MX2014011299A - Regimenes de dosificacion para compuestos de la clase de las equinocandinas. - Google Patents

Regimenes de dosificacion para compuestos de la clase de las equinocandinas.

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Balasingam Radhakrishnan
Kenneth Duke James
Anuradha Vaidya
Karen Polowy
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Abstract

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas, métodos, y kits que incluyen regímenes de dosificación y formulaciones de dosificación oral para administración de compuestos de la clase de las equinocandinas.

Description

REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN PARA COMPUESTOS DE LA CLASE DE LAS EOUINOCANDINAS Antecedentes de la Invención Esta invención se refiere al campo del tratamiento de las infecciones por hongos.
La necesidad de novedosos tratamientos anti-fúngicos es considerable, y es especialmente critica en el campo médico. Los pacientes inmuno-comprometidos proveen quizá el más grande reto a los cuidados de la salud modernos. Durante las últimas tres décadas, ha habido un dramático incremento en la frecuencia de infecciones fúngicas en estos pacientes (Herbrecht, Eur. J. Haematol., 56:12, 1996; Cox y colaboradores, Curr. Opin. Infect. Dis., 6:422, 1993; Fox, ASM News, 59:515, 1993). La micosis asentada profundamente es observada de manera creciente en pacientes que se han sometido a transplantes de órganos y en pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer agresiva (Alexander y colaboradores, Drugs, 54:657, 1997). La mayoría de los patógenos más comunes asociados con infecciones fúngicas invasivas son las levaduras oportunistas, como Candida albicans, y los hongos filamentosos, Aespergillus fumigatus (Bow, Br. J. Heamatol., 101:1, 1998; Wamock, J.Antimicrob. Chemother., 41:95, 1998). Hay una estimación de 200,000 pacientes por año que adquieren infecciones fúngicas en nosocomios (Beck-Sague y colaboradores, J. Infect. Dis., 167:1247, 1993). Agregando al incremento en los números de infecciones fúngicas está la emergencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), en el cual virtualmente todos los pacientes se tornan afectados con alguna forma de micosis durante el curso de la enfermedad (Alexander y colaboradores, Drugs, 54:657, 1997; Hood y colaboradores, J. Antimicrob. Chemother., 37:71, 1996). Los organismos más comunes encontrados en estos pacientes son Cryptococcus neoformans, Pneumocystis carinii, y C. albicans (HIV/AIDS Surveillance Report, 1996, 7(2), edición de fin del año; Polis, M.A. y colaboradores, AIDS: Biology, Diagnosis, Treatment and Prevention, 4a. edición, 1997). Nuevos patógenos fúngicos oportunistas, tales como Penicillium marneffei, C. krusei, C. glabrata, Histoplasma capsulatum, y Coccidioides immitis están siendo reportados con regularidad en pacientes inmuno-comprometidos a través de todo el mundo.
El desarrollo de regímenes de tratamiento anti-fúngico ha sido un reto continuo. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de infecciones fúngicas incluyen amfotericina B, un macrólido polieno que interactúa con los esteróles de la membrana fúngica, flucitosina, una fluoropirimidina que interfiere con la proteína fúngica y la biosíntesis de ADN, y una variedad de azolas (v.gr., ketoconazola, itraconazola, y fluconazola) que inhiben la biosíntesis de la membrana fúngica-esterol (Alexander y colaboradores, Drugs, 54:657, 1997). Aún cuando la amfotericina B tiene un amplio rango de actividad y se la ve como el "estándar de oro" de la terapia anti-fúngica, su uso es limitado debido a las reacciones relacionadas con la infusión y la nefrotoxicidad (Wamock, J. Antimicrob. Chemother., 41:95, 1998). El uso de flucitosina también es limitado debido al desarrollo de microbios resistentes y su angosto espectro de actividad. El uso esparcido de azolas está ocasionando el surgimiento de cepas clínicamente resistentes de Candida spp. Debido a los problemas asociados con los tratamientos actuales, hay una búsqueda en marcha de nuevos tratamientos.
Cuando la equinocandina caspofungina fue aprobada para venta en 2001, representó la primera nueva clase de agente anti-fúngicos por aprobarse en más de una década. Desde entonces, se han aprobados dos otros anti-fúngicos e equinocandina, anidula-fungina y micafungina, en diversos mercados. Cada agente en esta clase de compuestos actúa por la inhibición de la b-l,3-glucano sintasa, la cual es una enzima clave en la síntesis de glucano en la pared celular de muchos hongos. Estos tres fármacos son hechos de manera semi-sintética, comenzando con productos naturales obtenidos mediante fermentación.
Las equinocandinas son un amplio grupo de agentes anti-fúngicos que típicamente están constituidos por un hexapéptido cíclico y una cola lipófila, la última de los cuales está unida al núcleo de hexapéptido a través de un eslabón amida. Aunque muchas equinocandinas son productos naturales, los miembros clínicamente relevantes de seta clase han sido todos derivados semi-sintéticos. Aunque las equinocandinas que ocurren naturalmente poseen cierto grado de actividad anti-fúngica, no han sido adecuadas como agentes terapéuticos, principalmente debido a la pobre solubilidad en agua, la insuficiente potencia y/o la acción hemolitica. Las equinocandinas aprobadas son los productos de esfuerzos intensos por generar derivados o análogos que conservan o mejoran la inhibición de la sintasa de glucano, pero no ocasionan los efectos hemoliticos. Como agentes terapéuticos, son compuestos atractivos en términos de sus medias vidas sistémicas, sus grandes ventanas terapéuticas, los perfiles de seguridad, y la carencia relativa de interacciones con otros fármacos. Desafortunadamente, la pobre absorción intestinal de estos compuestos los ha relegado a entrega mediante infusión intravenosa. Aunque los pacientes que reciben estos fármacos a menudo están hospitalizados con infecciones serias, sería sumamente deseable la capacidad de realizar una transición con los pacientes de entrega intravenosa en un ambiente de hospital a entrega oral en un ambiente de casa, especialmente considerando que el curso del régimen excede comúnmente de 14 días. En adición, una equinocandina oral puede expandir el uso de esta clase de fármacos para incluir pacientes que presentan infeccio nes fúngicas tenues. e la Invención Se han desarrollado regímenes de dosificación y formulaciones de dosis oral para la administración de compuestos de la clase de las equinocandinas.
En un primer aspecto, la invención se refiere a un método de tratar una infección fúngica en un sujeto mediante (i) administrar una dosis de carga de un compuesto de la clase de las equinocandinas al sujeto; y (ii) administrar una o más dosis de mantenimiento del compuesto de la clase de las equinocandinas al sujeto, donde cada una de las dosis de carga y de mantenimiento es administrada en una cantidad que, juntas, son suficientes para tratar la infección fúngica. Por ejemplo, la dosis de carga puede ser administrada mediante inyección (v.gr., subcutánea) o via oral, seguida por la dosis de mantenimiento administrada por vía oral, intravenosa, nasal, subcutánea o transdérmica. En una forma de realización, la dosis de carga es administrada por via intravenosa. Por ejemplo, la dosis de carga administrada por via intravenosa (v.gr., como bolo o infusión) puede ser administrada en una cantidad suficiente para producir una concentración de estado estable media del compuesto de la clase de las equinocan dinas en plasma de 100 a 20,000 ng/ml (v.gr., de 100 a 500, 400 a 1,000, 800 a 3,000, 2,000 a 7,000, 6,000 a 10,000, 8,000 a 14,000 o 12,000 a 20,000 ng/ml); puede administrarse por via intravenosa a un sujeto en una cantidad del compuesto de la clase de las equinocandinas por pero corporal del sujeto de 0.5 a 20 mg/kg (v.gr., de 0.5 a 2.0, 1.0 a 4.0, 3.0 a 10, 8.0 a 15, o 13 a 20 mg/kg); y/o puede administrarse por vía intravenosa al sujeto en una cantidad del compuesto de la clase de las equino-candinas de 25 a 1,400 mg (v.gr., de 25 a 50, 40 a 80, 75 a 130, 125 a 170, 150 a 200, 190 a 250, 230 a 500, 450 a 750, 650 a 1,000, o 900 a 1,400 mg) durante un periodo de 24 horas. De manera alternativa, la dosis de carga puede administrarse por vía oral. Por ejemplo, el compuesto de la clase de las equinocandi-nas pueden administrarse por via oral al sujeto de 250 a 4,000 mg (v.gr., de 250 a 500, 400 a 800, 750 a 1,300, 1,250 a 1,700 o 1,500 a 4,000 mg) durante un periodo de 24 horas. En una forma de realización de cualquiera de los métodos anteriores, la dosis de mantenimiento puede er administrada, por ejemplo, a razón de una vez por semana a tres veces diariamente (v.gr., una vez cada 5-7 dias, una vez cada 3 dias, una vez un día si y un día no, una vez diariamente, dos veces al día, o tres veces al día). El compuesto de la clase de las equinocandinas puede ser un compuesto de cualquiera de las fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), o (IX), o seleccionado de anidulafungi-na, caspofungina, micafungina, compuesto 22, o cualquier otro compuesto de la clase de las equinocandinas descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En ciertas formas de realización, la dosis de carga incluye administración intravenosa de 50 a 400 mg (v.gr., 50 a 125, 75 a 300, o 100 a 400 mg) del compuesto 22, o una sal farmacéuticamen te aceptable del mismo. En algunas formas de realización, el método incluye dosis de mantenimiento que incluyen administración oral de 250 a 800 mg (v.gr., 250 a 300, 275 a 450, 425 a 625, o 600 a 800 mg) de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada día, un día si y un día no, o cada tres dias. En algunas formas de realización, el método incluye dosis de mantenimiento que incluyen administración subcutánea de 25 a 150 mg (v.gr., 25 a 30, 35 a 45, 30 a 70, 50 a 100, 70 a 120 o 110 a 150 mg) de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada día o un día si y un día no, cada tres días o una vez cada cinco dias. En algunas formas de realización, el método incluye dosis de mantenimiento que incluyen administración de bolo IV de 25 a 150 mg (v.gr., 25 a 30, 35 a 45, 30 a 70, 50 a 100, 70 a 120 o 110 a 150 mg) de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada dia o un día si y un dia no, o cada tres dias, o una vez cada cinco dias.
En una forma de realización particular de cualquiera de los métodos anteriores, el paso (ii) incluye administrar oralmente al sujeto una composición farmacéutica en una forma de dosis unitaria que incluye: (a) un fármaco seleccionado de compuestos de la clase de las equinocandinas, y sus sales; y (b) de 0.5 a 90 % (peso/peso) (v.gr., de 0.5 a 5 %, 2.5 a 7.5 %, 7 a 12 %, 10 a 25 %, 25 a 35 %, 30 a 50 %, o 40 a 90 % (peso/peso)) de un aditivo, donde el aditivo está presente en una cantidad suficiente para incrementar la biodisponibilidad oral de los compuestos de la clase de las equinocandinas, o sus sales. En formas de realización particulares, el aditivo es seleccionado de acil cdrnitinas, alquil sacáridos, éster sacáridos, ácidos grasos amido, tensioactivos de sulfonato de amonio, ácidos de bilis y sales (incluyendo ácido cólico y sus sales), quitosano y sus derivados, ácidos grasos y sus sales o ásteres, glicéridos, alcoholes aromáticos hidrófilos, fosfolípidos pegilados, moduladores de la unión epitelial estrecha de péptidos, fosfolípidos, alquil éteres de polietileno glicol, glicéridos poliglico-lizados, ésteres de ácidos grasos de poliglicerol, tensioactivos de polisorbato, ácidos carboxílicos, polietileno glicoles, y sus mezclas.
En formas de realización particulares del método anterior, la dosis de carga es administrada por vía intravenosa (v.gr., bolo o infusión intravenoso) y la dosis de mantenimiento es administrada por vía oral; la dosis de carga es administrada por vía subcutánea y la dosis de mantenimiento es administrada por vía oral; la dosis de carga es administrada por vía intravenosa (v.gr., por bolo o infusión por vía intravenosa) y la dosis de mantenimiento es administrada por vía subcutánea; la dosis de carga es administrada por vía subcutánea y la dosis de manteni miento es administrada por vía subcutánea; la dosis de carga es administrada por vía oral y la dosis de mantenimiento es administrada por vía oral; o la dosis de carga es administrada por vía intravenosa (v.gr., mediante bolo o infusión por vía intravenosa) y la dosis de mantenimiento es administrada por inyección (v.gr., bolo o infusión por vía intravenosa o por inyección subcutánea). En formas de realización particulares del método que incluye un bolo intravenoso, la cantidad del compuesto de la clase de las equinocandinas administrada es de 50 a 500 mg (v.gr., de 50 a 100, 100 a 200, 150 a 225, 200 a 300, 275 a 400, o 400 a 500 mg) en una sola inyección de bolo.
En un aspecto relacionado, la invención se refiere a una composición farmacéutica en una forma de dosis unitaria que incluye: (a) un compuesto de la clase de las equinocandinas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) de 0.5 a 90 % (peso/peso) (v.gr., de 0.5 a 5 %, 2.5 a 7.5 %, 7 a 12 %, 10 a 25 %, 25 a 35 %, 30 a 50 %, o 40 a 90 % (peso/peso)) de un aditivo, donde el aditivo está presente en una cantidad suficiente para incrementar la biodisponibilidad oral del compuesto de la clase de las equinocandinas, o sal del mismo. En formas de realización particulares, el aditivo es seleccionado de acil carnitinas, alquil sacáridos, éster sacáridos, ácidos grasos amido, tensioactivos de sulfonato de amonio, ácidos de bilis y sus sales (incluyendo ácido cólico y sus sales), quitosano y sus derivados, ácidos grasos y sus sales o ésteres, glicéridos, alcoholes aromáticos hidrófilos, fosfolípidos pegilados, moduladores de la unión epitelial estrecha de péptidos, fosfolípidos, alquil éteres de polietileno glicol, glicéridos poliglico-lizados, ésteres de ácidos grasos de poliglicerol, tensioactivos de polisorbato, ácidos carboxílicos, polietileno glicoles, y sus mezclas. En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica puede incluir de 2 a 90 % (peso/peso) (v.gr., 3 a 6 %, 3 a 8 %, 5 a 12 %, 8 a 16 %, 15 a 25 %, 25 a 35 %, 35 a 65 %, o 65 a 90 % (peso/peso)) de alquil sacárido o éster sacárido, opcionalmente además incluyendo de 0.5 a 15 % (peso/peso) (v.gr., 0.5 a 2.5 %, 1 a 4 %, 3 a 7 %, 5 a 10 %, 7 a 12 %, u 11 a 15 % (peso/peso)) de tensioactivo de polisorbato. En formas de realización particulares, la composición farmacéutica puede incluir de 2 a 90 % (peso/peso) (v.gr., 3 a 6 %, 3 a 8 %, 5 a 12 %, 8 a 16 %, 15 a 25 %, 25 a 35 %, 35 a 65 %, o 65 a 90 % (peso/ peso)) de glicérido, incluyendo opcionalmente de 0.5 a 15 % (peso/peso) (v.gr., 0.5 a 2.5 %, 1 a 4 %, 3 a 7 %, 5 a 10 %, 7a 12 %, u 11 a 15 % (peso/peso)) de tensioactivo de polisorbato. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica puede incluir de 1 a 90 % (peso/peso) (v.gr., 2 a 5 %, 3 a 8 %, 5 a 12 %, 10 a 18 %, 15 a 24 %, 20 a 30 %, 25 a 35 %, 30 a 50 %, 50 a 70 %, o 65 a 90 % (peso/peso)) de ácido graso, o una sal o éster del mismo. En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica puede incluir de 1 a 90 % (peso/peso) (v.gr., 2 a 6 %, 5 a 12 %, 10 a 18 %, 15 a 25 %, 20 a 35 %, 30 a 45 %, 40 a 60 %, o 55 a 90 % (peso/peso)) de acil carnitina, opcionalmente incluyendo además un amortiguador para formar, al exponerse a agua, una solución teniendo un pH de 2.5 a 8. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica puede incluir de 1 a 90 % (peso/peso) (v.gr., 2 a 5 %, 3 a 8 %, 5 a 12 %, 10 a 18 %, 15 a 24 %, 20 a 30 %, 25 a 35 %, 30 a 50 %, 50 a 70 %, o 65 a 90 % (peso/peso)) de ácido carboxilico, o una sal del mismo. En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica puede incluir de 1 a 90 % (peso/peso) (v.gr., 2 a 5 %, 3 a 8 %, 5 a 12 %, 10 a 18 %, 15 a 24 %, 20 a 30 %, 25 a 35 %, 30 a 50 %, 50 a 70 %, o 65 a 90 % (peso/peso)) de polietileno glicoles. En formas de realización particulares, la composición farmacéutica incluye un alquil sacárido o éster sacárido, donde la relación por peso del compuesto de la clase de las equinocandinas al alquil sacárido o éster sacárido es de 1:1 a 1:20 (v.gr., 1:1 a 1:3, 1:2 a 1:5, 1:4 a 1:10, o 1:5 a 1:20). En ciertas formas de realiza ción, la composición farmacéutica incluye un glicérido, donde la relación por peso del compuesto de la clase de las equinocandinas al glicérido es de 1:1 a 1:20 (v.gr., de 1:1 a 1:3, 1:2 a 1:5, 1:4 a 1:10, o 1:5 a 1:20). En algunas formas de realización, la composición farmacéutica incluye un ácido graso, o una sal o un éster del mismo, donde la relación por peso del compuesto de la clase de las equinocandinas al ácido graso, o una sal del mismo, es de 1:1 a 1:30 (v.gr., de 1:1 a 1:3, 1:2 a 1:5, 1:4 a 1:10, o 1:10 a 1:30). En formas de realización particulares, la composición farmacéutica incluye una acil carnitina (v.gr., palmitoil carnitina o lauroil carnitina), donde la relación por peso del compuesto de la clase de las equinocandinas a la acil carnitina es de 1:1 a 1:30 (v.gr., de 1:1 a 1:3, 1:2 a 1:5, 1:4 a 1:10, o 1:10 a 1:30). En formas de realización particulares, la composición farmacéutica incluye un ácido carboxilico (v.gr., ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido láctico, ácido málico, ácido L-glutámico, ácido L-aspárti-co, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido salicílico, o sus mezclas), donde la relación por peso del compuesto de la clase de las equinocandinas al ácido carboxílico es de 1:1 a 1:39 (v.gr., de 1:1 a 1:3, 1:2 a 1:5, 1:4 a 1:10, o 1:10 a 1:30). En formas de realización particulares, la composición farmacéutica incluye un polietileno glicol (v.gr., PEG 100, PEG 400, PEG 1,000, etc.), donde la relación por peso del compuesto de la clase de las equinocandinas al polietileno glicol es de 1:1 a 1:30 (v.gr., de 1:1 a 1:3, 1:2 a 1:5, 1:4 a 1:10, o 1:10 a 1:30).
En una forma de realización de cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriores, la forma de dosis unitaria incluye de 50 a 4,000 mg (v.gr., de 50 a 300, de 250 a 750, de 500 a 1,500, o de 1,000 a 4,000 mg) del compuesto de la clase de las equinocandinas. La forma de dosis unitaria puede ser formulada para liberación inmediata.
La composición farmacéutica puede contener un compuesto de la clase de las equinocandinas de cualquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), o (IX), o seleccionado de anidulafungina, caspofungina, micafungina, compuesto 22, o cualquier otro compuesto de la clase de las equinocandinas descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una forma de realización de cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriores, el aditivo está presente en una cantidad suficiente para producir, al administrarse por via oral a un sujeto, una biodisponibilidad media de 3 a 30 % (v.gr., 4±2 %, 6±2 %, 8±2 %, 10+2 %, 1213 %, 15±3 %, 18±4 %, 2216 %, o 27±3 %).
En un aspecto relacionado, la invención se refiere a un método de tratar una infección fúngica en un sujeto administrando por via oral al sujeto una composición farmacéutica de la invención, donde la composición farmacéutica es administrada en una cantidad efectiva para tratar la infección.
La invención se refiere adicionalmente a un método de tratar una infección fúngica en un sujeto administrando por via subcutánea al sujeto una solución acuosa que incluye compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es suficiente para tratar la infección fúngica. En formas de realización particulares, la solución acuosa puede ser administrada por via subcutánea al sujeto dos veces al dia, una vez al dia, una dia si y un dia no, cada tres dias, o una vez a la semana, durante un periodo de por lo menos dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, dos meses, tres meses, o cuatro meses. La solución acuosa puede incluir de 25 a 500 mg/ml de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (v.gr., 30+5, 40+10, 50±10, 60±10, 70110, 80110, 100115 mg/ml, 130+20, 160+30, 190130, 250+50, o 400+100 mg/ml). En formas de realización particulares, se administran diariamente al sujeto de 0.05 a 2.0 mi de la solución acuosa. En algunas formas de realización, la cantidad de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada por via subcutánea al sujeto, es de 10 a 100 mg (v.gr., 15±5, 25±10, 50±20, 70125, u 80±20 mg) diariamente.
En un aspecto relacionado, la invención se refiere a un dispositivo para inyectar una solución acuosa de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto, que incluye un recipiente que contiene de 0.05 a 10 mi de la solución acuosa. (v.gr., de 0.2 a 0.5 mi, 0.5 a 3 mi, 2 a 5 mi, 4 a 7 mi, 0 6 a 10 mi de la solución acuosa) y una aguja. Por ejemplo, el dispositivo puede ser un dispositivo inyector en forma de pluma que contiene un cartucho pre-llenado, tal como un dispositivo de pluma dosificado con una micro-aguja. En formas de realización particulares, el recipiente es un cartucho. En formas de realización particulares, el dispositivo es una jeringa prellenada conteniendo 0.05 a 1 mi (v.gr., de 0.2 a 0.5 mi, o 0.5 a 1 mi) de la solución acuosa. En todavía otras formas de realización, la solución acuosa incluye de 25 a 500 mg/ml de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (v.gr.< 30±5, 40±10, 50±10, 60±10, 70±10, 80±10, 100±15, 130120, 160130, 190130, 250150, o 4001100 mg/ml).
La invención se refiere adicionalmente a un método de tratar una infección fúngica en un sujeto mediante administrar al sujeto un bolo intravenoso de una solución acuosa que incluye compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es suficiente para tratar la infección fúngica. En formas de realización particulares, la solución acuosa incluye de 25 a 500 mg/ml (v.gr., 30+5, 40+10, 50±10, 60±10, 70+10, 80+10, 100+15, 130120, 160130, 190130, 250150, o 400+100 mg/ml) de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La inyección de bolo puede ser administrada al sujeto diariamen te, un dia si y un día no, o cada tres dias, o cada 4-7 dias, o cada semana, durante un periodo de por lo menos dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, dos meses, tres meses o cuatro meses. En algunas formas de realización, la cantidad de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrado como un bolo intravenoso al sujeto, es de 25 a 500 mg (v.gr., 30+5, 40+10,'50110, 75+25, 100+25, 150125, 200+50, 300+100, o 500+100 mg) por administración de bolo.
La invención se refiere además a un compuesto de la clase de las equinocandinas, o una sal del mismo, en forma de dosis unitaria que comprende de 40 a 90 % (peso/peso) de un solvente no acuoso o un solvente que no contiene hidrógeno disociable (v.gr., etanol, etileno glicol, polietileno glicol (v.gr., PEG 200, PEG 400, PEG 800), o propileno glicol) y uno o más excipientes que acrecientan la absorción descritos en la presente. De manera opcional, el compuesto de la clase de las equinocandinas es compuesto 22, o una sal del mismo.
La invención se refiere además un método de tratar una infección fúngica en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una infusión intravenosa de una solución acuosa que incluye compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es suficiente para tratar la infección fúngica. En ciertas formas de realización, la solución de infusión incluye de 0.5 a 3.0 mg/ml (o 0.7510.25, 1.010.25, 1.510.25, 2.010.25, o 2.5010.25 mg/ml) de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En formas de realización particulares del método, se administra al sujeto compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dos o más infusiones intravenosas o bolos intravenosos administrados una vez cada 5 a 8 dias (v.gr., semanalmente por un periodo de por lo menos cuatro, seis, ocho o doce semanas). En otra forma de realización, el método incluye además, después de la infusión intravenosa, administrar al sujeto por vía oral 200 a 1,000 mg (v.gr., 250150, 300150, 400150, 500150, 600150, 700150, 800150, o 900150 mg) de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diariamente por un periodo de por lo menos cinco a ocho dias (v.gr., diariamente por un periodo de por lo menos dos, cuatro, seis, ocho o doce semanas).
La invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que incluye de 25 a 500 mi (v.gr., 50125, 100125, 150125, 250150, 350150, o 4001100 mi) de una solución que incluye de 0.50 a 3 mg/ml (v.gr., 0.7510.25, 1.010.25, 1.510.25, 2.010.25 o 2.5010.50mg/ml) de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la forma de dosis unitaria es adecuada para infusión intravenosa a un sujeto.
En un aspecto relacionado, la invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que incluye de 1 a 10 mi (v.gr., 1.5010.5, 311, 512, o 7.512.5 mi) de una solución acuosa que incluye de 25 a 500 mg/ml (v.gr., 3015,40110, 50110, 60110, 70110, 80110, 100115, 130120, 160130, 190130, 250150, o 4001100 mg/ml) de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la forma de dosis unitaria es adecuada para inyección intravenosa de bolo en un sujeto.
En todavía otro aspecto relacionado, la invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria incluyendo de 0.05 a 1.0 mi (v.gr., 0.211, 0.510.25, 0.7510.25, o 0.910.1 mi) de solución acuosa, incluyendo 85 a 300 mg/ml (v.gr., 100115, 130120, 160130, 190130, 250150, o 4001100 mg/ml) de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la forma de dosis unitaria es adecuada para inyección subcutánea a un sujeto.
En cualquiera de las composiciones farmacéuticas de dosis unitaria anteriores formuladas para inyección, la composición farmacéutica puede (i) estar libre de azúcares estabilizadores (v.gr., fructosa, sacarosa, trehalosa o sus combinaciones), (ii) incluir un tensioactivo (v.gr., Tween 20, Tween 80, o cualquier tensioactivo descrito en la presente), (iii) un agente engrosador (v.gr., manitol u otro alcohol de azúcar), y/o (iv) un amortiguador (es decir, cualquier amortiguador descrito en la presente). La solución acuosa en la forma de dosis unitaria puede ser preparada reconstituyendo un polvo liofilizado que incluye compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De manera alternativa, la solución acuosa en la forma de dosis unitaria puede ser preparada reconstituyendo un concentrado liquido que incluye compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención se refiere a un kit que incluye (i) una forma de dosis unitaria que contiene un polvo liofilizado que incluye compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) instrucciones para reconstituir el polvo liofilizado con una solución acuosa, para formar una composición farmacéutica adecuada para inyección a un sujeto.
En un aspecto relacionado, la invención se refiere a un kit que incluye (i) una forma de dosis unitaria que contiene un concentrado líquido que incluye compuesto 22, o una sal farmacéu ticamente aceptable del mismo, y (ii) instrucciones para reconstituir el concentrado líquido con una solución acuosa para formar una composición farmacéutica adecuada para inyección a un sujeto.
En cualquiera de los kits anteriores, la forma de dosis unitaria puede (i) estar libre de azúcares estabilizadores (v.gr., fructosa, sacarosa, trehalosa o sus combinaciones), (ii) incluir un tensioactivo (v.gr., Tween 20, Tween 80, o cualquier tensioactivo descrito en la presente), (iii) un agente engrosador (v.gr., manitol u otro alcohol de azúcar), y/o (iv) un amortigua dor (es decir, cualquier amortiguador descrito en la presente).
La invención se refiere además a una sal de adición de ácido de un compuesto de la clase de las equinocandinas en forma de dosis unitaria, donde la sal de adición de ácido es derivada de un ácido orgánico (v.gr., sales de ácido acético, láctico, palmoico, maleico, cítrico, cólico, cáprico, caprilico, láurico, glutárico, glucurónico, glicérico, glicocólico, glioxílico, isocítrico, isovalérico, láctico, mélico, oxalo acético, oxalo succínico, propiónico, pirúvico, ascórbico, succínico, benzoico, palmítico, subérico, salicílico, tartárico, metanosulfónico, toluenosulfónico, o trifluoroacético). De manera opcional, la sal de adición de ácido incluye un agente que acrecienta la absorción. De manera opcional, el compuesto de la clase de las equinocandinas es una sal de adición de ácido del compuesto 22. La forma de dosis unitaria puede incluir además uno o más excipientes que acrecienten la absorción descritos en la presente.
La invención se refiere además a un compuesto de la clase de las equinocandinas, o una sal del mismo, en forma de dosis unitaria, incluyendo de 2 a 80 % (peso/peso) de ácido cítrico. La forma de dosis unitaria puede incluir además uno o más excipientes que acrecientan la absorción descritos en la presente.
La invención también se refiere a kits, que incluyen: a) cualquier composición farmacéutica de la invención; y b) instrucciones para administrar la composición farmacéutica a un sujeto diagnosticado con una infección fúngica.
Por "acil carnitina" se quiere decir una fracción química con la fórmula: y sus sales, donde R es un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada, parcialmente saturado, teniendo entre 8 y 26 átomos de carbono. Las acil carnitinas son carnitinas derivadas de las forma D o L, o una mezcla de éstas y un ácido graso. La acil carnitina puede ser un éster de un ácido graso teniendo 16 átomos de carbono y 0, 1 o 2 enlaces dobles (C16:0; C16:l; y C16:2), aquéllas con 18 átomos de carbono y 1, 2 o 3 enlaces dobles (C18:l; C18:2; y C18:3), aquéllas con 20 átomos de carbono y 1, 2 o 4 enlaces dobles (C20:l; C20:2; y C20:4), o aquéllas con 22 átomos de carbono y 4, 5 o 6 enlaces dobles (C22:4; C22:5; y C22:6). Las acil carnitinas incluyen, sin limitación, 4, 7, 10, 13, 16, 19 docosahexanoí1 carnitina, oleoil carnitina, palmitoil carnitina, decanoil carnitina, dodecanoíl carnitina, miristoil carnitina, y estearoíl carnitina.
Como se usa en la presente, el término "administración" o "administrar" se refiere a administración por cualquier ruta, tal como por inyección (v.gr., administración intravenosa por inyección o infusión de bolo, administración subcutánea), administración transdérmica, administración tópica, administra ción intranasal o administración a través de la boca de un fármaco a un sujeto.
Por "aditivo" se quiere decir aquellos componentes de una composición farmacéutica que contienen un fármaco (v.gr., un compuesto de la clase de las equinocandinas) en forma de dosis oral, ‘que incrementan la biodisponibilidad oral del fármaco cuando se administran simultáneamente por vía oral con el fármaco. Los aditivos de la invención son acil carnitinas, alquil sacáridos, éster sacáridos, ácidos grasos amido, tensioac-tivos de sulfonato de amonio, ácidos de bilis y sales (incluyendo ácido cólico y sus sales), quitosano y sus derivados, ácidos grasos y sales o ésteres de los mismos, glicéridos, alcoholes aromáticos hidrófilos, fosfolípidos pegilados, moduladores de la unión epitelial estrecha de péptidos, fosfolípidos, alquil éteres de polietileno glicol, glicéridos poliglicolizados, ésteres de ácidos grasos de poliglicerol, tensioactivos de polisorbato, ácidos carboxílicos, polietileno glicoles, y sus mezclas.
Por "una cantidad suficiente" se quiere decir la cantidad de un aditivo requerida para incrementar la biodisponi-bilidad de un fármaco.
Por "infección fúngica" se quiere decir la invasión de un anfitrión por hongos patógenos. Por ejemplo, la infección puede incluir el desarrollo excesivo de hongos que están normalmente presentes en o sobre el cuerpo de un ser humano o el desarrollo de hongos que no están normalmente presentes en o sobre un ser humano. De manera más general, una infección fúngica puede ser cualquier situación en la cual la presencia de una o más poblaciones fúngicas dañan el cuerpo de un anfitrión. De esta manera, un ser humano "sufre" de una infección fúngica cuando está presente una cantidad excesiva de una población fúngica en o sobre el cuerpo de la persona, o cuando la presencia de una o más poblaciones fúngicas está dañando las células u otros tejido de la persona.
Por "caprilocaproíl polioxiglicérido" se quiere decir un glicérido poliglicolizado que es una mezcla de monoésteres, diésteres y triésteres de glicerol y monoésteres y diésteres de polietileno glicoles teniendo un peso molecular medio de entre 70 y 400, y producido por transesterificación de ésteres de glicérido caprilicos y cápricos con polietileno glicol. Los caprilocaproíl polioxiglicéridos incluyen, sin limitación, glicéridos de PEG-8 caprilicos/cápricos (Labrasol®, de Gattefos-se), glicéridos de PEG-4 caprilicos/cápricos (Labrafac® Hydro, de Gattefosse, y glicéridos de PEG-6 caprilicos/cápricos (Softigen® 767, de Huís).
Por cantidad "efectiva" se quiere decir la cantidad de fármaco requerida para tratar o prevenir una infección o una enfermedad asociada con una infección. La cantidad efectiva de fármaco usada para poner en práctica la invención para el tratamiento terapéutico o profiláctico de las condiciones ocasionadas o contribuidas por una infección microbiana varia dependiendo de la manera de administración, la edad, el peso corporal, y la salud general del sujeto. De manera ulterior, el médico tratando decidirá la cantidad apropiada y el régimen de dosificación. Tal cantidad es referida como una cantidad "efectiva".
Por "emulsión" se quiere decir un sistema coloidal de dos fases, tal como una mezcla de dos o más liquido inmiscibles (no susceptibles de mezclarse). Las emulsiones liquidas son aquellas en las cuales tanto la fase dispersa como la fase continua son liquidas. La entrada de energía mediante agitación, movimiento, homogeneización, o procesos de rocío es típicamente necesaria para formar una emulsión. Por ejemplo, la emulsión puede incluir una fase acuosa y una fase no acuosa, y puede incluir un sistema auto-emulsionante, o la emulsión puede ser de nano partículas conteniendo una fase acuosa y una fase no acuosa (v.gr., una nanoemulsión o microemulsión). Por "microemulsión" se quiere decir una mezcla liquida clara, estable, isotrópica de aceite, agua y un tensioactivo, opcionalmente en combinación con un co-tensioactivo. La fase acuosa puede contener sal(es) y/u otros ingredientes además de un agente biológicamente activo. En contraste con las emulsiones ordinarias, las microemulsiones se forman del simple mezclado de los componentes y no requieren de condiciones de alto esfuerzo cortante usadas generalmente en la formación de emulsiones ordinarias. Los dos tipos básicos de microemulsiones son directa (aceite disperso en agua, o/w) e inversa (agua dispersa en aceite, w/o).
Por "excipiente" se quiere decir aquellos componentes de una composición farmacéutica que contienen un fármaco (v.gr., un compuesto de la clase de las equinocandinas) en forma de dosis oral, que no incrementan la biodisponibilidad oral del fármaco cuando se administran por vía oral simultáneamente con el fármaco. Los excipientes que pueden ser usados en las formula ciones de la invención incluyen, sin limitación, agua, diluyen-tes, aglutinantes, rellenos y sabores.
Por "ácido graso" se quiere decir un ácido carboxilico alifático. Los ácidos grasos incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos que tienen entre 8 y 12 átomos de carbono, ácidos grasos lineales y ramificados, ácidos grasos saturados e insaturados, y ácidos grasos que tienen un grupo hidroxilo en la posición de terminación de su cadena lateral (es decir, ácidos grasos que llevan un grupo hidroxilo primario). Ácidos grasos de ejemplo son ácido caprílico (ácido octanoico), ácido pelargónico (ácido nonanoico), ácido cáprico (ácido decanoico) y ácido láurico (ácido dodecanoico), y sus formas hidroxilo primario ácido 8-hidroxi octanoico, ácido 9-hidroxi nonanoico, ácido 10-hidroxi decanoico y ácido 12-hidroxi dodecanoico.
Por "cápsula dura" se quiere decir una cápsula que incluye una membrana que forma un recipiente en forma de cápsula, de dos partes, capaz de llevar una carga sólida, semi-sólida o líquida de fármaco, aditivo(s) y, opcionalmente, excipientes.
Como se usa en la presente, "incrementar la biodisponi-bilidad oral" quiere decir 25, 50, 75, 100 o 300 % mayor biodisponibilidad de un fármaco administrado por vía oral, como promedio medido de AUC en sujetos caninos (v.gr., como se describe en los ejemplos) para una dosis oral de la invención, incluyendo un compuesto de la clase de las equinocandinas formulado con uno o más aditivos en comparación con el mismo fármaco formulado sin ningún aditivo. Para estos estudios, los sujetos tienen tractos gastrointestinales que no han sido manipulados de manera quirúrgica, lo que habría alterado la biodisponibilidad de un fármaco.
Por "forma de dosificación líquida" se quiere decir una solución o suspensión de la cual se mida una dosis (es decir, una cucharadita, una cucharada, o una cantidad en centímetros cúbicos) para administración oral a un sujeto.
Por "régimen de dosis de carga" se quiere decir un régimen para la administración de un compuesto de la clase de las equinocandinas que incluye por lo menos cuatro administraciones de un compuesto de la clase de las equinocandinas en el cual el nivel de dosis administrado el día 1 es de por lo menos 120, 200, 300, 400 o 500 % del nivel de la dosis administrada en cualquiera de los días subsecuentes de dosificación, corregido por diferen cias en biodisponibilidad usando la fórmula: nivel de dosis = (% BA/100)’ x dosis administrada, donde % BA es la biodisponibilidad porcentual, la cual para dosificación intravenosa y subcutánea es de 100. Para dosificación oral, la % BA es determinada usando el método del Ejemplo 3. Para la ruta intranasal y otras rutas de administración que no son por inyección, la biodisponibilidad porcentual puede ser determinada usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 3. Por "nivel de dosis administrada el día 1" se quiere decir la suma total de todos los compuestos de la clase de las equinocandinas administrados a un sujeto durante las primeras 24 horas de la administración inicial. Por "día de dosificación" se quiere decir un día en el cual un compuesto de la clase de las equinocandinas es administrado a un sujeto y la dosis administrada en un día de dosificación es la suma total de todos los compuestos de la clase de las equinocandinas administrados durante un periodo de 24 horas iniciando a partir de la primera administración en ese día.
Como se usa en la presente, "biodisponibilidad oral" se refiere a la fracción media del fármaco absorbido siguiente la administración oral a sujetos, como se mide por la concentración que circula en la sangre en comparación con la concentración que circula en la sangre observada para la biodisponibilidad del 100 % observada con fármaco administrado por via intravenosa o intra-arterial. La biodisponibilidad oral puede ser determinada para una formulación particular como se dispone en el Ejemplo 3.
Por "glicérido poliglicolizado" se quiere decir un monoéster de glicérido de polietileno glicol, un diéster de glicérido de polietileno glicol, un triéster de glicérido de polietileno glicol, o una mezcla de los mismos conteniendo una cantidad variable de polietileno glicol libre, tal como un producto de transesterificación de aceite-polietileno glicol. El glicérido poliglicolizado puede incluir fracciones de polietileno glicol 'monodispersas (es decir, de un solo peso molecular o polidispersas de un tamaño o rango de tamaño predeterminados (v.gr., PEG 2 a PEG 40). Los glicéridos de polietileno glicol incluyen, por ejemplo: gliceril caprato de PEG, gliceril caprilato de PEG, gliceril laurato de PEG-20 (Tagat® I, Gold-schmidt), gliceril laurato de PEG-30 (Tagat® L2, Goldschmidt), gliceril laurato de PEG-15 (serie Glycerox L, Croda), gliceril laurato de PEG-40 (serie Glycerox L, Croda), gliceril estearato de PEG-20 (Capmul® EMG, Abitec y Aldo® MS-20 KFG, de Lonza), gliceril oleato de PEG-20 (Tagat® O, Gold-schmidt), y gliceril oleato de PEG-30 (Tagat® 02, Goldschmidt). Los caprilocapril glicéridos de PEG incluyen, por ejemplo, glicérido capríli-co/cáprico de PEG-8 (Labrasol®, GAttefosse), glicérido caprili-co/cáprico de PEG-4 (Labrafac® Hydro, Gattefosse), y glicérido caprilico/cáprico de PEG-b (Softigen® 767, Huís). Oleoil glicéridos de PEG incluyen, por ejemplo, oleoil glicérido de PEG-6 (Librafil M1944 CS, Gattefosse). Los lauroil glicéridos de PEG incluyen, por ejemplo, lauroil glicérido de PEG-3 (Gelucire® Elucire 44/14, Gattefosse). Los estearoil glicéridos de PEG incluyen, por ejemplo, estearoil glicérido de PEG-32 (Gelucire 50/13, Gelucire 53/10, Gattefosse). Los aceites de castor de PEG incluyen aceite de castor de PEG-3 (Nikkol CO-3, Nikko), aceite de castor de PEG-5, 9 y 16 (serie Acconon CA, Abitec), aceite de castor de PEG-20 (Emalex C-20, Nihon Emulsión), aceite de castor de PEG-23 (Emulgante EL23), aceite de castor de PEG-30 (Incrocas 30, Croda), aceite de castor de PEG-35 (Incrocas 35, Croda), aceite de castor de PEG-38 (Emulgante EL 65, Condea), aceite de castor de PEG-40 (Emalex C-40, Nihon Emulsión), aceite de castor de PEG-50 (Emalex C-50, Nihon Emulsión), aceite de castor de PEG-56 (Eumulgin® PRT 56, de Pulcra SA), aceite de castor de PEG-60 (Nikkol CO-60TX, Nikko), aceite hidrogenado de castor de PEG-5 (Nikkol HCO-5, Nikko), aceite hidrogenado de castor de PEG-7 (Cremophor W07, Basf), aceite hidrogenado de castor de PEG-10 (Nikkol HCO-10, Nikko), aceite hidrogenado de castor de PEG-20 (Nikkol HCO-20, Nikko), aceite hidrogenado de castor de PEG-25 (Simulsol® 1292, Seppic), aceite hidrogenado de castor de PEG-30 (Nikkol HCO-30, Nikko), aceite hidrogenado de castor de PEG-40 (Cremophor RH 40, Basf), aceite hidrogenado de castor de PEG-45 (Cerex ELS 450, Auschem Spa), aceite hidrogenado de castor de PEG-50_ (Emalex HC-50, Nihon Emulsión), aceite hidrogenado de castor de PEG-60 (Nikkol HCO-60, Nikko), aceite hidrogenado de castor de PEG-80 (Nikkol HCO-80, Nikko), y aceite hidrogenado de castor de PEG-100 (Nikkol HCO-100, Nikko). Productos de transesterificación de polietileno glicol-aceite adicionales incluyen, por ejemplo, estearoil glicérido de PEG (Gelucire® 50/13, Gattefosse). Los glicéridos poliglicolizados útiles en las formulaciones de la invención pueden incluir glicéridos monoésteres, diésteres y triésteres de polietileno glicol de ácido acético, propiónico, butírico, valérico, hexanoico, heptanoico, caprílico, nonanoico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, heptadecanoico, esteárico, araquídico, behénico, lignocérico, a-linolénico, estearidónico, eicosapentaenoico, docosahexanoico, linoléico, dihomo-y-linolénico, araquidónico, oleico, elaídico, eicosenoico, erúcico, o nervónico, o sus mezclas. La fracción poliglicol es un glicérido poliglicolizado puede ser polidispersa; es decir, puede tener una variedad de pesos moleculares.
Como se usa en la presente, el término "sal" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de adición de ácido no tóxica, sal de metal, o complejo de metal, comúnmente usados en la industria farmacéutica. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen ácidos orgánicos, tales como ácido acético, láctico, palmoico, maleico, cítrico, cólico, cáprico, caprílico, láurico, glutárico, glucurónico, glicérico, glicocólico, glioxílico, isocitrico, isovalérico, láctico, mélico, oxalo acético, oxalo succínico, propiónico, pirúvico, ascórbico, succínico, benzoico, palmítico, subérico, salicílico, tartárico, metanosulfónico, toluenosulfónico, o trifluoroacético, y ácidos inorgánicos, tales como ácido hidroclorhídrico, hidrobrómico, sulfúrico, y fosfórico. Sales de metal alcalino o alcalino térreo representativos incluyen las sales sodio, litio, potasio, calcio y magnesio, entre otras.
Por "cápsula blanda" se quiere decir una cápsula moldeada en un solo recipiente que lleva una carga líquido de fármaco, aditivo(s) y, opcionalmente, excipientes.
Por "sujeto" se quiere decir un animal, v.gr., un ser humano, una mascota (v.gr., perro o gato), animal de granja (v.gr., cabra, vaca, caballo, oveja o cerdo) y/o un mamífero.
Como se usa en la presente, el término "tratar" se refiere a administrar una composición farmacéutica para fines profilácticos y/o terapéuticos. "Prevenir enfermedades" se refiere al tratamiento profiláctico de un sujeto que todavía no está enfermo, pero que es susceptible a, o de otra manera está en riesgo de, una enfermedad particular. "Tratar una enfermedad" o usar para "tratamiento terapéutico" se refiere a administrar tratamiento a un sujeto que ya sufre de una enfermedad para mejorar o estabilizar la condición del sujeto. De esta manera, en las reivindicaciones y las formas de realización, tratar es la administración a un sujeto para fines ya sea terapéuticos o profilácticos.
La expresión "forma de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, tales como una tableta, cápsula, cápsula dura, cápsula blanda, o bolsita, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de fármaco.
En las descripciones genéricas de ciertos compuestos, el número de átomos de un tipo particular en un grupo sustituyen-te puede darse como un rango, v.gr., un grupo alquilo conteniendo de 5 a 8 átomos de carbono o alquilo C5_8. La referencia a tal rango está destinada a incluir referencias específicas a grupos que tienen, cada uno, los números enteros de átomos dentro del rango especificado. Por ejemplo, un grupo alquilo de 5 a 8 átomos de carbono incluye cada uno de C5, C6, C7 y C8. Un heteroalquilo C5_8, por ejemplo, incluye de 5 a 8 átomos de carbono en adición de uno o más heteroátomos. Otros números de átomos y otros tipos de átomos pueden ser indicados en una manera similar .
Como se usan en la presente, el término "alquilo" y el prefijo "alq" son inclusives de grupos tanto de cadena recta como de cadena ramificada y de grupos cíclicos, es decir cicloalquilo. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos y de preferencia tienen 3 a 6 átomos de carbono de anillo, inclusive. Grupos cíclicos ejemplares incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El grupo alquilo C1-8 puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes de ejemplo incluyen alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, ciano, nitrilo, NH-acilo, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo y carboxilo.
Por "heterociclilo C2_i0" se quiere decir un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 7 a 14 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y el cual consiste en 2 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, 0, y S, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos antes definidos está fusionado a un anillo benceno. El grupo heterociclilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes de ejemplo incluyen grupos alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxi, fluoroalquilo,perfluoroalquilo, ciano, nitrilo, NH-acilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo y carboxilo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente ser oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido de manera covalente vía cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado una estructura estable, v.gr., un anillo imidazo- linilo que puede estar enlazado en cualquiera de las posiciones del átomo de carbono de anillo o en el átomo de nitrógeno. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente estar cuaternizado. De preferencia, cuando el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroáto-mos no están adyacentes entre sí.
Por "arilo C6-12" se quiere decir un grupo aromático que tiene un sistema de anillos constituido por átomos de carbono con electrones n conjugados (v.gr., fenilo). El grupo arilo tiene de 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden opcionalmente incluir anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, en los cuales cada anillo de manera deseable tiene cinco o seis miembros. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes de ejemplo son grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, fluoroalquilo, carboxilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, amino, aminoalquilo, amino monosustituido, amino disustituido, y amino cuaternario.
Por "alcarilo C^e" se quiere decir un alquilo sustituido por un grupo arilo (v.gr., bencilo, fenetilo, o 3,4-diclorofe-netilo) teniendo de 7 a 16 átomos de carbono.
Por "alcheterociclilo C3_10" se quiere decir un grupo heterocíclico alquilo sustituido teniendo de 3 a 10 átomos de carbono en adición de uno o más heteroátomos (v.gr., 3-furanilme-til, 2-furanilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, o 2-tetrahidrofu-ranilmetil) .
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, los dibujos y las reivindicaciones.
Breve Descripción de los Dibujos Las figuras 1-14 bosquejan compuestos de la invención.
Las figuras 15A y 15B son gráficas que bosquejan la estabilidad del compuesto 22 y anidulafungina en diversos plasmas de mamíferos y solución salina amortiguada con fosfato, como se describe en el Ejemplo 7. El compuesto 22 es más estable que anidulafungina en todas las matrices sometidas a pruebas.
Las figuras 16A y 16B son gráficas que bosquejan las curvas farmacocinéticas observadas en chimpancés para el compuesto 22 y anidulafungina, ambos administrados por vía intravenosa (figura 16A) y para el compuesto 22 administrado oralmente y anidulafungina administrada por vía intravenosa (figura 16B).
Las figuras 17A-17C son gráficas que bosquejan las curvas farmacocinéticas observadas para caspfungina administrada por vía IV (figura 17A, chimpancé y ser humano; ver Hajdu y colaboradores, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 41:2339 (1997)), anidulafungina administrada por vía IV (figura 17B, chimpancé y ser humano, ver paquete CDER presentado a la FDA (Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos), para Eraxis), y compuesto 22 administrado por vía IV (figura 17C, chimpancé, ver Ejemplo 8).
La figura 18 es una gráfica que bosqueja las curvas farmacocinéticas observadas en chimpancés para el compuesto 22 administrado por vía intravenosa a 1 mg/kg y compuesto 22 administrado oralmente a 10 mg/kg.
La figura 19 es una gráfica que bosqueja las curvas farmacocinéticas observadas en ratas para el compuesto 22 administrado por vía intravenosa y sub-cutánea.
La figura 20 es una gráfica que bosqueja las curvas farmacocinéticas observadas en monos para el compuesto 22 administrado por vía intravenosa y sub-cutánea.
La figura 21 es una gráfica que bosqueja las concentraciones circulantes calculadas en sujetos humanos para 200 mg de compuesto 22 administrado por vía intravenosa una vez cada 7 días (línea sólida) y 200 mg de anidulafungina administrados por vía intravenosa el día 1, seguidos por 100 mg diarios administrados por vía intravenosa (línea punteada). La curva de anidulafungina está basada en las curvas reportadas en el inserto del paquete para Eraxis. La curva para el compuesto 22 fue calculada con base en una liberación de 3.4 ml/hr/kg y una vida media en plasma de 80 hr (valores basados en estudios en chimpancés).
La figura 22 es una gráfica que bosqueja las concentraciones circulantes calculadas en sujetos humanos para 200 mg de compuesto 22 administrados por vía intravenosa el día uno, seguidos por 500 mg diarios por administración oral (línea sólida), y 200 mg de anidulafungina administrados por vía intravenosa el día 1, seguidos por 100 mg diarios administrados por vía intravenosa (línea punteada). La curva de anidulafungina está basada en las curvas reportadas en el inserto del paquete para Eraxis. La curva para el compuesto 22 fue calculada con base en una liberación de 3.4 ml/hr/kg, una vida media en plasma de 80 hr, y una biodisponibilidad oral de 5 % (valores basados en estudios en chimpancés).
Descripción Detallada La invención se refiere a regímenes de dosificación y formulaciones farmacéuticas para administración oral que incluyen un fármaco (v.gr., un compuesto de la clase de las equinocandi-nas) formulado con un mejorador de permeabilidad. Las formulaciones son útiles para incrementar la biodisponibilidad oral del fármaco. La invención también se refiere a regímenes de dosificación para compuestos de la clase de las equinocandinas, en particular compuesto 22, donde la frecuencia de dosificación es reducida y/o el régimen permite auto-administración (es decir, administración sub-cutánea u oral), tal que el régimen pueda ser llevado a cabo por lo menos en parte fuera de un ambiente de hospital.
Compuestos de la Clase de las Equinocandinas Las formulaciones de la invención pueden ser usadas para incrementar la biodisponibilidad oral de compuestos de la clase de las equinocandinas. Los compuestos de la clase de las equinocandinas son inhibidores de la síntesis de 1,3- -D-glucano e incluyen un lipohexapéptido cíclico que tiene la columna vertebral bosquejada en la fórmula (I). columna vertebral de compuestos de la clase de las equinocandinas Los compuestos de la clase de las equinocandinas incluyen, sin limitación, caspofungina, equinocandina B, anidulafungina, neumocandina B0, aculeacina AY, micafungina, y sus derivados.
Los compuestos de la clase de las equinocandinas pueden ser sintetizados, por ejemplo, acoplando compuestos de la clase de las equinocandinas convertidos en funcionales o no con los grupos acilo, alquilo, hidroxilo y/o amina bajo condiciones de reacción estándar (ver publicación WO 2011/025875 y la solicitud de patente US 61/448,807, incorporadas en la presente por referencia). De manera típica, los compuestos de la clase de las equinocandinas sintéticos son hechos modificando el andamiaje que ocurre naturalmente de la equinocandina. Por ejemplo, la neumocandina B0es preparada mediante reacciones de fermentación; donde caldos de fermentación y mixtos producen una mezcla de productos que luego son separados para producir neumocandina B0, la cual es usada en la síntesis de caspofungina (ver patente US 6,610,822, la cual describe extracciones de los compuestos de la clase de las equinocandinas, tales como neumocandina B0, WF 11899 y equinocandina B llevando a cabo varios procesos de extracción; y ver la patente US 6,610,822, la cual describe métodos para purificar los extractos crudos). Para enfoques semi-sintéticos a los compuestos de la clase de las equinocandinas de la invención, la estéreo-química del compuesto será dictada por el material inicial. De esta manera, la estéreo-química de los derivados de equinocandinas no naturales típicamente será la misma estéreo-química que la del andamiaje de equinocandinas naturales de las que se derivan. En consecuencia, puede usarse cualquiera de las equinocandinas B, anidulafungina, micafungina y caspofungina como material inicial en la síntesis de compuestos de la clase de las equinocandinas que comparten la misma configuración estéreo-química en cada uno de los residuos de aminoácidos encontrados en el compuesto que ocurre de manera natural.
El compuesto de la clase de las equinocandinas puede ser seleccionado de los descritos en la publicación WO 2011/ 025875 y la solicitud de patente US 61/448,807, presentada en 3 de marzo de 2011, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia.
El compuesto de la clase de las equinocandinas administrado y/o formulado, como se describe en la presente, puede ser un compuesto de la fórmula (II): En la fórmula (II), R1 es NHCH2CH2NHRA1, NHCH2CH2NHRA1RA2, NHCH2CH2NHC (O) RA1, CH2NHRA1, CH2NHRA1RA2, CH2NHC (OR) RA1, U ORA1 ; R2 es H, CH3, CH2CH2NHRB1, CH2CH2NRB1RB2, CH2CH2NHC (O) RB1, CH2C(O)NRB1, CH2CH2CH(ORB1)NHRB2, CH2CH2CH(ORB1)NRB2RB3, O CH2CH2CH(ORB1)NHC(O)RB2; R3 es H o CH3; R4 es H, 0S03H, CH2NHRcl, CH2NRclRc2, CH2NHC (O) Rcl; R5 es un gru£>o lipófilo seleccionado de: PEG; C (O) -PEG; PEG-alquilo; C (O) -PEG-alquilo; PEG-arilo; C (O) -PEG-arilo; PEG-alcarilo; C(O)-PEG-alcarilo; alquil-PEG; C (O) -alquil-PEG; aril-PEG; C(0)-aril-PEG; alcaril-PEG; C (O) -alcaril-PEG; cada uno de RA1, RA2, RB1, RB2, RB3, RC1 y Rc2 es, independientemente, seleccionado de H, alquilo Ca_10, alquenilo C2_i0, alquinilo C2_10, heterocielilo C2.6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alcheterociclilo C3_ 10, heteroalquilo C^Q, PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, y PEG-alcarilo, y sus sales farmacéutica mente aceptables, con la condición de que el compuesto de la clase de las equinocandinas incluya por lo menos un grupo de PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, o PEG-alcarilo. En formas de realización particulares del compuesto de la clase de las equinocandinas de la fórmula (II), R4 se selec ciona de: (i) -CH2NH-(CH2CH2O)m-(CH2)N- e, (ii) -CH2NH-(CH2)q-O- (CH2CH20)m-Me, (iii) -CH2NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2CH20)m-Me, y (iv) -CH2NHCH[(CH2CH2CH20)a-Me)(CH20(CH2CH20)t-Me)], donde n es un entero de 0 a 11 (v.gr., 0 a 7, la 7, 2 a 7, 3 a 9, o 4 a 11), q es un entero de 3 a 12 (v.gr., 3a 7, 5a 9, o 7 a 12), p es un entero de 2 a 8 (v.gr., 2 a 4, 3 a 6, o 4 a 8), s es un entero de 0 a 5 (v.gr., 0, 1, 2, 3, 4 o 5), t es un entero de 0 a 5 (v.gr., 0, 1, 2, 3, 4 o 5), y m es un entero de 1 a 10 (v.gr., 1 a 7, 1 a 5, 2 a 7, 2 ,a 5, o 3 a 7). En todavía otras formas de realización del compuesto de la clase de las equinocandinas de la fórmula (II), R5 es seleccionado de: (i) -(CH2CH20)m-(CH2)n-Me, (ii) -C(O)- (CH2CH20)ra-(CH2)n-Me, (iii) -C(O)CH2-0-(CH2CH20)m-(CH2)n-Me, y (iv) -C (O)-O-(CH2CH20)m-(CH2)n-Me, donde n es un entero de 0 a 11 (v.gr., 0a 7, la 7, 2a 7, 3a 9o 4a 11), y m es un entero de 1 a 10 (v.gr., 1 a 7, 1 a 5, 2 a 7, 2 a 5, o 3 a 7).
El compuesto de la clase de las equinocandinas administrado y/o formulado como se describe en la presente puede ser un compuesto de la fórmula (III): En la fórmula (III), R1A es H, alquilo C3_ 10, alquenilo C2-i0, alquinilo C2_10, heterocielilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alcheterociclilo C3_10, heteroalquilo PEG, alquil-PEG, aril- PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, o PEG-alcarilo; R2A es H, alquilo C1-10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alcheterociclilo C3.10, heteroalquilo 03_ 10, PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, o PEG-alcarilo; R4 es H, 0S03H, CH2NHRcl, CH2NRclRc2, CH2NHC(O)Rcl; y cada uno de RC1 y Rc2 es, de manera independiente, seleccionado de H, alquilo C^o, alquenilo C2.10, alquinilo C2_10, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alcheterociclilo C3. 10, heteroalquilo C1-10, PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, y PEG-alcarilo, y sus sales farmacéutica mente aceptables, con la condición de que el compuesto de la clase de las equinocandinas incluya por lo menos uno de PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, o PEG-alcarilo. En ciertas formas de realización del compuesto de la clase de las equinocandinas de la fórmula (III), uno de R1A, R2A, RC1y Rc2es seleccionado de entre: (i) -(CH2)p-O-(CH2CH2O)m-Me, (ii) -(CHzC^O)^-(CH2)n-Me, y (iii) -C(O)(CH2)n-(OCH2CH2)m-OMe, donde n es un entero de 0 a 11 (v.gr., 0 a 7, l a 7, 2 a 7, 3 a 9o 4 a 11), p es un entero de 3 a 12 (v.gr., 3 a 8, 4 a 10, o 6 a 12), y m es un entero de 1 a 10 (v.gr., 1 a 7, 1 a 5, 2 a 7, 2 a 5, o 3 a 7). En formas de realización particulares del compuesto de la clase de las equinocandinas de la fórmula (II), R1A es H y R2A es PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, o PEG-alcarilo; R1A es PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo o PEG-alcarilo y R2A es H; o cada uno de R1A y R2A es, de manera independiente, seleccionado de PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, y PEG-alcarilo.
El compuesto de la clase de las equinocandinas administrado y/o formulado como se describe en la presente puede ser un'compuesto de la fórmula (IV): En la fórmula (IV), R1 es NHCH2CH2NHRA1, NHCH2CH2NRA2, NHCH2CH2NHC (O) RA1, CH2NHRA1, CH2NRA1RA2, CH2NHC (O) RA1, o bien ORA1; R4 es H, 0S03H, CH2NHRcl, CH2NRC1RC2, CH2NHC (O) Rcl; y cada uno de RA1, RA2, RC1 y Rc2 es, de manera independiente, seleccionado de H, alquilo C^o, alquenilo C2_10, alquinilo C2_ 0, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alcheterociclilo C3_10, heteroalquilo Oc_ 10, PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, y PEG-alcarilo, y sus sales farmaceuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de la clase de las equino-candínas incluya por lo menos un grupo PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, o PEG-alcarilo. En ciertas formas de realización del compuesto de la clase de las equinocan-dinas de la fórmula (IV), R1 se selecciona de entre: -O- (CH2CH2O) m-Me, (ii) -NH- (CH2CH20)ra- (CH2)n-Me, (iii) -O- (CH2CH20) m-Me, (iv) -NH-(CH2) q-O- (CH2CH20) m-Me, (v) -O- (CH2)p-NH- (CO) - (CH2) n-O- (CH2CH20) m-Me, (vi) NH- (CH2)p-NH- (CO) - (CH2)n-0- (CH2CH20) m-Me, (vil) NHCH[ (CH20 (CH2CH20) S-Me) (CH20 (CH2CH20) t- e) ] , y (viii) -0-CH [ (CH20 (CH2CH20)s-Me) (CH20 (CH2CH20) t-Me) ] , donde n es un entero de 0 a 11 (v.gr., de 0 a 7, l a 7, 2 a 7, 3 a 9, o 4 a 11), q es un entero de 3 a 12 (v.gr., 3 a 7, 5 a 9, o 7 a 12), p es un entero de 2 a 8 (v.gr., 2 a 4, 3 a 6, o 4 a 8), s es un entero de 0 a 5 (v.gr., 0, 1, 2, 3, 4, o 5), t es un entero de 0 a 5 (v.gr., 0, 1, 2, 3, 4 o 5), y m es un entero de 1 a 10 (v.gr., 1 a 7, 1 a 5, 2 a 7, 2 a 5, o 3 a 7) I El compuesto de la clase de las equinocandinas administrado y/o formulado como se describe en la presente puede ser un compuesto de la fórmula (V): En la fórmula (V) , R1 es NHCH2CH2NHRA1, NHCH2CH2NRA1RA2, NHCH2CH2NHC (OR) RA1, CH2NHRA1, CH2NRA1RA2, CH2NHC (OR) RA1, o bien 0RA1; R2 es H, CH3, CH2CH2NHRB1 , CH2CH2NRB1RB2 , CH2CH2NHC (0) RB1 , CH2C (0) NHRB1, es H, 0S03H, CH2NHRC1, CH2NRC1RC2, CH2NHC (0) RC1 ; y cada uno de RA1, RA2 , RB1 , RB2 , RB3, RC1 y Rc2 es , de manera independiente, selecciona do de H, alquilo C^o, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, heterocicli-lo C2_6, arilo C6-12, alcarilo C7_14, alcheterociclilo C3_10, heteroal-quilo O1-10, PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, y PEG-alcarilo, y sus sales farmaceuticamente aceptables , con la condición de que el compuesto de la clase de las equinocandinas incluya por lo menos un grupo PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, o PEG-alcarilo . En ciertas formas de realización del compuesto de la clase de las equinocandinas de la fórmula (V) , R1 se selecciona de entre : -O- (CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (ii) NH-(CH2CH20)m-(CH2)n-Me, (iii) -O-(CH2CH20)m-Me, (iv)-NH- (CH2)q-O-(CH2CH20),-Me, (v) -0- (CH2)p-NH-(C0)-(CH2)n-0-(CH2CH20)m-Me, (vi) -NH-(CH2)p-NH- (CO)- (CH2)n-0-(CH2CH20)m-Me, (vii) NHCH [(CH20 (CH2CH20)s-Me)(CH20 (CH2CH20)t-Me)], y (viii) -O-CH [(CH20 (CH2CH20)a-Me)(CH20 (CH2CH20)t-Me)], donde n es un entero de 0 a 11 (v.gr., 0 a 7, l a 7, 2 a 7, 3 a 9, o 4 a 11), q es un entero de 3 a 12 (v.gr., 3 a 7, 5 a 9, o 7 a 12), p es un entero de 2 a 8 (v.gr., 2 a 4, 3 a 6, o 4 a 8), s es un entero de 0 a 5 (v.gr., 0, 1, 2, 3, 4 o 5), t es un entero de 0 a 5 (v.gr., 0, 1, 2, 3, 4 o 5), y m es un entero de 1 a 10 (v.gr., 1 a 7, 2 a 7, 2 a 5, o 3 a 7).
El compuesto de la clase de las equinocandinas administrado y/o formulado como se describe en la presente puede ser un compuesto de la fórmula (VI): En la fórmula (VI), R1 es NHCH2CH2NHRA1 , NHCH2CH2NRA1RA2, NHCH2CH2NHC (0) RA1, CH2NHRA1, CH2NRA1RA2, CH2NHC(0R)RA1, O bien 0RA1; R2 es H, CH3, CH2CH2NHRB1, CH2CH2NRB1RB2, CH2CH2NHC (0) RB1, CH2C (0) NHRB1, CH2CH2CH(ORB1)NHRB2, CH2CH2CH(ORB1)NRB2RB3, O CH2CH2CH (0RB1) NHC (OR) B2; y cada uno de RA1, RA2, RB1, RB2, y RB3 es, de manera independiente, seleccionado de H, alquilo O1-10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, heterocielilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7-14, alcheterociclilo C3_ 10, heteroalquilo C1-10, PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, y PEG-alcarilo, y sus sales farmacéutica mente aceptables, con la condición de que el compuesto de la clase de las equinocandinas incluya por lo menos un grupo PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, o PEG-alcarilo. En ciertas formas de realización del compuesto de la clase de las equinocandinas de la fórmula (VI), R1 se selecciona de: -O-(CH2CH2O)ra-(CH2)n-Me, (ii) NH-(CH2CH20)m-(CH2)n-Me, (iii) -O-(CH2)q-0-(CH2CH20)m-Me, (iv) NH-(CH2)q-0-(CH2CH20)m-Me, (v) -0- (CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-0-(CH2CH20)m-Me, (vi) -NH-(CH2)p-NH-(CH2)n-0-(CH2CH20)ra-Me, (vii) -NHCH[(CH20(CH2CH20)a-Me) (CH20(CH2CH20)r-Me)], asi como (viii) -0-CH[(CH20(CH2CH20)S-Me) (CH20(CH2CH20)t-Me)], donde n es un entero de O a ll (v.gr., 0 a 7, l a 7, 2 a 7, 3 a 9, o 4 a 11), q es un entero de 3 a 12 (v.gr., 3 a 7, 5 a 9, o 7 a 12),.p es un entero de 2 a 8 (v.gr., 2 a 4, 3 a 6, o 4a 8), s es un entero de 0 a 5 (v.gr., 0, 1, 2, 3, 4, o 5), t es un entero de 0 a 5 (v.gr., 0, 1, 2, 3, 4 o 5), y m es un entero de 1 a 10 (v.gr., l a 7, l a 5, 2 a 7, 2 a 5, o 3 a 7).
El compuesto de la clase de las equinocandinas administrado y/o formulado como se describe en la presente puede ser un compuesto de la fórmula (VII): En la fórmula (VII ) , R1 es O (CH2CH2O) nCH2CH2X O (CH2CH2CH20) nCH2CH2X NHCH2CH X NH (CH2CH20) mCH2CH2X; NH (CH2CH20) mCH2CH2X: NH (CH2CH20) CH2CH2X NH (CH2CH2CH20) PCH2CH2X NHCH2CH2X NH [ CH2 ( CH2 ) nO ] bCH {CH2 [0CH2 (CH2) c] dX5}2, NH (CH2CH2NH) rCH2CH2X5, NHCH2 (CH2 ) qX6, o bien OCH2 (CH2) qX6; RT es n-pentilo, sec-pentilo, o iso-pentilo; Xx es ' de 1 a 2; b es un entero de 0 a 3 (v.gr., 0, 1, 2, o 3); c es un entero de 1 a 2; d es un entero de 0 a 3 (v.gr., 0, 1, 2 o 3); n es un entero de 1 a 5 (v.gr., 1, 2, 3, 4 o 5); m es un entero de 1 a 5 (v.gr., 1, 2, 3, 4 o 5); p es un entero de 1 a 5 (v.gr., 1, 2, 3, 4 o 5); r es un entero de 1 a 5 (v.gr., 1, 2, 3, 4 o 5); q es un entero de 1 a 3 (v.gr., 1, 2 o 3); v es un entero de 1 a 3 (v.gr.; 1, 2 o 3); cada uno de RA1, RA2, RA3, RB1, Rcl, Rc2, Rc3, RD1, RD2, RD3, RE1, RE2, RE3, RF1, RF2 y RF3 es, de manera independiente, seleccionado de CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, y CH (CH3) 2; Z3 es selecciona do de : y cada uno de R1A, R2A, R3A, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A, R14A, R1SA, R16A, R17A, R18A, R19A, R20A, R21A, y R22A es, de manera independiente, seleccionado de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, y CH (CH3) 2, O una sal farmaceuticamente aceptable del mismo .
En ciertas formas de realización, el compuesto de la fórmula (VII) es descrito adicionalmente por la fórmula (Vlla) : En la fórmula (Vlla) , R1 es O (CH2CH2O) hOH2OH2C1# O (CH2CH2CH20) nCH2CH2X1, NHCH2CH2X2, NH (CH2CH20)mCH2CH2X2 NH(CH2CH20)mCH2CH2X2, NH(CH2CH20)p CH2CH2X3, NH (CH2CH2CH20) pCH2CH2X3, NHCH2CH2X4, NH [CH2 (CH2) nO] bCH {CH2[OCH2 ( CH2 ) c ] dX5}2 , NH (CH2CH2NH) rCH2CH2X5, NHCH2 (CH2 ) qX6, u OCH2 (CH2) qX6; RT es n-pentilo, sec-pentilo, o iso-pentilo; X1 es NH2, NHRA1, NRA1RA2, NRA1RA2RA3; X2 es OH u ORB1; X3 es NH2, NHRC1 , NRC1RC2, o NRC1RC2RC3; X4 es NRD1RDZRD3; cada X5 es seleccionado, de manera independiente, de OH, 0RE1, NH2, NRE1RE2, y NRE1RE2RE3; X6 es seleccionado de NRF1RF2RF3; a es un enter de 1 a 2; b es un entero de 0 a 3 (v.gr., 0, 1, 2 o 3) / c es un entero de 1 a 2; d es un entero de 0 a 3 (v.gr., 0, 1, 2 o 3) ; n es un entero de 1 a 5 (v.gr., 1, 2, 3, 4 o 5); m es un entero de 1 a 5 (v.gr., 1, 2, 3, 4 o 5) ; p es un entero de 1 a 5 (v;gr., 1, 2, 3, 4 o 5); r es un entero de 1 a 5 (v.gr., 1, 2, 3, 4 o 5); q es un entero de 1 a 3 (v.gr., 1, 2 o 3); y cada uno de RAI, RA2, RA3 , RB1 , RC1, RC2 , RC3 , RD1 , RD2 , RD3 , REI, RE2 , RE3, RFl , RF2 y RF3 es, de manera independiente, seleccionado de CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 y CH(CH3)2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En todavía otras formas de realización, el compuesto de la fórmula (VII) es descrito adicionalmente por la fórmula (Vllb) : En la fórmula (VIII), R1 es NHCH2CH2NHRA1, NHCH2CH2NRA1RA2, NHCH2CH2NHC (OR) RA1, CH2NHRA1, CH2NRA1RA2, CH2NHC (OR) RA1, O bien ORA1; R2 es H, CH3, CH2CH2NHRB1, CH2CH2NRB1RB2, CH2CH2NHC (O) RB1, CH2C (0) NHRB1, CH2CH2CH(ORB1)NHRB2, CH2CH2CH(ORB1)NRB2RB3, O CH2CH2CH ( 0RB1 ) NHC ( OR) B2 ; R4 es H, 0S03H, CH2NHRC1, CH2NRC1RC2, CH2NHC (O) Rcl; y cada uno de RA1, RA2, RB1 , R82, RB3 , RC1 y Rc2 es, de manera independiente, seleccionado de H, alquilo O1-10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, heterociclilo C2-6, arilo C6_12, alcarilo C7.14, alcheterociclilo C3_ 10, heteroalquilo O1-10, PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, y PEG-alcarilo, y sus sales farmaceuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de la clase de las equinocandinas incluya por lo menos un grupo PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, o PEG-alcarilo; Z se selecciona de y cada, uno de RA1, RA2, RB1, RB2, R83, RC1 y Rc2 es, de manera independiente, seleccionado de H, alquilo C^o, alquenilo C2_i0, alquinilo C2_10, heterocielilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alcheterociclilo C3_10, heteroalquilo C^o, PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, y PEG-alcarilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En ciertas formas de realización, el compuesto de la fórmula (VIII) es descrito adicionalmente por la fórmula (Villa): (Villa).
En la fórmula (Villa), y cada uno de RA1, RA2 RB1, RB2 RB3, RC1 y Rc2 es, de manera independiente, seleccionado de H, alquilo O1-10/ alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, heterocielilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alcheterociclilo C3_10, heteroalquilo Oc. 10, PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, y PEG-alcarilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables; y cada uno de RA1, RA2, RB1, RB2, RB3, RC1 y Rc2 es, de manera independiente, seleccionado de H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, heterociclilo C2_6, arilo C6-12, alcarilo C7_14, alcheterociclilo C3_10, heteroalquilo C^XQ, PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, y PEG-alcarilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En todavía otras formas de realización, el compuesto de la fórmula (I) es descrito adicionalmente por la fórmula (VlIIb): .
En la fórmula (VIIIb), y cada uno de RA1, RA2, RB1, RB2, RB3, RC1 y Rc2 es, de manera independiente, seleccionado de H, alquilo Oc.co, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, heterociclilo C :-61 arilo C6_12, alcarilo C7_14, alcheterocielilo C3.10, heteroalquilo C^. 10, PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, y PEG-alcarilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables; y Z es seleccionado de: y cada uno de RIA, R2A, R3A, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A, R14A, R15A, R16A, R17A, R18A, R19A, R20A, R21A, y R22A es, de manera independiente, seleccionado de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 y CH(CH3)2, o una sal farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización particular de los compues tos de las fórmulas (VIII), (Villa) y (VlIIb), el compuesto es descrito adicionalmente por una de las fórmulas: donde R2 es como se describió en la fórmula (VIII).
El compuesto de la clase de las equinocandinas administrado y/o formulado como se describe en la presente puede ser un compuesto de la fórmula (IX): .
En la fórmula (IX), R1 es NHCH2CH2NHRA1, NHCH2CH2NRA1RA2, NHCH2CH2NHC(OR)RA1, CH2NHRA1, CH2NRA1RAZ, CH2NHC (OR) RA1, O bien ORA1; R2 es H, CH3, CH2CH2NHRB1, CH2CH2NRB1RB2, CH2CH2NHC (O) RB1, CH2C (0) NHRB1, CH2CH2CH(ORB1)NHRB2, CH2CH2CH(ORB1)NRB2RB3, O CH2CH2CH(ORB1)NHC(OR)B2; R4 es H, 0S03H, CH2NHRC1, CH2NRC1RC2, CH2NHC (O) RC1; y cada uno de RA1, RA2, RB1, R82, RB3, RC1y RC2es, de manera independiente, seleccionado de H, alquilo C^o, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, heterocieli lo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alcheterociclilo C3_10, heteroal quilo C:_10, PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, y PEG-alcarilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de la clase de las equinocandinas incluya por lo menos un grupo PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, o PEG-alcarilo; Z se selecciona de y cada uno de RA1, RA2, RB1, RB2, RB3, RC1 y Rc2 es, de manera independiente, seleccionado de H, alquilo C^ Q, alquenilo C2_10, alquinilo C2-i0, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alcheterociclilo C3_10, heteroalquilo C^o, PEG, alquil-PEG, aril-PEG, alcaril-PEG, PEG-alquilo, PEG-arilo, y PEG-alcarilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una forma de realización particular de los compues tos de la fórmula (IX), el compuesto es descrito adicionalmente por una de las fórmulas: donde Rl, R2 y RT son como se describieron en la fórmula (IX).
Cualquiera de los compuestos 1-46 (bosquejados en las figuras 1-14), o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede usarse en los métodos y las composiciones de la invención. Formulaciones de Dosificación Oral Un inhibidor de re-captación de serotonina selectivo (SSRI) o inhibidor de re-captación de serotonina norepinefriña selectivo (SNRI) puede administrarse en combinación con un corticoesteroide para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios según se describen en la solicitud de patente US 10/670,488, titulada "Methods and Reagents for the Treatment of Diseases and Disorders Associated with Increased Levels of Proinflam atory Cytokines", solicitada el 24 de septiembre de 2003. Esta solicitud se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Acil carnitinas Un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal (NsIDI) puede administrarse en combinación con un anti-histamina para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios según se describe en la solicitud de patente US 10/777,518, titulada "Combination Therapy for the Treatment of Immunoinflammatory Disorders", solicitada el 12 de febrero de 2004. Esta solicitud se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Alquil sacáridos Análogos funcionales de SSRIs también pueden usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Análogos funcionales de SSRI ejemplares se proporcionan mas adelante. Una clase de análogos de SSRI son SNRIs (inhibidores de re-captación de serotonina norepinefriña selectivos), los cuales incluyen venlafaxina, duloxetina, y 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-piperazi-notieno [2,3-d]pirimidina.
Análogos funcionales de SSRIs también pueden usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Análogos funcionales de SSRI ejemplares se proporcionan mas adelante. Una clase de análogos de SSRI son SNRIs (inhibidores de re-captación de serotonina norepinefriña selectivos), los cuales incluyen venlafaxina, duloxetina, y 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-piperazi-notieno [2,3-d]pirimidina. Análogos funcionales de SSRI ejemplares se proporcionan mas adelante. Una clase de análogos de SSRI son SNRIs. Análogos funcionales de SSRI ejemplares se proporcionan mas adelante. Una clase de análogos de SSRI son SNRIs.' Los datos de Tmax y de media vida de eliminación para una variedad de fármacos útiles en los métodos, composiciones, y kits de la invención se proporcionan en la Tabla 1, siguiente. Con excepción de paroxetina/prednisolona y amoxapina/predni-solona, estos datos reflejan los parámetros fármaco-cinéticos para cada fármaco administrado como una monoterapia.
Tabla 1 1 Datosde estudio fármaco-cinéticomostrado en la Figura 1. 2 Datosde estudio fármaco-cinéticomostrado en la Figura 2.
SSRIs y SNRIs Los métodos, composiciones, y kits de la invención pueden emplear un SSRI, o un análogo estructural o funcional del mismo. SSRIs adecuados incluyen cerielamina (v.gr., hidrocloruro de cericlamina); citalopram (V.gr., hidrobromuro de citalopra ); clovoxamina; cianodotiepina;dapoxetina; escitalopram (oxalato de escitalopram); femoxetina (v.gr., hidrocloruro de femoxetina); fluoxetina (v.gr., hidrocloruro de fluoxetina); fluvoxamina (v.gr., maleato de fluvoxamina); ifoxetina; indalpina (v.gr., hidrocloruro de indalpina); indeloxazina (v.gr., hidrocloruro de indeloxazina); litoxetina; milnacipran (v.gr., hidrocloruro de minlacipran); paroxetina (v.gr., hidrocloruro de paroxetina hemi-hidratado; maleato de paroxetina; mesilato de paroxetina); sertralina (v.gr., hidrocloruro de sertralina); hidrocloruro de tametralina; vicualina; y zimeldina (v.gr., hidrocloruro de zimeldina).
Análogos funcionales de SSRIs también pueden usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Análogos funcionales de SSRI ejemplares se proporcionan mas adelante. Una clase de análogos de SSRI son SNRIs (inhibidores de re-captación de serotonina norepinefrina selectivos), los cuales incluyen venlafaxina, duloxetina, y 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-piperazi-notieno [2,3-d]pirimidina.
Dosis recomendadas estándar para SSRIs ejemplares se proporcionan en la Tabla 2, siguiente. Otras dosis estándar se proporcionan, v.gr., en Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co.) y Physicians' Desk Reference 2003 (57ma. edición, Meddical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co., 2002).
Tabla 2 Generalmente, cuando se administra oralmente a un humano,’ la dosis del SSRI es normalmente alrededor de 0.001 a 200 mg por día, deseablemente alrededor de 1 a 100 mg por día, y mas deseablemente alrededor de 5 a 50 mg por dia. Dosis hasta 200 mg por dia pueden ser necesarias. Para administración del SSRI por inyección, la dosis es normalmente alrededor de 1 a 250 mg por dia, deseablemente alrededor de 5 a 200 mg por dia, y mas deseablemente alrededor de 10 a 150 mg por dia. Inyecciones son dadas deseablemente de una a cuatro veces por dia.
Cuando se administra sisté icamente a un humano, la dosis del corticoesteroide para uso en combinación con el SSRI es normalmente alrededor de 0.1 a 1,500 mg por dia, deseablemente alrededor de 0.5 a 10 mg por dia, y mas deseablemente alrededor de 0.5 a 5 mg por dia.
Corticoesteroides Los métodos, composiciones, y kits de la invención pueden emplear un corticoesteroide. Corticoesteroides adecuados incluyen 11-alfa,17-alfa,21-trihidroxipregn-4-eno-3,20-diona; li beta,16-alfa, 17,21-tetrahidroxipregn-4-eno-3 ,20-diona; 11-beta,16-alfa,17,21-tetrahidroxipregn-l,4-dieno-3,20-diona; 11-beta,17-alfa,21-trihidroxi-6-alfa-metilpregn-4-eno-3, 20-diona; 11-deshidrocorticosterona; 11-desoxicortisol; 11-hidroxi-l,4-androstadieno-3,17-diona; 11-cetotestosterona; 14-hidroxiandrost-4-eno-3,6,17-triona; 15,17- dihidroxiprogesterona; 16-metilhidro-cortisone; 17,21-dihidroxi-16-alfa- metilpregna-1,4,9(11)-trieno-3,20-diona; 17-alfa-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona; 17-alfa-hidroxipregnenolona; 17-hidroxi-16-beta-metil-5-beta-pregn-9(11)-eno-3,20-diona; 17-hidroxi-4,6,8(14)-pregnatrieno-3,20-diona; 17-hidroxipregna-4,9(11)-dieno-3, 20-diona; 18-hidroxicorticostero-na; 18-hidroxicortisona; 18-oxocortisol; 21-desoxialdosterona; 21-desoxicortisona; 2-desoxiecdisona; 2-metilcortisona; 3-deshidroecdisona; 4-pregnene-17-alfa,20-beta,21-triol-3,11-diona; 6,17,20-trihidroxipregn-4-eno-3-ona; 6-alfa-hidroxicortisol; 6-alfa-fluoroprednisolona, 6-alfa-metilprednisolona, 21-acetato de 6-alfa-metilprednisolona, sal sódica de 21-hemisuccinato de 6-alfa-metilprednisolona, 6-beta-hidroxicortisol, 21-acetato 17-butyrato de 6-alfa,9-alfa- difluoroprednisolona, 6-hidroxicorti-costerona; 6-hidroxidexametasona; 6-hidroxiprednisolona; 9-fluorocortisona; dipropionato de alclometasona; aldosterona; algestona; alfaderm; amadinona; amcinonida ; anagestona; androstenediona; acetato de anecortava; beclometasona; dipropio nato de beclometasona; dipropionato monohidratado de beclometasona; 17-valerato de betametasona; acetato sódico de betametasone; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; bolasterona; budesonida; calusterona; clormadinona; cloropredni-sona; acetato de cloroprednisona; colesterol; clobetasol; propionato de clobetasol; clobetasona; clocortolona; pivalato de clocortolona; clogestona; cloprednol; corticosterona; cortisol; acetato de cortisol; butirato de cortisol; cipionato de cortisol; octanoato de cortisol; fosfato sódico de cortisol; succinato sódico de cortisol; valerato de cortisol; cortisona; acetato de cortisona; cortodoxona; daturaolona;deflazacort, 21-desoxicorti-sol, deshidroepiandrosterona;delmadinona;desoxi-corticosterona; deprodona; descinolona; desonida; desoximetasona; dexafeno; dexametasona; 21-acetato de dexametasona; acetato de dexametaso-na; fosfato sódico de dexametasona; diclorisona; diflorasona; diacetato de diflorasona; diflucortolona; dihidroelatericin a; domoprednato; doxibetasol; ecdisona; ecdisterona; endrisona; enoxolona; flucinolona; fludrocortisona; acetato de fludrocorti- sona; flugestona; flumetasona; pivalato de flumetasona; flumoxo-nida; flunisolida ;fluocinolona; fluocinolona acetonida; fluocinonida; 9-fluorocortisona; fluocortolona; fluorohidroxian-drostenodiona; fluorometolona; acetato de fluorometolona; fluoximesterona; fluprednideno; fluprednisolona; flurandrenolida; fluticasona; propionato de fluticasona; formebolona; formestano; formocortál; gestonorona; gliderinina; halcinonida; hircanosida; halometasona; halopredona; haloprogesterona; cipionato de hidrocortiosona; hidrocortisona; 21-butirato de hidrocortisona; aceponato de hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; buteprato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; cipionato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; probutato de hidrocortisona; fosfato sódico de hidrocortisona; succinato sódico de hidrocortisona; valerato de hidrocortisona; hidroxipro-gesterona; inokosterona; isoflupredona;acetato de isoflupredona; isoprednideno;meclorisona; mecortolón;medrogestona; edroxipro-gesterona; medrisona; megestrol; acetato de megestrol; melenges-trol; meprednisona; metandrostenolona; metilprednisolona; aceponato de metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; succinato sódico de metilprednisolona;metiltestosterona; metribolona;mometasona; furoato de mometasona; furoato monohidratado de mometasona; nisona; nomegestrol;norgestomet; norvinisterona; oximesterona;parameta-sona; acetato de parametasona; ponasterona; prednisolamato; prednisolona; 21-hemisuccinato de prednisolona; acetato de prednisolona; farnesilato de prednisolona; hemisuccinato de prednisolona;prednisolona-21 (beta-D-glucuronida);metasulfoben-zoato de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; esteaglato de prednisolona; tebutato de prednisolona; tetrahidroftalato de prednisolona; prednisona; prednival; prednilideno; pregnenolona; procinónida; tralonida;progesterona;promegestona; rapontistero-na; rimexolona; roxibolona; rubrosterona; estizofilina; tixocor-tol; topterona; triamcinolona; triamcinolona acetonida; 21-palmitato de triamcinolona acetonida; diacetato de triamcinolona; triamcinolona hexacetonida; trimegestona; turkesterona; y wortmannina.
Dosis recomendadas estándar para varias combinaciones de esteroide/enfermedad se proporcionan en la Tabla 3, siguiente.
Tabla 3 Otras dosis recomendadas estándar para corticoesteroi-des se proporcionan, v.gr., en Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co.) Y Physicians' Desk Reference 2003 (57ma. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co., 200). En una forma de realización, la dosis de corticoesteroide administrada es una dosis equivalente a una dosis de prednisolona, como se define en la presente. Por ejemplo, una dosis baja de un corticoesteroide puede considerarse como la dosis equivalente a una dosis baja de prednisolona.
Moduladores de receptor de esteroide (v.gr., antagonistas y agonistas) pueden usarse como un sustituto para o además de un corticoesteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Asi, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de un SSRI (o análogo o metabolito del mismo) y un modulador del receptor de glucocorticoide u otro modulador del receptor de esteroide, y métodos para tratar desórdenes inmuno-inflamatorios con los mismos.
Los moduladores del receptor de glucocorticoide que se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen compuestos descritos en las patentes US 6,380,207, 6,380,223, 6,448,405, 6,506,766, y 6,570,020, las publicaciones de solicitud de patente US 20030176478, 20030171585, 20030120081, 20030073703, 2002015631, 20020147336, 20020107235, 20020103217, y 20010041802, y la publicación PCT WO 00/66522, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Otros moduladores del receptor de esferoide que también pueden usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención se describen en las patentes US 6,093,821, 6,121,450, 5,994,544, 5,696,133, 5,696,127, 5,693,647, 5,693,646, 5,688,810, 5,688,808, y 5,696,130, cada una de las cuales se incorporan en la presente por referencia.
NsIDIs Los métodos, composiciones, y kits de la invención pueden emplear un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esferoidal (NsIDI).
Los NsIDIs incluyen inhibidores de calcineurina (v.gr., ciclosporinas, tacrolimus, pimecrolimus), y rapamicina. Ciclosporinas Las ciclosporinas son metabolitos de hongo que incluyen una clase de oligopéptidos cíclicos que actúan como inmuno-supresores. Ciclosporina A, y su análogo deuterado ISAtx247, es un polipéptido cíclico hidrófobo consistiendo de once aminoácidos. La ciclosporina A se liga a y forma un complejo con el receptor intracelular ciclofilina. El complejo de ciclospori-na/ciclofilina se liga a e inhibe calcineurina, una fosfatasa de proteina especifica de serina-treonina dependiente de Ca2+-calmodulina.
La calcineurina regula eventos de transducción de señal requeridos para activación de células T (revisado en Schreiber y colaboradores, Cell 70:365-368, 1991). Las ciclosporinas y sus análogos funcionales y estructurales suprimen la respuesta inmune dependiente de células T mediante inhibir transducción de señal disparada por antigeno. Esta inhibición disminuye la ex resión de citoquinas pro-inflamatorias, tales como IL-2.
Muchas ciclosporinas (v.gr., ciclosporina A, B, C, D, E, F, G, H, e I) se producen por hongos. La ciclosporina A está disponible comercialmente bajo en nombre NEORAL de Novartis. Análogos estructurales y funcionales de ciclosporina A incluyen ciclosporinas teniendo uno o mas aminoácidos fluorados (descri tas, v.gr., en la patente US 5,227,467); ciclosporinas teniendo aminoácidos modificados (descritas, v.gr., en las patentes US 5,122,511 y 4,798,823); y ciclosporinas deuteradas, tales como ISAtx247 (descrita en la publicación de patente US 20020132763). Análogos de ciclosporina adicionales se describen en las patentes US 6,136,357, 4,384,996, 5,284,826, y 5,709,797. Análogos de ciclosporina incluyen, pero no se limitan a, D-Sar (a-SMe)3Val2-DH-Cs (209-825), Allo-Thr-2-Cs, Norvalina-2-Cs, D-Ala (3-acetilamino)-8-Cs, Thr-2-Cs, y D-MeSer-3-Cs, D-Ser (0-CH2CH2-0H)- 8-Cs, y D-Ser-8-Cs, las cuales se describen en Cruz y colaborado res ( Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149, 2000).
Las ciclosporinas son altamente hidrófobas y fácilmente se precipitan en presencia de agua (v.gr., en contacto con fluidos corporales). Métodos de proporcionar formulaciones de ciclosporina con bio-disponibilidad mejorada se describen en las patentes US 4,388,307, 6,468,968, 5,051,402, 5,342,625, 5,977,066, y 6,022,852. Composiciones de micro-emulsión de ciclosporina se describen en las patentes US 5,866,159, 5,916,589, 5,962,014, 5,962,017, 6,007,840, y 6,024,978.
Las ciclosporinas se pueden administrar ya sea intravenosamente u oralmente, pero la administración oral se prefiere.
Para contrarrestar la hidrofobicidad de ciclosporina A, una ciclosporina A intravenosa usualmente se proporciona en un vehículo de aceite de ricino etanol-polioxietilado que debe diluirse previo a la administración. La ciclosporina A puede proporcionarse, v.gr., como una micro-emulsión en tabletas de 25 o 100 g, o en una solución oral de 100 mg/ml (NEORAL).
Típicamente, la dosis de paciente de una ciclosporina oral varía de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar en regímenes de tratamiento del estado de la téenica se proporcionan en la presente. Pacientes sufriendo trasplante de órganos típicamente reciben una dosis inicial de ciclosporina A oral en cantidades entre 12 y 15 kng/kg/dí^· La dosis entonces se disminuye gradualmente:5% poí g^ ^cTJliasta^que uña dosis de mantenimiento de 7-12 mg/kg/día se alcanza. Para administración intravenosa 2-6 mg/kg/dia es preferido para la mayoría de los pacientes. Para pacientes diagnosticados como teniendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, cantidades de dosis de 6-8 mg/kg/día son generalmente dadas. Para pacientes diagnosticados como teniendo lupus eritematoso sistémico, cantidades de dosis de 2.2-6.0 mg/kg/día son generalmente dadas. Para psoriasis o artritis reumatoide, cantidades de dosis de 0.5-4 mg/kg/día son típicos. Otras dosis útiles incluyen 0.5-5, 5-10, 10-15, 15-20, o 20-25 mg/kg/día. Frecuentemente ciclosporinas se administran en combinación con otros agentes inmuno-supresores, tales como glucocorticoides. Información adicional se proporciona en la Tabla 4.
Tabla 4 - NsIDIs Leyenda CsA = ciclosporina A RA = artritis reumatoide UC = colitis ulcerativa SLE = lupus eritematoso sistémico Tacrolimus Tacrolimus (PROGRAF, Fujisawa), también conocido como FK506, es un fármaco inmuno-supresor que ataca las trayectorias de transducción de señales intracelulares de células T. El tacrolimus se liga a una proteina de ligado FK506 de proteínas intracelulares (FKBP-12) que no se relaciona estructuralmente con ciclofilina (Harding y colaboradores, Nature 341:758:7601, 1989; Siekienka y colaboradores, Nature 341:755-757, 1989; y Soltoff y colaboradores, J. Biol . Chem.267:17472-17477, 1992). El complejo FKBP/FK506 se liga a calcineurina e inhibe la actividad de fosfatása de calcineurina. Esta inhibición impide la desfosfori lación y translocación nuclear de NFAT, un componente nuclear que inicia la transcripción de genes requerida para producción de linfocina (v.gr., IL-2, interferón gama) y activación de células T. Así, el tacrolimus inhibe la activación de células T.
Tacrolimus es un antibiótico acrólido que se produce por Streptomyces tsukubaensis. Suprime el sistema inmunológico y prolonga la supervivencia de órganos trasplantados. Está actualmente disponible en formulaciones orales e inyectables. Cápsulas de tacrolimus contienen 0.5, 1, o 5 mg de tacrolimus anhidro dentro de una coraza de cápsula de gelatina. La formula ción inyectable contiene 5 mg de tacrolimus anhidro en aceite de ricino y alcohol que se diluyen con cloruro de sodio al 9% o dextrosa al 5% previo a inyección. Aunque la administración oral se prefiere, pacientes incapaces de tomar cápsulas orales pueden recibir tacrolimus inyectable. La dosis inicial deberá adminis trarse no antes que seis horas después del transplante por infusión intravenosa continua.
Tacrolimus y análogos de tacrolimus se describen por Tanaka y colaboradores, (J. Am. Chem. Soc. , 109:5031, 1987), y en las patentes US 4,894,366, 4,929,611, y 4,956,352. Compuestos relacionados con FK506, incluyendo FR-900520, FR-900523, y FR-900525, se describen en la patente US 5,254,562; O-aril, 0-alquil, O-alquenil, y O-alquinil macrólidos se describen en las patentes US 5,250,678, 5,532,248, 5,693,648; amino O-aril macrólidos se describen en la patente US 5,262,533; alquilideno macrólidos se describen en la patente US 5,284,840; N-heteroaril, N-alquilheteroaril, N-alquenilheteroaril, y N-alquinilheteroaril macrólidos se describen en la patente US 5,208,241; amino macrólidos y sus derivados se describen en la patente US 5,208,228; fluoro macrólidos se describen en la patente US 5,189,042; amino 0-alquil, O-alquenil, y O-alquinil macrólidos se describen en la patente US 5,162,334; y halo macrólidos se describen en la patente US 5,143,918.
Aunque dosis sugeridas variarán con una condición del paciente, dosis y regímenes recomendados estándar se proporcionan a continuación. Pacientes diagnosticados como teniendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa son administrados con 0.1-0.2 mg/kg/día de tacrolimus oral. Pacientes teniendo un órgano transplantado típicamente reciben dosis de 0.1-0.2 mg/kg/día de tacrolimus oral. Pacientes siendo tratados para artritis reumatoide típicamente reciben 1-3 mg/dia de tacrolimus oral. Para el tratamiento de psoriasis, 0.01-0.15 mg/kg/día de tacrolimus oral son administrados a un paciente. Dermatitis atópica se puede tratar dos veces al día mediante aplicar una crema teniendo 0.03-0.1% de tacrolimus al área afectada. Pacientes recibiendo cápsulas de tacrolimus oral típicamente reciben la primera dosis no antes de seis horas después del transplante, u ocho a doce horas después de que la infusión de tacrolimus intravenosa fue descontinuada.Otras dosificaciones de tacrolimus sugeridas incluyen 0.005-0.01, 0.01-0.03, 0.03-0.05, 0.05-0.07, 0.07-0.10, 0.10-0.25, o 0.25-0.5 mg/kg/día.
El tacrolimus es metabolizado extensivamente por el sistema de oxidasa de función mixta, en particular, por el sistema P-450 de citocromo. El mecanismo primario del metabolismo es la desmetilación e hidroxilación.Aunque varios metabolitos de tacrolimus son probables que exhiban actividad biológica inmuno-supresora, el etabolito 13-demetilo es reportado como teniendo la misma actividad como el tacrolimus.
Pimecrolimus y Derivados de Ascomicina La ascomicina es un análogo estructural cercano de FK506 y es un inmuno-supresor potente. Se liga a FKBP-12 y suprime su actividad de prolina rotamasa. El complejo de ascomicina-FKBP inhibe calcineurina, una fosfatasa de tipo 2B.
Pimecrolimus (también conocido como SDZ ASM-981) es un derivado 33-epi-cloro de la ascomicina. Se produce por la cepa Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceitus. Como tacrolimus, pimecrolimus (ELIDEL, Novartis) se liga a FKBP-12, inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina, e inhibe la activación de células T mediante bloquear la transcripción de citoquinas tempranas. En particular, el pimecrolimus inhibe la producción de IL-2 y la liberación de otras citoquinas pro-inflamatorias.
Los análogos estructurales y funcionales del pimecroli mus se describen en la patente US 6,384,073. Pimecrolimus es particularmente útil para el tratamiento de dermatitis atópica. El pimecrolimus está actualmente disponible como una crema al 1%. Aunque dosificación individual variará con la condición del paciente, algunas dosificaciones recomendadas estándar se proporcionan a continuación. Pimecrolimus oral puede darse para el tratamiento de psoriasis o artritis reu atoide en cantidades de 40-60 mg/dia. Para el tratamiento de enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa cantidades de 80-160 mg/dia de pimecrolimus pueden darse. Pacientes teniendo un transplante de órganos pueden ser administrados con 160-240 mg/dia de pimecrolimus. Pacientes diagnosticados como teniendo lupus eritematoso sistémico pueden ser administrado con 40-120 mg/dia de pimecrolimus. Otras dosificaciones útiles de pimecrolimus incluyen 0.5-5, 5-10, 10- 30, 40-80, 80-120, o aun 120-200 mg/dia.
Rapamicina Rapamicina (Rapamune sirolimus, Wyeth) es una lactona cíclica producida por Streptomyces hygroscopicus. La rapamicina es un fármaco inmuno-supresor que inhibe la activación y proliferación de linfocitos T. Como las ciclosporinas, tacroli-mus, y pimecrolimus, la rapamicina forma un complejo con la inmunofilina FKBP-12, pero el complejo de rapamicina-FKBP-12 no inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina. El complejo de rapamicina-inmunofilina se liga a e inhibe el objetivo mamífero de rapamicina (mTOR), una quinasa que se requiere para la progresión de ciclo de células. La inhibición de la actividad de quinasa mTOR bloquea la proliferación de linfocitos T y la secreción de linfocina.
Análogos estructurales y funcionales de rapamicina incluyen derivados mono- y di-acilados de rapamicina (patente US 4,316,885); pro-fármacos solubles en agua de rapamicina (patente US 4,650.803); ásteres de ácido carboxílico (publicación PCT WO 92/05179); carbamatos (patente US 5,118,678); ásteres de amida (patente US 5,118,678); ásteres de biotina (patente US 5,504,091); ásteres fluorados (patente US 5,100,883); acétalos (patente US 5,151,413); silil éteres (patente US 5,120,842); derivados biciclicos (patente US 5,120,725); dímeros de rapamici na (patente US 5,120,727); derivados O-aril, O-alquil, O-alquenil y O-alquinil (patente US 5,258,389); y rapamicina deuterada (patente US 6,503,921). Análogos de rapamicina adicionales se describen en las patentes US 5,202,332 y 5,169,851.
Everolimus (40-O-(2-hidroxietil)rapamicina; CERTICAN, Novartis) es un macrólido inmuno-suprsor que se relaciona estructuralmente con la rapamicina, y se ha encontrado siendo particularmente efectivo en impedir rechazo agudo de transplante de órganos cuando se da en combinación con ciclosporina A.
La rapamicina está actualmente disponible para administración oral en formulaciones liquidas y de tableta. RAPAMUNE liquido contiene 1 mg/mL de rapamicina que se diluye en agua o jugo de naranja previo a administración. Tabletas conteniendo 1 o 2 mg de rapamicina también están disponibles. La rapamicina de preferencia se da una vez al día tan pronto como sea posible después del transplante. Se absorbe rápidamente y completamente después de administración oral. Típicamente, dosis de rapamicina en pacientes varia de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan a continuación. La dosis de carga inicial para rapamicina es de 6 mg. Dosis de mantenimiento subsecuentes de 2 mg/dia son típicas. Alternativamente, una dosis de carga de 3, 5, 10, 15, 20, o 25 mg se puede usar con una dosis de mantenimiento de 1, 3, 5, 7, o 10 mg por día. En pacientes pesando menos de 40 kg, las dosis de rapamicina típicamente se ajusta con base en el área superficial corporal; generalmente una dosis de carga de 3 mg/m2/día y una dosis de mantenimiento de 1 mg/m2/día se usan.
Compuestos Tricielicos Los métodos, composiciones, y kits de la invención pueden emplear un compuesto triciclico. Los compuestos tricicli cos incluyen amitriptilina, amoxapina, clomipramina,desipra ina, dotiepina, doxepina, imipramina, lofepramina, maprotilina, mianserina, mirtazapina,nortriptilina, octriptilina, oxaprotili-na, protriptilina, trimipramina, 10-(4-metilpiperazin-1-il)pirido(4,3-b)(1,4)benzotiazepina; 11-(4-metil-l-piperazinil)-5H-dibenzo (b,e)(1,4)diazepina; 5,10-dihidro-7-cloro-10- (2- (morfolino)etil)-l1H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepin-ll-ona; 2—(2—(7— hidroxi-4-dibenzo (b, f) (1,4) t ia zepin - 11-i 1- 1-piperazinil)etoxi)etanol; 2-cloro-ll-(4-metil-l-piperazinil)-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepina; 4-(HH-dibenz(b,e)azepin-6-il)pipera-zina; 8-cloro-ll-(4-metil-l-piperazinil)-5H-dibenzo(b,e)(1,4)dia-zepin-2-ol; monocloruro de 8-cloro-ll-(4-metil-l-piperazinil)-5H-dibenzo (b,e)(1,4)diazepina; (Z)-2-butenodioato 5H-diben-zo(b,e) (1,4)diazepina; adinazolam;amineptina;amitriptilinóxido; butriptilina; clotiapina; clozapina; demexiptilina; 11-(4-metil-l-piperazinil)-dibenz (b,f)(1,4)oxazepina; 11-(4-metil-l-pipera-zinil)-2-nitro-dibenz (b,f)(1,4)oxazepina;monohidrocloruro de 2-cloro-11- (4-metil-l-piperazinil) -dibenz (b,f)(1,4)oxazepina; dibenzepina; 11-(4-metil-l-piperazinil)-dibenzo(b,f)(1,4)tiaze-pina; dimetacrina; fluacizina; fluperlapina; N-óxido de imiprami na; iprindola; lofepramina; melitraceno; metapramina; metiapina; metralindola; mianserina; mirtazapina; 8-cloro-6-(4-metil-l- piperazinil)-morfantridina; N-acetilamoxapina; nomifensina; norclomipramina; norclozapina; noxiptilina; opipramol; oxaproti-lina; perlapina; pizotilina; propizepina; quetiapina; quinuprami-na; tianeptina; tomoxetina; flupentixol; clopentixol; piflutixol; clorprotixeno; y tiotixeno. Otros compuestos tricíclicos se describen, por ejemplo, en las patentes US 2,554,735; 3,046,283; 3,310,553; 3,177,209; 3,205,264; 3,244,748; 3,271,451; 3,272,826; 3,282,942; 3,299,139; 3,312,689; 3,389,139; 3,399,201; 3,409,640; 3,419,547; 3,438,981; 3,454,554; 3,467,650; 3, 505,321; 3,527,766; 3,534,041; 3,539,573; 3,574,852; 3,622,565; 3, 637,660; 3, 663, 696; 3,758,528; 3,922,305; 3,963,778; 3,978,121; 3, 981,917; 4,017,542; 4,017,621; 4,020,096; 4,045,560; 4,045,580; 4,048,223; 4,062,848; 4,088,647; 4,128,641; 4,148,919; 4,153,629; 4,224,321; 4,224,344; 4,250,094; 4,284,559; 4,333,935; 4,358,620; 4,548,933; 4,691,040; 4,879,288; 5,238,959; 5,266,570; 5,399,568; 5,464,840; 5,455,246; 5,512,575; 5,550,136; 5,574,173; 5,681,840; 5,688,805; 5,916,889; 6,545,057; y 6,600,065, y compuestos de fenotiazina que caben en la Fórmula (I) de las solicitudes de patente US 10/617,424 o 10/504,310.
Típicamente, dosis para pacientes de maprotilina varían de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan en la presente. Maprotili na, la cual está actualmente disponible en tabletas de 25, 50, y 100 mg, es lo mas frecuentemente administrada en dosis de 100-150 mg/día, aunque dosis estándar recomendadas de 1-25, 25-100, 100- 150, 150-225, o 225-350 mg/dia se pueden administrar. La mayoría de los anti-depresivos son bien absorbidos cuando se administran oralmente, aunque la administración intramuscular de algunos TCAs (v.gr., amitriptilina, clomipramina) también es posible. Dipiridamola y Pirimidopirimidinas Tetra-sustituidas Relacionadas Los métodos, composiciones, y kits de la invención pueden emplear dipiridamola o pirimidopirimidinas tetra-sustitui das. Dipiridamola (2,6-bis(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimido (5,4-d)pirimidina) es una pirimidopirimídina tetra-sustituida que se usa como un inhibidor de plaquetas, v.gr., para impedir formación de coágulos de sangre después de cirugía de válvulas de corazón y para reducir la mortalidad asociada con desórdenes de coagulación, incluyendo infartación de miocardio y cerebral. Típicamente, terapia anti-coagulación (profilaxis o tratamiento) se efectúan mediante administrar dipiridamola en alrededor de 75-200 mg b.i.d., t.i.d., o q.i.d. ya sea sola o en combinación con aspirina. En la invención, dosis menores generalmente se pueden usar, v.gr., 20-80 mg, administradas por cualquiera de las rutas del estado de la téenica.
Las pirimidopirimidinas tetra-sustituidas son análogos estructurales que pueden reemplazar la dipiridamola en los métodos y composiciones de esta invención. Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas generalmente son de la fórmula (I), descrita en la solicitud de patente US 10/264,991 titulada "Combinations for the Treatment of Immunoinflamatory Disorders", solicitada el 4 de octubre de 2002, e incorporada en la presente por referencia en su totalidad.
Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas ejemplares que son útiles en los métodos y composiciones de esta invención incluyen 4,8-dibenzilaminopirimido[5,4—d]piri idinas 2,6-disustituidas. Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas particular mente útiles incluyen dipiridamola (también conocida como 2,6-bis(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimido(5,4—d)piri idina), mopidamola, monoacetato de dipiridamola, NU3026 (2,6-di-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxi-4,8-di-piperidinopirimidopiri-midina), NU3059 (2,6-bis-(2,3-dimetioxipropoxi)-4,8-di-piperidi-nopirimidopirimidina),NU3060 (2,6-bis[N,N-di(2-metoxi)etil]-4,6-di-piperidopirmidopirimidina), yNU3076 (2,6-bis(dietanolamino)-4,8-di-4-metoxibencilaminopirimidopirimidina).
Para administración oral, intramuscular, sub-cutánea, tópica, inhalación, rectal, vaginal y oftálmica de la pirimidopi-rimidina tetra-sustituida, la dosis usada de acuerdo con la invención es alrededor de 0.5-800 mg/día, de preferencia alrededor de 5-600 mg/dia, 10-100 mg/dia, y mas preferentemente 0.5-50 mg/día. La administración puede ser de una a cuatro veces diariamente por un día a un año, y puede aun ser por la vida del paciente. Administración crónica, de largo plazo, será indicada en muchos casos. En algunos casos de enfermedad seria, hasta 1,600 mg/día pueden ser necesarios. Para administración intravenosa de la pirimidopirimidina tetra-sustituida, la dosis usada es alrededor de 0.1-200 mg/dia, de preferencia alrededor de 0.5-150 mg/día, 1-100 mg/día, y mas preferentemente alrededor de 0.5-50 mg/día. La administración puede ser de una a cuatro veces diariamente. La dosificación sistémica resultará en concentracio nes de plasma en estado estable de preferencia de 0.1-7.0 mM, mas preferentemente, 0.5-5.0 mM, y lo mas preferible, 1.0-2.0 mM. Anti-histaminas Los métodos, composiciones, y kits de la invención pueden emplear una anti-histamina. Las anti-histaminas son compuestos que bloquean la acción de histamina. Clases de anti-histaminas incluyen: (1)Etanolaminas (v.gr.,bromodifenhidramina, carinoxa-mina, clemastina, dimehidrinato,difenildramina, difenilpiralina, y doxilamina); (2) Etilenodiaminas (v.gr., feniramina, pirilamina, tripelenamina, y triprolidina); (3) Fenotiazinas (v.gr., dietazina, etopropazina, metdilazina, prometazina, tietilperazina, y trimeprazina); (4) Alquilaminas (v.gr., acrivastina, bromfeniramina, clorfeniramina, desbromfeniramina, dexclorfeniramina, pirrobuta-mina, y triprolidina); (5) Piperazinas (v.gr., buclizina, cetirizina, clorcielizina, ciclizina, meclizina, hidroxizina); (6) Piperidinas (v.gr., astemizola, azatadina, ciproheptadina, desloratadina, fexofenadina, loratadina, cetotifeno, olopatadina, fenindamina, y terfenadina); (7) Anti-histaminas atípicas (v.gr., azelastina, levocabastina, metapirileno, y feniltoxamina).
En los métodos, composiciones, y kits de la invención, anti-histaminas tanto no sedantes y sedantes se pueden emplear. Anti-histaminas particularmente deseables para uso en los métodos, composiciones, y kits de la invención son anti-histami nas no sedantes tales como loratadina y desloratadina. Anti-histaminas sedantes también se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Anti-histaminas sedantes preferidas para uso en los métodos, composiciones, y kits de la invención son azatadina, bromodifenhidramina; clorfeniramina; clemizola; ciproheptadina; dimenhidrinato; difenhidramina; doxilamina; meclizina; prometazina; pirila ina; tietilperazina; y tripelenamina.
Otras anti-histaminas adecuadas par uso en los métodos y composiciones de la invención son acrivastina; ahistano; antazolina; astemizola; azelastina (v.gr., hidrocloruro de azelsatina); bamipina; bepotastina; bietanautina; bromfeniramina (v.gr., maleato de bromfeniramina); carbinoxamina (v.gr.,maleato de carbinoxamina); cetirizina (v.gr., hidrocloruro de cetirizi-na); cetoxima; clorocielizina; cloropiramina; cloroteno; clorfenoxamina; cinarizina; clemastina (v.gr., fumarato de clemastina); clobenzepam; clobenztropina; clocinizina; ciclizina (v.gr., hidrocloruro de ciclizina; lactato de cyclizina); deptropina; dexclorfeniramina; maleato de dexclorfeniramina; difenilpiralina; doxepina; ebastina; embramina; emedastina (v.gr., difumarato de emedastina); epinastina; hidrocloruro de etimemazina; fexofenadina (v.gr., hidrocloruro de fexofenadina); histapirrodina; hidroxizina (v.gr., hidrocloruro de hidroxizina; pamoato de hidroxizina); isoprometazina; isotipendilo; levocabas-tina (v.gr., hidrocloruro de levocabastina); mebhidrolina; mequitazina; metafurileno; metapirileno; metrón ; mizolastina; olapatadina (v.gr., hidrocloruro de olopatadina); orfenadrina; fenindamina (v.gr., tartrato de fenindamina); feniramina; feniltoloxamina;p-metildifenhidramina; pirrobutamina; setastina; talastina; terfenadina; tenildiamina; tiazinamio (v.gr., metilsulfato de tiazinamio) ; hidrocloruro de tonzilamina; tolpropamina; triprolidina; y tritoqualina.
Análogos estructurales de anti-histaminas también se pueden usar de acuerdo con la invención. Análogos de anti-histaminas incluyen, sin limitación, 10- piperazinilpropilfenot-hiazina; dihidrocloruro de 4-(3-(2-clorofenothiazin-10-il)propil) -1-piperazinaetanol; 1- (10- (3- (4-metil-1-piperazinil)propil)-10H-fenotiazin-2-il)-(9CI) 1-propanona; 3-metoxiciproheptadina; hidrocloruro de 4-(3-(2-cloro-10H-fenotiazin-10-il)propil)piperazina-l-etanol; 10,ll-dihidro-5-(3- (4-etoxicarbonil-4-fenil-piperidino) propilideno) -5H-diben-zo (a,d)cicloheptene; aceprometazina; acetofenazina ; alimemazina (v.gr., hidrocloruro de alimemazina); aminopromazina; benzimida- zola; butaperazina; carfenazina; clorfenetazina; clormidazola; cinprazola;desmetilastemizola; desmetilciproheptadina;dietazina (v.gr., hidrocloruro de dietazina); etopropazina (v.gr., hidrocloruro de etopropazina); hidrocloruro de 2-(p-bromofenil-(r'-tolil)metoxi)-N,N-dimetil-etilamina; metilbromuro de N,N-dimetil-2-(difenil-metoxi)etilamina; EX-10-542A; fenetazina; fuprazola; metil 10-(3- (4-metil-1-piperazinil)propil)fenotiazin-2-il cetona; lerisetrona; medrilamina; mesoridazina; metilproma-zina; N-desmetilprometazina; nilprazola; nortioridazina; perfenazina (v.gr., enantato de perfenazina); 10-(3-dimetilaminopropil)-2-metiltio-fenotiazina; hidrocloruro de 4-(dibenzo(b,e)tiepin-6(11H)-ilideno)-1-metil-piperidina;proclor-perazina; promazina; propiomazina (v.gr., hidrocloruro de propiomazina); rotoxamina; rupatadina; Sch 37370; Sch 434; tecastemizola; tiazinamio; tiopropazato; tioridazina (v.gr., hidrocloruro de tioridazina); y 3-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo (a,d)ciclohepten-5-ilideno)-tropano.Otros compuestos que son adecuados para uso en la invención son AD-0261; AHR-5333; alinastina; arpromidina; ATI-19000; ber astina; bilastina; Bron-12; carebastina; clorfenamina; clofurenadina; corsimo; DF-1105501; DF-11062; DF-1111301; EL-301; elbanizina; F-7946T; F-9505; HE-90481; HE-90512; hivenilo; HSR-609; icotidina; KAA-276; KY-234; lamiakast; LAS-36509; LAS-36674; levocetirizina;levopro-tilina; metoclopramida; NIP-531; noberastina; oxatomida; PR-881-884A; quisultazina; rocastina; selenotifeno; SK&F-94461; SODAS- HC; tagorizina;TAK-427;temelastina;UCB-34742; UCB-35440;VUF-K-8707; Wy-49051; y ZCR- 2060. Aun otros compuestos que son adecuados para uso en la invención se describen en las patentes US 3,956,296; 4,254,129; 4,254,130; 4,282,833; 4,283,408; 4,362,736; 4,394,508; 4,285,957; 4,285,958; 4,440,933; 4,510,309; 4,550,116; 4,692,456; 4,742,175; 4,833,138; 4,908,372; 5,204,249; 5,375,693; 5,578,610; 5,581,011; 5,589,487; 5,663,412; 5,994,549; 6,201,124; y 6,458, 958.
Dosificaciones recomendadas estándar para varias anti-histaminas ejemplares se muestran en la Tabla 5. Otras dosificaciones estándar se proporcionan, v.gr., en Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co.) y Physicians' Desk Reference 2003 (57ma. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co., 2002).
Tabla 5 Loratadina (CLARITIN) es una piperidina tricíclica que actúa como un antagonista del receptor H1 de histamina periférico selectivo. Se reporta en la presente que loratadina y sus análogos estructurales y funcionales, tales como piperidinas, piperidinas tricielicas, antagonistas del receptor Hl de histamina, son útiles en la combinación anti-inmuno-inflamatoria de la invención para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios, rechazo de órganos transplantados, y enfermedad de injerto contra anfitrión.
Análogos funcionales y/o estructurales de loratadina incluyen otros antagonistas del receptor Hl, tales como AHR-11325, acrivastina, antazolina, astemizola, azatadina, azelasti-na, bromofeniramina, carebastina, cetirizina, clorfenira ina, clorcielizina, clemastina, ciproheptadina,descarboetoxiloratadi-na, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, difenilpiralina, difenhi-dramina, ebastina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, lodoxamida, levocabastina, metdilazina, mequitazina, oxato ida, feniramina, pirilamina, prometazina, pirilamina, setastina, tazifilina, temelastina, terfenadina, trimeprazina, tripelenami-na, triprolidina, utrizina, y compuestos similares (descritos, v.gr., en las patentes US 3,956,296, 4,254,129, 4,254,130, 4,283,408, 4,362,736, 4,394,508, 4,285,957, 4,285,958, 4,440,933, 4,510,309, 4,550,116, 4,692,456, 4,742,175, 4,908,372, 5,204,249, 5,375,693, 5,578,610, 5,581,011, 5,589,487, 5,663,412, 5,994,549, 6,201, 124, y 6,458, 958).
Loratadina, cetirizina, y fexofenadina son antagonistas del receptor Hl de segunda generación que carecen de los efectos sedantes de muchos antagonistas del receptor Hl de primera generación. Los antagonistas del receptor Hl de piperidina incluyen loratadina, hidrocloruro de ciproheptadina (PERIACTIN), y tartrato de fenindiamina (NOLAHIST). Los antagonistas del receptor Hl de piperazina incluyen hidrocloruro de hidroxizina (ATARAX), pamoato de hidroxizina (VISTARIL), hidrocloruro de ciclizina (MAREZINE), lactato de ciclizina, e hidrocloruro de meclizina .
Formulaciones orales de loratadina incluyen tabletas, redi-tabletas, y sirope. Tabletas de loratadina contienen 10 mg de loratadina micronizada. El sirope de loratadina contiene 1 mg/ml de loratadina micronizada, y las redi-tabletas (tabletas de desintegración rápida) contienen 10 mg de loratadina micronizada en tabletas que se desintegran rápidamente en la boca. Aunque dosis sugeridas variarán con una condición del paciente, dosis recomendadas estándar se proporcionan a continuación. La loratadina típicamente se administra una vez diaria en dosis de 10 mg, aunque otras dosificaciones diarias útiles en la combina ción anti-inmuno-inflamatoria de la invención incluyen 0.01-0.05, 0.05-1, 1-3, 3-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, y 30-40 mg.
La loratadina es rápidamente absorbida después de la administración oral. Se metaboliza en el hígado a descarboetoxi-loratadina por citocromo P450 3A4 y citocromo P450 2D6. Los metabolitos de loratadina también son útiles en la combinación anti^inmuno-inflamatoria de la invención.
Administración Usando los métodos de la invención, los fármacos se administran dentro de 30 minutos entre sí, o simultáneamente. Los fármacos se pueden formular juntos como una sola composición, o pueden formularse y administrarse por separado. Puede ser deseable administrar a un paciente otros compuestos, tales como un NSAID (v.gr., naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofena- co potásico, aspirina, sulindaco, diflunisalo, piroxicamo, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de sodio, ácido salicilsalicílico, fenopro-feno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, meloxi-mao, oxaprozina, sulindaco, y tolmetina), un inhibidor de COX-2 (v.gr., rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, y lumiracoxib), modulador del receptor de glucocorticoide, o DMARD. Terapias de combinación de la invención son especialmente útiles para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios en combinación con otros agentes anti-citoquina u agentes que modulan la respuesta inmunológica a enfermedades de efecto positivo, tales como agentes que tienen influencia en adhesión de células, o biológi cos (es decir, agentes que bloquean la acción de IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15, o TNFa (v.gr., etanercept, adelumumab, inflixi-mab, o CDP-870)). En este ejemplo (aquel de agentes que bloquean el efecto de TNFa), la terapia de combinación reduce la producción de citoquinas, etanercept o infliximab actúan en la fracción restante de citoquinas inflamatorias, proporcionando tratamiento mejorado.
La terapia de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo sola o en conjunto con otra terapia y puede proporcionarse en casa, en la oficina del doctor, en una clínica, en un departamento de pacientes externos de un hospital, o en un hospital. El tratamiento opcionalmente comienza en un hospital tal que el doctor pueda observar los efectos de la terapia de manera mas cercana y hacer cualquier ajuste que sea necesario, o puede comenzar en una base de paciente externo. La duración de la terapia depende del tipo de enfermedad o desorden siendo tratado, la edad y condición del paciente, la etapa y tipo de enfermedad del paciente, y como responde el paciente al tratamiento. Adicionalmente, una persona teniendo un riesgo mayor de desarro llar una enfermedad inflamatoria (v.gr., una persona que está sufriendo cambios hormonales relacionados con la edad) puede recibir tratamiento para inhibir o retrasar el establecimiento de síntomas.
Rutas de administración para las varias formas de realización incluyen, pero no se limitan a, administración tópica, transdérmica, y sistémica (tales como, administración intravenosa, intramuscular, sub-cutánea, inhalación, rectal, bucal, vaginal, intraperitoneal, intra-articular, oftálmica u oral). Como se usa en la presente, "administración sistémica" se refiere a todas las rutas no dérmicas de administración, y específicamente excluye rutas de administración tópicas y transdérmicas.
En la terapia de combinación, la dosis y frecuencia de administración de cada componente de la combinación se puede controlar de manera independiente. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse tres veces por día, mientras que el segundo compuesto se puede administrar una vez por día. La terapia de combinación puede darse en ciclos activos e inactivos que incluyen periodos de descanso tal que el cuerpo del paciente tenga oportunidad de recuperarse de cualquier efecto secundario aun no previsto. Los compuestos pueden también formularse juntos tal que una administración entregue ambos compuestos. Formulación de Composiciones Farmacéuticas La administración de una combinación de la invención puede ser por cualquier medio adecuado que resulte en el resultado terapéutico deseado. Un componente, o la combinación entera, puede contenerse en cualquier cantidad apropiada en cualquier sustancia vehículo adecuada, y está generalmente presente en una cantidad de 1-95% por peso del peso total de la composición. La composición se puede proporcionar en una forma de dosis que es adecuada para la ruta de administración oral, parenteral (v.gr., intravenosamente, intramuscularmente), rectal, cutánea, nasal, vaginal, inhalante, de piel (parche), u ocular. Así, la composición puede estar en la forma de, v.gr., tabletas, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles incluyendo hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, yesos, remojos, dispositivos de entrega osmótica, supositorios, enemas, inyectables, implantes, rocíos, o aerosoles. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional (ver, v.gr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ma. edición, 2000, ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, editores, J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York).
Cada compuesto de la combinación se puede formular en una variedad de maneras que se conocen en la materia. Por ejemplo, los fármacos primero y segundo pueden formularse juntos o por separado. Deseablemente, los primero y segundo fármacos se formulan juntos para la administración simultánea o casi simultánea de los fármacos. Tales composiciones co-formuladas pueden incluir, por ejemplo, el SSRI y el esferoide formulados juntos en la misma pildora, cápsula, liquido, etc.. mediante usar diferentes estrategias de formulación para diferentes fármacos, los perfiles fármaco-cinéticos para cada fármaco se pueden adecuadamente igualar.
Los fármacos formulados individualmente o por separado se pueden empacar juntos como un kit. Ejemplos no limitativos incluyen kits que contienen, v.gr., dos pildoras, una pildora y un polvo, un supositorio y un liquido en un frasco, dos cremas tópicas, etc. El kit puede incluir componentes opcionales que ayudan en la administración de la dosis unitaria a pacientes, tales como frascos para reconstituir formas de polvo, jeringas para inyección, sistemas de entrega IV personalizados, inhaladores, etc. Adicionalmente, el kit de dosis unitaria puede contener instrucciones para la preparación y administración de las composiciones. El kit se puede fabricar como una dosis unitaria de un sólo uso para el paciente, múltiples usos para un paciente particular (una dosis constante o en la cual los compuestos individuales pueden variar en potencia conforme la terapia progresa); o el kit puede contener múltiples dosis adecuadas para administración a pacientes múltiples ("empacado en volumen"). Los componentes del kit se pueden ensamblar en cartones, empaques de ampolla, botellas, tubos, y similares.
Formulaciones de Liberación Sostenida La administración de cualquier combinación de la invención en la cual uno de los agentes activos se formula para liberación sostenida es útil donde uno de los agentes tiene (i) un indice terapéutico estrecho (v.gr., la diferencia entre la concentración en plasma llevando a efectos secundarios dañinos o reacciones tóxicas y la concentración en plasma llevando a un efecto terapéutico es pequeña; generalmente, el indice terapéuti co, TI, se define como la relación de la dosis letal mediana (LD50) a la dosis efectiva mediana (ED50)); (ii) una ventana de absorción estrecha en el tracto gastro-intestinal; (iii)una media vida biológica corta; o (iv) el perfil fármaco-cinético de cada componente debe modificarse para mejorar la eficacia de la combinación. En las formulaciones de la invención, un perfil fármaco-cinético puede modificarse, por ejemplo, para incrementar la longitud de tiempo que cada uno de los agentes está simultá neamente presente en el plasma del sujeto en una cantidad que hace a.los dos agentes juntos mas terapéuticamente efectivos que cualquier agente administrado solo. De manera acorde, una formulación de liberación sostenida de uno de los agentes puede usarse para evitar dosificación frecuente que se pueda requerir para sostener los niveles de plasma de ambos agentes en un nivel terapéutico. Por ejemplo, en composiciones farmacéuticas orales preferibles de la invención, tiempos de vida media y de residen cia medio de 10 a 20 horas para uno o ambos agentes de la combinación de la invención se observan.
Muchas estrategias se pueden buscar para obtener liberación sostenida en la cual la tasa de liberación supera la tasa de metabolismo del compuesto terapéutico. Por ejemplo, liberación sostenida se puede obtener por la selección apropiada de parámetros de formulación e ingredientes (v.gr., composiciones y revestimientos de liberación sostenida apropiados). Ejemplos incluyen composiciones de tableta o cápsula unitaria sencillas o múltiples, soluciones en aceite, suspensiones, emulsiones, micro-cápsulas, micro-esferas, nano-particulas, parches, y liposomas. El mecanismo de liberación se puede controlar tal que el fármaco de la combinación se libere en intervalos de periodo, la liberación pueda ser simultánea, o una liberación retrasada de uno de los agentes de la combinación se pueda afectar, cuando la liberación temprana de un agente particular se prefiere sobre la otra .
Formulaciones de liberación sostenida pueden incluir un polímero degradadle o no degradable, hidrogel, organogel, u otra construcción física que modifica la bio-absorción, media vida o bio-degradación del agente. La formulación de liberación sostenida puede ser un material que se pinta o de otra manera se aplica sobre el sitio afligido, ya sea internamente o externamen te. En un ejemplo, la invención proporciona un bolo o implante biodegradable que se inserta quirúrgicamente en o cerca de un sitio de interés (por ejemplo, próximo a un articulación artrítica). En otro ejemplo, el implante de formulación de liberación sostenida puede insertarse dentro de un órgano, tal como en el intestino inferior para el tratamiento de enfermedad de intestinos inflamatoria.
Hidrogeles pueden usarse en formulaciones de liberación sostenida para las combinaciones de la presente invención. Tales polímeros incluyen aquellos descritos en la patente US 5,626,863. Por ejemplo, hidrogeles pueden gelarse hacia una red biodegrada ble que puede usarse para atrapar y dispersar homogéneamente combinaciones de la invención para entrega a una tasa controlada.
Quitosán y mezclas de quitosán con carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na) han sido usados como vehículos para la liberación sostenida de fármacos, como se describe por Inouye y colaboradores, Drug Design and Delivery 1:297-305, 1987. Mezclas de estos compuestos y agentes de las combinaciones de la invención, cuando se comprimen bajo 200 kg/cm2, forman una tableta a partir de la cual,el agente activo se libera lentamente ante la administración a un sujeto. El perfil de liberación puede cambiarse mediante variar las relaciones de quitosán, CMC-Na, y agente(s) activo(s). Las tabletas también pueden contener otros aditivos, incluyendo lactosa, CaHP04 dihidratado, sacarosa, celulosa cristalina, o croscarmelosa sódica. Varios ejemplos se dan en la Tabla 6.
Tabla 6 Baichwal, en la patente US 6,245,356, describe unas formas de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen partículas aglomeradas de un medicamento terapéuticamente activo (v.gr., una combinación o componente de la misma de la presente invención) en forma amorfa, un agente de gelación, un agente de mejora de resistencia de gel ionizable y un diluyente inerte. El agente de gelación puede ser una mezcla de una goma xantana y una goma de algarrobo capaz de reticularse con la goma xantana cuando las gomas se exponen a un fluido ambiental. De preferencia, el agente mejorador de gel ionizable actúa para mejorar la resistencia de reticulación entre la goma xantana y la goma de algarrobo y con ello prolongando la liberación del componente de medicamento de la formulación. Además a goma xantana y goma de algarrobo, agentes de gelación aceptables que también se pueden usar incluyen aquellos agentes de gelación bien conocidos en la materia. Ejemplos incluyen gomas que ocurren naturalmente o que ocurren naturalmente modificadas tales como alginatos, carrageno, pectina, goma guar, almidón modificado, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, y otros materiales o polímeros celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelu-losa sódica e hidroxipropil celulosa, y mezclas de las anterio res.
En otra formulación útil para las combinaciones de la invención, Baichwal y Staniforth en la patente US 5,135,757 describen una granulación de liberación lenta de flujo libre para uso como un excipiente farmacéutico que incluye de alrededor de 20 a alrededor de 70 porciento o mas por peso de un material hidrófilo que incluye un heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, goma xantana o un derivado de la misma) y un material de polisacárido capaz de reticular al heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, galactomananas, y lo mas preferible goma de algarrobo) en presencia de soluciones acuosas, y de alrededor de 30 a alrededor de 80 porciento por peso de un relleno farmacéuti co inerte (tal como, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, xilitol, fructuosa o sus mezclas). Después de mezclar el excipiente con una combinación, o agente de combinación, de la invención, la mezcla se comprime directamente hacia formas de dosis sólidas tales como tabletas. Las tabletas así formadas lentamente liberan el medicamento cuando se ingieren y exponen a fluidos gástricos. Mediante variar la cantidad de excipiente con relación al medicamento, un perfil de liberación lento se puede lograr.
Combinaciones de la invención se pueden formular según se proporciona en la patente US 5,007,790, la cual describe formas de dosis de fármacos orales de liberación sostenida que liberan un fármaco en solución a una tasa controlada por la solubilidad del fármaco. La forma de dosis incluye una tableta o cápsula que incluye una pluralidad de partículas de una dispersión de fármaco de solubilidad limitada en un polímero hidrófilo, que se hincha en agua, reticulado, que mantiene su integridad física sobre el tiempo de vida de dosificación pero que poste riormente se disuelve rápidamente. Una vez ingeridas, las partículas se hinchan para promover retención gástrica y permitir que el fluido gástrico penetre a las partículas, disuelva al fármaco y lo extraiga de las partículas, asegurando que el fármaco alcance el estómago en el estado de solución el cual es menos perjudicial al estómago que el fármaco de estado sólido. La disolución eventual programada del polímero depende de la naturaleza del polímero y el grado de reticulación. El polímero es no fibrilar y sustancialmente soluble en agua en su estado no reticulado, y el grado de reticulación es suficiente para permitir que el polímero permanezca insoluble por el periodo de tiempo deseado, normalmente al menos alrededor de 4 horas a 8 horas hasta 12 horas, con la elección dependiendo del fármaco incorporado y el tratamiento médico involucrado. Ejemplos de polímeros reticulados adecuados que se pueden usar en la invención son gelatina, albúmina, alginato de sodio, carboximetil celulosa, poli(alcohol vinílico), y quitina. Dependiendo del polímero, la reticulación se puede lograr por tratamiento térmico o de radiación o a través del uso de agentes de reticulación tales como aldehidos, poli(aminoácidos), iones de metal y similares.
Micro-esferas de silicona para entrega de fármacos gastro-intestinal de pH controlado que son útiles en la formulación de las combinaciones de la invención se han descrito por Carelli y colaboradores, Int . J. Pharmaceutics 179:73-83, 1999. Las micro-esferas así descritas son hidrogeles de polímero semi-inter-penetrantes sensibles al pH hechos de proporciones variables de poli(ácido metacrílico-co-metilmetacrilato) (Eudragit L100 o Eudragit S100) y polietileno glicol 8000 reticulado que se encapsulan en micro-esferas de silicona en el rango de tamaño de 500 a 1,000 pm.
Formulaciones de liberación lenta pueden incluir un revestimiento el cual no es fácilmente soluble en agua pero el cual es lentamente atacado y removido por agua, o través del cual agua puede lentamente permear.Así, combinaciones de la invención pueden revestirse por rocío con una solución de un aglutinante bajo condiciones continuamente fluidizadas, tal como se describe por Kitamori y colaboradores, patente US 4,036,948. Ejemplos de aglutinantes solubles en agua incluyen almidón pre-gelatinizado (v.gr., almidón de maíz pre-gelatinizado, almidón de papa blanca pre-gelatinizado), almidón modificado pre-gelatinizado, celulosas solubles en agua (v.gr., hidroxipropil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa), polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), dextrina, goma arábiga y gelatina, aglutinantes solubles en solventes orgánicos, tales como derivados de celulosa (v.gr., ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, etilcelulosa).
Combinaciones de la invención, o un componente de las mismas, con propiedades de liberación sostenida también se pueden formular por téenicas de secado por rocío. En un ejemplo, según se describe por Espositio y colaboradores, Pharm. Dev. Technol . 5:267-78, 2000, prednisolona se encapsuló en micro-partículas de metilacrilato (Eudragit RS) usando un Mini Secador por Rocío, modelo 190 (Buchi, Laboratorium Technik AG, Flawil, Alemania). Condiciones óptimas para formación de micro-partículas se encontraron siendo una tasa de alimentación (de bomba) de 0.5 mL/min de una solución conteniendo 50 mg de prednisolona en 10 mL de acetonitrilo, una tasa de flujo de aire nebulizado de 600 L/hr, una temperatura de aire seco de calentamiento a 80°C, y una tasa de flujo de aire de secado aspirado de 28 m3/hr.
Aun otra forma de combinaciones de liberación sostenida se pueden preparar por micro-encapsulado de partículas de agentes de combinación en membranas que actúan como células de micro- diálisis. En tal una formulación, fluido gástrico permea las paredes de la micro-cápsula e hincha la micro-cápsula, permitiendo que los agentes activos sean dializados hacia afuera (ver, por ejemplo, Tsuei y colaboradores, patente US 5,589,194). Un sistema de liberación sostenida disponible comercialmente de este tipo consiste en micro-cápsulas teniendo membranas de goma de acacia/gelatina/alcohol etílico.Este producto está disponible de Eurand Limited (Francia) bajo el nombre Diffucaps. Las micro-cápsulas así formuladas pueden llevarse en una cápsula de gelatina convencional o formarse en tabletas.
Formulaciones de liberación extendida y/o sostenida de tanto SSRIs y corticoesteroides son conocidas. Por ejemplo, Paxil CR, disponible comercialmente de GlaxoSmithKline, es una forma de liberación extendida de hidrocloruro de paroxetina en una matriz polimérica degradable (GEOMATRIX, ver también las patentes US 4,839,177, 5,102,666, y 5,422,123), la cual también tiene un revestimiento entérico para retrasar el inicio de liberación de fármaco hasta después que las tabletas han pasado a través del estómago. Por ejemplo, la patente Us 5,102,666 describe una composición de liberación sostenida polimérica incluyendo un complejo de reacción formado por la interacción de (1) un componente de policarbofilo de calcio el cual se hincha en agua, pero es insoluble en agua, polímero de funcionalidad carboxilo reticulado fibroso, el polímero conteniendo (a) una pluralidad de unidades repetidas de las cuales al menos 80% contienen al menos una funcionalidad carboxilo, y (b) alrededor de 0.05 a alrededor de 1.5% de agente de reticulación sustancialmente libre de polialquenil poliéter, los porcentajes siendo basados en los pesos de unidades repetidas no polimerizadas y agente de reticulación, respectivamente, con (2) agua, en presencia de un agente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en SSRIs tales como paroxetina. La cantidad de policarbofilo de calcio presente es de alrededor de 0.1 a alrededor de 99% por peso, por ejemplo, alrededor de 10%. La cantidad de agente activo presente es de alrededor de 0.0001 a alrededor de 65% por peso, por ejemplo entre alrededor de 5 y 20%. La cantidad de agua presente es de alrededor de 5 a alrededor de 200% por peso, por ejemplo entre alrededor de 5 y 10%. La interacción se lleva a cabo a un pH de entre alrededor de 3 y alrededor de 10, por ejemplo alrededor de 6 a 7. El policarbofilo de calcio está originalmente presente en la forma de una sal de calcio conteniendo de alrededor de 5 a alrededor de 25% de calcio.
Otros ejemplos de formulación de liberación extendida se describen en la patente US 5,422,123. Esta formulación incluye (a) un núcleo de depósito teniendo una cantidad efectiva de la sustancia activa y teniendo forma geométrica definida, y (b) una plataforma de soporte aplicada al núcleo de depósito, donde el núcleo de depósito contiene al menos la sustancia activa, y al menos un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en (1) un material polimérico el cual se hincha en contacto con agua o líquidos acuosos y un material polimérico gelable donde la relación del material polimérico hinchable al material polimérico gelable está en el rango de 1:9 a 9:1, y (2) un solo material polimérico teniendo propiedades tanto de hinchazón y de gelación, y donde la plataforma de soporte es un soporte elástico, aplicado al núcleo de depósito tal que parcialmente cubra la superficie del núcleo de depósito y siga cambios debidos a hidratación del núcleo de depósito y sea lentamente soluble y/o lentamente gelable en fluidos acuosos. La plataforma de soporte puede incluir polímeros tales como hidroxipropilmetil celulosa, plastificantes tales como un glicérido, aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, agentes hidrófilos tales como lactosa y sílice, y/o agentes hidrófobos tales como estearato de magnesio y glicéridos. Los polímeros típicamente cuentan por 30 a 90% por peso de la plataforma de soporte, por ejemplo, alrededor de 35 a 40%. El plastificante puede contar por al menos 2% por peso de la plataforma de soporte, por ejemplo alrededor de 15 a 20%. Los aglutinantes, agentes hidrófilos y agentes hidrófobos típicamente suman hasta alrededor de 50% por peso de la plataforma de soporte, por ejemplo de alrededor de 40 a 50%.
En otro ejemplo, una formulación de liberación extendida para venlafaxina (Effexor XR) está disponible comer cialmente de Wyeth Pharmaceuticals. Esta formulación incluye hidrocloruro de venlafaxina, celulosa microcristalina e hidroxi propilmetil celulosa, revestidos con una mezcla de etil celulosa e hidroxipropilmetil celulosa (ver las patentes US 6,403,120 y 6,419,958).
Una formulación de liberación sostenida de budesonida (cápsulas de 3 mg) para el tratamiento de enfermedad de intesti nos inflamatoria está disponible de AstraZeneca (vendida como Entocort). Una formulación de liberación sostenida útil para corticoesteroides también se describe en la patente US 5,792,476, donde la formulación incluye 2.5-7 mg de un glucocorticoide como sustancia activa con una liberación sostenida regulada tal que al menos 90% por peso del glucocorticoide se libere durante un periodo de alrededor de 40-80 min, comenzando alrededor de 1-3 hr después de la entrada del glucocorticoide en el intestino delgado del paciente. Para hacer estos niveles de dosis baja de sustancia activa posible, la sustancia activa, es decir, el glucocorticoi de, tal como prednisolona o prednisona, se microniza, se mezcla de manera adecuada con diluyentes conocidos, tales como almidón y lactosa, y se granula con PVP (polivinilpirrolidona). Además, el granulado se lamina con una capa interior de liberación sostenida resistente a un pH de 6.8 y una capa exterior de liberación sostenida resistente a un pH de 1.0. La capa interior se hace de Eudragit RL (co-polimero de ásteres acrilico y metacrilico con un contenido bajo de grupos de amonio cuaterna rio) y la capa exterior se hace de Eudragit L (polímero aniónico sintetizado de ácido metacrilico y éster metílico de ácido metacrilico).
Una tableta de dos capas se puede formular para cualquier combinación de la invención en la cual diferentes granulaciones personalizadas se hacen para cada agente de la combinación y los dos agentes se comprimen en una prensa de dos capas para formar una sola tableta. Por ejemplo, 12.5, 25, 37.5, o 50 mg de paroxetina, formulados para una liberación sostenida que resulta en un t1/2 de paroxetina de 15 a 20 horas se pueden combinar en la misma tableta con 3 mg de prednisolona, la cual se formula tal que el t1/2 se aproxime a aquel de la paroxetina. Ejemplos de formulaciones de liberación extendida de paroxetina, incluyendo aquellas usadas en tabletas de dos capas, se pueden encontrar en la patente US 6,548,084.Además de controlar la tasa de liberación de prednisolona in vivo, un revestimiento entérico o de liberación retrasada se puede incluir que retrasa el comienzo de liberación de fármaco tal que el Tmax de prednisolona se aproxime a aquel de la paroxetina (es decir, 5 a 10 horas).
Ciclodextrinas son polisacáridos cíclicos conteniendo unidades de D(+)-glucopiranosa de ocurrencia natural en un enlace a-(1,4). Alfa-, beta-, y gama-ciclodextrinas, las cuales contienen, respectivamente, seis, siete u ocho unidades de glucopiranosa, son más comúnmente usadas y ejemplos adecuados se describen en WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Estructuralmente, la naturaleza cíclica de una ciclodextrina forma un toro o figura similar a dona teniendo una cavidad apolar o hidrófoba interior, los grupos hidroxilo secundarios situados en un lado del toro y los grupos hidroxilo primarios situados en el otro. El lado en el cual los grupos hidroxilo secundarios se localizan tiene un diámetro mas ancho que el lado en el cual se localizan los grupos hidroxilo primarios. La naturaleza hidrófoba de la cavidad interior de ciclodextrina permite para la inclusión de una variedad de compuestos. (Comprehensive Supramolecular Chemistry, volumen 3, J. L. Atwood y colaboradores, editores, Pergamon Press (1996); Cserhati, Analytical Biochemistry 225:328-32, 1995; Husain y colaboradores, Applied Spectroscopy 46:652-8, 1992). Ciclodextrinas han sido usadas como un vehículo de entrega de varios compuestos terapéuticos mediante formar complejos de inclusión con varios fármacos que pueden caber dentro de la cavidad hidrófoba de la ciclodextrina o mediante formar complejos de asociación no covalentes con otras moléculas biológicamente activas. La patente US 4,727,064 describe preparaciones farmacéu ticas consistiendo de un fármaco con solubilidad en agua sustancialmente baja y una mezcla a base de ciclodextrina soluble en agua, amorfa, en la cual el fármaco forma un complejo de inclusión con las ciclodextrinas de la mezcla.
La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad del fármaco, tasa de disolución, bio-disponibilidad, y/o estabilidad. Por ejemplo, ciclodextrinas han sido descritas para mejorar la bio-disponibi lidad de prednisolona, según se describe por Uekama y colaboradores, J. Pharm. Dyn. 6:124-7, 1983. Un complejo de b-ciclodextri- na/prednisolona puede prepararse mediante añadir ambos componen tes a agua y agitar a 25°C por 7 dias. El precipitado resultante recuperado es un complejo 1:2 de prednisolona/ciclodextrina.
Sulfobutiléter-p-ciclodextrina (SBE-p-CD, comercialmente disponible de CyDex, Inc., Overland Park, Kansas, Estados Unidos y vendido como CAPTISOL) puede usarse como un coadyuvante en la preparación de formulaciones de liberación sostenida de agentes de las combinaciones de la presente invención. Por ejemplo, una tableta de liberación sostenida ha sido preparada que incluye prednisolona y SBE-p-CD comprimidos en una matriz de hidroxipropil metilcelulosa (ver Rao y colaboradores, J. Pharm. Sci . 90:807-16, 2001). En otro ejemplo del uso de varias ciclodextrinas, EP 1109806 B1 describe complejos de ciclodextrina de paroxetina, donde OÍ-, y-, o p-ciclodextrinas [incluyendo eptakis (2-6-di-O-metil)-p-ciclodextrina, (2,3,6-tri-O-metil)-b-ciclodextrina, monosuccinil eptakis(2,6-di-O-metil)-p-ciclodex trina, o 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina] en forma anhidra o hidratada forman relaciones de complejo de agente a ciclodextrina de 1:0.25 a 1:20 que se pueden obtener.
Ciclodextrinas poliméricas también han sido preparadas, descritas en las solicitudes de patente US 10/021,294 y 10/021,312. Los polímeros de ciclodextrina así formados pueden ser útiles para formular agentes de las combinaciones de la presente invención.Estas ciclodextrinas poliméricas multifuncio-nales están disponibles comercialmente de Insert Therapeutics, Inc., Pasadena, California, Estados Unidos.
Como una alternativa a la formación de complejos directa con agentes, ciclodextrinas pueden usarse como un aditivo auxiliar, v.gr., como un vehículo, diluyente, o disolvente. Las formulaciones que incluyen ciclodextrinas y otros agentes de las combinaciones de la presente invención (v.gr., compuestos tricíclicos, SSRIs, SNRIs, NsIDIs, anti-histaminas, corticoeste-roides, y/o pirimidopirimidinas tetra-sustituidas) pueden prepararse por métodos similares a las preparaciones de las formulaciones de ciclodextrina descritas en la presente. Formulaciones Liposomales Uno o ambos componentes de las combinaciones de la invención, o mezclas de los dos componentes juntos, se pueden incorpórar en vehículos liposomales para administración. Los vehículos liposomales se componente de tres tipos generales de componentes lípidos formadores de vesícula. El primero incluye lípidos formadores de vesícula los cuales formarán el grueso de la estructura de vesícula en el liposoma. Generalmente, estos lípidos formadores de vesícula incluyen cualquier lípido antipático teniendo fracciones hidrófoba y de grupo de cabeza polar, y los cuales (a) pueden formarse espontáneamente en vesículas de dos capas en agua, como se ejemplifica por fosfolí-pidos, o (b) se incorporan de manera estable en dos capas de lípidos, con su fracción hidrófoba en contacto con el interior, la región hidrófoba de la membrana de dos capas, y su fracción de grupo de cabeza polar orientada hacia el exterior, superficie polar de la membrana.
Los lipidos formadores de vesícula de este tipo son de preferencia unos teniendo dos cadenas de hidrocarburo, típicamen te cadenas acilo, y un grupo de cabeza polar. Incluidos en esta clase están los fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina (PC), PE, ácido fosfatídico (PA), fosfatidilinositol (PI), y esfingo-mielina (SM), donde las dos cadenas de hidrocarburos son típicamente de entre alrededor de 14-22 átomos de carbono en longitud, y tienen grados variables de insaturación. Los lipidos y fosfolípidos anteriormente descritos cuyas cadenas de acilo tienen una variedad de grados de saturación se pueden obtener comercialmente, o prepararse de acuerdo con métodos publicados. Otros lipidos que se pueden incluir en la invención son glicolí-pidos y esteróles, tales como colesterol.
El segundo componente general incluye un lípido formador de vesícula el cual se deriva con una cadena de polímero la cual formará la capa de polímero en la composición. Los lipidos formadores de vesícula que se pueden usar como el segundo componente de lípido formador de vesícula general son cualquiera de aquellos descritos para el primer componente de lípido formador de vesícula general. Los lipidos formadores de vesícula con cadenas de diacilo, tales como fosfolípidos, se prefieren. Un fosfolípido ejemplar es fosfatidiletanolamina (PE), el cual proporciona un grupo amino reactivo el cual es conveniente para acoplarse a los polímeros activados. Un PE ejemplar es diestearil PE (DSPE).
El polímero preferido en el lípido derivado, es polietilenoglicol (PEG), de preferencia una cadena de PEG teniendo un peso molecular entre 1,000-15,000 Daltons, mas preferentemente entre 2,000 y 10,000 Daltons, lo mas preferible entre 2,000 y 5,000 Daltons. Otros polímeros hidrófilos los cuales pueden ser adecuados incluyen polivinilpirrolidona, polimetiloxazolina, polietiloxazolina, polihidroxipropil metacrilamida, polimetacrilamida, y polidimetilacrilamida, poli (ácido láctico), poli(ácido glicólico), y celulosas derivadas, tales como hidroximetil celulosa o hidroxietil celulosa.
Adicionalmente, co-polímeros de bloques o co-polímeros aleatorios de estos polímeros, particularmente incluyendo segmentos de PEG, pueden ser adecuados. Métodos para preparar lípidos derivados con polímeros hidrófilos, tales como PEG, son bien conocidos, v.gr., según se describe en la patente US 5,013,556.
Un tercer componente de lípido formador de vesículas general, el cual es opcional, es un lípido ancla mediante el cual una fracción objetivo se ancla al liposoma, a través de una cadena de polímero en la ancla.Adicionalmente, el grupo objetivo se coloca en el extremo distante de la cadena de polímero en una manera tal que la actividad biológica de la fracción objetivo no se pierda. El lípido ancla tiene una fracción hidrófoba la cual sirve para anclar el lípido a la capa exterior de la superficie de dos capas de liposoma, un grupo de cabeza polar al cual el extremo interior del polímero se une covalentemente, y un polímero libre (exterior) el cual es o puede activarse para acoplamiento covalente a la fracción objetivo. Métodos para preparar moléculas de lípido ancla de estos tipos se describen a continuación.
Los componentes de lípidos usados en formar los liposomas están de preferencia presentes en una relación molar de alrededor de 70-90 porciento de lípidos formadores de vesículas, 1-25 porciento de lípido derivado de polímero, y 0.1-5 porciento de lípido ancla. Una formulación ejemplar incluye 50-70 porciento molar de PE no derivado, 20-40 porciento molar de colesterol, 0.1-1 porciento molar de un polímero PE-PEG (3,500) con un grupo químicamente reactivo en su extremo libre para acoplarse a una fracción objetivo, 5-10 porciento molar de PE derivado con cadenas de polímero de PEG 3,500 y 1 porciento molar de alfa-tocoferol.
Los liposomas son de preferencia preparados para tener tamaños sustancialmente homogéneos en un rango de tamaño seleccionado, típicamente entre alrededor de 0.03 a 0.5 mieras. Un método de dimensionamiento efectivo para REVs y MLVs involucra extrudir una suspensión acuosa de los liposomas a través de una serie de membranas de policarbonato teniendo un tamaño de poros uniforme seleccionado en el rango de 0.03 a 0.2 mieras, típica- mente 0.05, 0.08, 0.1, o 0.2 mieras. El tamaño de poros de la membrana corresponde mas o menos a los tamaños mas grandes de liposomas producidos por extrusión a través de esa membrana, particularmente donde la preparación se extrude dos o mas veces a través de la misma membrana. Métodos de homogeneización también son útiles para reducir liposomas a tamaños de 100 nm o menos.
Otras téenicas de formulación de liposomas establecidas pueden aplicarse según se necesite. Por ejemplo, el uso de liposomas para facilitar captación celular se describe en las patentes US 4,897,355 y 4,394,448.
La administración de cada fármaco en cualquiera de las combinaciones descritas en la presente puede, de manera indepen diente, ser de una a cuatro veces diariamente por un día a un año, y puede ser aun por la vida del paciente. Administración crónica, de largo plazo, será indicada en muchos casos.
Otras Formas de Realización Todas las publicaciones, solicitudes de patente, y patentes mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia.
Aunque la invención ha sido descrita en conexión con formas de realización específicas, se entiende que es capaz de modificaciones adicionales. Por lo tanto, esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, uso, o adaptación de la invención que siga, en general, los principios de la invención, incluyendo salidas de la presente divulgación que vienen dentro de práctica conocida o habitual en la materia.
Otras formas de realización están dentro de las reivindicaciones.

Claims (71)

REIVINDICACIONES
1. Un método de tratar una infección fúngica en un sujeto, dicho método comprendiendo (i) administrar una dosis de carga de un compuesto de la clase de las equinocandinas a dicho sujeto; y (ii) administrar por via oral o sub-cutánea una o más dosis de mantenimiento de dicho compuesto de la clase de las equinocandinas a dicho sujeto, donde cada una de dicha dosis de carga y dichas dosis de mantenimiento es administrada en una cantidad de, juntas, es suficiente para tratar dicha infección fúngica.
2. El método de la reivindicación 1, donde dicha dosis de carga es administrada por via intravenosa.
3. El método de la reivindicación 2, donde dicha dosis de carga es administrada en una cantidad suficiente para producir una concentración media de estado estable de dicho compuesto de la clase de las equinocandinas en plasma de 100 a 20,000 ng/ml.
4. El método de la reivindicación 2, donde la cantidad del compuesto de la clase de las equinocandinas administrado por via intravenosa a dicho sujeto es de 0.5 a 20 mg/kg.
5. El método de la reivindicación 2, donde la cantidad del compuesto de la clase de las equinocandinas administrado por via intravenosa a dicho sujeto es de 25 a 1,400 mg durante un periodo de 24 horas.
6. El método de la reivindicación 1, donde dicha dosis de carga es administrada por via oral.
7. El método de la reivindicación 6, donde la cantidad del compuesto de la clase de las equinocandinas administrado por vía oral a dicho sujeto es de 250 mg a 4 g durante un periodo de 24 horas.
8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dichas dosis de mantenimiento son administradas durante un periodo de 2 a 45 dias después del inicio de dicho tratamiento.
9. El método de la reivindicación 8, donde dichas dosis de mantenimiento son administradas a razón de una vez por semana a tres veces diariamente.
10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde dicho compuesto de la clase de las equinocandinas es un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), o (IX), o anidulafungína, caspofungina, micafungina, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde dicho compuesto de la clase de las equinocandinas es el compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El método de la reivindicación 11, donde dicha dosis de carga comprende la administración intravenosa de 50 a 400 mg de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El método de la reivindicación 12, donde dicha dosis de mantenimiento comprende la administración oral de 250 a 800 mgde compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada día o un día si y otro no.
14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el paso (ii) comprende administrar oralmente a dicho sujeto una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, que comprende: (a) un fármaco seleccionado de compuestos de la clase de las equinocandinas, y sus sales; y (b) de 0.5 a 90 % (peso/peso) de un aditivo, donde dicho aditivo está presente en una cantidad suficiente para incrementar la biodisponibilidad oral de dichos compuestos de la clase de las equinocandinas, o sal de los mismos.
15. El método de la reivindicación 14, donde dicho aditivo es seleccionado de acil carnitinas, alquil sacáridos, éster sacáridos, ácidos grasos amido, tensioactivos de sulfonato de amonio, ácidos y sales de bilis, quitosán y sus derivados, ácidos grasos y sales o ésteres de los mismos, glicéridos, alcoholes aromáticos hidrófilos, fosfolípidos pegilados, moduladores péptidos de la unión epitelial estrecha, fosfolípidos, alquil éteres de polietileno glicol, glicéridos poliglicoli-zados, ésteres de ácidos grasos de poliglicerol, tensioactivos de polisorbato, ácidos carboxílicos, polietileno glicoles, y sus mezclas .
16. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, que comprende: (a) un compuesto de la clase de las equinocandinas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) de 0.5 a 90 % (peso/peso) de un aditivo, donde dicho aditivo está presente en una cantidad suficiente para incrementar la biodisponibilidad oral de dicho compuesto de la clase de las equinocandinas, o sal del mismo.
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, donde dicho aditivo es seleccionado de acil carnitinas, alquil sacáridos, éster sacáridos, ácidos grasos amido, tensioac-tivos de sulfonato de amonio, ácidos y sales de bilis, quitosán y sus derivados, ácidos grasos y sales o ésteres de los mismos, glicéridos, alcoholes aromáticos hidrófilos, fosfolipidos pegilados, moduladores péptidos de la unión epitelial estrecha, fosfolipidos, alquil éteres de polietileno glicol, glicéridos poliglicolizados, ésteres de ácidos grasos de poliglicerol, tensioactivos de polisorbato, ácidos carboxilicos, polietileno glicoles, y sus mezclas.
18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde dicha composición farmacéutica comprende de 3 a 90 % (peso/peso) de alquil sacárido o éster sacárido.
19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, comprendiendo además de 0.5 a 15 % (peso/peso) de tensioacti-vo de polisorbato.
20. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde dicha composición farmacéutica comprende de 3 a 90 % (peso/peso) de glicérido.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, comprendiendo además de 0.5 a 15 % (peso/peso) de tensioacti-vo de polisorbato.
22. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde dicha composición farmacéutica comprende de 2 a 90 % (peso/peso) de ácido graso, o una sal o un éster del mismo.
23. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde dicha composición farmacéutica comprende de 2 a 90 % (peso/peso) de acil carnitina.
24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, donde dicha composición farmacéutica es amortiguada para formar una solución teniendo un pH de 2.5 a 8.
25. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde dicha composición farmacéutica comprende de 1 a 90 % (peso/peso) de ácido carboxilico.
26. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde dicha composición farmacéutica comprende de 2 a 90 % (peso/peso) de polietileno glicol.
27. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde dicha composición farmacéutica comprende un alquil sacárido o un éster sacárido y donde la proporción por peso de dicho compuesto de la clase de las equinocandinas a dicho alquil sacárido o éster sacárido es de 1:1 a 1:20.
28. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde dicha composición farmacéutica comprende un glicérido y donde la proporción por peso de dicho compuesto de la clase de las equinocandinas a dicho glicérido es de 1:1 a 1:20.
29. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde dicha composición farmacéutica comprende un ácido graso,o una sal o un éster del mismo, y donde la proporción por peso de dicho compuesto de la clase de las equinocandinas a dicho ácido graso, o una sal del mismo, es de 1:1 a 1:30.
30. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde dicha composición farmacéutica comprende una acil carnitina y donde la proporción por peso de dicho compuesto de la clase de las equinocandinas a dicha acil carnitina es de 1:1 a 1:30.
31. La composición farmacéutica de la reivindicación 30, donde dicha acil carnitina es palmitoil carnitina o lauroil carnitina.
32. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde dicha composición farmacéutica comprende un ácido carboxilico, y donde la proporción por peso de dicho compuesto de la clase de las equinocandinas a dicho ácido carboxilico es de 1:1 a 1:20.
33. La composición farmacéutica de la reivindicación 32, donde dicho ácido carboxilico es seleccionado de ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido adipico, ácido láctico, ácido mélico, ácido L-glutámico, ácido L-aspártico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido salicilico, y sus mezclas.
34. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde dicha composición farmacéutica comprende un polietileno glicol y donde la proporción por peso de dicho compuesto de la clase de las equinocandinas a dicho polietileno glicol es de 1:1 a 1:20.
35. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 34, donde dicha forma de dosis unitaria comprende 50 a 4,000 mg de dicho compuesto de la clase de las equinoóandinas.
36. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, donde dicha forma de dosis unitaria está formulada para liberación inmediata.
37. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, donde dicho compuesto de la clase de las equinocandinas es un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), o (IX), o anidulafungina, caspofungina, micafungina, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
38. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, donde dicho compuesto de la clase de las equinocandinas es compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
39. La composición farmacéutica de la reivindicación 38, donde dicho aditivo está presente en una cantidad suficiente para producir, al administrarse oralmente a un sujeto, una biodisponibilidad media de 3 a 30 %.
40. Un método de tratar una infección fúngica en un sujeto, dicho método comprendiendo administrar por via oral a dicho sujeto una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 39, donde dicha composición farmacéutica es administrada en una cantidad efectiva para tratar dicha infec ción.
41. Un kit, que comprende: a) una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 39; y b) instrucciones para administrar dicha composición farmacéutica a un sujeto diagnosticado con una infección fúngica.
42. Un método de tratar una infección fúngica en un sujeto, dicho método comprendiendo administrar por via sub cutánea a dicho sujeto una solución acuosa que comprende compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es suficiente para tratar dicha infección fúngica.
43. El método de la reivindicación 42, donde dicha solución acuosa es administrada por via sub-cutánea a dicho sujeto dos veces diariamente, diariamente, un día si y otro no, cada tres dias, o una vez a la semana.
44. El método de la reivindicación 42, donde dicha solución acuosa comprende de 25 a 500 mg/ml de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
45. El método de la reivindicación 44, donde se administran 0.05 a 2.0 mi de dicha solución acuosa a dicho sujeto diariamente.
46. El método de la reivindicación 42, donde la cantidad de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada por vía sub-cutánea a dicho sujeto, e sde 10 a 100 mg diariamente.
47. Un dispositivo para inyectar una solución acuosa de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto, que comprende un recipiente que contiene de 0.05 a 10 mi de dicha solución acuosa comprendiendo compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una aguja.
48. El dispositivo de la reivindicación 47, donde dicho dispositivo es un dispositivo inyector tipo pluma y dicho recipiente contiene de 0.05 a 5 mi.
49. El dispositivo de la reivindicación 47, donde dicho recipiente es un cartucho.
50. El dispositivo de la reivindicación 47, donde dicha solución acuosa comprende de 25 a 500 mg/ml de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
51. El dispositivo de la reivindicación 47, donde dicho recipiente comprende de 0.05 a 10 i de dicha solución acuosa .
52. El dispositivo de la reivindicación 51, donde dicho dispositivo es una jeringa pre-llenada, conteniendo de 0.05 a 1 mi de dicha solución acuosa.
53. Un método de tratar una infección fúngica en un sujeto, dicho método comprendiendo administrar a dicho sujeto un bolo intravenoso de una solución acuosa que comprende compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es suficiente para tratar dicha infección fúngica.
54. El método de la reivindicación 53, donde dicha solución acuosa comprende de 25 a 500 mg/ml de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
55. Un método de tratar una infección fúngica en un sujeto que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar a dicho sujeto una infusión intravenosa de una solución acuosa que comprende compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es suficiente para tratar o prevenir dicha infección fúngica.
56. El método de la reivindicación 55, donde dicha infusión de solución acuosa comprende de 0.50 a 3 mg/ml de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
57. El método de la reivindicación 53 o 55, donde dicho compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable, es administrado a dicho sujeto en dos o más infusiones intravenosas o bolos intra-venosos administrados una vez cada 5 a 8 dias.
58. El método de la reivindicación 53 o 55, compren diendo además, después de dicha infusión intravenosa o bolo intra-venoso, administrar oralmente 200 a 1,000 mg de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a dicho sujeto diariamente o un día si y otro no, por un periodo de por lo menos 5 a 8 dias.
59. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, que comprende de 25 a 500 i de solución acuosa comprendiendo de 0.50 a 3 mg/ml de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicha forma de dosis unitaria es adecuada para infusión intravenosa en un sujeto.
60. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, que comprende de 1 a 10 mi de una solución acuosa que comprende de 25 a 500 mg/ml de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicha forma de dosis unitaria es adecuada para inyección intravenosa de bolo en un sujeto.
61. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, que comprende de 0.05 a 1.0 mi de una solución acuosa que comprende de 100 a 250 mg/ml de compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicha forma de dosis unitaria es adecuada para inyección sub-cutánea en un sujeto.
62. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 59-61, donde dicha solución acuosa está libre de azúcares estabilizadores.
63. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 59-61, donde dicha solución acuosa comprende un tensioactivo.
64. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 59-61, donde dicha solución acuosa comprende un amortiquador.
65. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 59-64, donde dicha solución acuosa es preparada reconstituyendo una composición inyectable a partir de un polvo liofilizado que comprende compuesto 22, o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo.
66. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 59-64, donde dicha solución acuosa es preparada reconstituyendo una composición inyectable a partir de un concentrado liquido que comprende compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
67. Un kit, que comprende (i) una forma de dosis unitaria que contiene un polvo liofilizado que comprende compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) instrucciones para reconstituir el polvo liofilizado con una solución acuosa para formar una composición farmacéutica adecuada para inyección en un sujeto.
68. Un kit, que comprende (i) una forma de dosis unitaria que contiene un concentrado liquido que comprende compuesto 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) instrucciones para reconstituir el concentrado liquido con una solución acuosa para formar una composición farmacéutica adecuada para inyección en un sujeto.
69. El kit de la reivindicación 67 o 68, donde dicha forma de dosis unitaria está libre de azúcares estabilizadores.
70. El kit de la reivindicación 67 o 68, donde dicha forma de dosis unitaria comprende un tensioactivo.
71. El kit de la reivindicación 67 o 68, donde dicha forma de dosis unitaria comprende un amortiguador.
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