicho psoralén es metoxsalén.
72. La composición de la reivindicación 60, donde dicho retinoide es acitretina o tazoreteno.
73. Un método para suprimir la secreción de una o mas citoquinas pro-inflamatorias en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, broncodilatador, agente biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, NSAID, DMARD, inhibidor COX-2, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, y ácido 5-amino salicílico, en cantidades suficientes in vivo para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en dicho paciente.
74. Un kit, que comprende: (i) una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un corticoesteroide; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.
75. Un kit, que comprende: (i) un compuesto de la fórmula (I) ; (ii) un corticoesteroide; y (iii) instrucciones para administrar dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho corticoesteroide a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.
76. Un kit, que comprende: (i) un compuesto de la fórmula (I) ; (ii) un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un modulador del receptor glucocorticoide, un inmuno-modulador de moléculas pequeñas, xantina, compuesto anti-colinérgico, agente biológico, NSAID, DMARD, inhibidor COX-2, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, y ácido 5-amino salicílico; y (iii) instrucciones para administrar dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho segundo compuesto a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inf1amato-rio.
77. Un kit, que comprende (i) un compuesto de la fórmula (I) y (ii) instrucciones para administrar dicho compuesto de la fórmula (I) y un corticoesteroide a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inf1amatório.
78. Un kit, que comprende (i) un compuesto de la fórmula (I) y (ii) instrucciones para administrar dicho compuesto de la fórmula (I) y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un modulador del receptor glucocorticoide, un inmuno-modulador de moléculas pequeñas, xantina, compuesto anti-colinérgico, agente biológico, NSAID, DMARD, inhibidor COX-2, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, y ácido 5-amino salicílico, a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio .
79. Un kit, que comprende (i) un corticoesteroide y (ii) instrucciones para administrar dicho corticoesteroide y un compuesto de la fórmula (I) a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.
80. Un método para identificar combinaciones de compuestos útiles para suprimir la secreción de citoquinas pro-inflamatorias en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo los pasos de : (a) poner en contacto células in vi tro con un compuesto de la fórmula (I) y un compuesto candidato; y (b) determinar si la combinación de dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho compuesto candidato reduce los niveles de citoquinas en glóbulos sanguíneos estimulados para secretar citoquinas con relación a células puestas en contacto con dicho compuesto de la fórmula (I) pero no puestas en contacto con dicho compuesto candidato, o células puestas en contacto con dicho compuesto candidato pero no con dicho compuesto de la fórmula (I) , donde una reducción de dichos niveles de citoquinas identifica dicha combinación como una combinación que es útil para tratar a un paciente que necesita de tal tratamiento.
81. Un método para identificar una combinación de compuestos que puede ser útil para el tratamiento de un desorden inmuno-inflamatorio, el método comprendiendo los pasos de: (a) poner en contacto células in vi tro con un compuesto de la fórmula (I) y un compuesto candidato; y (b) determinar si la combinación de dicho compuesto de la fórmula (I) y dicho compuesto candidato reduce los niveles de citoquinas con relación a células puestas en contacto con dicho compuesto de la fórmula (I) pero no puestas en contacto con dicho compuesto candidato, donde una reducción en la secreción de citoquinas pro-inflamatorias identifica la combinación como una combinación que es útil para el tratamiento de un desorden inmuno-inflamatorio .
82. Un composición, que comprende ibudilast y un corticoesteroide.
83. Una composición, que comprende ibudilast y un modulador del receptor glucocorticoide.
84. Una composición, que comprende una pirimidopirimidina tetra-sustituida e ibudilast.
85. La composición de la reivindicación 84, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola.
86. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 82-85, donde dicha composición es formulada para administración tópica.
87. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 82-85, donde dicha composición es formulada para administración sistémica.
88. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 82-87, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida o dicho ibudilast está presente en dicha composición en una dosis baja.
89. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 82-87, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida o dicho ibudilast está presente en dicha composición en una dosis alta.
90. Un método de reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en una célula, dicho método comprendiendo administrar a un paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida e ibudilast simultáneamente o dentro de 14 días entre sí, en cantidades suficientes para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en dicho paciente.
91. Un método para tratar un desorden inmuno-inflama-torio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida e ibudilast simultáneamente o dentro de 14 días entre sí, en cantidades suficientes para tratar dicho desorden.
92. El método de la reivindicación 91, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar crónica obstructiva, polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, espondilitis anquilosante, o artritis psoriática.
93. El método de cualquiera de las reivindicaciones 90-92, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola .
94. El método de cualquiera de las reivindicaciones 90-93, comprendiendo además un NSAID, inhibidor COX-2, agente biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, DMARD, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico.
95. El método de cualquiera de las reivindicaciones 90-94, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida o dicho ibudilast se administran en una dosis baja.
96 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 90-94, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida o dicho ibudilast se administran en una dosis alta.
97. El método de cualquiera de las reivindicaciones 90-96, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicho ibudilast se administran dentro de 10 días entre sí.
98. El método la reivindicación 97, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicho ibudilast se administran dentro de cinco días entre sí.
99. El método de la reivindicación 98, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicho ibudilast se administran dentro de 24 horas entre sí.
100. El método de la reivindicación 99, donde dicha pirimidopirimidina y dicho ibudilast son administrados de manera simultánea.
101. Un kit, que comprende: (i) una composición que comprende una pirimidopirimidina tetra-sustituida e ibudilast; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.
102. Un kit, que comprende: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; (ii) ibudilast; y (iii) instrucciones para administrar dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicho ibudilast a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio .
103. Un método para suprimir la secreción de una o mas citoquinas pro-inflamatorias en una célula, dicho método comprendiendo poner en contacto dicha célula con: a) ibudilast; y b) una pirimidopirimidina tetra-sustituida o un corticoesteroide, donde dichos contactos son llevados a cabo de manera simultánea, o dentro de 14 días entre sí, en cantidades suficientes para suprimir la secreción de una o mas citoquinas pro-inflamatorias en la célula.
104. La composición de cualquiera de las reivindica-ciones 82-89, comprendiendo además un NSAID, inhibidor COX-2, agente biológico, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, DMARD, xantina, compuesto anti-colinérgico, agonista del receptor beta, broncodilatador, inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoralén, retinoide y ácido 5-amino salicílico.
105. La composición de la reivindicación 104, donde dicho NSAID es ibuprofeno, diclofenaco, o naproxeno.
106. La composición de la reivindicación 104, donde dicho inhibidor COX-2 es rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, o lumiracoxib .
107. La composición de la reivindicación 104, donde dicho agente biológico es adelimumab, etanercept, infliximab, CDP-870, rituximab, o atlizumab.
108. La composición de la reivindicación 104, donde dicho inmuno-modulador de moléculas pequeñas es VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasano, micofenolato, o merimepodib.
109. La composición de la reivindicación 104, donde dicho DMARD es metotrexato o leflunomida.
110. La composición de la reivindicación 104, donde dicha xantina es teofilina.
111. La composición de la reivindicación 104, donde dicho compuesto anti-colinérgico es ipratropio o tiotropio.
112. La composición de la reivindicación 104, donde dicho agonista del receptor beta es sulfato de ibuterol, mesilato de bitolterol, epinefrina, fumarato de formoterol, isoproteronol, hidrocloruro de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, acetato de pirbuterol, xinafoato de salmeterol, o terbutalina.
113. La composición de la reivindicación 104, donde dicho inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal es ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, o ISAtx247.
114. La composición de la reivindicación 104, donde dicho análogo de vitamina D es calcipotrieno o calcipotriol .
115. La composición de la reivindicación 104, donde dicho psoralén es metoxsalén.
116. La composición de la reivindicación 104, donde dicho retinoide es acitretina o tazoreteno.
117. La composición de la reivindicación 104, donde dicho ácido 5-amino salicílico es mesalamina, sulfasalazina, balsalazida disódica, u olsalazina sódica.
118. El método de cualquiera de las reivindicaciones 90-96, donde dicho desorden inmuno-infl matorio es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar crónica obstructiva, polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, espondilitis anquilosante, o artritis psoriática.
119. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) .
120. El método de la reivindicación 119, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio es acné vulgaris; síndrome de aflicción respiratoria aguda; enfermedad de Addison; vasculitis de vasos pequeños asociada con ANCA; angioedema; espondolitis anquilosante; dermatitis atópica; anemia hemolítica auto-inmune; hepatitis auto-inmune; enfermedad de Behcet; palsia de Bell; penfigoide bulloso; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; síndrome de Cogan; dermatitis de contacto; síndrome de Cushing; dermatomiositis; lupus eritematoso discoide; fasciitis eosinofí-lica; eritema nodosum; dermatitis exfoliativa; fibromialgia; arteritis de células gigantes; gota; enfermedad de injerto contra anfitrión; eczema de mano; púrpura de Henoch-Schonlein; herpes gestationis; hirustismo; cerato-escleritis idiopática; fibrosis pulmonar idiopática; púrpura trombocitopénica idiopática; liquen plano; lupus nefritis; traqueobronquitis linfomatosa; edema macular; miastenia gravis; miositis; pancreatitis; penfigoide gestationis; pénfigus vulgaris; poliarteritis nodosa; prurito scroti; policondritis reincidente; rosácea ocasionada por sarcoidosis; rosácea ocasionada por escleroderma; rosácea ocasionada por síndrome de Sweet; rosácea ocasionada por lupus eritematoso sistémico; rosácea ocasionada por urticaria; rosácea ocasionada con dolor asociado a zóster; sarcoidosis; escleroderma; síndrome de choque séptico; tendinitis o bursitis de hombro; síndrome de Sjorgen; enfermedad de Still; enfermedad de Sweet; lupus eritematoso sistémico; arteritis de Takayasu; arteritis temporal; necrolisis epidermal tóxica; tuberculosis; uveitis; vasculitis; y granulomatosis de Wegener.