KR20200003423A - 에키노칸딘 계열의 화합물에 대한 투여 용법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 에키노칸딘 계열의 화합물의 투여를 위한 투여 용법 및 경구 투여형을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 방법 및 키트를 특징으로 한다.

Description

에키노칸딘 계열의 화합물에 대한 투여 용법{DOSING REGIMENS FOR ECHINOCANDIN CLASS COMPOUNDS}
본 발명은, 진균 감염의 치료 분야에 관한 것이다.
신규한 항진균 치료에 대한 요구는 중요하며 의학 분야에서 특히 중대하다. 면역력이 약화된 환자들은 추측컨대 현대 건강 관리 체계에 최대의 도전을 준다. 지난 30년 동안, 이들 환자들의 진균 감염의 빈도가 급격하게 증가하여 왔다(Herbrecht, Eur. J. Haematol., 56:12, 1996; Cox et al., Curr. Opin. Infect. Dis., 6:422, 1993; Fox, ASM News, 59:515, 1993). 깊게 자리잡은 진균증은 기관 이식을 겪은 환자들과 공격성 암 화학치료를 받은 환자들에서 점점 더 많이 관찰된다(Alexander et al., Drugs, 54:657, 1997). 침습성 진균 감염과 관련된 가장 흔한 병원체는 기회감염성 효모인 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 사상균인 아스페르질루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)이다(Bow, Br. J. Haematol., 101:1, 1998; Wamock, J. Antimicrob. Chemother., 41:95, 1998). 병원에서 진균감염을 갖게 된 환자들은 매년 200,000명으로 추정된다(Beck-Sague et al., J. Infect. Dis., 167:1247, 1993). 또한 진균 감염의 수적 증가에 추가되는 것은 후천성 면역결핍증(AIDS)의 출현인데, 이는 실질적으로 모든 환자가 상기 질환이 진행되는 동안 진균증의 일부 형태를 겪게 된다(Alexander et al., Drugs, 54:657, 1997; Hood et al., J. Antimicrob. Chemother., 37:71, 1996). 이들 환자들이 겪게 되는 가장 흔한 미생물은 크리프토콕쿠스 네오프러만스(Cryptococcus neoformans), 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 및 칸디다 알비칸스(C. albicans)이다(HIV/AIDS Surveillance Report, 1996, 7(2), Year-End Edition; Polis, M. A. et al., AIDS: Biology, Diagnosis, Treatment and Prevention, fourth edition, 1997). 페니실륨 마르네페이(Penicillium marneffei), 씨. 크루세이(C. krusei), 씨. 글라브라타(C. glabrata), 히스토플라즈마 캡술라툼(Histoplasma capsulatum) 및 콕시디오이드스 이미티스(Coccidioides immitis)와 같은 새로운 기회감염성 진균 병원체는 전세계에 걸쳐서 면역력이 약해진 환자들에게서 정기적인 것으로 보고되어 왔다.
항진균 치료 용법(regimen)의 개발은 지속적인 도전이 되어 왔다. 진균 감염의 치료를 위한 시판중인 약물들은 암모테리신 B, 진균 멤브레인 스테롤과 상호작용하는 매크로라이드 폴리엔, 프럭시토신, 진균의 단백질 및 DNA 생합성을 방해하는 플루오로피리미딘, 및 진균 멤브레인-스테롤 생합성을 억제하는 다양한 아졸(예: 케토코나졸, 이트라코나졸 및 플루코나졸)(Alexander et al., Drugs, 54:657, 1997)을 포함한다. 암포테리신 B가 광범위한 활성을 가지며 항진균 치료요법의 "가장 중요한 표준(gold standard)"으로 여겨짐에도 불구하고, 이의 사용은 주입-관련 반응 및 신장독성으로 인해 제한된다(Wamock, J. Antimicrob. Chemother., 41:95, 1998). 플루시토신 사용 또한 내성 미생물의 발달 및 이의 좁은 활성 범위로 인해 제한된다. 아졸의 광범위한 사용은 칸디다 종의 임상적으로 내성을 갖는 균주의 출현을 일으킨다. 현재의 치료와 관련된 문제로 인해, 새로운 치료에 대한 연구가 계속되고 있다.
상기 에키노칸딘 카스포펀진인 2001년에 판매가 승인되었을 때, 이는 십년에 걸쳐 승인된 신규한 첫번째 계열의 항진균제를 대표하였다. 이후, 두 가지의 다른 에키노칸딘 항진균제인 아니둘라펀진과 미카펀진이 다양한 시장에서 승인되었다. 이러한 계열의 화합물의 각각의 제제는 다수의 진균의 세포벽에서 글루칸의 합성에서 주요한 효소인 β-1,3-글루칸 신타제를 억제함으로써 작용한다. 이들 약물 세 가지는 모두 발효를 통해 수득된 천연 생성물로 출발하여 반합성적으로 제조된다.
상기 에키노칸딘은 전형적으로 사이클릭 헥사펩티드 및 친지성 테일(tail)로 구성된 항진균제의 넓은 그룹이며, 상기 친지성 테일은 아미드 결합을 통해 상기 헥사펩티드 코어에 부착된다. 다수의 에키노칸딘이 천연 생성물임에도 불구하고, 이러한 계열의 임상적으로 관련된 구성원은 모두 준합성적 유도체였다. 상기 천연 에키노칸딘이 어느 정도 항진균 활성을 가짐에도 불구하고, 이들은 주로 불량한 수용성, 불충분한 효력 및/또는 용혈 작용으로 인해 치료제로서 적합하지 않다. 상기 승인된 에키노칸딘은 상기 글루칸 신타제 억제시 유지 또는 개선되지만 용혈 효과를 일으키지 않는 유도체 또는 동족체를 생성시키려는 집중적인 노력의 산물이다. 치료제로서, 이들은 이들의 전신계 반감기, 큰 치료학적 윈도우, 안전성 프로필, 및 기타 약물과의 상호작용의 상대적 결여의 견지에서 매력적인 화합물이다. 안타깝게도, 이들 화합물의 불량한 장 흡수율은 이들 화합물을 정맥내 주입에 의해 전달되도록 격하시킨다. 이들 약물을 투여받은 환자들이 종종 심각한 감염으로 입원치료를 받음에도 불구하고, 병원 설비에서의 정맥내 전달로부터 가정 설비에서의 경구 전달로 대상체들을 전이시킬 수 있는 것이 매우 바람직한데, 특히 상기 용법의 과정이 통상 14일을 초과한다는 것을 고려하면 더욱 그러하다. 또한, 경구 에키노칸딘은 약한 진균 감염을 겪는 환자를 포함하도록 상기 약물 계열의 사용을 확장할 수 있다.
본 발명자들은 에키노칸딘 계열의 화합물의 투여를 위한 투여 용법(regimen) 및 경구 투여 제형을 발견하였다.
제1 측면에서, 본 발명은, 대상체에서의 진균 감염의 치료방법으로서, (i) 부하-용량(loading-dose)의 에키노칸딘 계열의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계; 및 (ii) 상기 대상체에게 하나 이상의 유지 용량(maintenance doses)의 에키노칸딘 계열의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 부하-용량 및 상기 유지 용량들 각각은, 상기 용량들이 함께, 상기 진균 감염을 치료하기에 충분하게 되는 양으로 투여되는, 진균 감염의 치료방법을 특징으로 한다. 예를 들면, 상기 부하-용량이 주사(injection)(예를 들면, 피하) 또는 경구에 의해 투여된 후, 유지 용량이 경구, 정맥내, 경비, 피하 또는 경피 투여될 수 있다. 한 양태에서, 상기 부하-용량은 정맥내 투여된다. 예를 들면, 정맥내(예를 들면, 볼루스(bolus) 또는 주입(infusion)으로서) 투여된 부하-용량은 혈장 중의 상기 에키노칸딘 계열의 화합물의 평균 항정-상태 농도를 생성하기에 충분한 양인 100 ng/mL 내지 20,000 ng/mL(예를 들면, 100 내지 500, 400 내지 1,000, 800 내지 3,000, 2,000 내지 7,000, 6,000 내지 10,000, 8,000 내지 14,000, 또는 12,000 내지 20,000 ng/mL) 으로 투여될 수 있고/있거나; 대상체 체중당 에키노칸딘 계열의 화합물의 양인 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg(예를 들면, 0.5 내지 2.0, 1.0 내지 4.0, 3.0 내지 10, 8.0 내지 15, 또는 13 내지 20 mg/kg)으로 상기 대상체에게 정맥내 투여될 수 있고/있거나; 24시간에 걸쳐서 25 mg 내지 1,400 mg(예를 들면, 25 내지 50, 40 내지 80, 75 내지 130, 125 내지 170, 150 내지 200, 190 내지 250, 230 내지 500, 450 내지 750, 650 내지 1,000, 또는 900 내지 1,400 mg)의 에키노칸딘 계열의 화합물의 양으로 상기 대상체에게 정맥내 투여될 수 있다. 대안으로, 상기 부하-용량은 경구 투여될 수 있다. 예를 들면, 24시간에 걸쳐서 250 mg 내지 4,000 mg (예를 들면, 250 내지 500, 400 내지 800, 750 내지 1300, 1250 내지 1700, 또는 1,500 내지 4,000 mg)의 에키노칸딘 계열의 화합물의 양으로 상기 대상체에게 경구 투여된다. 상기 방법들 중의 임의의 한 양태에서, 상기 유지 용량은 상기 치료의 개시 후 2 내지 45일(예를 들면, 2 내지 10일, 7 내지 14일, 10 내지 21일, 또는 18 내지 30일, 또는 24 내지 45일)의 기간에 걸쳐서 투여될 수 있다. 상기 유지 용량은, 예를 들면, 주 1회 내지 1일 3회(예를 들면, 5 내지 7일마다 1회, 3일당 1회, 격일, 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회)의 레이트(rate)로 투여될 수 있다. 상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIIII 또는 IX 중의 임의의 화합물이거나 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 화합물 22 또는 본원에 기술된 임의의 기타 에키노칸딘 계열의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태들에서, 상기 부하-용량은 50 내지 400 mg(예를 들면, 50 내지 125 mg, 75 내지 300 mg, 또는 100 내지 400 mg)의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정맥내 투여를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 250 내지 800 mg(예를 들면, 250 내지 300 mg, 275 내지 450 mg, 425 내지 625 mg, 또는 600 내지 800 mg)의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 매일 또는 격일 또는 3일마다의 경구 투여를 포함하는 유지 용량을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 25 내지 150 mg(예를 들면, 25 내지 30 mg, 35 내지 45 mg, 30 내지 70 mg, 50 내지 100 mg, 70 내지 120 mg 또는 110 내지 150 mg)의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 매일 또는 격일 또는 3일마다 1회 또는 5일마다 1회의 피하 투여를 포함하는 유지 용량을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 25 내지 150 mg(예를 들면, 25 내지 30 mg, 35 내지 45 mg, 30 내지 70 mg, 50 내지 100 mg, 70 내지 120 mg 또는 110 내지 150 mg)의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 매일 또는 격일 또는 3일마다 또는 5일마다 1회의 IV 볼루스 투여를 포함하는 유지 용량을 포함한다.
상기 방법들 중의 임의의 한 특정 양태에서, 단계(ii)는 (a) 에키노칸딘 계열의 화합물들 및 이들의 염으로부터 선택된 약물; 및 (b) 0.5% 내지 90%(w/w)(예를 들면, 0.5% 내지 5%, 2.5% 내지 7.5%, 7% 내지 12%, 10% 내지 25%, 25% 내지 35%, 30% 내지 50%, 또는 40% 내지 90%(w/w))의 첨가제를 포함하는 단위 투여형의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하며, 상기 첨가제는 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 또는 이의 염의 경구 생체이용률을 증가시키기에 충분한 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 상기 첨가제는 아실 카르니틴, 알킬 사카라이드, 에스테르 사카라이드, 아미도 지방산, 암모늄 설포네이트 계면활성제, 담즙산 및 담즙산 염(콜산 및 이의 염 포함), 키토산 및 이의 유도체, 지방산 및 이의 염 또는 에스테르, 글리세라이드, 친수성 방향족 알콜, 페길화 인지질, 펩티드 상피 밀착 연접 조절제, 인지질, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리글리콜화 글리세라이드, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 폴리소르베이트 계면활성제, 카복실산, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
상기 방법의 특정 양태에서, 상기 부하-용량은 정맥내(예를 들면, 정맥내 볼루스 또는 주입에 의해) 투여되고, 상기 유지 용량은 경구 투여되거나; 상기 부하-용량은 피하 투여되고, 상기 유지 용량은 경구 투여되거나; 상기 부하-용량은 정맥내(예를 들면, 정맥내 볼루스 또는 주입에 의해) 투여되고, 상기 유지 용량은 피하 투여되거나; 상기 부하-용량은 피하 투여되고, 상기 유지 용량은 피하 투하되거나; 상기 부하-용량은 경구 투여되고, 상기 유지 용량은 경구 투여되거나; 상기 부하-용량은 정맥내(예를 들면, 정맥내 볼루스 또는 주입에 의해) 투여되고, 상기 유지 용량은 주사에 의해(예를 들면, 정맥내 볼루스 또는 주입에 의해 또는 피하 주사에 의해) 투여된다. 정맥내 불루스를 포함하는 방법의 특정 양태에서, 투여되는 에키노칸딘 계열의 화합물의 양은 단일 볼루스 주사에서 50 mg 내지 500 mg (예를 들면, 50 내지 100, 100 내지 200, 150 내지 225, 200 내지 300, 275 내지 400, 또는 400 내지 500 mg)이다.
관련 측면에서, 본 발명은 (a) 에키노칸딘 계열의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (b) 0.5% 내지 90%(w/w)(예를 들면, 0.5% 내지 5%, 2.5% 내지 7.5%, 7% 내지 12%, 10% 내지 25%, 25% 내지 35%, 30% 내지 50%, 또는 40% 내지 90%(w/w))의 첨가제를 포함하며, 상기 첨가제는 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 또는 이의 염의 경구 생체이용률을 증가시키기에 충분한 양으로 존재하는 단위 투여형의 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 특정 양태에서, 상기 첨가제는 아실 카르니틴, 알킬 사카라이드, 에스테르 사카라이드, 아미도 지방산, 암모늄 설포네이트 계면활성제, 담즙산 및 담즙산 염(콜산 및 이의 염 포함), 키토산 및 이의 유도체, 지방산 및 이의 염 또는 에스테르, 글리세라이드, 친수성 방향족 알콜, 페길화 인지질, 펩티드 상피 밀착 연접 조절제, 인지질, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리글리콜화 글리세라이드, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 폴리소르베이트 계면활성제, 카복실산, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 2% 내지 90%(w/w)(예: 3% 내지 6%, 3% 내지 8%, 5% 내지 12%, 8% 내지 16%, 15% 내지 25%, 25% 내지 35%, 35% 내지 65%, 또는 65% 내지 90%(w/w))의 알킬 사카라이드 또는 에스테르 사카라이드를 포함할 수 있고, 임의로 0.5% 내지 15%(w/w)(예: 0.5% 내지 2.5%, 1% 내지 4%, 3% 내지 7%, 5% 내지 10%, 7% 내지 12%, 또는 11% 내지 15%(w/w))의 폴리소르베이트 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 2% 내지 90%(w/w)(예: 3% 내지 6%, 3% 내지 8%, 5% 내지 12%, 8% 내지 16%, 15% 내지 25%, 25% 내지 35%, 35% 내지 65%, 또는 65% 내지 90%(w/w))의 글리세라이드를 포함할 수 있고, 임의로 0.5% 내지 15%(w/w)(예: 0.5% 내지 2.5%, 1% 내지 4%, 3% 내지 7%, 5% 내지 10%, 7% 내지 12%, 또는 11% 내지 15%(w/w))의 폴리소르베이트 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 1% 내지 90%(w/w)(예: 2% 내지 5%, 3% 내지 8%, 5% 내지 12%, 10% 내지 18%, 15% 내지 24%, 20% 내지 30%, 25% 내지 35%, 30% 내지 50%, 50% 내지 70%, 또는 65% 내지 90%(w/w))의 지방산, 또는 이의 염 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 1% 내지 90%(w/w)(e.g., 2% 내지 6%, 5% 내지 12%, 10% 내지 18%, 15% 내지 25%, 20% 내지 35%, 30% 내지 45%, 40% 내지 60%, 또는 55% 내지 90%(w/w))의 아실 카르니틴을 포함할 수 있고, 임의로 완충제를 추가로 포함하여 물에 노출시 pH 2.5 내지 8을 갖는 용액을 형성할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 1% 내지 90%(w/w)(예: 2% 내지 5%, 3% 내지 8%, 5% 내지 12%, 10% 내지 18%, 15% 내지 24%, 20% 내지 30%, 25% 내지 35%, 30% 내지 50%, 50% 내지 70%, 또는 65% 내지 90%(w/w)) 카복실산 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 1% 내지 90%(w/w)(예: 2% 내지 5%, 3% 내지 8%, 5% 내지 12%, 10% 내지 18%, 15% 내지 24%, 20% 내지 30%, 25% 내지 35%, 30% 내지 50%, 50% 내지 70%, 또는 65% 내지 90%(w/w))의 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 알킬 사카라이드 또는 에스테르 사카라이드를 포함하며, 여기서 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 대 상기 알킬 사카라이드 또는 상기 에스테르 사카라이드의 중량비는 1:1 내지 1:20(예: 1:1 내지 1:3, 1:2 내지 1:5, 1:4 내지 1:10, 또는 1:5 내지 1:20)이다. 특정 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 글리세라이드를 포함하고, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 대 상기 글리세라이드의 중량비는 1:1 내지 1:20(예: 1:1 내지 1:3, 1:2 내지 1:5, 1:4 내지 1:10, 또는 1:5 내지 1:20)이다. 일부 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 지방산 또는 이의 염 또는 에스테르를 포함하고, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 대 상기 지방산 또는 이의 염의 중량비는 1:1 내지 1:30(예: 1:1 내지 1:3, 1:2 내지 1:5, 1:4 내지 1:10, 또는 1:10 내지 1:30)이다. 특정 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 아실 카르니틴(예: 팔미토일 카르니틴 또는 라우로일 카르니틴)을 포함하며, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 대 상기 아실 카르니틴의 중량비는 1:1 내지 1:30(예: 1:1 내지 1:3, 1:2 내지 1:5, 1:4 내지 1:10, 또는 1:10 내지 1:30)이다. 특정 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 카복실산(예: 시트르산, 석신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 글루타르산, 아디프산, 락트산, 말산, L-글루탐산, L-아스파르트산, 글루콘산, 글루쿠론산, 살리실산, 또는 이들의 혼합물)을 포함하며, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 대 상기 카복실산의 중량비는 1:1 내지 1:30(예: 1:1 내지 1:3, 1:2 내지 1:5, 1:4 내지 1:10, 또는 1:10 내지 1:30)이다. 특정 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG 100, PEG 400, PEG 1,000 등)을 포함하고, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 대 상기 폴리에틸렌 글리콜의 중량비는 1:1 내지 1:30(예: 1:1 내지 1:3, 1:2 내지 1:5, 1:4 내지 1:10, 또는 1:10 내지 1:30)이다.
상기 약제학적 조성물 중의 임의의 양태에서, 상기 단위 투여형은 50 내지 4,000 mg(예: 50 내지 300 mg, 250 내지 750 mg, 500 내지 1,500 mg, 또는 1,000 내지 4,000 mg)의 에키노칸딘 계열의 화합물을 포함한다. 상기 단위 투여형은 즉시 방출형으로 제형화될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIIII 또는 IX 중의 임의의 화학식을 갖거나 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 화합물 22 또는 본원에 기술된 임의의 기타 에키노칸딘 계열의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 에키노칸딘 계열의 화합물을 함유할 수 있다.
상기 약제학적 조성물 중의 임의의 한 양태에서, 상기 첨가제는 대상체에게 경구 투여시 3% 내지 30%(예: 4±2%, 6±2%, 8±2%, 10±2%, 12±3%, 15±3%, 18±4%, 22±6%, 또는 27±3%)의 평균 생체이용률을 생성하기에 충분한 양으로 존재한다.
관련 측면에서, 본 발명은, 대상체에게 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 진균 감염을 치료하기에 효과적인 양으로 경구 투여함으로써, 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로, 대상체에게 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 상기 진균 감염을 치료하기에 충분한 양으로 피하 투여함으로써, 대상체에서의 진균 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 특정 양태에서, 상기 수용액은 상기 대상체에게 적어도 2주, 3주, 4주, 2달, 3달 또는 4달의 기간에 걸쳐서 1일 2회, 매일, 격일, 3일마다, 또는 주 1회 피하 투여될 수 있다. 상기 수용액은 25 mg/mL 내지 500 mg/mL의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 30±5, 40±10, 50±10, 60±10, 70±10, 80±10, 100±15 mg/mL, 130±20 mg/mL, 160±30 mg/mL, 190±30 mg/mL, 250±50 mg/mL 또는 400±100 mg/mL)을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 0.05 mL 내지 2.0 mL의 수용액은 상기 대상체에게 매일 투여된다. 일부 양태에서, 상기 대상체에게 피하 투여되는 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 매일 10 mg 내지 100 mg(예: 15±5, 25±10, 50±20, 70±25, 또는 80±20 mg)이다.
관련 측면에서, 본 발명은 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수용액 0.05 내지 10 mL(예를 들면, 0.2 mL 내지 0.5 mL, 0.5 mL 내지 3 mL, 2 mL 내지 5 mL, 4 mL 내지 7 mL, 또는 6 mL 내지 10 mL의 상기 수용액)를 수용하는 콘테이너 및 니들을 포함하여, 대상체에게 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수용액을 주사하기 위한 장치를 특징으로 한다. 예를 들면, 상기 장치는 마이크로 니들을 갖는 계량된 펜 장치와 같은 예비 충전된 카트리지를 수용하는 펜 주사기 장치(pen injector device)일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 콘테이너는 카트리지이다. 특정 양태에서, 상기 장치는 0.05 mL 내지 1 mL(예: 0.2 mL 내지 0.5 mL, 또는 0.5 mL 내지 1 mL)의 상기 수용액을 함유하는 예비 충전된 시린지이다. 또 다른 양태에서, 상기 수용액은 25 mg/mL 내지 500 mg/mL의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 30±5, 40±10, 50±10, 60±10, 70±10, 80±10, 100±15 mg/mL, 130±20 mg/mL, 160±30 mg/mL, 190±30 mg/mL, 250±50 mg/mL 또는 400±100 mg/mL)을 포함한다.
본 발명은 추가로, 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액의 정맥내 볼루스를 진균 감염을 치료하기에 충분한 양으로 대상체에게 투여함으로써 진균 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 특정 양태에서, 상기 수용액은 25 mg/mL 내지 500 mg/mL(예: 30±5, 40±10, 50±10, 60±10, 70±10, 80±10, 100±15 mg/mL, 130±20 mg/mL, 160±30 mg/mL, 190±30 mg/mL, 250±50 mg/mL 또는 400±100 mg/mL)의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 볼루스 주사는 적어도 2주, 3주, 4주, 2개월, 3개월 또는 4개월의 기간에 걸쳐서 매일, 격일, 또는 3일마다 또는 4 내지 7일마다, 또는 매주 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 대상체에게 정맥내 볼루스 투여되는 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 볼루스 투여당 25 mg 내지 500 mg(예: 30±5, 40±10, 50±10, 75±25, 100±25, 150±25, 200±50, 300±100, 또는 500±100 mg)이다.
본 발명은 추가로 40 내지 90%(w/w)의 비수성 용매 또는 비양성자성 용매(예: 에탄올, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG200, PEG400, PEG800), 또는 프로필렌 글리콜) 및 본원에서 기술된 하나 이상의 흡수 증진 부형제를 포함하는 단위 투여형에서 에키노칸딘 계열의 화합물 또는 이의 염을 특징으로 한다. 임의로, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 화합물 22 또는 이의 염이다.
본 발명은 진균 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 상기 진균 감염을 치료하기에 충분한 양으로 정맥내 주입 투여함으로써 진균 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다, 특정 양태에서, 상기 주입 용액은 0.5 mg/mL 내지 3.0 mg/mL(예: 0.75±0.25, 1.0±0.25, 1.5±0.25, 2.0±0.25, 또는 2.50±0.50 mg/mL)의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 방법의 특정 양태에서, 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체에게 5 내지 8일마다(예를 들면, 적어도 4주, 6주, 8주 또는 12중의 기간 동안 매주) 2회 이상 정맥내 주입 투여되거나 1회 정맥내 볼루스 투여된다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은 상기 정맥내 주입 후 200 mg 내지 1,000 mg(예: 250±50, 300±50, 400±50, 500±50, 600±50, 700±50, 800±50, 또는 900±50 mg)의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 적어도 5 내지 8일의 기간 동안 매일(예를 들면, 적어도 2주, 4주, 6주, 8주 또는 12주의 기간 동안 매일) 경구 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 0.50 mg/mL 내지 3 mg/mL(예: 0.75±0.25, 1.0±0.25, 1.5±0.25, 2.0±0.25, 또는 2.50±0.50 mg/mL)의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 25 mL 내지 500 mL(예: 50±25, 100±25, 150±50, 250±50, 350±50, 또는 400±100 mL)의 수용액을 포함하는 단위 투여형(여기서, 상기 단위 투여형은 대상체에게 정맥내 주입하기에 적합하다)의 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
관련 측면에서, 본 발명은 25 mg/mL 내지 500 mg/mL(예: 30±5, 40±10, 50±10, 60±10, 70±10, 80±10, 100±15 mg/mL, 130±20 mg/mL, 160±30 mg/mL, 190±30 mg/mL, 250±50 mg/mL 또는 400±100 mg/mL)의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 1 mL 내지 10 mL(예: 1.5±0.5, 3±1, 5±2, 또는 7.5±2.5 mL)의 수용액을 포함하는 단위 투여형(여기서, 상기 단위 투여형은 대상체에게 정맥내 볼루스 주사하기에 적합하다)의 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 관련 측면에서, 본 발명은 85 mg/mL 내지 300 mg/mL(예: 100±15 mg/mL, 130±20 mg/mL, 160±30 mg/mL, 190±30 mg/mL, 250±50 mg/mL 또는 400±100 mg/mL)의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 0.05 mL 내지 1.0 mL(예: 0.2±0.1, 0.5±0.25, 0.75±0.25, 또는 0.9±0.1 mL)의 수용액을 포함하는 단위 투여형(여기서, 상기 단위 투여형은 대상체에게 피하 주사하기에 적합하다)의 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
주사용으로 제형화된 상기 단위 투여 약제학적 조성물 중의 임의의 것에서, 상기 약제학적 조성물은 (i) 안정화 당(예: 프럭토스, 수크로스, 트레할로스 또는 이들의 배합물)을 함유하지 않을 수 있고, (ii) 계면활성제(예: Tween 20, Tween 80, 또는 본원에 기술된 임의의 계면활성제), (iii) 벌킹제(예: 만니톨, 또는 또 다른 당 알콜), 및/또는 (iv) 완충제(즉, 본원에 기재된 임의의 완충제)를 포함할 수 있다. 상기 단위 투여형에서 상기 수용액은, 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 동결건조된 분말을 재구성함으로써 제조될 수 있다. 대안으로, 상기 단위 투여형에서 상기 수용액은, 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 농축액을 재구성함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 (i) 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 동결건조된 분말을 함유하는 단위 투여형, 및 ii) 상기 동결건조된 분말을 수용액을 사용하여 재구성하여 대상체에게 주사하기에 적합한 약제학적 조성물을 형성하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
관련 측면에서, 본 발명은 (i) 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 농축액을 함유하는 단위 투여형, 및 ii) 상기 농축액을 수용액을 사용하여 재구성하여 대상체에게 주사하기에 적합한 약제학적 조성물을 형성하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
상기 키트들 중의 임의의 것에서, 상기 단위 투여형은 (i) 안정화 당(예: 프럭토스, 수크로스, 트레할로스 또는 이들의 배합물)을 함유하지 않을 수 있고, (ii) 계면활성제(예: Tween 20, Tween 80, 또는 본원에 기술된 임의의 계면활성제), (iii) 벌킹제(예: 만니톨, 또는 또 다른 당 알콜), 및/또는 (iv) 완충제(즉, 본원에 기재된 임의의 완충제)를 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 단위 투여형에서 에키노칸딘 계열의 화합물의 산 부가염을 특징으로 하며, 상기 산 부가염은 유기산(예: 아세트산, 락트산, 팔모산, 말레산, 시트르산, 콜산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 글루타르산, 글루쿠론산, 글리세르산, 글리코콜산, 글리옥실산, 이소시트르산, 이소발레르산, 락트산, 말산, 옥살로 아세트산, 옥살로석신산, 프로피온산, 피루브산, 아스코르브산, 석신산, 벤조산, 팔미트산, 수베르산, 살리실산, 타르타르산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 또는 트리플로오아세트산 염)으로부터 유도된다. 임의로, 상기 산 부가염은 흡수 증진제를 포함한다. 임의로, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 화합물 22의 산 부가염이다. 상기 단위 투여형은 본원에 기재된 하나 이상의 흡수 증진 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로, 2 내지 80%(w/w)의 시트르산을 포함하는 단위 투여형의, 에키노칸딘 계열의 화합물 또는 이의 염을 특징으로 한다. 상기 단위 투여형은 본원에 기재된 하나 이상의 흡수 증진 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 a) 본 발명의 임의의 약제학적 조성물; 및 b) 진균 감염으로 진단된 대상체에게 상기 약제학적 조성물을 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
“아실 카르니틴”은 하기 화학식을 갖는 화학적 모이어티(moiety) 및 이의 염을 의미한다:
Figure pat00001
위의 화학식에서,
R은 탄소수 8 내지 26의 부분-포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹이다.
아실 카르니틴은 카르니틴(D 또는 L 형태, 또는 이들의 혼합물) 및 지방산으로부터 유도된다. 상기 아실 카르니틴은 16개의 탄소원자와 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 지방산(C16:0; C16:1 및 C16:2), 18개의 탄소원자와 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖는 지방산(C18:1; C18:2; 및 C18:3), 20개의 탄소원자와 1, 2 또는 4개의 이중 결합을 갖는 지방산(C20:1; C20:2; 및 C20:4) 또는 22개의 탄소원자와 4, 5 또는 6개의 이중 결합을 갖는 지방산(C22:4; C22:5 및 C22:6)의 에스테르일 수 있다. 아실 카르니틴은 4, 7, 10, 13, 16, 19개의 도코사헥사노일 카르니틴, 올레오일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 데카노일 카르니틴, 도데카노일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 스테아로일 카르니틴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어“투여”또는“투여하는”이란, 대상체에 대한 약물의 주사(예를 들면, 볼루스 주사 또는 주입에 의한 정맥내 투여, 피하 투여), 경피 투여, 국부 투여, 비내 또는 경구 투여와 같은 임의의 경로에 의한 투여를 지칭한다.
“첨가제”란, 경구 용량형에서 약물(예: 에키노칸딘 계열의 화합물)을 함유하는 약제학적 조성물의 성분들로서 상기 약물과 동시에 경구 투여되는 경우 상기 약물의 경구 생체이용률을 증가시키는 성분들을 의미한다. 본 발명의 첨가제는 아실 카르니틴, 알킬 사카라이드, 에스테르 사카라이드, 아미도 지방산, 암모늄 설포네이트 계면활성제, 담즙산 및 담즙산 염(콜산 및 이의 염 포함), 키토산 및 이의 유도체, 지방산 및 이의 염 또는 에스테르, 글리세라이드, 친수성 방향족 알콜, 페길화 인지질, 펩티드 상피 밀착 연접 조절제, 인지질, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리글리콜화 글리세라이드, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 폴리소르베이트 계면활성제, 카복실산, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
“충분한 양”이란, 약물의 경구 생체이용률을 증가시키는데 필요한 첨가제의 양을 의미한다.
“진균 감염”이란, 병원체인 진균에 의한 숙주에의 침입을 의미한다. 예를 들면, 상기 감염은 정상적으로 사람의 내부 또는 표면에 존재하는 진균의 과도한 성장, 또는 정상적으로는 사람의 내부 또는 표면에 존재하지 않는 진균의 성장을 포함할 수 있다. 보다 일반적으로, 진균 감염은 진균 군집(들)의 존재하에 숙주 신체에 해가 되는 임의의 상황일 수 있다. 따라서, 사람은 과도한 양의 진균 군집이 사람의 신체의 내부 또는 표면에 존재하는 경우, 또는 진균 군집(들)의 존재가 사람의 세포 또는 기타 조직에 해가 되는 경우 진균 감염을 "겪는다".
“카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드”란, 글리세롤의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르와 70 내지 400의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 모노에스테르 및 디에스테르와의 혼합물로서, 카프릴산 및 카프르산 글리세라이드 에스테르와 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르교환에 의해 생성된 폴리글리콜화 글리세라이드를 의미한다. 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드는 카프릴산/카프르산 PEG-8 글리세라이드(LABRASOL®, Gattefosse), 카프릴산/카프르산 PEG-4 글리세라이드(LABRAFAC® Hydro, Gattefosse), 및 카프릴산/카프르산 PEG-6 글리세라이드 (SOFTIGEN®767, Huls)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
“유효한”양이란, 감염 또는 감염과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는데 필요한 약물의 양을 의미한다. 미생물 감염에 의해 야기되거나 이로 인한 상태의 치료학적 또는 예방학적 치료를 위해 본 발명을 실시하는데 사용되는 유효량의 약물은 투여 방식, 연령, 체중 및 대상체의 일반적인 건강에 따라 변한다. 궁극적으로, 담당 의사가 적절한 양 및 투여 용법을 결정할 것이다. 이러한 양은 "유효한" 양으로 지칭된다.
“에멀젼”이란, 두 가지 이상의 비혼화성(배합될 수 없는) 액체들의 혼합물과 같은 2-상 콜로이드성 시스템을 의미한다. 액상 에멀젼은 분산 상과 연속 상이 둘 다 액체인 에멀젼이다. 진탕, 교반, 균질화 또는 분무 공정을 통한 에너지 유입이 에멀젼 형성을 위해 전형적으로 필요하다. 예를 들면, 상기 에멀젼은 수성 상 및 비수성 상을 포함할 수 있으며, 자체 유화 시스템을 포함할 수 있거나 상기 에멀젼은 수성 상 및 비수성 상을 함유하는 나노 입자(예: 나노에멀젼 또는 마이크로에멀젼)일 수 있다. “마이크로에멀젼”이란, 오일, 물, 및 임의로 공계면활성제와 배합되어 있는 계면활성제의 투명하고 안정한 등방성 액체 혼합물을 의미한다. 상기 수성 상은 생물학적 활성제 이외에 염(들) 및/또는 기타 성분들을 함유할 수 있다. 통상적인 에멀젼과는 달리, 마이크로에멀젼은 상기 성분들의 단순한 혼합시 형성되며, 일반적인 에멀젼의 형성에서 일반적으로 사용되는 고전단 조건을 필요로 하지 않는다. 마이크로에멀젼의 두 가지 기본적인 유형은 다이렉트(direct)(수중 분산된 오일, o/w) 및 역상(reversed)(오일 중에 분산된 물, w/o)이다.
“부형제”란, 경구 투여형에서 약물(예: 에키노칸딘 계열의 화합물)을 함유하는 약제학적 조성물의 성분들로서 상기 약물과 동시에 경구 투여되는 경우 상기 약물의 경구 생체이용률을 증가시키지 않는 성분들을 의미한다. 본 발명의 제형에서 사용될 수 있는 부형제는 물, 희석제, 결합제, 충전제 및 방향제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
“지방산”이란, 지방족 카복실산을 의미한다. 지방산은, 탄소수 8 내지 12의 지방산, 선형 및 분지형 지방산, 포화 및 불포화 지방산, 및 이의 측쇄의 말단 위치에 하이드록실 그룹을 갖는 지방산(즉, 1차 하이드록실 그룹을 갖는 지방산)을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 예시되는 지방산은 카프릴산(옥탄산), 펠아르곤산(노난산), 카프르산(데칸산) 및 라우르산(도데칸산), 및 이들의 1차 하이드록실 형태인 8-하이드록시 옥탄산, 9-하이드록시 노난산, 10-하이드록시 데칸산, 및 12-하이드록시 도데칸산이다.
“경질 캡슐”이란, 약물, 첨가제(들) 및 임의로 부형제의 고형, 반고형 또는 액상 페이로드(payload)를 담지할 수 있는 투-파트(two-part) 캡슐형 콘테이너를 형성하는 멤브레인을 포함하는 캡슐을 의미한다.
본원에서 사용되는 “상기 경구 생체이용률을 증가시키는”이란, 어떠한 첨가제도 없이 제형화되는 동일한 약물에 비해 하나 이상의 첨가제와 함께 제형화된 에키노칸딘 계열의 화합물을 포함하는 본 발명의 경구 투여형의 경우 대상체인 개(canine)(예를 들면, 실시예에 기재된 바와 같은 개)에서 AUC의 측정 평균치로서, 경구 투여된 약물의 생체이용률이 적어도 25%, 50%, 75%, 100% 또는 300% 이상임을 의미한다. 이들 연구에서, 상기 대상체는 약물의 경구 생체이용률을 변경시키는 방식으로 외과적으로 조작되지 않은 위장관을 갖는다.
“액체 투여형”이란, 용액 또는 현탁액으로서 이로부터 용량이, 대상체에게 경구 투여하도록 계량되는(즉, 티스푼, 테이블스푼, 또는 cm3의 수로 계량되는) 용액 또는 현탁액을 의미한다.
“부하-용량 용법”이란, 에키노칸딘 계열의 화합물의 4회 이상 투여를 포함하는 에키노칸딘 계열의 화합물의 투여 용법으로서, 첫날 투여된 용량 수준이 임의의 후속 투여일에 투여된 용량 수준의 적어도 120%, 200%, 300%, 400%, 또는 500%이고 하기 수학식을 사용하여 생체이용률의 차이를 보정하는 투여 용법을 의미한다: 용량 수준 = (%BA/100) × 투여되는 용량(여기서. %BA는 생체이용률%이고, 정맥내 및 피하 투여의 경우 100이다) 경구 투여의 경우, 상기 %BA는 실시예 3의 방법을 사용하여 측정한다. 비내 및 기타 비-주사 투여 경로의 경우, 생체이용률%는 실시예 3에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하여 측정할 수 있다. “첫날 투여된 용량 수준”이란, 최초 투여의 첫 24시간에 걸쳐서 대상체에게 투여된 모든 에키노칸딘 계열의 화합물의 총량을 의미한다. “투여일”이란, 에키노칸딘 계열의 화합물이 대상체에게 투여되는 날을 의미하며, 투여일에 투여된 용량은 그 날의 첫 투여로부터 시작하여 24시간에 걸쳐 투여된 모든 에키노칸딘 계열의 화합물의 총량을 의미한다.
본원에서 사용되는“경구 생체이용률”이란, 정맥내 또는 동맥내 투여되는 약물로 관찰한 100% 생체이용률에 대해 관찰되는 혈액 순환 농도와 비교한, 혈액 순환 농도에 의해 측정되는 대상체에게 경구 투여한 후 흡수되는 약물의 평균 분획을 지칭한다. 상기 경구 생체이용률은 실시예 3에 제공된 바와 같이 평가될 수 있는 특정 제형에 대해 평가될 수 있다.
“폴리글리콜화 글리세라이드”란, 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드 디에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드 트리에스테르, 또는 다양한 양의 유리 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 이들의 혼합물, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜-오일 에스테르교환 생성물을 의미한다. 상기 폴리글리콜화 글리세라이드는 소정 크기 또는 크기 범위의 단분산(즉, 단일 분자량) 또는 다분산 폴리에틸렌 글리콜 모이어티들(예: PEG2 내지 PEG 40)을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드는, 예를 들면, PEG 글리세릴 카프레이트, PEG 글리세릴 카프릴레이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트(TAGAT® L, Goldschmidt), PEG-30 글리세릴 라우레이트(TAGAT® L2, Goldschmidt), PEG-15 글리세릴 라우레이트(Glycerox L 시리즈, Croda), PEG-40 글리세릴 라우레이트(Glycerox L 시리즈, Croda), PEG-20 글리세릴 스테아레이트(CAPMUL® EMG, ABITEC), 및 ALDO® MS-20 KFG, Lonza), PEG-20 글리세릴 올레에이트(TAGAT® O, Goldschmidt), 및 PEG-30 글리세릴 올레에이트(TAGAT® O2, Goldschmidt)를 포함한다. 카프릴로카프릴 PEG 글리세라이드는, 예를 들면, 카프릴산/카프르산 PEG-8 글리세라이드(LABRASOL®, Gattefosse), 카프릴산/카프르산 PEG-4 글리세라이드 (Labrafac® Hydro, Gattefosse), 및 카프릴산/카프르산 PEG-6 글리세라이드 (SOFTIGEN®767, Huls)를 포함한다. 올레일 PEG 글리세라이드는, 예를 들면, 올레일 PEG-6 글리세라이드(Labrafil M1944 CS, Gattefosee)를 포함한다. 라우로일 PEG 글리세라이드는, 예를 들면, 라우로일 PEG-32 글리세라이드(GELUCIRE® ELUCIRE 44/14, Gattefosse)를 포함한다. 스테아로일 PEG 글리세라이드는, 예를 들면, 스테아로일 PEG-32 글리세라이드(Gelucrire 50/13, Gelucire 53/10, Gattefosse)를 포함한다. PEG 캐스터 오일은 PEG-3 캐스터 오일(Nikkol CO-3, Nikko), PEG-5, 9, 및 16 캐스터 오일(ACCONON CA 시리즈, ABITEC), PEG-20 캐스터 오일(Emalex C-20, Nihon Emulsion), PEG-23 캐스터 오일(Emulgante EL23), PEG-30 캐스터 오일(Incrocas 30, Croda), PEG-35 캐스터 오일(Incrocas-35, Croda), PEG-38 캐스터 오일(Emulgante EL 65, Condea), PEG-40 캐스터 오일(Emalex C-40, Nihon Emulsion), PEG-50 캐스터 오일(Emalex C-50, Nihon Emulsion), PEG-56 캐스터 오일(EUMULGIN® PRT 56, Pulcra SA), PEG-60 캐스터 오일(Nikkol CO-60TX, Nikko), PEG-100 캐스터 오일, PEG-200 캐스터 오일 (EUMULGIN® PRT 200, Pulcra SA), PEG-5 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-5, Nikko), PEG-7 수소화 캐스터 오일 (Cremophor WO7, BASF), PEG-10 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-10, Nikko), PEG-20 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-20, Nikko), PEG-25 수소화 캐스터 오일(Simulsol® 1292, Seppic), PEG-30 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-30, Nikko), PEG-40 수소화 캐스터 오일(Cremophor RH 40, BASF), PEG-45 수소화 캐스터 오일(Cerex ELS 450, Auschem Spa), PEG-50 수소화 캐스터 오일(Emalex HC-50, Nihon Emulsion), PEG-60 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-60, Nikko), PEG-80 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-80, Nikko), 및 PEG-100 수소화 캐스터 오일(Nikkol HCO-100, Nikko)을 포함한다. 추가의 폴리에틸렌 글리콜-오일 에스테르교환반응 생성물은, 예를 들면, 스테아로일 PEG 글리세라이드(GELUCIRE® 50/13, Gattefosse)를 포함한다. 본 발명의 제형에서 유용한 폴리글리콜화 글리세라이드는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 헥산산, 헵탄산, 카프릴산, 노난산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 헵타데칸산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 리놀레산, γ-리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산, 아라키돈산, 올레산, 엘라이드산, 에이코센산, 에루크산 또는 네르본산의 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드 모노에스테르, 디에스테르, 및/또는 트리에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 폴리글리콜화 글리세라이드의 폴리글리콜 모이어티는 다분산일 수 있다; 즉, 이들은 다양한 분자량을 가질 수 있다.
본원에 사용되는 용어“염”이란, 약제학적 산업에서 통상적으로 사용되는 무독성 부가염, 금속염, 또는 금속 착화합물과 같은 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 산 부가염의 예는 유기산(예: 아세트산, 락트산, 팔모산, 말레산, 시트르산, 콜산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 글루타르산, 글루쿠론산, 글리세르산, 글리코콜산, 글리옥실산, 이소시트르산, 이소발레르산, 락트산, 말산, 옥살로 아세트산, 옥살로석신산, 프로피온산, 피루브산, 아스코르브산, 석신산, 벤조산, 팔미트산, 수베르산, 살리실산, 타르타르산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 또는 트리플로오아세트산 염) 및 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산)을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염은 특히 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
“연질 캡슐”이란, 약물, 첨가제(들) 및 임의로 부형제의 액상 페이로드를 담지하는 단일 콘테이너로 되도록 성형된 캡슐을 의미한다.
“대상체”란, 동물, 예를 들면, 사람, 애완동물(예: 개 또는 고양이), 농장 동물(예: 염소, 소, 말, 양 또는 돼지), 및/또는 포유동물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어“치료하는”이란, 예방 및/또는 치료 목적으로 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. “질환을 예방한다”라는 것은, 아직 아프지는 않지만 특정한 질환에 걸리기 쉽거나 걸릴 위험에 있는 대상체의 예비 치료를 지칭한다. “질환을 치료한다” 또는“치료학적 치료”를 위한 용도란, 대상체의 상태를 개선시키거나 안정시키기 위해 이미 질환을 겪는 대상체에게 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 따라서, 특허청구범위 및 양태에서, 치료는 대상체에게 치료 또는 예방 목적으로 투여하는 것이다.
용어“단위 투여형”이란, 정제, 캐플릿제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제 또는 사셰제와 같은 단일한(unitary) 투여형으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 소정량의 약물을 함유한다.
몇몇 화합물들에 대한 일반적인 설명에서, 치환기 그룹에서 특정 형태의 원자의 수는, 예를 들면, 탄소수 5 내지 8의 알킬 그룹 또는 C5-8 알킬의 범위로서 주어질 수 있다. 이러한 범위의 언급은 특정 범위 내에서 각각 정수인 원자수를 갖는 그룹에 대한 특정한 언급을 포함하고자 한다. 예를 들면, 탄소수 5 내지 8의 알킬 그룹은 각각 C5, C6, C7 및 C8을 포함한다. C5-8 헤테로알킬은, 예를 들면, 하나 이상의 헤테로원자 이외에 5 내지 8개의 탄소원자를 포함한다. 기타 원자수 및 기타 원자 형태는 유사한 방식으로 지시될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어“알킬” 및 접두어“알크-”란, 직쇄 및 측쇄 그룹 뿐만 아니라 사이클릭 그룹, 즉 사이클로알킬도 포함한다. 사이클릭 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소환원을 갖는다. 예시되는 사이클릭 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 그룹을 포함한다. 상기 C1-8 알킬 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예시되는 치환기는 알콕시, 아릴옥시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 하이드록실, 플루오로알킬, 퍼플루오르알킬, 시아노, 니트릴로, NH-아실, 아미노, 아미노알킬, 이치환된 아미노, 4급 아미노, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 및 카복실 그룹을 포함한다.
“C2-10 헤테로사이클릴”이란, 포화, 부분 불포화 또는 불포화(방향족)이고 2 내지 10개의 탄소원자와 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어지는 안정한 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7원 내지 14원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 의미하며, 상기 정의된 헤테로사이클릭 환 중의 임의의 환이 벤젠 환에 융합된 임의의 비사이클릭 그룹을 포함한다. 상기 헤테로사이클릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예시되는 치환기는 알콕시, 아릴옥시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 하이드록시, 플루오로알킬, 퍼플루오르알킬, 시아노, 니트릴로, NH-아실, 아미노, 아미노알킬, 이치환된 아미노, 4급 아미노, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 및 카복실 그룹을 포함한다. 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 공유결합되어 안정한 구조를 생성할 수 있으며, 예를 들면, 이미다졸리닐 환이 탄소환원 위치들 또는 질소 원자 중에 연결될 수 있다. 상기 헤테로사이클 중의 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총수는 1을 초과하며, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다.
“C6-12 아릴”이란, 공액화 π 전자를 갖는 탄소원자로 구성된 환 시스템을 갖는 방향족 그룹(예: 페닐)을 의미한다. 상기 아릴 그룹은 6 내지 12개의 탄소원자를 갖는다. 아릴 그룹은 임의로 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 환은 바람직하게는 5개 또는 6개의 환원을 갖는다. 상기 아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예시되는 치환기는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 플루오로알킬, 카복실, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 및 4급 아미노 그룹이다.
“C7-16 알크아릴”이란, 탄소수 7 내지 16의 아릴 그룹(예: 벤질, 펜에틸, 또는 3,4-디클로로펜에틸)에 의해 치환된 알킬을 의미한다.
“C3-10 알크헤테로사이클릴”이란, 하나 이상의 헤테로원자 이외에 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬 치환된 헤테로사이클릭 그룹(예: 3-푸라닐메틸, 2-푸라닐메틸, 3-테트라하이드로푸라닐메틸, 또는 2-테트라하이드로푸라닐메틸)을 의미한다.
본 발명의 기타 특징 및 이점은 하기 상세한 설명, 도면 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1 내지 14는 본 발명의 화합물을 도시한다.
도 15a 및 15b는 실시예 7에서 기술된 바와 같은 다양한 포유동물 혈장 및 포스페이트 완충 염수 중의 화합물 22 및 아니둘라펀진의 안정성을 도시하는 그래프이다. 화합물 22는 시험된 모든 매트릭스 중에서 아니둘라펀진에 비해 보다 안정적이다.
도 16a 및 16b는 둘 다 정맥내 투여된 화합물 22 및 아니둘라펀진에 대해서 침팬지에서 관찰되는 약동학적 곡선을 도시하는 그래프(도 16a)와 경구 투여된 화합물 22 및 정맥내 투여된 아니둘라펀진에 대해서 침팬지에서 관찰되는 약동학적 곡선을 도시하는 그래프(도 16B)이다.
도 17a 내지 17c는 IV 투여된 카스프펀진에 대해 관찰된 약동학적 곡선을 도시하는 그래프(도 17a, 침팬지 및 사람, 참조: Hajdu et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 41:2339 (1997)), IV 투여된 아니둘라펀진에 대해 관찰된 약동학적 곡선을 도시하는 그래프(도 17b, 침팬지 및 사람, 참조: CDER package submitted to the FDA for Eraxis), 및 IV 투여된 화합물 22에 대해 관찰된 약동학적 곡선을 도시하는 그래프(도 17c, 침팬지, 실시예 8 참조)이다.
도 18은 1 mg/kg에서 정맥내 투여된 화합물 22 및 10 mg/kg에서 경구 투여된 화합물 22에 대해 침팬지에서 관찰되는 약동학적 곡선을 도시하는 그래프이다.
도 19는 정맥내 및 피하 투여되는 화합물 22에 대해 래트에서 관찰되는 약동학적 곡선을 도시하는 그래프이다.
도 20은 정맥내 및 피하 투여되는 화합물 22에 대해 원숭이에서 관찰되는 약동학적 곡선을 도시하는 그래프이다.
도 21은 7일마다 1회 정맥내 투여된 200 mg의 화합물 22에 대해 사람 대상체에서 계산된 순환 농도(실선) 및 첫날 200 mg 정맥내 투여된 후 매일 100 mg 정맥내 투여된 아니둘라펀진에 대해 사람 대상체에서 계산된 순환 농도(점선)를 도시한 그래프이다. 상기 아니둘라펀진 곡선은 에락시스(Eraxis)에 대한 팩키지 삽입물에서 보고된 곡선을 기준으로 한다. 화합물 22에 대한 곡선은 3.4mL/hr/kg의 청소율 및 80시간의 혈장 반감기를 기준으로 하여 계산된다(침팬지 연구를 기준으로 하는 값).
도 22는 첫날 200 mg 정맥내 투여된 후 매일 500 mg 경구 투여된 화합물 22에 대해 사람 대상체에서 계산된 순환 농도(실선) 및 첫날 200 mg 정맥내 투여된 후 매일 100 mg 정맥내 투여된 아니둘라펀진에 대해 사람 대상체에서 계산된 순환 농도(점선)를 도시한 그래프이다. 상기 아니둘라펀진 곡선은 에락시스에 대한 팩키지 삽입물에서 보고된 곡선을 기준으로 한다. 화합물 22에 대한 곡선은 3.4mL/hr/kg의 청소율, 80시간의 혈장 반감기 및 5%의 경구 생체이용률을 기준으로 하여 계산된다(침팬지 연구를 기준으로 하는 값).
본 발명은 투과 증진제와 함께 제형화된 약물(예를 들면, 에키노칸딘 계열의 화합물)을 포함하는 경구 투여를 위한 투여 용법 및 약제학적 제형을 특징으로 한다. 상기 제형은 상기 약물의 경구 생체이용률을 증진시키기에 유용하다. 본 발명은 또한 에키노칸딘 계열의 화합물, 특히 화합물 22에 대한 투여 용법을 특징으로 하며, 여기서 투여 빈도가 감소되고/되거나 상기 용법이 자가 투여(즉, 피하 또는 경구 투여)를 허용하여 상기 용법이 적어도 부분적으로 병원 설비 밖에서 수행될 수 있도록 한다.
에키노칸딘 계열의 화합물
본 발명의 제형은 에키노칸딘 계열의 화합물의 경구 생체이용률을 증가시키는데 사용될 수 있다. 에키노칸딘 계열의 화합물은 1,3-β-D-글루칸 합성의 억제제이며, 화학식 I로 나타낸 주쇄를 갖는 항생제 사이클릭 리포헥사펩티드를 포함한다.
화학식 I
Figure pat00002
에키노칸딘 계열의 화합물들은 카스포펀진, 에키노칸딘 B, 아니둘라펀진, 뉴모칸딘 B0, 아쿨레아신 Aγ, 미카펀진, 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
에키노칸딘 계열의 화합물들은, 예를 들면, 관능화 또는 비관능화 에키노칸딘 계열의 화합물을 표준 반응 조건하에 적합한 아실, 알킬, 하이드록실 및/또는 아미노 그룹으로 커플링함으로써 합성될 수 있다(참조: 인용에 의해 본원에 포함되는 PCT 공보 WO 2011/025875, 및 미국 가출원 제61/448,807호). 전형적으로, 상기 반-합성 에키노칸딘 계열의 화합물들은 천연 에키노칸딘 지지체를 개질시킴으로써 제조된다. 예를 들면, 뉴모칸딘 B0는 발효 반응에 의해 제조되며; 여기서 발효 및 혼합 브로스(broth)는 생성물들의 혼합물을 생성시키고, 이후 이는 분리되어 뉴모칸딘 B0를 생성시키며, 이는 카스포펀진의 합성에 사용된다(참조: 몇 가지 추출공정을 수행함으로써 뉴모칸딘 B0, WF 11899 및 에키노칸딘 B와 같은 에키노칸딘 계열의 화합물을 추출하는 것을 기술하는 미국 특허 제6,610,822호; 및 조악한 추출물의 정제방법을 기술하는 미국 특허 제6,610,822호). 본 발명의 에키노칸딘 계열의 화합물에 대한 반-합성 접근법의 경우, 상기 화합물의 입체화학은 상기 출발 물질에 의해 지시될 수 있다. 따라서, 상기 비천연 에키노칸딘 유도체의 입체화학구조는 전형적으로 이들이 유도되는 천연 에키노칸딘 지지체와 동일한 입체화학구조를 가질 것이다. 따라서, 에키노칸딘 B, 아니둘라펀진, 미카펀진, 및 카스포펀진 중의 어느 것이나, 천연 화합물에서 발견되는 아미노산 잔기 각각에서 동일한 입체화학적 배열을 공유하는 에키노칸딘 계열의 화합물의 합성에서 출발 물질로서 사용될 수 있다.
상기 에키노칸딘 계열의 화합물은, 각각 인용에 의해 본원에 포함되는 PCT 공보 WO 2011/025875, 및 2011년 3월 3일자로 출원된 미국 가출원 제61/448,807호에 기술된 것들로부터 선택될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이 투여되고/되거나 제형화된 에키노칸딘 계열의 화합물은 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
화학식 II
Figure pat00003
위의 화학식 II에서,
R1은 NHCH2CH2NHRA1, NHCH2CH2NRA1RA2, NHCH2CH2NHC(O)RA1, CH2NHRA1, CH2NRA1RA2, CH2NHC(O)RA1, 또는 ORA1이고;
R2는 H, CH3, CH2CH2NHRB1, CH2CH2NRB1RB2, CH2CH2NHC(O)RB1, CH2C(O)NHRB1, CH2CH2CH(ORB1)NHRB2, CH2CH2CH(ORB1)NRB2RB3, 또는 CH2CH2CH(ORB1)NHC(O)RB2이고;
R3은 H 또는 CH3이고;
R4는 H, OSO3H, CH2NHRC1, CH2NRC1RC2, CH2NHC(O)RC1이고;
R5는 PEG; C(O)-PEG; PEG-알킬; C(O)-PEG-알킬; PEG-아릴; C(O)-PEG-아릴; PEG-알크아릴; C(O)-PEG-알크아릴; 알킬-PEG; C(O)-알킬-PEG; 아릴-PEG; C(O)-아릴-PEG; 알크아릴-PEG; C(O)-알크아릴-PEG;
Figure pat00004
으로부터 선택된 친지성 그룹이고;
RA1, RA2, RB1, RB2, RB3, RC1 및 RC2는 각각 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C2-6 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C7-14 알크아릴, C3-10 알크헤테로사이클릴, C1-10 헤테로알킬, PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 및 PEG-알크아릴로부터 독립적으로 선택되며, 단
상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 하나 이상의 PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 또는 PEG-알크아릴 그룹을 포함한다.
화학식 II의 에키노칸딘 계열의 화합물의 특정 양태에서, R4는 (i) -CH2NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (ii) -CH2NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (iii) -CH2NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, 및 (iv) -CH2NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)]로부터 선택되고, n은 0 내지 11의 정수(예를 들면, 0 내지 7, 1 내지 7, 2 내지 7, 3 내지 9, 또는 4 내지 11)이고, q는 3 내지 12의 정수(예를 들면, 3 내지 7, 5 내지 9, 또는 7 내지 12)이고, p는 2 내지 8의 정수(예를 들면, 2 내지 4, 3 내지 6, 또는 4 내지 8)이고, s는 0 내지 5의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5)이고, t는 0 내지 5의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5)이고, m은 1 내지 10의 정수(예를 들면, 1 내지 7, 1 내지 5, 2 내지 7, 2 내지 5, 또는 3 내지 7)이다. 화학식 II의 에키노칸딘 계열의 화합물의 또 다른 양태에서, R5는 (i) -(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (ii) -C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (iii) -C(O)CH2-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, 및 (iv) -C(O)-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me로부터 선택되며, 여기서 n은 0 내지 11의 정수(예를 들면, 0 내지 7, 1 내지 7, 2 내지 7, 3 내지 9, 또는 4 내지 11)이고, m은 1 내지 10의 정수(예를 들면, 1 내지 7, 1 내지 5, 2 내지 7, 2 내지 5, 또는 3 내지 7)이다.
본원에 기술된 바와 같이 투여되고/되거나 제형화되는 에키노칸딘 계열의 화합물은 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
화학식 III
Figure pat00005
위의 화학식 III에서,
R1A는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C2-6 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C7-14 알크아릴, C3-10 알크헤테로사이클릴, C1-10 헤테로알킬, PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 또는 PEG-알크아릴이고;
R2A는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C2-6 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C7-14 알크아릴, C3-10 알크헤테로사이클릴, C1-10 헤테로알킬, PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 또는 PEG-알크아릴이고;
R4는 H, OSO3H, CH2NHRC1, CH2NRC1RC2, CH2NHC(O)RC1이고;
RC1 및 RC2는 각각 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C2-6 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C7-14 알크아릴, C3-10 알크헤테로사이클릴, C1-10 헤테로알킬, PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 및 PEG-알크아릴로부터 독립적으로 선택되고, 단
상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 하나 이상의 PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 또는 PEG-알크아릴을 포함한다.
화학식 III의 에키노칸딘 계열의 화합물의 특정 양태에서, R1A, R2A, RC1 및 RC2 중의 하나는 (i) -(CH2)p-O-(CH2CH2O)m-Me, (ii) -(CH2CH2O)m-Me, 및 (iii) -C(O)(CH2)n-(OCH2CH2)m-OMe로부터 선택되고, n은 0 내지 11의 정수(예를 들면, 0 내지 7, 1 내지 7, 2 내지 7, 3 내지 9, 또는 4 내지 11)이고, p는 3 내지 12(예를 들면, 3 내지 8, 4 내지 10, 또는 6 내지 12)이고, m은 1 내지 10의 정수(예를 들면, 1 내지 7, 1 내지 5, 2 내지 7, 2 내지 5, 또는 3 내지 7)이다. 화학식 II의 에키노칸딘 계열의 화합물의 특정 양태에서, R1A는 H이고, R2A는 PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 또는 PEG-알크아릴이거나; R1A는 PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 또는 PEG-알크아릴이고, R2A는 H이거나; R1A 및 R2A는 각각 PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 및 PEG-알크아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 기술된 바와 같이 투여되고/되거나 제형화된 에키노칸딘 계열의 화합물은 화학식 IV의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
화학식 IV
Figure pat00006
위의 화학식 IV에서,
R1은 NHCH2CH2NHRA1, NHCH2CH2NRA1RA2, NHCH2CH2NHC(O)RA1, CH2NHRA1, CH2NRA1RA2, CH2NHC(O)RA1, 또는 ORA1이고;
R4는 H, OSO3H, CH2NHRC1, CH2NRC1RC2, CH2NHC(O)RC1이고;
RA1, RA2, RC1 및 RC2는 각각 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C2-6 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C7-14 알크아릴, C3-10 알크헤테로사이클릴, C1-10 헤테로알킬, PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 및 PEG-알크아릴로부터 독립적으로 선택되고, 단
상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 하나 이상의 PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 또는 PEG-알크아릴 그룹을 포함한다.
화학식 IV의 에키노칸딘 계열의 화합물의 특정 양태에서, R1은 (i) -O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (ii) -NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (iii) -O-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (iv) -NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (v) -O-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, (vi) -NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, (vii) -NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)], 및 (viii) -O-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)]로부터 선택되고, n은 0 내지 11의 정수(예를 들면, 0 내지 7, 1 내지 7, 2 내지 7, 3 내지 9, 또는 4 내지 11)이고, q는 3 내지 12의 정수(예를 들면, 3 내지 7, 5 내지 9, 또는 7 내지 12)이고, p는 2 내지 8의 정수(예를 들면, 2 내지 4, 3 내지 6, 또는 4 내지 8)이고, s는 0 내지 5의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5)이고, t는 0 내지 5의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5)이고, m은 1 내지 10의 정수(예를 들면, 1 내지 7, 1 내지 5, 2 내지 7, 2 내지 5, 또는 3 내지 7)이다.
본원에 기술된 바와 같이 투여되고/되거나 제형화된 에키노칸딘 계열의 화합물은 화학식 V의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
화학식 V
Figure pat00007
위의 화학식 V에서,
R1은 NHCH2CH2NHRA1, NHCH2CH2NRA1RA2, NHCH2CH2NHC(O)RA1, CH2NHRA1, CH2NRA1RA2, CH2NHC(O)RA1, 또는 ORA1이고;
R2는 H, CH3, CH2CH2NHRB1, CH2CH2NRB1RB2, CH2CH2NHC(O)RB1, CH2C(O)NHRB1, CH2CH2CH(ORB1)NHRB2, CH2CH2CH(ORB1)NRB2RB3, 또는 CH2CH2CH(ORB1)NHC(O)RB2이고;
R4는 H, OSO3H, CH2NHRC1, CH2NRC1RC2, CH2NHC(O)RC1이고;
RA1, RA2, RB1, RB2, RB3, RC1 및 RC2는 각각 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C2-6 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C7-14 알크아릴, C3-10 알크헤테로사이클릴, C1-10 헤테로알킬, PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 및 PEG-알크아릴로부터 독립적으로 선택되고, 단
상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 하나 이상의 PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 또는 PEG-알크아릴 그룹을 포함한다.
화학식 V의 에키노칸딘 계열의 화합물의 특정 양태에서, R1은 (i) -O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (ii) -NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (iii) -O-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (iv) -NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (v) -O-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, (vi) -NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, (vii) -NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)], 및 (viii) -O-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)]로부터 선택되고, n은 0 내지 11의 정수(예를 들면, 0 내지 7, 1 내지 7, 2 내지 7, 3 내지 9, 또는 4 내지 11)이고, q는 3 내지 12의 정수(예를 들면, 3 내지 7, 5 내지 9, 또는 7 내지 12)이고, p는 2 내지 8의 정수(예를 들면, 2 내지 4, 3 내지 6, 또는 4 내지 8)이고, s는 0 내지 5의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5)이고, t는 0 내지 5의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5)이고, m은 1 내지 10의 정수(예를 들면, 1 내지 7, 1 내지 5, 2 내지 7, 2 내지 5, 또는 3 내지 7)이다.
본원에 기술된 바와 같이 투여되고/되거나 제형화된 에키노칸딘 계열의 화합물은 화학식 VI의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
화학식 VI
Figure pat00008
위의 화학식 VI에서,
R1은 NHCH2CH2NHRA1, NHCH2CH2NRA1RA2, NHCH2CH2NHC(O)RA1, CH2NHRA1, CH2NRA1RA2, CH2NHC(O)RA1, 또는 ORA1이고;
R2는 H, CH3, CH2CH2NHRB1, CH2CH2NRB1RB2, CH2CH2NHC(O)RB1, CH2C(O)NHRB1, CH2CH2CH(ORB1)NHRB2, CH2CH2CH(ORB1)NRB2RB3, 또는 CH2CH2CH(ORB1)NHC(O)RB2이고;
RA1, RA2, RB1, RB2 및 RB3은 각각 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C2-6 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C7-14 알크아릴, C3-10 알크헤테로사이클릴, C1-10 헤테로알킬, PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 및 PEG-알크아릴로부터 독립적으로 선택되고, 단
상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 하나 이상의 PEG, 알킬-PEG, 아릴-PEG, 알크아릴-PEG, PEG-알킬, PEG-아릴, 또는 PEG-알크아릴 그룹을 포함한다.
화학식 VI의 에키노칸딘 계열의 화합물의 특정 양태에서, R1은 (i) -O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (ii) -NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (iii) -O-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (iv) -NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (v) -O-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, (vi) -NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, (vii) -NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)], 및 (viii) -O-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)]로부터 선택되고, n은 0 내지 11의 정수(예를 들면, 0 내지 7, 1 내지 7, 2 내지 7, 3 내지 9, 또는 4 내지 11)이고, q는 3 내지 12의 정수(예를 들면, 3 내지 7, 5 내지 9, 또는 7 내지 12)이고, p는 2 내지 8의 정수(예를 들면, 2 내지 4, 3 내지 6, 또는 4 내지 8)이고, s는 0 내지 5의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5)이고, t는 0 내지 5의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5)이고, m은 1 내지 10의 정수(예를 들면, 1 내지 7, 1 내지 5, 2 내지 7, 2 내지 5, 또는 3 내지 7)이다.
본원에 기술된 바와 같이 투여되고/되거나 제형화된 에키노칸딘 계열의 화합물은 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
화학식 VII
Figure pat00009
위의 화학식 VII에서,
R1은 O(CH2CH2O)nCH2CH2X1, O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1, NHCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3, NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3, NHCH2CH2X4, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5, NHCH2(CH2)qX6, 또는 OCH2(CH2)qX6이고;
RT은 n-펜틸, 2급-펜틸, 또는 이소-펜틸이고;
X1은 NH2, NHRA1, NRA1RA2, NRA1RA2RA3, 또는 NHCH2(CH2)vZ1이고;
X2는 OH, ORB1, 또는 OCH2(CH2)vZ1이고;
X3은 NH2, NHRC1, NRC1RC2, NRC1RC2RC3, 또는 NHCH2(CH2)vZ1이고;
X4는 NRD1RD2RD3 또는 NHCH2(CH2)vZ1이고;
X5는 각각 OH, ORE1, NH2, NHRE1, NRE1RE2, NRE1RE2RE3, OCH2(CH2)vZ1, 및 NHCH2(CH2)vZ1로부터 독립적으로 선택되고;
X6은 NRF1RF2RF3 또는 Z1로부터 선택되고;
a는 1 내지 2의 정수이고;
b는 0 내지 3(예: 0, 1, 2, 또는 3)의 정수이고;
c는 1 내지 2의 정수이고;
d는 0 내지 3의 정수(예: 0, 1, 2, 또는 3)이고;
n은 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
m은 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
p는 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
r은 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
q는 1 내지 3의 정수(예: 1, 2, 또는 3)이고;
v은 1 내지 3의 정수(예: 1, 2, 또는 3)이고;
RA1, RA2, RA3, RB1, RC1, RC2, RC3, RD1, RD2, RD3, RE1, RE2, RE3, RF1, RF2 및 RF3은 각각 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 및 CH(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고;
Z1은
Figure pat00010
로부터 선택되고;
R1A, R2A, R3A, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A, R14A, R15A, R16A, R17A, R18A, R19A, R20A, R21A 및 R22A는 각각 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 및 CH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다.
특정 양태에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 추가로 기술된다:
화학식 VIIa
Figure pat00011
위의 화학식 VIIa에서,
R1은 O(CH2CH2O)nCH2CH2X1, O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1, NHCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3, NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3, NHCH2CH2X4, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5, NHCH2(CH2)qX6, 또는 OCH2(CH2)qX6이고;
RT는 n-펜틸, 2급-펜틸, 또는 이소-펜틸이고;
X1은 NH2, NHRA1, NRA1RA2, 또는 NRA1RA2RA3이고;
X2는 OH 또는 ORB1이고;
X3는 NH2, NHRC1, NRC1RC2, 또는 NRC1RC2RC3이고;
X4는 NRD1RD2RD3이고;
X5는 각각 OH, ORE1, NH2, NHRE1, NRE1RE2, 및 NRE1RE2RE3으로부터 독립적으로 선택되고;
X6은 NRF1RF2RF3으로부터 선택되고;
a는 1 내지 2의 정수이고;
b는 0 내지 3(예: 0, 1, 2, 또는 3)의 정수이고;
c는 1 내지 2의 정수이고;
d는 0 내지 3의 정수(예: 0, 1, 2, 또는 3)이고;
n은 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
m은 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
p는 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
r은 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
q는 1 내지 3의 정수(예: 1, 2, 또는 3)이고;
RA1, RA2, RA3, RB1, RC1, RC2, RC3, RD1, RD2, RD3, RE1, RE2, RE3, RF1, RF2 및 RF3은 각각 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 및 CH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 및 Ia의 특정 양태에서, X1, X3, X4 및 X5 중의 하나는 N(CH3)3 + 및 N(CH2CH3)3 +로부터 선택된다. 화학식 I 및 Ia의 특정 양태에서, R1은 NHCH[CH2CH2N(CH3)3 +]2, NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3 +]2, 또는 NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3 +][CH2CH2OCH2CH2OH]이다.
또 다른 양태에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 추가로 기술된다:
화학식 VIIb
Figure pat00012
위의 화학식 VIIb에서,
R1은 O(CH2CH2O)nCH2CH2X1, O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1, NHCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3, NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3, NHCH2CH2X4, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5, NHCH2(CH2)qX6, 또는 OCH2(CH2)qX6이고;
RT는 n-펜틸, 2급-펜틸 또는 이소-펜틸이고;
X1은 NHCH2(CH2)vZ1이고;
X2는 OCH2(CH2)vZ1이고;
X3은 NHCH2(CH2)vZ1이고;
X4는 NHCH2(CH2)vZ1이고;
X5는 각각 OCH2(CH2)vZ1 및 NHCH2(CH2)vZ1로부터 독립적으로 선택되고;
X6은 Z1이고;
a는 1 내지 2의 정수이고;
b는 0 내지 3(예: 0, 1, 2, 또는 3)의 정수이고;
c는 1 내지 2의 정수이고;
d는 0 내지 3의 정수(예: 0, 1, 2, 또는 3)이고;
n은 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
m은 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
p는 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
r은 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
q는 1 내지 3의 정수(예: 1, 2, 또는 3)이고;
v은 1 내지 3의 정수(예: 1, 2, 또는 3)이고;
Z1은
Figure pat00013
로부터 선택되고;
R1A, R2A, R3A, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A, R14A, R15A, R16A, R17A, R18A, R19A, R20A, R21A 및 R22A는 각각 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 및 CH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 VII, VIIa 및 VIIb의 화합물의 한 특정 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중의 하나에 의해 추가로 기술된다:
Figure pat00014
위의 화학식에서,
R1 및 RT은 화학식 VII에 기술한 바와 같다.
본원에 기술된 바와 같이 투여되고/되거나 제형화된 에키노칸딘 계열의 화합물은 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
화학식 VIII
Figure pat00015
위의 화학식 VIII에서,
R2는 NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, NHCH2(CH2)uX10, 또는 OCH2(CH2)uX10이고;
X8은 OH, ORG1, NH2, NHRG1, NRG1RG2, NRG1RG2RG3, OCH2(CH2)wZ2, 또는 NHCH2(CH2)vZ2이고;
X9는 각각 OH, ORH1, NHRH1, NRH1RH2, NRH1RH2RH3, OCH2(CH2)wZ2, 및 NHCH2(CH2)vZ2로부터 독립적으로 선택되고;
X10은 NRI1RI2RI3 또는 Z2로부터 선택되고;
a는 1 내지 2의 정수이고;
b는 0 내지 3(예: 0, 1, 2, 또는 3)의 정수이고;
c는 1 내지 2의 정수이고;
d는 0 내지 3의 정수(예: 0, 1, 2, 또는 3)이고;
s는 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
t는 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
u는 1 내지 3의 정수(예: 1, 2, 또는 3)이고;
RG1, RG2, RG3, RH1, RH2, RH3, RI1, RI2 및 RI3은 각각 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 및 CH(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고;
w는 1 내지 3의 정수(예: 1, 2 또는 3)이고;
Z2는
Figure pat00016
부터 선택되고;
R1A, R2A, R3A, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A, R14A, R15A, R16A, R17A, R18A, R19A, R20A, R21A 및 R22A는 각각 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 및 CH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다.
특정 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VIIIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 추가로 기술된다:
화학식 VIIIa
Figure pat00017
위의 화학식 VIIIa에서,
R2는 NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, NHCH2(CH2)uX10, 또는 OCH2(CH2)uX10이고;
X8은 OH, ORG1, NH2, NHRG1, NRG1RG2, 또는 NRG1RG2RG3이고;
X9는 각각 OH, ORH1, NHRH1, NRH1RH2, 및 NRH1RH2RH3으로부터 독립적으로 선택되고;
X10은 NRI1RI2RI3으로부터 선택되고;
a는 1 내지 2의 정수이고;
b는 0 내지 3(예: 0, 1, 2, 또는 3)의 정수이고;
c는 1 내지 2의 정수이고;
d는 0 내지 3의 정수(예: 0, 1, 2, 또는 3)이고;
s는 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
t는 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
u는 1 내지 3의 정수(예: 1, 2, 또는 3)이고;
RG1, RG2, RG3, RH1, RH2, RH3, RI1, RI2 및 RI3은 각각 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 및 CH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II 및 IIa의 화합물의 특정 양태에서, X8 및 X9 중의 하나는 N(CH3)3 + 및 N(CH2CH3)3 +로부터 선택된다. 화학식 II 및 IIa의 화합물의 특정 양태에서, R2는 NHCH[CH2CH2N(CH3)3 +]2, NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3 +]2, 또는 NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3 +][CH2CH2OCH2CH2OH]이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VIIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 추가로 기술된다.
화학식 VIIIb
Figure pat00018
위의 화학식 VIIIb에서,
R2는 NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, NHCH2(CH2)uX10, 또는 OCH2(CH2)uX10이고;
X8은 OCH2(CH2)wZ2 또는 NHCH2(CH2)vZ2이고;
X5는 각각 OCH2(CH2)wZ2 및 NHCH2(CH2)vZ2로부터 독립적으로 선택되고;
X10은 Z2이고;
a는 1 내지 2의 정수이고;
b는 0 내지 3(예: 0, 1, 2, 또는 3)의 정수이고;
c는 1 내지 2의 정수이고;
d는 0 내지 3의 정수(예: 0, 1, 2, 또는 3)이고;
s는 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
t는 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
u는 1 내지 3의 정수(예: 1, 2, 또는 3)이고;
w는 1 내지 3의 정수(예: 1, 2, 또는 3)이고;
Z2 는
Figure pat00019
로부터 선택되고;
R1A, R2A, R3A, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A, R14A, R15A, R16A, R17A, R18A, R19A, R20A, R21A 및 R22A는 각각 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 및 CH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 VIII, VIIIa 및 VIIIb의 화합물의 한 특정 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중의 하나에 의해 추가로 기술된다:
Figure pat00020
위의 화학식에서,
R2는 화학식 VIII에서 기술된 바와 같다.
본원에 기술된 바와 같이 투여되고/되거나 제형화된 에키노칸딘 계열의 화합물은 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
화학식 IX
Figure pat00021
위의 화학식 IX에서,
R1은 O(CH2CH2O)nCH2CH2X1, O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1, NHCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3, NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3, NHCH2CH2X4, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5, NHCH2(CH2)qX6, 또는 OCH2(CH2)qX6이고;
R2는 H, CH3, CH2CH2NH2, 또는 CH2C(O)NH2이고;
RT는 n-펜틸, 2급-펜틸, 또는 이소-펜틸이고;
X1은 NH2, NHRA1, NRA1RA2, NRA1RA2RA3, 또는 NHCH2(CH2)vZ1이고;
X2는 OH, ORB1, 또는 OCH2(CH2)vZ1이고;
X3은 NH2, NHRC1, NRC1RC2, NRC1RC2RC3, 또는 NHCH2(CH2)vZ1이고;
X4는 NRD1RD2RD3 또는 NHCH2(CH2)vZ1이고;
X5는 각각 OH, ORE1, NH2, NHRE1, NRE1RE2, NRE1RE2RE3, OCH2(CH2)vZ1, 및 NHCH2(CH2)vZ1로부터 독립적으로 선택되고;
X6은 NRF1RF2RF3 또는 Z1로부터 선택되고;
a는 1 내지 2의 정수이고;
b는 0 내지 3(예: 0, 1, 2, 또는 3)의 정수이고;
c는 1 내지 2의 정수이고;
d는 0 내지 3의 정수(예: 0, 1, 2, 또는 3)이고;
n는 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
m은 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
p는 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
r은 1 내지 5의 정수(예: 1, 2, 3, 4 또는 5)이고;
q는 1 내지 3의 정수(예: 1, 2, 또는 3)이고;
v는 1 내지 3의 정수(예: 1, 2, 또는 3)이고;
RA1, RA2, RA3, RB1, RC1, RC2, RC3, RD1, RD2, RD3, RE1, RE2, RE3, RF1, RF2 및 RF3은 각각 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 및 CH(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고;
Z1은
Figure pat00022
로부터 선택되고:
R1A, R2A, R3A, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A, R10A, R11A, R12A, R13A, R14A, R15A, R16A, R17A, R18A, R19A, R20A, R21A 및 R22A는 각각 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 및 CH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 IX의 화합물의 특정 양태에서, X1, X3, X4, X5 및 X6 중의 하나는 N(CH3)3 + 및 N(CH2CH3)3 +로부터 선택된다.
화학식 IX의 화합물의 한 특정 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식들 중의 하나에 의해 추가로 기술된다:
Figure pat00023
위의 화학식에서,
R1, R2 및 RT는 화학식 IX에 기술된 바와 같다.
(도 1 내지 14에 도시된 바와 같은) 화합물 1 내지 46 중의 임의의 것 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다.
경구 투여 제형
본 발명은 아실 카르니틴, 알킬 사카라이드, 에스테르 사카라이드, 아미도 지방산, 암모늄 설포네이트 계면활성제, 담즙산 및 담즙산 염(콜산 및 이의 염 포함), 키토산 및 이의 유도체, 지방산 및 이의 염 또는 에스테르, 글리세라이드, 친수성 방향족 알콜, 페길화 인지질, 펩티드 상피 밀착 연접 조절제, 인지질, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리글리콜화 글리세라이드, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 폴리소르베이트 계면활성제, 카복실산, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 첨가제를 갖는 경구 투여 제형을 특징으로 한다. 이들 첨가제는 에키노칸딘 계열의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경구 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
아실 카르니틴
아실 카르니틴은 이들의 쯔비터이온 형태 또는 염 형태로 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 아실 카르니틴은 카르니틴(D 또는 L 형태, 또는 이의 혼합물), 및 16개의 탄소원자와 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 지방산(C16:0; C16:1 및 C16:2), 18개의 탄소원자와 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖는 지방산(C18:1; C18:2; 및 C18:3), 20개의 탄소원자와 1, 2 또는 4개의 이중 결합을 갖는 지방산(C20:1; C20:2; 및 C20:4) 및 22개의 탄소원자와 4, 5 또는 6개의 이중 결합을 갖는 지방산(C22:4; C22:5 및 C22:6)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 지방산으로부터 유도될 수 있다. 본 발명의 제형에서 유용한 첨가제인 예시되는 아실 카르니틴은 올레오일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 데카노일 카르니틴, 도데카노일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 스테아로일 카르니틴을 포함한다.
알킬 사카라이드
알킬 사카라이드는 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 알킬 사카라이드는 소수성 알킬 그룹(예를 들면, 전형적으로 탄소수 9 내지 24의 길이)의 당 에테르이다. 알킬 사카라이드는 알킬 글리코사이드 및 알킬 글루코사이드를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 당의 C8-14 알킬 에테르와 함께 제형화된다. 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있는 알킬 글리코사이드는 α 또는 β-D-말토사이드, -글루코사이드 또는 -수크로사이드의 C8-14 알킬(예: 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 또는 테트라데실-) 에테르, 알킬 티오말토사이드(예: 헵틸, 옥틸, 도데실-, 트리데실-, 및 테트라데실-β-D-티오말토사이드); 알킬 티오글루코사이드(예: 헵틸- 또는 옥틸 1-티오 α- 또는 β-D-글루코피라노사이드); 알킬 티오수크로스; 및 알킬 말토트리오사이드를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 예를 들면, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 옥틸 말토사이드, 도데실 말토사이드, 트리데실 말토사이드, 또는 테트라데실 말토사이드와 함께 제형화될 수 있다. 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있는 알킬 글루코사이드는 도데실 글루코사이드 또는 데실 글루코사이드와 같은 글루코사이드의 C8-14 알킬(예: 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 또는 테트라데실-) 에테르를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
아미도 지방산
아미도 지방산은 본 발명의 경구 투여형에 사용될 수 있다. 아미도 지방산은 화학식 A의 장쇄 아미노산 아미드 및 이의 염이다:
화학식 A
Figure pat00024
위의 화학식 A에서,
k는 1 내지 10의 정수이고,
R*는 C5-8 알킬, C6-12 아릴, C7-16 알크아릴, C3-10 알크헤테로사이클릴, 및 C2-10 헤테로사이클릴이다.
아미도 지방산은 미국 특허 제5,650,386호 및 제8,110,547호에 기술된 것들을 포함하며, 상기 특허는 각각 인용에 의해 본원에 포함된다. 특정 양태에서, k는 1 내지 7의 정수이고, R*는 C6-12 아릴 또는 C7-16 알크아릴이다. 본 발명의 제형에서 유용한 첨가제인 예시되는 아미노 지방산은 (i) N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산("NAC"로도 공지됨), 및 이의 나트륨염("SNAC"로도 공지됨)을 포함하는 이의 염; (ii) 8-(N-2-하이드록시-4-메톡시벤조일)-아미노카프릴산(“4-MOAC”로도 공지됨), 및 이의 나트륨염을 포함하는 이의 염; (iii) N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노)데칸산(“NAD”로도 공지됨), 및 이의 나트륨염("SNAD"로도 공지됨)을 포함하는 이의 염); (iv) N-(8-[2-하이드록시-5-클로로벤조일]-아미노)옥탄산(“5-CNAC”로도 공지됨), 및 이의 나트륨염을 포함하는 이의 염; 및 (iv) 4-[(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노]부타노에이트(“4-CNAB”로도 공지됨), 및 이의 나트륨염을 포함하는 이의 염을 포함한다.
암모늄 설포네이트 계면활성제
암모늄 설포네이트 계면활성제는 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 암모늄 설포네이트 계면활성제는 화학식 B의 쯔비터이온성 첨가제이다:
화학식 B
Figure pat00025
위의 화학식 B에서,
m은 0 내지 3의 정수이고,
RB1 및 RB2는 각각 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 독립적으로 선택되고;
RB3은 탄소수 6 내지 18의 길이를 갖는 포화 또는 불포화 알킬이다.
본 발명의 제형에서 유용한 첨가제일 수 있는 예시되는 암모늄 설포네이트 계면활성제는 디메틸팔미틸-아미노 프로판설포네이트(DPPS)와 같은 N-알킬-N,N-디메틸암모니오-1-프로판설포네이트를 포함한다.
담즙산 및 담즙산 염
담즙산 및 담즙산 염은 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 제형은 나트륨 콜레이트, 나트륨 글리콜레이트, 나트륨 글리코데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로디하이드로푸시데이트, 타우로콜레이트 및 우르소데옥시콜레이트, 나트륨 리토콜레이트, 케노콜레이트, 케노데옥시콜레이트, 우르소콜레이트, 우르소데옥시콜레이트, 하이오데옥시콜레이트, 데하이드로콜레이트, 글리코케노콜레이트, 타우로케노콜레이트, 타우로케노데옥시콜레이트, 또는 이들의 상응하는 산과 같은 담즙산 및 담즙산 염을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
키토산 및 이의 유도체
키토산 및 이의 유도체는 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 키토산은 키틴의 탈아세틸화에 의해 제조된다. 본 발명의 제형에서 사용하기 위해, 탈아세틸화를 통해 제거되는 N-아세틸 그룹의 비율을 나타내는 탈아세틸화도는 약 40 내지 약 100%(예를 들면, 60 내지 약 96% 또는 70 내지 95%)의 범위이어야 한다. 바람직하게는, 상기 키토산 또는 키토산 유도체는 약 3,000 내지 약 1,000,000 Da(예를 들면, 약 10,000 내지 약 800,000 Da, 약 15,000 내지 약 600,000 Da, 또는 30,000 또는 50,000 내지 약 600,000 Da)의 분자량을 가져야 한다. 키토산 유도체는 약제학적으로 허용되는 유기염 및 무기염(예를 들면, 특히 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 하이드로클로라이드, 락테이트, 시트레이트 및 글루타메이트 염)을 포함한다. 키토산 유도체들은 키토산의 하이드록실 또는 아미노 그룹에 모이어티들을 결합시킴으로써 제조될 수 있고 상기 중합체에 용해도 특징 및 전하 밀도와 같은 성질들의 변화를 부여할 수 있다. 예로는 키토산의 O-알킬 에테르 및 키토산의 O-아실 에스테르를 포함한다. 키토산 유도체의 다른 예는 카복시메틸 키토산(참조: Thanou et al, J. Pharm. Sci., 90:38 (2001)) 및 N-카복시메틸 키토산 유도체, 트리메틸키토산(참조: Thanou et al, Pharm. Res., 17:27 (2000)), 티올화 키토산(참조: Bernkop-Schnurch et al, Int. J. Pharm., 260:229 (2003)), 피페라진 유도체(참조: PCT 공보 WO 2007/034032 및 Holappa et al, Macromol. Biosci., 6:139 (2006)), PEG-공액화 키토산(참조: PCT 공보 WO 99/01498), 및 문헌(Roberts, Chitin Chemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992))에 기재된 유도체들을 포함한다. 본 발명의 제형에서 유용한 첨가제인 예시되는 키토산 및 키토산 유도체는 키토산, 트리메틸키토산 및 키토산-4-티오-부틸아미딘(참조: Sreenivas et al., International Journal of PharmTech Research 1:670 (2009))을 포함한다.
에스테르 사카라이드
에스테르 사카라이드는 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 에스테르 사카라이드는 소수성 알킬 그룹(예를 들면, 전형적으로 탄소수 8 내지 24)의 당 에스테르이다. 에스테르 사카라이드는 에스테르 글리코사이드 및 에스테르 글루코사이드를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 당의 C8-14 알킬 에스테르와 함께 제형화된다. 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있는 에스테르 글리코사이드는 α 또는 β-D-말토사이드, -글루코사이드 또는 -수크로사이드의 C8-14 알킬(예: 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 또는 테트라데실-) 에스테르를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 예를 들면, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 수크로스 모노-도데카노에이트, 수크로스 모노트리데카노에이트 또는 수크로스 모노-테트라데카노에이트와 함께 제형화될 수 있다. 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있는 에스테르 글루코사이드는 글루코사이드의 C8-14 알킬(예: 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 또는 테트라데실-) 에스테르, 예를 들면, 글루코스 도데카노에이트 또는 글루코스 데카노에이트를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
지방산
지방산은 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있는 지방산은 이들의 산 형태, 염 형태, 모노에스테르 형태 또는 글리세라이드 형태로 카프릴산(옥탄산), 펠아르곤산(노난산), 카프르산(데칸산) 및 라우르산(도데칸산), 및 이들의 1차 하이드록실 형태인 8-하이드록시 옥탄산, 9-하이드록시 노난산, 10-하이드록시 데칸산, 및 12-하이드록시 도데칸산을 포함한다.
지방산은 통상 천연 지방으로부터, 에스테르의 가수분해에 의해 왁스로부터, 및 글리세롤의 제거로부터 유도된다. 지방산은 연분홍 종료점으로의 지시제로서 페노프탈레인을 사용하여 수산화나트륨 용액으로 적정될 수 있다. 상기 분석은 지방의 유리 지방산 함량, 즉 가수분해된 트리글리세라이드의 비율을 측정하는데 사용된다.
아세트산(수중 pKa = 4.76)과 같은 단쇄 지방산은 물과 혼화성이고 해리하여 산을 형성한다. 이의 쇄 길이가 증가함에 따라, 지방산은 pKa가 실질적으로 증가하지 않는다. 그러나, 상기 쇄 길이가 증가함에 따라 수중 지방산의 용해도는 매우 급속하게 감소한다. 그러나, 수불용성인 대부분의 지방산은 따뜻한 에탄올 중에서 용해될 것이다.
임의의 알콜을 사용하여 상응하는 지방산 에스테르를 생성할 수 있다. 상기 알콜은 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤과 같은 폴리알콜일 수 있다. 상기 알콜은 영구 양전하를 함유할 수 있는데, 이는 상기 에스테르가 점막점착성(즉, 점막에 대해 점착성)이 되도록 한다. 에스테르화 방법은 당 분야에 익히 공지되어 있다(예를 들면, 산 중의 Fischer 에스테르화). 지방산 에스테르는 지방산 에틸 에스테르 및 지방산 메틸 에스테르를 포함한다.
글리세라이드
글리세라이드는 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 글리세라이드는 글리세롤의 지방산 모노-, 디- 및 트리-에스테르이다. 다양한 글리세라이드가 에키노칸딘 계열의 화합물의 제형화를 위해 서방출형 지방산으로서 사용될 수 있다. 글리세라이드는 혼합 및 비혼합 지방산 조성을 갖는 포화 및 불포화 모노글리세라이드, 디글리세라이드(1,2- 및 1,3-디글리세라이드), 및 트리글리세라이드를 포함한다. 각각의 글리세라이드는 본원에서 (Cn:m)으로 지정되는데, 여기서 n은 상기 지방산 측쇄의 길이이고, m은 상기 지방산 측쇄의 이중 결합(시스- 또는 트랜스-)의 수이다. 시판 중인 모노글리세라이드의 예는 모노카프릴린(C8; 즉, 글리세릴 모노카프릴레이트)(Larodan), 모노카프린(C10; 즉, 글리세릴 모노카프레이트)(Larodan), 모노라우린(C12; 즉, 글리세릴 모노라우레이트)(Larodan), 모노팔미톨레인(C16:1)(Larodan), 글리세릴 모노미리스테이트(C14)(Nikkol MGM, Nikko), 글리세릴 모노올레에이트(C18:1)(PECEOL, Gattefosse), 글리세릴 모노올레에이트(Myverol, Eastman), 글리세롤 모노올레에이트/리놀레이트(OLICINE, Gattefosse), 글리세롤 모노리놀레이트(Maisine, Gattefosse), 및 모노엘라이딘(C18:1)(Larodan)을 포함한다. 예시되는 시판 중인 모노/디 및 트리 글리세라이드는 Capmul MCM C8EP, (C8:C10 모노/디 글리세라이드) 및 Capmul MCM C10 (모노/디 글리세라이드)를 포함한다. 예시되는 시판 중인 디글리세라이드는 글리세릴 라우레이트(Imwitor® 312, Huls), 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul® MCM, ABITEC), 카프릴산 디글리세라이드(Imwitor® 988, Huls), 카프릴산/카프르산 글리세라이드(Imwitor® 742, Huls), 디카프릴린(C8)(Larodan), 디카프린(C10) (Larodan), 디라우린(C12)(Larodan), 글리세릴 디라우레이트(C12)(Capmul® GDL, ABITEC)를 포함한다. 예시되는 시판 중인 트리글리세라이드는 트리카프릴린(C8; 즉, 글리세릴 트리카프릴레이트)(Larodan), 카파텍스 100(C10), 트리카프린(C10; 즉, 글리세릴 트리카프레이트)(Larodan), 트리라우린(C12; 즉, 글리세릴 트리라우레이트)(Larodan), 디미리스틴(C14)(Larodan), 디팔미틴(C16)(Larodan), 디스테아린(Larodan), 글리세릴 디라우레이트(C12)(Capmul® GDL, ABITEC), 글리세릴 디올레에이트(Capmul® GDO, ABITEC), 지방산의 글리세롤 에스테르(GELUCIRE 39/01, Gattefosse), 디팔미톨레인(C16:1)(Larodan), 1,2 및 1,3-디올레인(C18:1)(Larodan), 디엘라이딘(C18:1)(Larodan), 및 디리놀레인(C18:2) (Larodan)을 포함한다.
친수성 방향족 알콜
친수성 방향족 알콜은 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 친수성 방향족 알콜은 페녹시에탄올, 벤질 알콜, 페닐에탄올, 및 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 제7,303,762호에 기재된 첨가제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
페길화 인지질
페길화 인지질은 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 페길화 인지질은, 전형적으로 카바메이트 또는 에스테르 결합을 통해 상기 인지질에 공유결합된 폴리에틸렌 옥사이드 그룹(즉, 폴리에틸렌 글리콜 그룹)을 포함하는 첨가제이다. 인지질은 글리세롤로부터 유도되고 1개의 포스페이트 에스테르 그룹과 2개의 지방산 에스테르 그룹을 포함한다. 적합한 지방산은 탄소수 8 내지 22의 포화 및 불포화 지방산(즉, 본원에 기재된 임의의 지방산)을 포함한다. 대표적인 폴리에틸렌 옥사이드-함유 인지질은 포스파티딜 에탄올아민 폴리에틸렌 글리콜 염의 C8-C22 포화 지방산 에스테르를 포함한다. 상기 폴리에틸렌 옥사이드 그룹에 대한 대표적인 평균 분자량은 약 200 내지 약 5000(예: PEG 200 내지 PEG 5000)일 수 있다. 페길화 인지질은 디스테아로일 포스파티딜 에탄올아민 폴리에틸렌 글리콜 염, 예를 들면, 디스테아로일포스파티딜 에탄올아민 폴리에틸렌 글리콜 350(DSPE-PEG-350) 염, 디스테아로일포스파티딜 에탄올아민 폴리에틸렌 글리콜 550(DSPE-PEG-550) 염, 디스테아로일포스파티딜 에탄올아민 폴리에틸렌 글리콜 750(DSPE-PEG-750) 염, 디스테아로일포스파티딜 에탄올아민 폴리에틸렌 글리콜 1000(DSPE-PEG-1000) 염, 디스테아로일포스파티딜 에탄올아민 폴리에틸렌 글리콜 1500(DSPE-PEG-1500) 염, 및 디스테아로일포스파티딜 에탄올아민 폴리에틸렌 글리콜 2000(DSPE-PEG-2000) 염을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 혼합물들이 또한 사용될 수 있다. 상기 디스테아로일포스파티딜 에탄올아민 폴리에틸렌 글리콜 염의 경우, 상기 숫자(예를 들면, 350, 550, 750, 1000, 및 2000)는 상기 폴리에틸렌 옥사이드 그룹의 평균 분자량을 지시한다. 적합한 디스테아로일포스파티딜 에탄올아민 폴리에틸렌 글리콜 염은 암모늄염 및 나트륨염을 포함한다.
펩티드 상피 밀착 연접 조절제
펩티드 상피 밀착 연접 조절제는 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 본 발명의 경구 투여 제형은 펩티드 상피 밀착 연접 조절제를 포함할 수 있다. 상기 밀착연접 또는 폐쇄 소대(이후 "ZO")는 흡수 및 분비 항체 상피의 특징 중의 하나이다(Madara, J. Clin. Invest., 83:1089-1094 (1989); and Madara, Textbook of Secretory Diarrhea Eds, Lebenthal et al, Chapter 11, pages 125-138 (1990)). 정점의 구획들과 기저외측 구획들 사이의 차단층으로서, 이들은 세포간 경로를 통해 이온 및 수용성 용질의 능동적 확산을 선택적으로 조절한다(Gumbiner, Am. J. Physiol., 253 (Cell Physiol. 22):C749-C758 (1987)). 이러한 차단층은 세포통과 경로와 연관된 경로의 활성에 의해 생성되는 임의의 구배를 유지한다(Diamond, Physiologist, 20:10-18 (1977)). 경상피 컨덕턴스의 편차는 통상 세포간 경로의 투과성의 변화에 기여할 수 있는데, 이는 장세포 혈장 멤브레인의 저항이 비교적 높기 때문이다. 상기 ZO는 세포간 경로에서 주요한 차단층을 나타내며, 상피 조직의 전기 저항은 동결-파단 전자 현미경(Madara et al, J. Cell Biol., 101:2124-2133 (1985))에 의해 관찰되는 바와 같이 멤브레인 투과 단백질 스트랜드의 수 및 상기 ZO에서 이들의 복잡성에 따라 좌우된다. 6개의 단백질이 세포질의 막하 페스트 기저막 접촉부에서 확인되었다. ZO-1 및 ZO-2는 ZO-3과의 세제-안정성 착물 중에서 이종이량체로서 존재한다(Gumbiner et al, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 88:3460-3464 (1991)). 2개의 기타 단백질, 신굴린(Citi et al, Nature (London), 333:272-275 (1988)) 및 상기 7H6 항원(Zhong et al, J. Cell Biol., 120:477-483 (1993))은 상기 멤브레인으로부터 추가로 편중된다. Rab 13, 소형 GTP 결합 단백질은 또한 최근에 상기 연접 영역에 편중되었다(Zahraoui et al, J. Cell Biol., 124:101-115 (1994)). ZO-1, ZO-2, ZO-3, 신굴린, 및/또는 7H6에서 작용하는 특정한 펩티드 조절제는 치료제와 함께 투여되는 경우 장 점막에서 가역적으로 개방하는 밀착 연접할 수 있는 것으로 밝혀졌으며 장용 약물 전달을 위한 경구 투여 조성물에서 사용되는 경우 상기 치료제의 장 전달을 수행할 수 있다(참조: PCT 공보 WO 96/37196; 미국 특허 제5,665,389호, 제5,945,510호, 제6,458,925호 및 제6,733,762호; 및 Fasano et al., J. Clin. Invest., 99:1158 (1997); 이들 각각은 인용에 의해 본원에 포함된다). 예시되는 펩티드 상피 밀착 연접 조절제는 pn159로서 공지된 펩티드이다(인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 공보 제US 2006/0062758 A1호를 참조한다)
인지질
인지질은 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 인지질은 포스포릴화 글리세롤의 디-지방산 에스테르를 포함하는 첨가제이다. 적합한 지방산은 탄소수 8 내지 22의 포화 및 불포화 지방산(즉, 본원에 기재된 임의의 지방산)을 포함한다. 대표적인 인지질은 포스파티딜 콜린 및 1-팔모토일-2-글루타로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(PGPC)의 C8-C22 포화 지방산 에스테르를 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르
폴리에틸렌 글리콜 및 알킬 알콜의 에테르는 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 바람직한 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르는 Laureth 9, Laureth 12 및 Laureth 20을 포함한다. 기타 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르는 PEG-2 올레일 에테르, oleth-2(Brij 92/93, Atlas/ICI); PEG-3 올레일 에테르, oleth-3 (Volpo 3, Croda); PEG-5 올레일 에테르, oleth-5 (Volpo 5, Croda); PEG-10 올레일 에테르, oleth-10 (Volpo 10, Croda, Brij 96/97 12, Atlas/ICI); PEG-20 올레일 에테르, oleth-20 (Volpo 20, Croda, Brij 98/99 15, Atlas/ICI); PEG-4 라우릴 에테르, laureth-4 (Brij 30, Atlas/ICI); PEG-9 라우릴 에테르; PEG-23 라우릴 에테르, laureth-23 (Brij 35, Atlas/ICI); PEG-2 세틸 에테르 (Brij 52, ICI); PEG-10 세틸 에테르 (Brij 56, ICI); PEG-20 세틸 에테르 (Brij 58, ICI); PEG-2 스테아릴 에테르 (Brij 72, ICI); PEG-10 스테아릴 에테르 (Brij 76, ICI); PEG-20 스테아릴 에테르 (Brij 78, ICI); 및 PEG-100 스테아릴 에테르 (Brij 700, ICI)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
폴리글리콜화 글리세라이드
폴리글리콜화 글리세라이드는 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 폴리글리콜화 글리세라이드는 하나 이상의 폴리글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜) 모이어티를 갖는 글리세롤의 모노-, 디-, 및 트리-지방산 에스테르이다. 폴리글리콜화 글리세라이드는 종종 천연 오일과 상응하는 폴리글리콜의 에스테르교환반응으로부터 생성되는 혼합물로서 발생한다.
본 발명의 제형에서 유용한 상기 폴리글리콜화 글리세라이드는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 헥산산, 헵탄산, 카프릴산, 노난산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 헵타데칸산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 리놀레산, γ-리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산, 아라키돈산, 올레산, 에라이드산, 에이코센산, 에루크산 또는 네르본산, C12 지방산, C14 지방산, C16 지방산, 및 C18 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜 글리세라이드 모노에스테르, 디에스테르, 및/또는 트리에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
폴리글리세롤 지방산 에스테르
폴리글리세롤 지방산 에스테르는 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 폴리글리세롤 지방산 에스테르는 폴리글리세롤(예: 디글리세롤, 트리글리세롤, 테트라글리세롤, 헥사글리세롤)의 지방산 에스테르이다. 본 발명의 제형에서 유용한 폴리글리세롤 지방산 에스테르는 발레르산, 헥산산, 헵탄산, 카프릴산, 노난산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 헵타데칸산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 리놀레산, γ-리톨렌산, 디호모-γ-리놀렌산, 아라키돈산, 올레산, 에라이드산, 에이코센산, 에루크산 또는 네르본산, C12 지방산, C14 지방산, C16 지방산, 및 C18 지방산의 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물을 1 내지 12개 갖는 폴리글리세롤을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 예시되는 폴리글리세롤 지방산 에스테르는 폴리글리세릴 올레에이트(Plurol Oleique), 폴리글리세릴-2 디올레에이트(Nikkol DGDO), 폴리글리세릴-10 트리올레에이트, 폴리글리세릴-10 라우레이트(Nikkol Decaglyn 1-L), 폴리글리세릴-10 올레에이트(Nikkol Decaglyn 1-0), 폴리글리세릴 폴리리신올레에이트(Polymuls), 폴리글리세릴-2 스테아레이트(Nikkol DGMS), 폴리글리세릴-2 올레에이트(Nikkol DGMO), 폴리글리세릴-2 이소스테아레이트 Nikkol DGMIS(Nikko), 폴리글리세릴-3 올레에이트(Caprol, ABITEC), 폴리글리세릴-4 올레에이트(Nikkol Tetraglyn 1-O), 폴리글리세릴-4 스테아레이트(Nikkol Tetraglyn 1-S), 폴리글리세릴-6 올레에이트, 폴리글리세릴-10 라우레이트(Nikkol Decaglyn 1-L), 폴리글리세릴-10 올레에이트(Nikkol Decaglyn 1-O), 폴리글리세릴-10 스테아레이트(Nikkol Decaglyn 1-S), 폴리글리세릴-6 리신올레에이트(Nikkol Hexaglyn PR-15), 폴리글리세릴-10 리놀레에이트(Nikkol Decaglyn 1-LN), 및 폴리글리세릴-6 디올레에이트(PLUROL OLEIQUE)를 포함한다.
폴리소르베이트 계면활성제
폴리소르베이트 계면활성제는 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 폴리소르베이트 계면활성제는 지방산으로 에스테르화된 페길화 소르비탄으로부터 유도된 오일상 액체이다. 폴리소르베이트용 일반 브랜드명은 Alkest, Canarcel 및 Tween을 포함한다. 폴리소르베이트 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트(TWEEN 20), 폴리옥시에틸렌(4) 소르비탄 모노라우레이트(TWEEN 21), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트(TWEEN 40), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트(TWEEN 60); 및 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트(TWEEN 80)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
카복실산
카복실산은 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 바람직한 카복실산은 시트르산, 석신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 글루타르산, 아디프산, 락트산, 말산, L-글루탐산, L-아스파르트산, 글루콘산, 글루쿠론산, 살리실산, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜
폴리에틸렌 글리콜은 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 PEG2 내지 PEG 5000(예: PEG 200, PEG 400, PEG 800, PEG 1,200), 및 이들의 혼합물이다.
맛-차폐된 제형
맛-차폐된 제형은 매트릭스(예: 유기 매트릭스 또는 무기 매트릭스) 상에 첨가제 및 약물을 흡착시켜 상기 액체 첨가제 및 약물을 함유하는 고체 복합체를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 맛-차폐된 제형에서 사용될 수 있는 예시되는 유기 매트릭스는 셀룰로스 아세테이트, 무정형 셀룰로스, 전분, 폴리우레탄, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴레이트, 만니톨, Avicel PH101, 및 Avicel PH102를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 맛-차폐된 제형에서 사용될 수 있는 예시되는 무기 매트릭스는 실리카(예: Aerosil, Aeroperl, 무정형 실리카, 콜로이드성 실리카), 실리케이트(예: Neusilin, 헥트로라이트), 카보네이트(예: 탄산마그네슘), 및 금속 산화물(예: 산화마그네슘)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
예를 들면, 맛-차폐된 제형은 상기 첨가제 및 약물을 다공성 실리케이트 상에 흡착시킴으로써 제조될 수 있다(참조: PCT 공보 WO 00/38655). 상기 다공성 실리케이트는 스멕타이트형 팽윤 점토(예: 벤토나이트, 비검(veegum), 라포나이트), 수화 규산알루미늄 또는 알칼리 토금속 실리케이트(예를 들면, 특히 Neusilin, 헥트로라이트), 또는 다공성 실리카 겔(예: Syloid, Porasil, Lichrosorp)일 수 있다. 전형적인 맛-차폐된 제형에서, 상기 첨가제 및 약물은 규산나트륨, 규산칼륨, 규산마그네슘, 규산 칼슘(예를 들면, Hubersorp과 같은 합성 규산칼슘 포함), 규산아연, 규산알루미늄, 나트륨 알루미노실리케이트(예: Zeolex), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 알루미늄 메타실리케이트, Neusilin UFL2(타입 1-A), Neusilin (SG2), Neusilin (F1), 및 Neusilin (US2), 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 실리케이트 상에 흡착된다.
상기 맛-차폐된 제형은 수중 재구성가능한 분말을 형성하도록 설계될 수 있다. 상기 첨가제 및 약물의 상기 매트릭스로의 혼입은 상기 대상체의 미뢰와의 접촉을 최소화하여 상기 제형의 맛을 하나 이상의 추가의 방향제(예: 레몬, 멘톨 등) 및 감미제(예: 당, 당 알콜, 아스파르탐 등)로 조절할 수 있게 한다.
경구 투여용 제형의 제조방법은, 예를 들면, 문헌[참조: “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (20th ed., ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins)]에서 발견된다. 경구 투여용 제형(예: 정제, 필제, 캐플릿제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 사셰제, 및 액체 투여형)은, 예를 들면, 요구되는 기타 첨가제 및/또는 부형제와 함께 상술한 첨가제들 중의 임의의 하나 또는 배합물을 함유할 수 있다. 액체 충전된 캡슐제는 본원에서 기술된 첨가제들 중의 임의의 것을 포함할 수 있다. 상기 캡슐제는, 예를 들면, 10 내지 약 1,000 mg의 에키노칸딘 계열의 화합물을 함유할 것이다. 액체-충전된 캡슐은, 예를 들면, 캡슐 내부의 에키노칸딘 계열의 화합물의 농도 및 상기 제형에 사용되는 첨가제들에 따라 에키노칸딘 계열의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다.
본 발명의 특정 제형은 다수의 첨가제(예를 들면, 2개 또는 3개의 배합물)를 포함하여 경구 생체이용률의 증진 뿐만 아니라 상기 제형 중의 첨가제의 중량%의 감소를 달성하면서 약물 하중을 높힐 수 있다. 따라서, (i) 지방산 또는 이의 염 또는 에스테르와 알킬 사카라이드 또는 에스테르 사카라이드와의 배합물; (ii) 글리세라이드와 아실 카르니틴과의 배합물; (iii) 지방산 또는 이의 염 또는 에스테르와 아실 카르니틴과의 배합물; 또는 (iv) 글리세라이드와 페길화 인지질과의 배합물이 본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있다. 증진제들의 이들 배합물은 보다 긴 시간 윈도우에 걸쳐서 상기 약물의 경구 흡수성을 증가시키고/시키거나 상기 단위 투여형의 전체 생체이용률을 증가시키고/시키거나 상기 제형에 요구되는 첨가제의 전체 총량%를 감소시키기 위해 상승적으로 작용할 수 있다.
본 발명의 에키노칸딘 계열의 화합물은 각각 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 제6,309,663호 및 미국 특허 공보 제2005/0096296호, 제2005/0171193호, 제2003/104048호, 제2006/003493호, 및 제2003/0215496호에 기재된 바와 같이 투명한 수성 분산액으로서 제형화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제형은 (i) 이온화된 이온화가능한 계면활성제, 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 비이온성 친수성 계면활성제 또는 이의 배합물로부터 선택된 하나 이상의 친수성 계면활성제, 및 (ii) 소수성인 (a) 알콜, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 담즙산, 글리세롤 지방산 모노에스테르, 글리세롤 지방산 디에스테르, 아세틸화 글리세롤 지방산 모노에스테르, 아세틸화 글리세롤 지방산 디에스테르, 저급 알콜 지방산 모노에스테르, 저급 알콜 지방산 디에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세라이드, 모노- 및 디글리세라이드의 락트산 유도체, 프로필렌 글리콜 디글리세라이드, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 에스테르교환된 식물성 오일, 당 에스테르, 당 에테르, 수크로글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌 수소화 식물성 오일, 폴리올과 지방산, 글리세라이드, 식물성 오일 및 수소화 식물성 오일로 이루어진 그룹 중의 하나 이상의 구성원의 반응 생성물, 및 소수성인 (b) 비이온화 지방산, 카르니틴 지방산 에스테르, 알킬설페이트, 아실 락틸레이트, 모노- 및 디글리세라이드의 모노아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노- 및 디글리세라이드의 디아세틸화 타르타르산 에스테르, 석시닐화 모노글리세라이드, 글리세릴 스테아레이트, 모노- 및 디글리세라이드의 시트르산 에스테르, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 소수성 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 친수성 및 소수성 계면활성제는 100배 희석에서 수성 희석제와 혼합시 상기 조성물이 약 0.3 내지 400nm 미만의 흡수성을 갖는 투명한 수성 분산액을 형성하도록 하는 양으로 존재한다. 상기 투명한 수성 분산액은 담즙산 및/또는 담즙산 염을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 캡슐 내의 담체 중의 현탁액과 같이 고체 담체 중에 포함될 수 있다. 이러한 유형의 제형에서 사용될 수 있는 친수성 계면활성제는 PEG20 소르비탄 모노라우레이트, PEG20 소르비탄 모노올레에이트, 및/또는 폴리옥시에틸 글리세라이드(예: PEG8 카프릴산/카프르산 글리세라이드)를 포함한다.
본 발명의 에키노칸딘 계열의 화합물은 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 제8,110,547호에 기재된 바와 같이 아릴 아미도 C8-C10 지방산 또는 이의 염과 함께 제형화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제형은 (i) N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산(“NAC”로도 공지됨) 및 이의 나트륨염을 포함하는 이의 염(SNAC); (ii) 8-(N-2-하이드록시-4-메톡시벤조일)-아미노카프릴산(또한“4-MOAC”로도 공지됨) 및 이의 나트륨염을 포함하는 이의 염; (iii) N-(8-[2-하이드록시벤조일]-아미노)데칸산(“NAD”로도 공지됨) 및 이의 나트륨염을 포함하는 이의 염(SNAD); (iv) N-(8-[2-하이드록시-5-클로로벤조일]-아미노)옥탄산(“5-CNAC”로도 공지됨) 및 이의 나트륨염을 포함하는 이의 염; (iv) 4-[(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노]부타노에이트(“4-CNAB”로도 공지됨) 및 이의 나트륨염을 포함하는 이의 염, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 에키노칸딘 계열의 화합물은 각각 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 제8,241,670호 및 미국 특허 공보 제2012/0009229호, 제2010/0105627호, 제2011/0257095호 및 제2011/0311621호에 기재된 바와 같이 일시적인 투과성 증진제(TPE) 시스템을 사용하여 제형화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제형은 (i) 상기 에키노칸딘 계열의 화합물을 수중에서 지방산 염(예: 나트륨 옥타노에이트, 나트륨 데카노에이트, 나트륨 도데카노에이트 또는 이들의 배합물)과 배합하여 수용액을 형성하는 단계; (ii) 상기 수용액을 동결건조시켜 동결건조물을 형성시키는 단계; 및 (iii) 상기 동결건조물을 소수성 매질(예: 지방족 분자, 사이클릭 분자, 장쇄 지방산의 디 및 트리글리세라이드, 중쇄 지방산의 디 및 트리글리세라이드, 광유, 파라핀, 지방산 디스테아레이트(예: 2-올레오일-디스테아레이트), 모노에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 지방산의 콜레스테롤 에스테르, 방향족 분자(예: 벤질 벤졸레이트), 또는 이들의 배합물) 중에서 현탁시켜 현탁액을 생성하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 상기 현탁액은 임의로 레시틴, 담즙염, 중쇄 지방산 염, 트리글리세라이드, 디글리세라이드, 캐스터 오일, 및/또는 비이온성 세제(예: 크레모포어, 페길화 에테르, 고체 HS15, 폴록사머, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세릴 트리/모노 카프릴레이트, 캐스터 오일, 트리글리세라이드)를 포함할 수 있다. 상기 치료학적 조성물은 선형 알콜, 분지형 알콜, 사이클릭 알콜 및 이들의 배합물을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 동결건조물로서 나트륨 옥타노에이트 염으로서의 에키노칸딘 계열의 화합물을 글리세롤 모노카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 캐스터 오일 및/또는 tween 80을 포함하는 매질 중에서 현탁시켰다. 상기 조성물은 건조 블렌드로서, 임의로 캡슐 중에 또는 정제의 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 에키노칸딘 계열의 화합물은 각각 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 제7,303,762호 및 미국 특허 공보 제2006/0223746호, 제2006/0122097호, 제2004/0028736호, 제2002/0015592호, 제2012/0017602에 기재된 바와 같이 방향족 알콜과 함께 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형에서 흡수 증진제로서 유용한 방향족 알콜은 하나 이상의 방향족 환 및 하나 이상의 하이드록실 그룹을 함유하는 친수성 분자를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형에서 사용될 수 있는 예시되는 방향족 알콜은 페녹시에탄올, 벤질 알콜, 페닐 에탄올 및 이들의 유도체를 포함하며, 여기서 하나 이상의 환 양성자는 하나 이상의 할로겐 원자, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오 또는 C2-4 알케닐 그룹에 의해 치환된다. 본 발명의 제형에서 유용한 방향족 알콜은 부틸화 하이드록실 톨루엔, 부틸화 하이드록실 아니솔, 프로필 갈레이트 및 이들의 동족체를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 상기 제형은 임의로 양쪽성 물질, 예를 들면, HLB가 높은 폴리옥시에틸렌-함유 계면활성제(예: 폴리옥시에틸렌 40 모노스테아레이트, PEG200, PEG 300, PEG 400, 부분 글리세라이드(즉, 글리세롤, 모노글리세라이드 및 디글리세라이드의 배합물), 폴리옥시에틸렌 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 80; 블록 공중합체(예: Lutrol F68); 담즙염(예: 킬레이트, 글리콜레이트, 데옥시콜레이트, 글리코데옥시콜레이트, 케노데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 우르소데옥시콜레이트 및 푸시데이트; 또는 양쪽성 중합체(예: 폴리비닐 피롤리돈)를 포함할 수 있다. 상기 제형은 비구아나이드, 모노글리세라이드와 같은 방향족 흡수증진제, 또는 선형 알콜(예: 에탄올)의 용해도를 증가시킬 수 있는 하나 이상의 가용화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제형은 5-85%, 10-85%, 25-85%, 15-70%, 또는 20-60%(w/w)의 방향족 알콜을 포함할 수 있다. 상기 제형은 장용 피복되고/되거나 캡슐 중에 마이크로분산액으로서 제형화된 투여형에 포함될 수 있다.
본 발명의 에키노칸딘 계열의 화합물은 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 공보 제2007/0087957호에 기재된 바와 같이 오메가-3 지방산과 함께 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형에서 흡수증진제로서 유용한 오메가-3 지방산은 (i) DHA(오메가-3; 4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산으로도 지칭되는 다불포화 22-탄소 지방산); (ii) 알파-리놀렌산(9,12,15-옥타데카트리엔산); (iii) 스테아리돈산(6,9,12,15-옥타데카테트라엔산); (iv) 에이코사트리엔산(ETA; 11,14,17-에이코사트리엔산); (v) 에이코사테트라엔산(8,11,14,17-에이코사테트라엔산); (vi) 에이코사펜타엔산(EPA; 5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산); (vii) 에이코사헥사엔산(5,7,9,11,14,17-에이코사헥사엔산); (viii) 도코사펜타엔산(DPA; 7,10,13,16,19-도코사펜타엔산); (ix) 테트라코사헥사엔산(6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사엔산); 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 상기 제형은 5-85%, 10-85%, 25-85%, 15-70%, 또는 20-60%(w/w)의 오메가-3 지방산을 포함할 수 있다. 상기 제형은 담즙산, 예를 들면, 콜산, 케노데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로케노데옥시콜산, 글리코케오콜산, 3-β 모노하이드록시 콜산, 리토콜산, 3-β 하이드록실-12-케토콜산, 3-β 하이드록시-12-케토콜산, 12-α-3-β-디하이드로콜산, 우르소데소옥시콜산, 또는 이들의 염을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 에키노칸딘 계열의 화합물은 각각 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 제5,661,130호, 또는 미국 특허 공보 제2008/0200418호, 제2006/0046962호, 제2006/0045868호, 제2006/0024577호, 제2007/0298010호, 제2010/0209485호, 제2008/0194461호에 기재된 바와 같이 알킬 사카라이드 또는 에스테르 사카라이드와 함께 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형에서 흡수 증진제로서 유용한 알킬 사카라이드 또는 에스테르 사카라이드는 도데실 말토사이드, 트리데실 말토사이드, 테트라데실 말토사이드, 수크로스 모노-도데카노에이트, 수크로스 모노-트리데카노에이트, 수크로스 모노-테트라데카노에이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 상기 제형은 0.1-1.5%, 0.5-5%, 0.75-6.5%, 1.5-6.5%, 또는 2-10%(w/w)의 알킬 사카라이드 또는 에스테르 사카라이드를 포함할 수 있다. 약물:흡수증진제의 중량비는 1:0.5 내지 1:8일 수 있다.
본 발명의 에키노칸딘 계열의 화합물은 (i) 아실 카르니틴, 아실 콜린, 아실 아미노산, 인지질 및 담즙산, 또는 이들의 염으로부터 선택된 흡수증진제 및 (ii) 각각 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 제8,093,207호 및 제6,086,918호에 기재된 바와 같은 pH 저하제와 함께 제형화될 수 있다. 상기 흡수증진제는 라우로일카르니틴, 미리스토일카르니틴, 팔미토일카르니틴, 라우로일콜린, 미리스토일콜린, 팔미토일콜린, 헥사데실리신, N-아실페닐알라닌, N-아실글리신 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 제형은 아실카르니틴, 및 인지질, 담즙산 또는 이의 염으로부터 선택된 제2의 흡수증진제를 포함할 수 있다. 상기 pH-저하제는 시트르산, 타르타르산 및 아미노산으로부터 선택될 수 있다. 상기 제형은 1-15%, 5-25%, 1.5-9.5%, 15-25%, 또는 8-30%(w/w)의 흡수증진제를 포함할 수 있다. 상기 pH-저하제 대 흡수증진제의 중량비는 3:1 내지 20:1일 수 있다. 바람직하게는, 상기 pH-저하제는 단위 투여형 중의 약제학적 조성물이 10 mL의 0.1M 중탄산나트륨 수용액에 첨가되도록 하는 양으로 존재하며, 상기 양은 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 저하시키기에 충분할 것이다. 약물:흡수증진제의 중량비는 0.5:1 내지 1:20일 수 있다. 상기 제형은 담즙산, 양이온성 및/또는 음이온성 콜레스테롤 유도체, 모노글리세라이드, 및/또는 선형 알콜(예: 에탄올)을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 에키노칸딘 계열의 화합물은 (i) 약 0.5 내지 70%(예: 0.5 내지 20%, 10 내지 40%, 20 내지 50%, 또는 30 내지 70%)(w/w) 에키노칸딘 계열의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (ii) 약 5 내지 80%(예: 5 내지 20%, 10 내지 30%, 15 내지 40%, 또는 20 내지 80%)(w/w)의 글리세라이드를 포함하는 고체 경구 투여형으로서 제형화될 수 있다. 상기 글리세라이드는 본원에 기재된 임의의 글리세라이드일 수 있지만, 바람직하게는 카프르산의 모노- 또는 디-글리세라이드, 카프릴산의 모노- 또는 디-글리세라이드, 또는 카르릴산 및 카프르산의 모노- 또는 디-글리세라이드의 혼합물, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다. 상기 고체 경구 투여형은 계면활성제 및/또는 오일(예를 들면, 에톡실화 캐스터 오일과 같은 비이온성 계면활성제; C5-29 모노-글리세라이드의 에톡실화 유도체; 1 내지 90개의 옥시에틸렌(POE) 반복 단위를 갖는 C15-60 디글리세라이드의 폴리옥시에틸렌 유도체; C8-96 에톡실화 지방 에스테르; C14-130 수크로스 지방 에스테르; 및 C20-130 소르비톨 및 0 내지 90개의 POE 반복 단위를 갖는 소르비탄 모노에스테르 및 트리에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 또는 C8-32 지방산의 염과 같은 음이온성 계면활성제; 데옥시콜레이트 염; 우르소데옥시콜레이트 염; 타우로콜레이트 염; 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 고체 경구 투여형에서, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1nm 내지 약 1mm의 평균 입자 크기를 갖는 고체의 균일하게 분산된 입자의 형태이다. 상기 고체 투여형은 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 제7,670,626호에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 조성물은 비혼화성 오일을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 에키노칸딘 계열의 화합물은 상기 에키노칸딘 계열의 화합물을 포함하는 입자로 제형화될 수 있으며, 상기 입자는 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 공보 제2009/0238867호에 기재된 바와 같이 약 200nm 미만의 유효 평균 직경을 갖는다(즉, 광 산란 방법을 사용하여 측정된다). 상기 미립자 제형은 상기 입자의 표면 상에 흡수되는 하나 이상의 표면 안정화제(예를 들면, 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 공보 제2009/0238867호에서 확인된 것들을 포함하는, 비이온성 표면 안정화제, 이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제, 쯔비터이온성 표면 안정화제, 및 음이온성 표면 안정화제로부터 선택된 표면 안정화제)를 포함할 수 있다.
에키노칸딘 계열의 화합물들은 경구 전달을 위해 하나 이상의 이온쌍 형성제(ion pairing agent)(예: 양이온 또는 음이온 제제)와 함께 제형화될 수 있다. 예를 들면, 화합물 22는 시트르산 또는 지방산 또는 담즙산의 음이온 그룹을 사용하여 개질되어 이온쌍 형성된 조성물을 형성할 수 있다. 상기 생성된 착물은 자발적 유화 및 용매 확산 방법에 의해 생분해가능한 나노 입자들로 제형화될 수 있다(참조: Yoo et al., J. Pharmaceut. Sci. 90:194, 2001; and Quintanar-Guerrero et al., Pharmaceut. Res. 14:119, 1997). 이온쌍 형성된 제형은 아미노산의 산염, 또는 산 부가염(예: 아세트산, 락트산, 팔모산, 말레산, 시트르산, 콜산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 글루타르산, 글루쿠론산, 글리세르산, 글리코콜산, 글리옥실산, 이소시트르산, 이소발레르산, 락트산, 말산, 옥살로 아세트산, 옥살로석신산, 프로피온산, 피루브산, 아스코르브산, 석신산, 벤조산, 팔미트산, 수베르산, 살리실산, 타르타르산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 또는 트리플로오아세트산 부가염)과 같이 유기산으로부터 제조될 수 있다. 특정한 바람직한 제형에서, 상기 이온쌍 형성 조성물은 시트르산, 카프르산, 카프릴산, 인지질 및 콜산 부가염과 같은 흡수증진제를 포함한다.
경피 투여
본 발명의 화합물 및 제형은 경피 투여될 수 있다. 상기 화합물이 피부를 통해 침투하는 속도를 증가시키기 위해, 상기 화합물은 물리적 침투증진제 또는 화학적 침투 증진제와 함께 제형화될 수 있다. 피부 침투의 물리적 증진은, 예를 들면, 이온도입법 또는 전기천공법과 같은 전기영동 기술(참조: 각각 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 제6,148,232호, 제6,597,946호, 제6,611,706호, 제6,708,060호, 제6,711,435호 및 제6,275,728호)을 포함하며, 이는 피부 표면에 마이크로채널을 생성시킬 수 있는 고주파 세포 절제 기술을 포함한다(참조: Levin et al., Pharmaceutical Research, 22:550 (2005)). 화학 증진제는 상기 각질층의 투과성을 증가시키기 위해 상기 화합물과 함께 투여될 수 있으며, 이로써 상기 피부를 통한 상기 화합물의 침투를 증진시킨다.
주사용 제형
본 발명의 투여 용법에서 사용하기 위해, 에키노칸딘 계열의 화합물은 정맥내 주입, 볼루스 주사 및/또는 피하 투여용으로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 임의로 벌킹제를 포함할 수 있으며, 임의로 바이알 내에 포장된 계면활성제 부형제를 포함할 수 있다. 상기 제형은 임의로 재구성가능한 건조 제형(예: 동결건조된 투여형)이다. 예를 들면, 에키노칸딘 계열의 화합물은, 임의로, 계면활성제로서 첨가된 0.1 내지 1%(w/w)의 폴리소르베이트 계면활성제를 함유하는 염수 중에서, 주사용으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 멸균수 또는 수성 완충제(예를 들면, 특히 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 타타레이트, 시트레이트) 중에서 주사용으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 화합물 22는 5% 덱스트로스 또는 염수 용액을 함유하는 주입 백(gag) 내에 포장되거나, 투여전 재구성하기 위한 고체 또는 액체 농축물로서 예비포장될 수 있다.
대안으로, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물은 약제학적으로 허용되는 나노입자, 나노구(nanosphere) 또는 나노캡슐 제형 속으로 혼입될 수 있다. 나노캡슐은 일반적으로 안정하고 재현가능한 방식으로 화합물들을 잡아 둘 수 있다. 세포내 중합체 과부하로 인한 부작용을 피하기 위해, 초미세 입자(약 0.1μm의 크기)를 생체내에서 분해될 수 있는 중합체를 사용하여 설계할 수 있다(예를 들면, 생분해성 폴리알킬-시아노아크릴레이트 나노입자). 이러한 입자는 선행 기술에 기재되어 있다(참조예: 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 제5,145,684호). 상기 나노미립자 제형은 전형적으로 상기 구조물의 최대 치수에 걸쳐서 약 5nM 내지 400nM이고, 천연 또는 인공 중합체를 사용하여 형성할 수 있다. 상기 중합체는 생분해성, 생용해성 또는 생부식성 중합체이고, 알부민, 콜라겐, 젤라틴 및 프롤아민(예: 제인), 폴리사카라이드(예: 알기네이트), 셀룰로스 유도체 및 폴리하이드록시알카노에이트(예: 폴리하이드록시부티레이트 지방족 폴리에스테르); 폴리(글리콜산) 및/또는 이의 공중합체(예: 폴리(글리콜라이드 트리메틸렌 카보네이트); 폴리(카프로락톤 글리콜라이드); 첨가제(예: 인산칼슘 유리)의 존재 또는 부재하의 폴리(락트산) 및/또는 이의 이성체(예: 폴리-L(락트산) 및/또는 폴리-D(락트산) 및/또는 이의 공중합체(예: DL-PLA)), 및/또는 기타 공중합체(예: 폴리(카프로락톤 락타이드), 폴리(락타이드 글리콜라이드), 폴리(락트산 에틸렌 글리콜); 폴리(에틸렌 글리콜)(다양한 분자량, 즉 2000 D, 4000 D, 6000 D, 8000 D 등); 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트; 폴리(락타이드); 폴리알킬렌 석시네이트; 폴리부틸렌 디글리콜레이트; 폴리하이드록시부티레이트(PHB); 폴리하이드록시발레레이트(PHV); 폴리하이드록시부티레이트/폴리하이드록시발레레이트 공중합체(PHB/PHV); 폴리(하이드록시부티레이트-co-발레레이트); 폴리하이드록시알카오에이트(PHA); 폴리카프로락톤; 폴리(카프로락톤-폴리에틸렌 글리콜) 공중합체; 폴리(발레로락톤); 폴리무수물(polyanhydride); 폴리(오르토에스테르) 및/또는 이와 폴리무수물과의 블렌드; 폴리(무수물-co-이미드); 폴리카보네이트(지방족); 폴리(하이드록실-에스테르); 폴리디옥사논; 폴리무수물; 폴리무수물 에스테르; 폴리시아노아크릴레이트; 폴리(알킬 2-시아노아크릴레이트); 폴리(아미노산); 폴리(포스파젠); 폴리(프로필렌 푸마레이트); 폴리(프로필렌 푸마레이트-co-에틸렌 글리콜); 폴리(푸마레이트 무수물); 피프리노겐; 피브린; 젤라틴; 셀룰로스 및/또는 셀룰로스 유도체 및/또는 셀룰로스 중합체(예: 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀로판); 키토산 및/또는 키토산 유도체(예: 키토산 NOCC, 키토산 NOOC-G); 알기네이트; 폴리사카라이드; 전분; 아밀라제; 콜라겐; 폴리카복실산; 폴리(에틸 에스테르-co-카복실레이트 카보네이트)(및/또는 기타 티로신 유도된 폴리카보네이트); 폴리(이미노카보네이트); 폴리(BPA-이미노카보네이트); 폴리(트리메틸렌 카보네이트); 폴리(이미노카보네이트-아미드) 공중합체 및/또는 기타 슈도-폴리(아미노산); 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(에틸렌 옥사이드); 폴리(에틸렌 옥사이드)/폴리(부틸렌 테레프탈레이트) 공중합체; 폴리(엡실론-카프로락톤-디메틸트리메틸렌 카보네이트); 폴리(에스테르 아미드); 폴리(아미노산) 및 이의 통상적인 합성 중합체; 폴리(알킬렌 옥살레이트); 폴리(알킬카보네이트); 폴리(아디프산 무수물); 나일론 코폴리아미드; NO-카복시메틸 키토산 NOCC); 카복시메틸 셀룰로스; 코폴리(에테르-에스테르)(예: PEO/PLA 덱스트란); 폴리케탈; 생분해성 폴리에테르; 생분해성 폴리에스테르; 폴리디하이드로피란; 폴리뎁시펩티드; 폴리아릴레이트(L-티로신-유도된 것) 및/또는 유리산 폴리아릴레이트; 폴리아미드(예: 나일론 66, 폴리카프로락탐); 폴리(프로필렌 푸마레이트-co-에틸렌 글리콜)(예: 푸마레이트 무수물); 하이알루로네이트; 폴리-p-디옥사논; 폴리펩티드 및 단백질; 폴리포스포에스테르; 폴리포스포에스테르 우레탄; 폴리사카라이드; 슈도-폴리(아미노산); 전분; 삼원공중합체; (글리콜라이드, 락타이드, 또는 디메틸트리메틸렌 카보네이트의 공중합체); 레이온; 레이온 트리아세테이트; 라텍스; 및/또는 상기한 바와 공중합체, 블렌드 및/또는 복합체를 포함할 수 있지만 이로 제한되지는 않는다. 상기 나노미립자 제형은 본 발명의 투여 용법을 사용하여 대상체에게 투여되는 에키노칸딘 계열의 화합물의 조절형, 지연형 또는 지속형 전달에 사용될 수 있다(참조예: Chan et al., Biomaterials, 30:1627, 2009; and Gupta et al., Int. J. Res. Pharm. Sci. 1:163, 2010).
주사용 제형은 정맥내, 근육내 또는 피하 투여될 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.
주사용 제형은 수용액으로서 또는 재구성을 위한 동결건조된 제형(즉, 동결 건조된 것)으로서 1회용 단위 또는 다회 투여 콘테이너, 예를 들면, 밀봉된 앰플, 예비충전된 시린지 또는 바이알 내에 저장될 수 있다. 상기 콘테이너는 당분야에 임의로 입수할 수 있는 콘테이너일 수 있으며, 통상적인 방법을 사용하여 충전된다. 임의로, 상기 제형은 당분야에서 입수할 수 있는 것들(참조예: 미국 특허 제5,370,629)과 같은 주사 펜 장치(또는 펜 장치 내로 맞춰진 카트리지)에 포함될 수 있으며, 상기 장치들은 상기 제형을 주사 전달하기에 적합하다. 상기 주사용 제형은 EasyJect®, GONAL-F® Pen, Humaject®, Novopen®, B-D® Pen, AutoPen®, Follistim®-Pen, Puregon®-Pen 및 OptiPen®, 또는 Ypsomed SevoPens와 같은 펜-주사기 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
치료요법
본원에 기술된 치료 용법 및 약제학적 조성물은 진균 감염을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
치료될 진균 감염은 머리 백선, 체부 백선, 무좀, 손톱진균증, 조주위부진균증, 어루러기, 구강 아구창, 질 칸디다증, 호흡관 칸디다증, 담낭 칸디다증, 식도 칸디다증, 요도관 칸디다증, 전신 칸디다증, 점막피부 칸디다증, 아스페르질루스증, 털곰팡이증, 파라콕시디오이드진균증, 북미 분아균증, 히스토플라스마증, 콕시디오이드진균증, 스포로트리쿰증, 진균성 부비동염, 또는 만성 부비동염으로부터 선택된 감염일 수 있다. 예를 들면, 치료될 감염은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 파라프실로시스(C. parapsilosis), 칸디다 글라브라타(C. glabrata), 칸디다 구일리에르몬디이(C. guilliermondii), 칸디다 크루세이(C. krusei), 칸디다 루시타니아에(C. lusitaniae), 칸디다 트로피칼리스(C. tropicalis), 아스페르질루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르질루스 플라부스(A. flavus), 아스페르질루스 테레우스(A. terreus), 아스페르질루스 니제르(A. niger), 아스페르질루스 칸디두스(A. candidus), 아스페르질루스 클라바투스(A. clavatus), 또는 아스페르질루스 오크라세우스(A. ochraceus)에 의한 감염일 수 있다.
본원에 기재된 치료 용법 및 약제학적 조성물은 정맥내, 피하, 국부, 경구 또는 본원에 기술된 임의의 기타 경로에 의해 투여될 수 있다. 한 가지 접근법에서, 에키노칸딘 계열의 화합물의 부하-용량이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된 후, 유지 용량이 경구 투여된다.
본원에 기술된 치료 용법 및 약제학적 조성물은 진균 감염의 예방을 필요로 하는 대상체의 진균 감염을 예방하기 위해 투여될 수 있다. 예를 들면, 면역이 약화된 대상체(예를 들면, 암 환자, HIV/AIDS 환자, 또는 면역억제제 섭취자)에서 또는 장기 항생제 치료를 받고 있는 대상체에서 침습성 의학 절차를 준비하면서(예를 들면, 이식편, 줄기세포 치료, 이식, 인공 기관과 같은 수술을 준비하거나, 장기적이거나 빈번하게 정맥내 도뇨관을 설치하거나, 집중 관리 장치 내에서 치료를 받으면서), 대상체들은 예방 치료를 받을 수 있다. 대안으로, 본원에서 기술되는 상기 치료 용법 및 약제학적 조성물은 대상체에서 혈류 감염 또는 침습성 감염(예: 폐, 신장, 또는 간 감염)을 치료하도록 투여될 수 있다.
하기 실시예는 당분야의 통상의 기술을 가진 자에게 본원에서 청구된 방법 및 화합물이 어떻게 수행되고 제조되며 평가되는 지에 대한 완전한 설명을 제공하기 위해 제시되며, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명을 제한하려는 의도는 없다.
실시예 1. 비글 개(beagle dog)에서 정맥내 투여 이후의 약동학적 특성
에키노칸딘 계열의 화합물은 체중이 대략 6 내지 10kg인 비글 개에게 투여된다. 각각의 화합물은 1 내지 10분에 걸쳐서 (0.5% Tween의 존재 또는 부재하에) 수성 염수 중에 1.4 mg/kg의 양으로 투여되었다. 상기 개가 히스타민 반응을 나타내는 경우 디펜하이드라민을 손으로 먹였다. 상기 개를 각각의 투여 전 12시간 이상 금식시키고, 혈액 샘플을 취하고 4시간 후 먹이를 주었으며; 물은 각각의 투여 전 1시간 동안과 투여 후 4시간 동안 금지시켰다. 각각의 동물에 대한 용량은 가장 최근의 체중을 기준으로 한다. 상기 시험 제품을 요측피 정맥에 위치하는 카테터를 통해 느린 볼루스로서 정맥내 주사하였다.
혈액은 경정맥을 통해 수집되었다. 모든 혈액 샘플(각각 ~ 1 mL)은 K3EDTA 튜브 내로 수집하였다. 혈액 수집 직후, 상기 샘플을 수회 뒤집고, 습식 아이스 펜딩 원심분리하에 두었다. 상기 샘플을 수집한 지 대략 30분 이내에 냉장하에(약 2000g에서 약 10분 동안 약 5℃) 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 상기 혈장을 분리 직후 드라이 아이스 상에서 동결시켰다. 상기 혈장 샘플은 분석할 때까지 대략 -70℃에서 저장하였다.
혈장(100μL)은 내부 표준(100 ng/mL 뉴모칸딘)을 함유하는 아세토니트릴 중에서 400μL의 0.1% 포름산을 사용하여 침전시켰다. 이어서, 상기 샘플을 캡핑하고, 약 30초 동안 소용돌이가 생기게 회전시킨 다음, 실온에서 10분 동안 14,000 rpm에서 원심분리하였다. 원심분리 후, 수중 200μL의 0.1% 포름산을 함유하는 플라스틱 자동 샘플링 바이알로 200μL의 상청액을 옮겼다. 이어서, 샘플을 LCMSMS에 의해 분석하였다.
모든 약동학적 계산은 비구획적 분석에 의해 WinNonlin 버전 4.1(Pharsight Corp)을 사용하여 수행하였다. 상기 결과는 하기 표 1에 제공하였다.
Figure pat00026
실시예 2. 경구 투여용 제형
하기 제형은 본 발명의 방법, 키트 및 조성물에서 사용될 수 있다.
본 발명의 예시되는 경구 제형은 표 2에 기술되어 있다.
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
실시예 3. 비글 개에서의 경구 투여 이후의 약동학적 특성
에키노칸딘 계열의 화합물을 체중이 대략 6 내지 10kg인 비글 개에 투여하였다. 각각의 동물은 약 7 내지 10 mg/kg의 표적 투여 수준에서 단일 경구 캡슐 용량으로 적절하게 제조된 시험 제품을 투여받았다. 투여 직후, 각각의 동물은 상기 캡슐을 삼키는 것을 돕기 위해 20 mL 내지 30 mL의 물을 경구로 제공받거나(그룹 1-4) 30 mL의 물을 경구로 제공받았다.
상기 동물을 치료하고, 혈액 샘플을 취하여 실시예 1에 제공된 바와 같이 분석하였다.
각각의 경구 투여 제형의 생체이용률은 실시예 1로부터의 개에서의 정맥내 혈장 농도와 비교함으로써 평가하였다. 표 3에 제공된 결과는 염수 중의 상기 에키노칸딘 계열의 화합물(제형 11)의 경구 생체이용률을 나타내고, 본 발명의 제형을 사용하는 경우가 염수에 비해 개선됨을 나타냈다.
Figure pat00030
경구 생체이용률의 개선은 지방산 또는 이의 염(제형 5, 14, 15, 및 16), 글리세라이드(제형 3 및 13), 아실 카르니틴(제형 7, 14 및 17), 알킬 사카라이드(제형 1) 및 페길화 인지질(제형 13)을 포함하는 제형에서 관찰되었다.
경구 생체이용률에서의 최대 개선은 아니둘라펀진 및 화합물 22에서 관찰되었다.
실시예 4. 정제화된 제형 17의 분해 프로필
제형 17의 정제의 분해 연구는 매질로서 500 mL의 100mM 아세테이트 완충제 pH 5.2를 사용하여 수행하였다. 상기 방법은 패들 속도가 50 rpm이고 정제 싱커를 가진 장치 2를 사용하며, 상기 수행 시간은 60분이었다. 상기 분해가 종료된 후, 상기 샘플은 HPLC를 사용하여 화합물 22 함량에 대해 분석되었다. 상기 HPLC 방법은 Agilent Zorbax Bonus-RP 컬럼(250 × 4.6 mm)(컬럼 온도 60 ℃, 파장 300 nm, 이동 상 A = 33 mM 나트륨 펜탄설포네이트 pH 4.0 및 이동 상 B = 아세토니트릴)을 사용하는 구배방법이었다. 상기 샘플은 15 μL의 주사 용적을 사용하여 무용매로 주사하였다.
상기 분해 연구의 결과는 표 4에 제공하였다.
Figure pat00031
제형 17의 정제는 즉시 방출 프로필(즉, 30분 내에 80% 이상이 용해됨)을 갖는다. 따라서, 제형 17은 투과 증진 첨가제 및 화합물 22의 동시 방출을 허용한다. 상기 활성제 및 부형제 둘 다의 실질적인 동시 방출은 경구 생체이용률의 증가를 달성하는데 필요하다.
실시예 5. 주사용 화합물 22의 수성 제형
화합물 22의 용해도는 주사에 의한 투여(예: 정맥내 볼루스, 정맥내 주입, 피하투여 또는 근육내 주사)를 위한 수성 담체 중에서의 제형의 경우 상기 화합물의 지속성을 평가하기 위해 다양한 pH의 수성 완충제 중에서 측정되었다.
상기 결과는 비교용으로서 아니둘라펀진과 함께 표 5(하기)에 제공된다. 화합물 22는 다양한 수성 매질 중의 아니둘라펀진에 비해 훨씬 큰 수 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다.
Figure pat00032
실시예 6. 화합물 22의 정맥내 주입
화합물 22는 멸균 동결건조된 재료의 1회용 바이알 내에 공급될 수 있다. 화합물 22는 멸균수 내에서 재구성된 후 대상체에게 주입하기 위한 5% 덱스트로스 주사액 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP(일반적인 염수)으로 희석될 수 있다.
소정량의 화합물 22를 함유하는 바이알은 소정 용적의 멸균수 또는 또 다른 적합한 수성 담체와 함께 재구성되어 약 3.3 mg/mL의 농도를 제공할 수 있다.
상기 재구성된 바이알(들)의 내용물을 5% 덱스트로스 주사액, USP 또는 0.45% 내지 0.9% 염화나트륨을 함유하는 적절한 크기의 IV 주입 백 내로 옮길 수 있다.
예시되는 용량 및 용적은 표 6(하기)에 제공된다.
용량
(mg)		 재구성된
용적 (mL)		 주입 용적
(mL)		 총 주입 용적 (mL) 주입 용액 농도 (mg/mL)
50 15 50 65 0.77
100 30 100 130 0.77
200 60 200 260 0.77
실시예 7. 다양한 포유류 혈장 중에서의 그리고 PBS 중에서의 화합물 22 및 아니둘라펀진의 안정성
화합물 22 및 아니둘라펀진의 스톡 용액은 DMSO 중에서 1 mg/mL의 농도에서 제조하였다. 혈장 샘플은 혈장을 10% 용적의 1M 나트륨 포스페이트, pH 7.4와 혼합하여 pH 변동을 최소화하고 스톡 용액과 혼합하여 대략 10,000 ng/mL의 화합물 22 또는 아니둘라펀진을 함유하는 혈장 샘플을 생성시킴으로써 제조하였다. PBS 완충제 중의 안정성 실험을 위해, 혈장을 포스페이트 완충된 염수, pH 7.4로 대체하였다. 상기 DMSO 농도는 최종 배양시 1%이었다. 다수의 개별 분취량(각각 0.5 mL)이 제조되고 캡핑되며 37℃에서 배양되었다. 각각의 안정성 시점에서, 상기 반응은 상기 샘플을 상기 배양기로부터 제거하고, 0.5 mL의 아세토니트릴 함유 내부 표준을 첨가함으로써 중지시켰다. 샘플들을 대략 5분 동안 10000 rpm에서 원심분리하여 상기 단백질을 침전시켰다. 안정성은 5가지 상이한 매트릭스(즉, 래트 혈장, 개 혈장, 원숭이 혈장, 사람 혈장, 및 PBS)에서 측정하였다. 각각의 샘플의 분취량(100μL)의 상청액을 HPLC에 의해 검정하였다. 각각의 시점에서 남아 있는 아니둘라펀진 및 화합물 22의 %는 각각의 시점에서의 피크 면적 비를 시점 0에서의 피크 면적 비로 나눔으로써 계산하였다.
Figure pat00033
Figure pat00034
모든 시험 시스템(래트, 개, 원숭이, 사람으로부터의 혈장, 및 PBS)에서, 화합물 22는 아니둘라펀진에 비해 높은 안정성을 보여준다. 생체내에서 아니둘라펀진 청소율의 기본 메카니즘이 화학적 분해라는 점과 화합물 22가 혈장 및 완충제 둘 다에서 더 느리게 분해된다는 점을 고려하면, 다양한 매트릭스에서 화합물 22의 이러한 비교적 높은 안정성은 추측컨대 상기 화합물에서 관찰되는 비교적 느린 청소율에 기여하는 인자이다. 따라서, 상기 증가된 안정성은 궁극적으로 안정성이 비교적 적은 에키노칸딘에 요구되는 것에 비해 덜 빈번한 투여 용법을 가능하게 할 수 있다.
화합물 22에 대해 관찰되는 혈장 중의 안정성은 필요하지만, 치료학적으로 유효한 정상 상태 농도가 덜 빈번한 투여로 달성되는 투여 용법에서 사용될 정도로 충분하지는 않다.
실시예 8. 침팬지에서 화합물 22 및 아니둘라펀진의 약동학적 특성
약동학적 연구는 6마리의 다 자란 암컷 침팬지에서 수행되었다. 2마리의 침팬지는 5% 덱스트로스 중에서 제형화된 1 mg/kg IV 용량의 화합물 22(60분 동안 주입)를 투여받았다. 2마리의 침팬지는 5% 시트르산 중에서 제형화된 10 mg/kg 경구 용량(경구 볼루스)을 투여받았다. 2마리의 침팬지는 포장 라벨로서 제형화된 1 mg/kg IV 용량의 아니둘라펀지(5% 덱스트로스, 60분 주입)를 투여받았다. 혈장 샘플은 10일 내지 22일 동안 모든 침팬지로부터 수집하였다. PK 곡선은 도 16a, 16b 및 18에 도시되어 있다. 모든 약동학적 계산은 비구획성 분석에 의해 WinNonlin 버전 4.1(Pharsight Corp)을 사용하여 수행하였다. 결과는 아래 표 9 및 10에 제공된다.
침팬지에서의 화합물 22의 IV 및 경구 PK
PK 파라미터 (침팬지 2마리의 평균)
청소율 3.4 mL/h/kg
분포 용적 0.4 L/kg
혈장 반감기 81 h (IV)
99 h (PO)
경구 생체이용률 4.5%
침팬지에서의 아니둘라펀진의 IV PK 데이터
PK 파라미터 (침팬지 2마리의 평균)
청소율 25 mL/h/kg
분포 용적 1.1 L/kg
혈장 반감기 (IV) 30 h
경구 생체이용률 -
화합물 22는 침팬지에서 아니둘라펀진에 비해 반감기가 더 길고 더 낮은 청소율(주어진 용량에 대해 더 높은 AUC)을 나타낸다. 카스포펀진(문헌) 및 아니둘라펀진(Seachaid)에 대한 PK 데이타를 기본으로 하면, 상기 챔팬지는 에키노칸딘 PK(도 17a 내지 17c 참조, 1 mg/kg IV 용량으로부터 사람(실선) 및 침팬지(점선))에 대한 좋은 모델이다. 사람 및 침팬지에서 이러한 부류의 화합물에 대한 기존 연구는, 사람 청소율이 상기 침팬지로부터 관찰되는 값과 동일하거나 더 낮음(즉, "보다 우수함")을 제안한다.
침팬지에게 경구 투여되는 화합물 22의 PK 성능이 또한 평가되었다. 5% 시트르산으로 제형화된 화합물 22는 4 내지 5%의 경구 생체이용률을 생성시켰다. 600 내지 1200 ng/mL의 수준은 침팬지에서 단일 경구 용량 후 달성되었다(도 18 참조). 화합물 22의 낮은 청소율 및 긴 반감기는 치료학적 혈장 농도의 축적 또는 유지를 허용하는 QD/BID 경구 투여가 가능해야 한다. 예를 들면, 화합물 22는 정맥내 주입 또는 볼루스로서 5 내지 8일마다 투여될 수 있다. 대안으로, 화합물 22는 정맥내 부하-용량으로 투여된 후 치료학적으로 효과적인 순환 농도를 유지하는데 바람직하기만 하다면 오랫 동안 용량을 유지할 수 있다. 추가로, 화합물 22의 바람직한 약동학적 성질들은 덜 빈번한 투여를 허용한다.
실시예 9. 포유동물에서의 에키노칸딘의 반감기.
에키노칸딘 계열의 화합물의 순환 반감기가 표 11에 제공된다.
Figure pat00035
실시예 10. 화합물 22의 피하 및/또는 정맥내 볼루스 투여를 위한 제형
하기 제형은 본 발명의 방법들, 키트들 및 조성물들에서 사용될 수 있다. 본 발명의 예시되는 피하 및/또는 정맥내 볼루스 제형은 표 12에 기술되어 있다.
Figure pat00036
실시예 11. 화합물 22의 정맥내 주입용 제형
하기 제형은 본 발명의 방법, 키트 및 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 예시되는 정맥내 주입 제형은 표 13에 기술된다. 상기 제형은 대상체에게 주입하기 위한 IV 백에 첨가될 수 있다.
Figure pat00037
Figure pat00038
실시예 12. 화합물 22의 정맥내 주입용 동결건조된 제형
하기 동결건조된 제형은 본 발명의 방법, 키트 및 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 예시되는 동결건조된 제형들은 표 14에 기술된다. 상기 제형은 재구성되어 대상체에게 주입하기 위한 IV 백에 첨가될 수 있다.
Figure pat00039
Figure pat00040
실시예 13. 피하(SC) 투여된 화합물 22의 약동학적 특성
약동학적 연구는 래트(2.8 mg/kg IV, 등에 2.8 mg/kg SC 주사, 복부에 2.8 mg/kg SC 주사, 및 뒷발에 2.8 mg/kg SC 주사) 및 중국 시노몰구스 원숭이(2.13 mg/kg IV 및 2.8 mg/kg SC)에서 수행되었다. 혈액 샘플을 투여 후 소정 시간에 각각의 동물로부터 수집하였다. 전혈 샘플들을 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 상기 혈장 샘플을 LC MS/MS를 사용하여 화합물 22에 대해 분석하였다.
상기 SC 원숭이 연구는 제형 SC1(표 12 참조)을 사용하여 수행하였다. 상기 래트 연구들은 복부 및 등 주사를 위해 제형 SC2(표 12 참조)를 사용하여 수행하고, 뒷발 주사를 위해 제형 SC3(표 12 참조)을 사용하여 수행하였다. 상기 PK 곡선은 도 19(래트) 및 도 20(원숭이)에 도시된다. 상기 결과는 본 발명의 처방이 화합물 22의 치료학적으로 유효한 순환 농도를 생성시키기 위해 1회 이상의 피하 투여를 포함할 수 있음을 나타낸다.
실시예 14. 안정성
화합물 22는 고체로서 또는 용액으로 저장시 상업적으로 허용되는 안정성을 나타낸다.
5% 덱스트로스 용액(1.3 mg/mL 및 1.1 mg/mL) 및 0.9% 멸균 염수 용액(1.3 mg/mL)으로 주사하도록 제형화된 화합물 22의 용액은 주변 광 하에 투명한 바이알 내에서 실온에서 저장되며 HPLC에 의해 분해가 모니터링된다. 모든 용액은 4개월의 기간에 걸쳐서 단지 약간의 효력 손실(5% 미만)을 나타낸다.
주변 광 하에 투명한 바이알 내에서 40℃에서 가속된 에이징을 5% 덱스트로스 용액 (3.3 mg/mL), 20mM 아세테이트 완충제 pH 4.5(3.3 mg/mL), 및 20mM 락테이트 pH 6.0 (3.3 mg/mL)와 함께 제형화된 화합물 22에 대해 수행하였다. 모든 용액은 4개월의 기간에 걸쳐서 단지 약간의 효력 손실(5% 미만)을 나타낸다.
동결건조된 제형 L6 및 L7(표 14 참조)은 3개월의 기간에 걸쳐서 단지 약간의 효력 손실(5% 미만)을 나타낸다.
어떠한 안정화제도 상기 안정성 연구에서 사용되지 않았다.
기타 양태들
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 및 특허원은, 각각의 독립적인 공보 또는 특허원이 구체적으로 개별적으로 인용에 의해 포함되는 것으로 지시된 것과 동일한 정도로 인용에 의해 본원에 포함된다.
본 발명은 이의 특정 양태와 결부되어 기술되었지만, 이는 추가로 변형될 수 있으며, 본 출원은 통상 본 발명의 원리를 따르고 본 발명이 속하는 분야 내에서 공지되거나 통상적인 실시에 속하는 본 명세서로부터의 이러한 변형을 포함하는 본 발명의 모든 변형, 용도 또는 조정을 포함하고 전술한 필수 특징에 적용될 수 있으며 특허청구범위에 따름을 이해할 것이다.
본원은 2012년 3월 19일자로 출원한 미국 가출원 제61/612,676호 및 2012년 9월 28일자로 출원한 미국 가출원 제61/707,142호의 이익을 주장하며, 상기 가출원들은 각각 인용에 의해 본원에 포함된다.
기타 양태들은 본 특허청구범위 내에 속한다.

Claims (71)

  1. 대상체에서의 진균 감염의 치료방법으로서, 상기 방법은
    (i) 부하-용량(loading-dose)의 에키노칸딘 계열의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계; 및 (ii) 상기 대상체에게 하나 이상의 유지 용량(maintenance doses)의 에키노칸딘 계열의 화합물을 경구 또는 피하 투여하는 단계를 포함하며, 상기 부하-용량 및 상기 유지 용량들 각각은, 상기 용량들이 함께, 상기 진균 감염을 치료하기에 충분하게 되는 양으로 투여되는 진균 감염의 치료방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 부하-용량이 정맥내 투여되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 부하-용량이, 혈장 중의 상기 에키노칸딘 계열의 화합물의 평균 항정-상태 농도를 100 ng/mL 내지 20,000 ng/mL로 생성시키기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 대상체에게 정맥내 투여되는 에키노칸딘 계열의 화합물의 양이 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg인, 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 대상체에게 정맥내 투여되는 에키노칸딘 계열의 화합물의 양이 24시간의 기간에 걸쳐서 25 mg 내지 1,400 mg인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 부하-용량이 경구 투여되는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 대상체에게 경구 투여되는 에키노칸딘 계열의 화합물의 양이 24시간의 기간에 걸쳐서 250 mg 내지 4 g인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유지 용량들이 상기 치료를 개시한 후 2 내지 45일의 기간에 걸쳐서 투여되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 유지 용량들이 주 1회 내지 1일 3회의 레이트(rate)로 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물이 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIIII 또는 IX의 화합물, 또는 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물이 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 부하-용량이 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 50 mg 내지 400 mg의 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 유지 용량이 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 250 mg 내지 800 mg의 매일 또는 격일 경구 투여를 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(ii)가 (a) 에키노칸딘 계열의 화합물들 및 이들의 염으로부터 선택된 약물; 및 (b) 0.5% 내지 90%(w/w)의 첨가제를 포함하는 단위 투여형의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하며, 여기서, 상기 첨가제는 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 또는 이의 염의 경구 생체이용률을 증가시키기에 충분한 양으로 존재하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 첨가제가 아실 카르니틴, 알킬 사카라이드, 에스테르 사카라이드, 아미도 지방산, 암모늄 설포네이트 계면활성제, 담즙산 및 담즙산 염, 키토산 및 이의 유도체, 지방산 및 이의 염 또는 에스테르, 글리세라이드, 친수성 방향족 알콜, 페길화 인지질, 펩티드 상피 밀착 연접 조절제, 인지질, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리글리콜화 글리세라이드, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 폴리소르베이트 계면활성제, 카복실산, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 방법.
  16. (a) 에키노칸딘 계열의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    (b) 0.5% 내지 90%(w/w)의 첨가제
    를 포함하고, 여기서, 상기 첨가제는 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 또는 이의 염의 경구 생체이용률을 증가시키기에 충분한 양으로 존재하는, 단위 투여형의 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 첨가제가 아실 카르니틴, 알킬 사카라이드, 에스테르 사카라이드, 아미도 지방산, 암모늄 설포네이트 계면활성제, 담즙산 및 담즙산 염, 키토산 및 이의 유도체, 지방산 및 이의 염 또는 에스테르, 글리세라이드, 친수성 방향족 알콜, 페길화 인지질, 펩티드 상피 밀착 연접 조절제, 인지질, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리글리콜화 글리세라이드, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 폴리소르베이트 계면활성제, 카복실산, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 3% 내지 90%(w/w)의 알킬 사카라이드 또는 에스테르 사카라이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 0.5% 내지 15%(w/w)의 폴리소르베이트 계면활성제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 3% 내지 90%(w/w)의 글리세라이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 0.5% 내지 15%(w/w)의 폴리소르베이트 계면활성제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 2% 내지 90%(w/w)의 지방산 또는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는, 약제학적 조성물.
  23. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 2% 내지 90%(w/w)의 아실 카르니틴을 포함하는, 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, 완충되어 2.5 내지 8의 pH를 갖는 용액을 형성하는, 약제학적 조성물.
  25. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 1% 내지 90%(w/w)의 카복실산을 포함하는, 약제학적 조성물.
  26. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 2% 내지 90%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 알킬 사카라이드 또는 에스테르 사카라이드를 포함하고, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 대 상기 알킬 사카라이드 또는 에스테르 사카라이드의 중량비가 1:1 내지 1:20인, 약제학적 조성물.
  28. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 글리세라이드를 포함하고, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 대 상기 글리세라이드의 중량비가 1:1 내지 1:20인, 약제학적 조성물.
  29. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 지방산, 또는 이의 염 또는 에스테르를 포함하고, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 대 상기 지방산 또는 이의 염의 중량비가 1:1 내지 1:30인, 약제학적 조성물.
  30. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 아실 카르니틴을 포함하고, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 대 상기 아실 카르니틴의 중량비가 1:1 내지 1:30인, 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 아실 카르니틴이 팔미토일 카르니틴 또는 라우로일 카르니틴인, 약제학적 조성물.
  32. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 카복실산을 포함하고, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 대 상기 카복실산의 중량비가 1:1 내지 1:20인, 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 카복실산이 시트르산, 석신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 글루타르산, 아디프산, 락트산, 말산, L-글루탐산, L-아스파르트산, 글루콘산, 글루쿠론산, 살리실산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  34. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물 대 상기 폴리에틸렌 글리콜의 중량비가 1:1 내지 1:20인, 약제학적 조성물.
  35. 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 투여형이 50 내지 4,000 mg의 상기 에키노칸딘 계열의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 단위 투여형이 즉시 방출형으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  37. 제35항에 있어서, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물이 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIIII 또는 IX의 화합물, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
  38. 제35항에 있어서, 상기 에키노칸딘 계열의 화합물이 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 첨가제가 대상체에게 경구 투여시 3% 내지 30%의 평균 생체이용률을 생성시키기에 충분한 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  40. 대상체에서의 진균 감염의 치료방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 제16항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약제학적 조성물은 상기 진균 감염을 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는, 진균 감염의 치료방법.
  41. a) 제16항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물; 및
    b) 상기 약제학적 조성물을 진균 감염 진단을 받은 대상체에게 투여하기 위한 지침서를 포함하는, 키트.
  42. 대상체에서의 진균 감염의 치료방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 상기 진균 감염을 치료하기에 충분한 양으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 진균 감염의 치료방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 수용액이 상기 대상체에게 1일 2회, 매일, 격일, 3일마다, 또는 주 1회 피하 투여되는, 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 수용액이 25 mg/mL 내지 500 mg/mL의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 0.05 mL 내지 2.0 mL의 상기 수용액이 상기 대상체에게 매일 투여되는, 방법.
  46. 제42항에 있어서, 상기 대상체에게 피하 투여되는 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 매일 10 mg 내지 100 mg인, 방법.
  47. 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액 0.05 mL 내지 10 mL를 수용하는 콘테이너, 및 니들을 포함하는, 대상체에게 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수용액을 주사하기 위한 장치.
  48. 제47항에 있어서, 상기 장치가 펜 주사기 장치이고, 상기 콘테이너가 0.05 mL 내지 5 mL를 수용하는, 장치.
  49. 제47항에 있어서, 상기 콘테이너가 카트리지인, 장치.
  50. 제47항에 있어서, 상기 수용액이 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 25 mg/mL 내지 500 mg/mL를 포함하는, 장치.
  51. 제47항에 있어서, 상기 콘테이너가 상기 수용액 0.05 mL 내지 10 mL를 포함하는, 장치.
  52. 제51항에 있어서, 상기 장치가 상기 수용액 0.05 mL 내지 1mL를 함유하는 예비충전된 시린지인, 장치.
  53. 대상체에서의 진균 감염의 치료방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 상기 진균 감염을 치료하기에 충분한 양으로 정맥내 볼루스(bolus) 투여하는 단계를 포함하는, 진균 감염의 치료방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 수용액이 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 25 mg/mL 내지 500 mg/mL를 포함하는, 방법.
  55. 진균 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 진균 감염의 치료방법으로서, 상기 방법은, 대상체에게 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 상기 진균 감염을 치료 또는 예방하기에 충분한 양으로 정맥내 주입(infusion) 투여하는 단계를 포함하는, 진균 감염의 치료방법
  56. 제55항에 있어서, 상기 수성 주입 용액이 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.05 mg/mL 내지 3 mg/mL를 포함하는, 방법.
  57. 제53항 또는 제55항에 있어서, 상기 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 대상체에게 5일 내지 8일마다 2회 이상 정맥내 주입 투여되거나 1회 정맥내 볼루스 투여되는, 방법.
  58. 제53항 또는 제55항에 있어서, 상기 정맥내 주입 또는 정맥내 볼루스 주사 후, 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 200 mg 내지 1,000 mg을 상기 대상체에게 적어도 5일 내지 8일의 기간 동안 매일 또는 격일로 경구 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방범.
  59. 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.50 mg/mL 내지 3 mg/mL를 포함하는 수용액 25 mL 내지 500 mL를 포함하는 단위 투여형의 약제학적 조성물로서, 상기 단위 투여형은 대상체에게 정맥내 주입하기에 적합한, 약제학적 조성물.
  60. 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 25 mg/mL 내지 500 mg/mL를 포함하는 수용액 1mL 내지 10 mL를 포함하는 단위 투여형의 약제학적 조성물로서, 상기 단위 투여형은 대상체에게 정맥내 볼루스 주사(injection)하기에 적합한, 약제학적 조성물.
  61. 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 mg/mL 내지 250 mg/mL를 포함하는 수용액 0.05 mL 내지 1.0 mL를 포함하는 단위 투여형의 약제학적 조성물로서, 상기 단위 투여형은 대상체에게 피하 주사하기에 적합한, 약제학적 조성물.
  62. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액이 안정화 당을 함유하지 않는, 약제학적 조성물.
  63. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액이 계면활성제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  64. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액이 완충제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  65. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액이, 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 동결건조된 분말로부터, 주사가능한 조성물을 재구성함으로써 제조되는, 약제학적 조성물.
  66. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액이, 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 농축액으로부터, 주사가능한 조성물을 재구성함으로써 제조되는, 약제학적 조성물.
  67. (i) 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 동결건조된 분말을 함유하는 단위 투여형 및 (ii) 상기 동결건조된 분말을 수용액을 사용하여 재구성하여 대상체에게 주사하기에 적합한 약제학적 조성물을 형성하기 위한 지침서를 포함하는, 키트.
  68. (i) 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 농축액을 함유하는 단위 투여형 및 (ii) 상기 농축액을 수용액을 사용하여 재구성하여 대상체에게 주사하기에 적합한 약제학적 조성물을 형성하기 위한 지침서를 포함하는, 키트.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 단위 투여형이 안정화 당을 함유하지 않는, 키트.
  70. 제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 단위 투여형이 계면활성제를 포함하는, 키트.
  71. 제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 단위 투여형이 완충제를 포함하는, 키트.
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