JP2018188471A - エキノキャンディン系化合物のための投与レジメン - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、Rは、8〜26個の炭素原子を有する、部分的に飽和した直鎖又は分枝鎖の炭化水素基である]。アシルカルニチンは、カルニチン(D若しくはL型、又はその混合物)及び脂肪酸に由来する。アシルカルニチンは、16個の炭素原子及び0、1又は2個の二重結合(C16:0;C16:1及びC16:2)を有する脂肪酸、18個の炭素原子及び1、2又は3個の二重結合(C18:1;C18:2;及びC18:3)を有する脂肪酸、20個の炭素原子及び1、2又は4個の二重結合(C20:1;C20:2;及びC20:4)を有する脂肪酸、又は22個の炭素原子及び4、5若しくは6個の二重結合(C22:4;C22:5及びC22:6)を有する脂肪酸のエステルとなり得る。アシルカルニチンには、それだけには限らないが、4,7,10,13,16,19ドコサヘキサノイルカルニチン、オレオイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、デカノイルカルニチン、ドデカノイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、及びステアロイルカルニチンが含まれる。
本発明の製剤は、エキノキャンディン系化合物の経口バイオアベイラビリティを増加させるために用いることができる。エキノキャンディン系化合物は、1,3-β-D-グルカンの合成の阻害剤であり、式(I)
並びに薬学的に許容されるその塩となり得、ただし、エキノキャンディン系化合物には、少なくとも1種のPEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリル基が含まれる。式(II)のエキノキャンディン系化合物の具体的な実施形態では、R4は、(i)-CH2NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(ii)-CH2NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(iii)-CH2NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、及び(iv)-CH2NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)][式中、nは、整数0〜11(例えば、0〜7、1〜7、2〜7、3〜9、又は4〜11)であり、qは整数3〜12(例えば、3〜7、5〜9、又は7〜12)であり、pは整数2〜8(例えば、2〜4、3〜6、又は4〜8)であり、sは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、tは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、mは整数1〜10(例えば、1〜7、1〜5、2〜7、2〜5、又は3〜7)である]から選択される。式(II)のエキノキャンディン系化合物のさらに他の実施形態では、R5は、(i)-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(ii)-C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(iii)-C(O)CH2-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、及び(iv)-C(O)-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me[式中、nは整数0〜11(例えば、0〜7、1〜7、2〜7、3〜9、又は4〜11)であり、mは整数1〜10(例えば、1〜7、1〜5、2〜7、2〜5、又は3〜7)である]から選択される。
並びに薬学的に許容されるその塩となり得、ただし、エキノキャンディン系化合物には、少なくとも1種のPEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリルが含まれる。式(III)のエキノキャンディン系化合物のいくつかの実施形態では、R1A、R2A、RC1及びRC2のうちの1つは、(i)-(CH2)p-O-(CH2CH2O)m-Me、及び(ii)-(CH2CH2O)m-Me、及び(iii)-C(O)(CH2)n-(OCH2CH2)m-OMe[式中、nは整数0〜11(例えば、0〜7、1〜7、2〜7、3〜9、又は4〜11)であり、pは整数3〜12(例えば、3〜8、4〜10、又は6〜12)であり、mは整数1〜10(例えば、1〜7、1〜5、2〜7、2〜5、又は3〜7)である]から選択される。式(II)のエキノキャンディン系化合物の具体的な実施形態では、R1Aは、Hであり、R2Aは、PEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリルであり;R1Aは、PEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリルであり、R2AはHであり;又はR1A及びR2Aのそれぞれは、PEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、及びPEG-アルカリルから独立に選択される。
並びに薬学的に許容されるその塩となり得、ただし、エキノキャンディン系化合物には、少なくとも1種のPEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリル基が含まれる。式(IV)のエキノキャンディン系化合物のいくつかの実施形態では、R1は、(i)-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(ii)-NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(iii)-O-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(iv)-NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(v)-O-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、(vi)-NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、(vii)-NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)]、及び(viii)-O-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)][式中、nは整数0〜11(例えば、0〜7、1〜7、2〜7、3〜9、又は4〜11)であり、qは整数3〜12(例えば、3〜7、5〜9、又は7〜12)であり、pは整数2〜8(例えば、2〜4、3〜6、又は4〜8)であり、sは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、tは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、mは整数1〜10(例えば、1〜7、1〜5、2〜7、2〜5、又は3〜7)である]から選択される。
並びに薬学的に許容されるその塩となり得、ただし、エキノキャンディン系化合物には、少なくとも1種のPEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリル基が含まれる。式(V)のエキノキャンディン系化合物のいくつかの実施形態では、R1は、(i)-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(ii)-NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(iii)-O-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(iv)-NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(v)-O-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、(vi)-NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、(vii)-NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)]、及び(viii)-O-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)][式中、nは整数0〜11(例えば、0〜7、1〜7、2〜7、3〜9、又は4〜11)であり、qは整数3〜12(例えば、3〜7、5〜9、又は7〜12)であり、pは整数2〜8(例えば、2〜4、3〜6、又は4〜8)であり、sは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、tは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、mは整数1〜10(例えば、1〜7、1〜5、2〜7、2〜5、又は3〜7)である]から選択される。
並びに薬学的に許容されるその塩となり得、ただし、エキノキャンディン系化合物には、少なくとも1種のPEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリル基が含まれる。式(VI)のエキノキャンディン系化合物のいくつかの実施形態では、R1は、(i)-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(ii)-NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(iii)-O-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(iv)-NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(v)-O-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、(vi)-NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、(vii)-NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)]、及び(viii)-O-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)][式中、nは整数0〜11(例えば、0〜7、1〜7、2〜7、3〜9、又は4〜11)であり、qは整数3〜12(例えば、3〜7、5〜9、又は7〜12)であり、pは整数2〜8(例えば、2〜4、3〜6、又は4〜8)であり、sは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、tは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、mは整数1〜10(例えば、1〜7、1〜5、2〜7、2〜5、又は3〜7)である]から選択される。
又は薬学的に許容されるその塩となり得る。
又は薬学的に許容されるその塩によってさらに記載される。式(I)及び(Ia)の化合物の具体的な実施形態では、X1、X3、X4、及びX5のうちの1つは、N(CH3)3 +及びN(CH2CH3)3 +から選択される。式(I)及び(Ia)の化合物のいくつかの実施形態では、R1は、NHCH[CH2CH2N(CH3)3 +]2、NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3 +]2、又はNHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3 +][CH2CH2OCH2CH2OH]である。
又は薬学的に許容されるその塩によってさらに記載される。
のうちの1つによってさらに記載される。
又は薬学的に許容されるその塩となり得る。
又は薬学的に許容されるその塩によってさらに記載される。式(II)及び(IIa)の化合物の具体的な実施形態では、X8及びX9のうちの1つは、N(CH3)3 +及びN(CH2CH3)3 +から選択される。式(II)及び(IIa)の化合物のいくつかの実施形態では、R2は、NHCH[CH2CH2N(CH3)3 +]2、NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3 +]2、又はNHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3 +][CH2CH2OCH2CH2OH]である。
又は薬学的に許容されるその塩によってさらに記載される。
のうちの1つによってさらに記載される。
択され;Z1は、
又は薬学的に許容されるその塩となり得る。式(IX)の化合物の具体的な実施形態では、X1、X3、X4、X5、及びX6のうちの1つは、N(CH3)3 +及びN(CH2CH3)3 +から選択される。
のうちの1つによってさらに記載される。
本発明は、アシルカルニチン、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、アミド脂肪酸、スルホン酸アンモニウム界面活性剤、胆汁酸及び塩(コール酸及びそれらの塩を含む)、キトサン及びそれらの誘導体、脂肪酸及びそれらの塩又はエステル、グリセリド、親水性芳香族アルコール、ペグ化リン脂質、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター、リン脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート界面活性剤、カルボン酸、ポリエチレングリコール、又はその混合物を含めた、添加物を有する経口投与製剤を特徴としている。これらの添加物は、エキノキャンディン系化合物及び薬学的に許容されるその塩の経口バイオアベイラビリティを増加させることができる。
アシルカルニチンは、この両性イオンの形態又は塩の形態で、本発明の経口剤形において用いることができる。アシルカルニチンは、カルニチン(D若しくはL型、又はその混合物)及び、それだけには限らないが、16個の炭素原子及び0、1又は2個の二重結合(C16:0;C16:1及びC16:2)を有する脂肪酸、18個の炭素原子及び1、2又は3個の二重結合(C18:1;C18:2;及びC18:3)を有する脂肪酸、20個の炭素原子及び1、2又は4個の二重結合(C20:1;C20:2;及びC20:4)を有する脂肪酸並びに22個の炭素原子及び4、5又は6個の二重結合(C22:4;C22:5及びC22:6)を有する脂肪酸を含めた、脂肪酸に由来し得る。本発明の製剤において有用な添加物である例示的なアシルカルニチンには、オレオイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、デカノイルカルニチン、ドデカノイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、及びステアロイルカルニチンが含まれる。
アルキルサッカライドは、本発明の経口剤形において用いることができる。アルキルサッカライドは、疎水性アルキル基(例えば、通常、長さ9〜24個の炭素原子)の糖エーテルである。アルキルサッカライドには、アルキルグリコシド及びアルキルグルコシドが含まれる。具体的な実施形態では、エキノキャンディン系化合物は、糖のC8〜14アルキルエーテルと共に製剤化される。本発明の経口剤形において用いることができるアルキルグリコシドには、それだけには限らないが、α若しくはβ-D-マルトシド、-グルコシド若しくは-スクロシドのC8〜14アルキル(例えば、オクチル-、ノニル-、デシル-、ウンデシル-、ドデシル-、トリデシル-、又はテトラデシル-)エーテル、ヘプチル、オクチル、ドデシル-、トリデシル-、及びテトラデシル-β-D-チオマルトシドなどのアルキルチオマルトシド;ヘプチル-又はオクチル1-チオα-若しくはβ-D-グルコピラノシドなどのアルキルチオグルコシド;アルキルチオスクロース;及びアルキルマルトトリオシドが含まれる。例えば、エキノキャンディン系化合物は、オクチルマルトシド、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、又はテトラデシルマルトシドと共に製剤化することができる。本発明の経口剤形において用いることができるアルキルグルコシドには、それだけには限らないが、ドデシルグルコシド又はデシルグルコシドなどの、グルコシドのC8〜14アルキル(例えば、オクチル-、ノニル-、デシル-、ウンデシル-、ドデシル-、トリデシル-、又はテトラデシル-)エーテルが含まれる。
胆汁酸及び塩は、本発明の経口剤形において用いることができる。例えば、製剤は、それだけには限らないが、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコラート(taurodeoxycholate)、デオキシコール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシド酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム及びウルソデオキシコール酸ナトリウム、リトコール酸ナトリウム、ケノコラート(chenocholate)、ケノデオキシコール酸塩、ウルソコラート(ursocholate)、ウルソデオキシコラート(ursodeoxycholate)、ヒオデオキシコラート(hyodeoxycholate)、デヒドロコール酸塩、グリコケノコラート(glycochenocholate)、タウロケノコラート(taurochenocholate)、タウロケノデオキシコール酸塩、又はそれらの対応する酸などの胆汁酸及び塩を含むことができる。
キトサン及びそれらの誘導体は、本発明の経口剤形において用いることができる。キトサンは、キチンの脱アセチル化によって調製される。本発明の製剤における使用について、脱アセチル化によって除去されているN-アセチル基の割合を表す脱アセチル化の程度は、約40〜100%、(例えば、60〜約96%又は70〜95%)の範囲とすべきである。望ましくは、キトサン、又はキトサン誘導体は、分子量が約3,000〜約1,000,000Da(例えば、約10,000〜約800,000Da、約15,000〜約600,000Da、又は30,000若しくは50,000〜約600,000Da)であるべきである。キトサン誘導体には、薬学的に許容される有機及び無機塩(例えば、その中でもとりわけ、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、塩酸塩、乳酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩)が含まれる。キトサン誘導体は、キトサンのヒドロキシル又はアミノ基に一部を結合させることにより調製することができ、溶解性特性及び電荷密度などの性質の変化をポリマーに付与してもよい。例としては、キトサンのO-アルキルエーテル及びキトサンのO-アシルエステルが含まれる。キトサン誘導体の他の例としては、カルボキシメチルキトサン(Thanouら、J.Pharm.Sci.、90巻:38頁(2001年)を参照のこと)及びN-カルボキシメチルキトサン誘導体、トリメチルキトサン(Thanouら、Pharm.Res.、17巻:27頁(2000年)を参照のこと)、チオール化キトサン(Bernkop-Schnurchら、Int.J.Pharm.、260巻:229頁(2003年)を参照のこと)、ピペラジン誘導体(PCT特許公報WO2007/034032及びHolappaら、Macromol.Biosci.、6巻:139頁(2006年)を参照のこと)、PEG-共役キトサン(PCT特許公報WO99/01498を参照のこと)、及びRoberts、Chitin Chemistry、MacMillan Press Ltd.、London(1992年)に開示される誘導体が含まれる。本発明の製剤において有用な添加物である例示的なキトサン及びキトサン誘導体には、キトサン、トリメチルキトサン、及びキトサン-4-チオ-ブチルアミジン(Sreenivasら、International Journal of PharmTech Research 1巻:670頁(2009年)を参照のこと)が含まれる。
エステルサッカライドは、本発明の経口剤形において用いることができる。エステルサッカライドは、疎水性アルキル基(例えば、通常、長さ8〜24個の炭素原子)の糖エステルである。エステルサッカライドには、エステルグリコシド及びエステルグルコシドが含まれる。具体的な実施形態では、エキノキャンディン系化合物は、糖のC8〜14アルキルエステルと共に製剤化される。本発明の経口剤形において用いることができるエステルグリコシドには、それだけには限らないが、α若しくはβ-D-マルトシド、-グルコシド又は-スクロシドのC8〜14アルキル(例えば、オクチル-、ノニル-、デシル-、ウンデシル-、ドデシル-、トリデシル-、又はテトラデシル-)エステルが含まれる。例えば、エキノキャンディン系化合物は、スクロースモノ-ドデカノアート、スクロースモノ-トリデカノアート、又はスクロースモノ-テトラデカノアートと共に製剤化することができる。本発明の経口剤形において用いることができるエステルグルコシドには、それだけには限らないが、グルコースドデカノアート又はグルコースデカノアートなどのグルコシドのC8〜14アルキル(例えば、オクチル-、ノニル-、デシル-、ウンデシル-、ドデシル-、トリデシル-、又はテトラデシル-)エステルが含まれる。
脂肪酸は、本発明の経口剤形において用いることができる。これらの酸の形態、塩の形態、モノエステルの形態、又はグリセリドの形態で、本発明の経口剤形において用いることができる脂肪酸には、カプリル酸(オクタン酸)、ペラルゴン酸(ノナン酸)、カプリン酸(デカン酸)及びラウリン酸(ドデカン酸)が含まれ、これらの第1級ヒドロキシルは、8-ヒドロキシオクタン酸、9-ヒドロキシノナン酸、10-ヒドロキシデカン酸、及び12-ヒドロキシドデカン酸を形成する。
グリセリドは、本発明の経口剤形において用いることができる。グリセリドは、グリセロールの脂肪酸モノ-、ジ-、及びトリ-エステルである。種々のグリセリドは、エキノキャンディン系化合物の製剤のための徐放性脂肪酸として用いることができる。グリセリドには、脂肪酸組成物が混合される及び混合されない、飽和及び不飽和モノグリセリド、ジグリセリド(1,2-及び1,3-ジグリセリド)、及びトリグリセリドが含まれる。それぞれのグリセリドは、本明細書では(Cn:m)と示され、nは、脂肪酸側鎖の長さであり、mは、脂肪酸側鎖中の二重結合の数(シス-又はトランス-)である。市販のモノグリセリドの例には、モノカプリリン(C8;すなわち、モノカプリル酸グリセリル)(Larodan)、モノカプリン(C10;すなわち、モノカプリン酸グリセリル)(Larodan)、モノラウリン(C12;すなわち、モノラウリン酸グリセリル)(Larodan)、モノパルミトレイン(C16:1)(Larodan)、モノミリスチン酸グリセリル(C14)(Nikkol MGM、Nikko)、モノオレイン酸グリセリル(C18:1)(PECEOL、Gattefosse)、モノオレイン酸グリセリル(Myverol、Eastman)、モノオレイン酸/リノール酸グリセロール(OLICINE、Gattefosse)、モノリノール酸グリセロール(Maisine、Gattefosse)、及びモノエライジン(C18:1)(Larodan)が含まれる。市販のモノ/ジ及びトリグリセリドの例には、Capmul MCM C8EP、(C8:C10モノ/ジグリセリド)及びCapmul MCM C10(モノ/ジグリセリド(glycerdies))が含まれる。市販のジグリセリドの例としては、ラウリン酸グリセリル(Imwitor(登録商標)312、Huls)、カプリル酸/カプリン酸グリセリル(Capmul(登録商標)MCM、ABITEC)、カプリル酸ジグリセリド(Imwitor(登録商標)988、Huls)、カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Imwitor(登録商標)742、Huls)、ジカプリリン(C8)(Larodan)、ジカプリン(C10)(Larodan)、ジラウリン(C12)(Larodan)、ジラウリン酸グリセリル(C12)(Capmul(登録商標)GDL、ABITEC)が含まれる。市販のトリグリセリドの例には、トリカプリリン(C8;すなわち、トリカプリル酸グリセリル)(Larodan)、capatex 100(C10)、トリカプリン(C10;すなわち、トリカプリン酸グリセリル)(Larodan)、トリラウリン(C12;すなわち、トリラウリン酸グリセリル)(Larodan)、ジミリスチン(C14)(Larodan)、ジパルミチン(C16)(Larodan)、ジステアリン(Larodan)、ジラウリン酸グリセリル(C12)(Capmul(登録商標)GDL、ABITEC)、ジオレイン酸グリセリル(Capmul(登録商標)GDO、ABITEC)、脂肪酸のグリセロールエステル(GELUCIRE 39/01、Gattefosse)、ジパルミトレイン(C16:1)(Larodan)、1,2及び1,3-ジオレイン(C18:1)(Larodan)、ジエライジン(C18:1)(Larodan)、及びジリノレイン(C18:2)(Larodan)が含まれる。
親水性芳香族アルコールは、本発明の経口剤形において用いることができる。親水性芳香族アルコールには、それだけには限らないが、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、及び参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,303,762号に記載の添加物が含まれる。
ペグ化リン脂質は、本発明の経口剤形において用いることができる。ペグ化リン脂質は、一般的に、カルバマート又はエステル結合によってリン脂質に共有結合したポリエチレンオキシド基(すなわち、ポリエチレングリコール基)を含む添加物である。リン脂質は、グリセロールに由来し、リン酸エステル基及び2つの脂肪酸エステル基を含む。適当な脂肪酸には、8〜22の炭素原子を有する飽和及び不飽和脂肪酸(すなわち、本明細書に記載した任意の脂肪酸)が含まれる。代表的なポリエチレンオキシド含有リン脂質には、ホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩のC8〜C22飽和脂肪酸エステルが含まれる。ポリエチレンオキシド基についての代表的な平均分子量は、約200〜約5000(例えば、PEG200〜PEG5000)となり得る。ペグ化リン脂質には、それだけには限らないが、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール350(DSPE-PEG-350)塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール550(DSPE-PEG-550)塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール750(DSPE-PEG-750)塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール1000(DSPE-PEG-1000)塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール1500(DSPE-PEG-1500)塩、及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール2000(DSPE-PEG-2000)塩などのジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩が含まれる。混合物を用いることもできる。上記のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩については、数字(例えば、350、550、750、1000、及び2000)は、ポリエチレンオキシド基の平均分子量を表す。適当なジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩には、アンモニウム及びナトリウム塩が含まれる。
ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター(Peptide epithelial tight junction modulator)は、本発明の経口剤形において用いることができる。本発明の経口投与製剤は、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーターを含むことができる。タイトジャンクション又は閉鎖帯(以下、「ZO」)は、吸収及び腺上皮の典型的な特徴の1つである(Madara、J.Clin.Invest.、83巻:1089〜1094頁(1989年);及びMadara、Textbook of Secretory Diarrhea Eds、Lebenthalら、Chapter 11、125〜138頁(1990年))。頂端と基底外側との間を仕切る関門として、これらは、傍細胞経路を通してイオン及び水溶性溶質の受動的な拡散を選択的に調節する(Gumbiner、Am.J.Physiol.、253(Cell Physiol.22):C749-C758(1987年))。この関門は、経細胞経路に関連する経路の活性によって生成された任意の勾配を維持する(Diamond、Physiologist、20巻:10〜18頁(1977年))。腸細胞原形質膜の抵抗性が比較的高いため、経上皮コンダクタンスの変動は、通常、傍細胞経路の透過性の変化に帰せられ得る。ZOは、この傍細胞経路における主要な関門を表し、上皮組織の電気抵抗は、フリーズフラクチャー電子顕微鏡法によって観察される通り、膜貫通型タンパク質鎖の数、及びZOのその複雑性に依存する(Madaraら、J.Cell Biol.、101巻:2124〜2133頁(1985年))。6つのタンパク質は、膜接触を根底とする細胞質の膜下の悪疫において同定されている。ZO-1及びZO-2は、ZO-3との洗浄剤に安定な(detergent-stable)複合体においてヘテロ二量体(Gumbinerら、Proc.Natl.Acad.Sci.、USA、88巻:3460〜3464頁(1991年))として存在する。他の2つのタンパク質、シングリン(cingulin)(Citiら、Nature(London)、333巻:272〜275頁(1988年))及び7H6抗原(Zhongら、J.Cell Biol.、120巻:477〜483頁(1993年))は、膜からさらに限局化される。小型のGTP結合タンパク質Rab 13はまた、近年、ジャンクション領域に限局化しているとされている(Zahraouiら、J.Cell Biol.、124巻:101〜115頁(1994年))。ZO-1、ZO-2、ZO-3、シングリン、及び/又は7H6で作用するある種のペプチドモジュレーターは、治療薬と同時投与するとき、そこで、腸管粘膜においてタイトジャンクションを可逆的に開口することが可能であるということが示されており、腸管の薬物送達ための経口投与組成物に使用されるとき、治療薬の腸管送達を行うことができる(PCT特許公報WO96/37196;米国特許第5,665,389号、第5,945,510号、第6,458,925号、及び6,733,762号;並びにFasanoら、J.Clin.Invest.、99巻:1158頁(1997年)を参照のこと;それぞれを参照により本明細書に組み込む)。例示的なペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーターは、pn159として公知のペプチドである(参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2006/0062758 A1号を参照のこと)。
リン脂質は、本発明の経口剤形において用いることができる。リン脂質は、リン酸化されたグリセロールのジ-脂肪酸エステルを含む添加物である。適当な脂肪酸には、8〜22の炭素原子を有する飽和及び不飽和脂肪酸(すなわち、本明細書に記載した任意の脂肪酸)が含まれる。代表的なリン脂質には、ホスファチジルコリン及び1-パルムトイル(palmtoyl)-2-グルタロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(PGPC)のC8〜C22飽和脂肪酸エステルが含まれる。
ポリエチレングリコール及びアルキルアルコールのエーテルは、本発明の経口剤形において用いることができる。好ましいポリエチレングリコールアルキルエーテルには、ラウレス9、ラウレス12及びラウレス20が含まれる。他のポリエチレングリコールアルキルエーテルには、それだけには限らないが、PEG-2オレイルエーテル、オレス(oleth)-2(Brij 92/93、Atlas/ICI);PEG-3オレイルエーテル、オレス-3(Volpo 3、Croda);PEG-5オレイルエーテル、オレス-5(Volpo 5、Croda);PEG-10オレイルエーテル、オレス-10(Volpo 10、Croda、Brij 96/97 12、Atlas/ICI);PEG-20オレイルエーテル、オレス-20(Volpo 20、Croda、Brij 98/99 15、Atlas/ICI);PEG-4ラウリルエーテル、ラウレス-4(Brij 30、Atlas/ICI);PEG-9ラウリルエーテル;PEG-23ラウリルエーテル、ラウレス-23(Brij 35、Atlas/ICI);PEG-2セチルエーテル(Brij 52、ICI);PEG-10セチルエーテル(Brij 56、ICI);PEG-20セチルエーテル(Brij 58、ICI);PEG-2ステアリルエーテル(Brij 72、ICI);PEG-10ステアリルエーテル(Brij 76、ICI);PEG-20ステアリルエーテル(Brij 78、ICI);及びPEG-100ステアリルエーテル(Brij 700、ICI)が含まれる。
ポリグリコール化グリセリドは、本発明の経口剤形において用いることができる。ポリグリコール化グリセリドは、少なくとも1種のポリグリコール(例えば、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール)部分を有するグリセロールのモノ-、ジ-、及びトリ-脂肪酸エステルである。ポリグリコール化グリセリドはしばしば、対応するポリグリコールとの天然油のエステル交換から生じる混合物として生じる。
ポリグリセロール脂肪酸エステルは、本発明の経口剤形において用いることができる。ポリグリセロール脂肪酸エステルは、ポリグリセロール(例えば、ジグリセロール、トリグリセロール、テトラグリセロール、ヘキサグリセロール)の脂肪酸エステルである。本発明の製剤において有用なポリグリセロール脂肪酸エステルは、それだけには限らないが、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ノナン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、α-リノール酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、γ-リノール酸、ジホモ-γ-リノール酸、アラキドン酸、オレイン酸、エライジン酸、エイコセン酸、エルカ酸、又はネルボン酸、C12脂肪酸、C14脂肪酸、C16脂肪酸、及びC18脂肪酸の1〜12の脂肪酸エステルを有するポリグリセロール、並びにそれらの混合物を含むことができる。例示的なポリグリセロール脂肪酸エステルには、ポリグリセリルオレアート(Plurol Oleique)、ポリグリセリル-2ジオレアート(Nikkol DGDO)、ポリグリセリル-10トリオレアート、ポリグリセリル-10ラウラート(Nikkol Decaglyn 1-L)、ポリグリセリル-10オレアート(Nikkol Decaglyn 1-0)、ポリグリセリルポリリシノレアート(Polymuls)、ポリグリセリル-2ステアラート(Nikkol DGMS)、ポリグリセリル-2オレアート(Nikkol DGMO)、ポリグリセリル-2イソステアラートNikkol DGMIS(Nikko)、ポリグリセリル-3オレアート(Caprol、ABITEC)、ポリグリセリル-4オレアート(Nikkol Tetraglyn 1-O)、ポリグリセリル-4ステアラート(Nikkol Tetraglyn 1-S)、ポリグリセリル-6オレアート、ポリグリセリル-10ラウラート(Nikkol Decaglyn 1-L)、ポリグリセリル-10オレアート(Nikkol Decaglyn 1-O)、ポリグリセリル-10ステアラート(Nikkol Decaglyn 1-S)、ポリグリセリル-6リシノレアート(Nikkol Hexaglyn PR-15)、ポリグリセリル-10リノレアート(Nikkol Decaglyn 1-LN)、及びポリグリセリル-6ジオレアート(PLUROL OLEIQUE)が含まれる。
ポリソルベート界面活性剤は、本発明の経口剤形において用いることができる。ポリソルベート界面活性剤は、脂肪酸でエステル化されたペグ化ソルビタンに由来する油性液である。ポリソルベートのよく知られた商品名には、Alkest、Canarcel及びTweenが含まれる。ポリソルベート界面活性剤には、それだけには限らないが、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウラート(TWEEN 20)、ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウラート(TWEEN 21)、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミタート(TWEEN 40)、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアラート(TWEEN 60);及びポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート(TWEEN 80)が含まれる。
カルボン酸は、本発明の経口剤形において用いることができる。好ましいカルボン酸には、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、乳酸、リンゴ酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サリチル酸、及びそれらの混合物が含まれる。
ポリエチレングリコールは、本発明の経口剤形において用いることができる。好ましいポリエチレングリコールには、PEG2〜PEG5000(例えば、PEG200、PEG400、PEG800、PEG1,200、及びそれらの混合物が含まれる。
味をマスクされた製剤は、マトリックス(例えば、有機マトリックス又は無機マトリックス)に添加物及び薬物を吸収させて、液状の添加物及び薬物を含有する固体複合体を形成することにより調製することができる。本発明の味をマスクされた製剤に用いることができる例示的な有機マトリックスには、それだけには限らないが、酢酸セルロース、非晶質セルロース、デンプン、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリアクリラート、マンニトール、Avicel PH101、及びAvicel PH102が含まれる。本発明の味をマスクされた製剤に用いることができる例示的な無機マトリックスには、それだけには限らないが、シリカ(例えば、Aerosil、Aeroperl、非晶質シリカ、コロイドケイ酸)、ケイ酸塩(例えば、Neusilin、ヘクトロライト(hectrorite))、炭酸塩(例えば、炭酸マグネシウム)、及び金属酸化物(例えば、酸化マグネシウム)が含まれる。
本発明の化合物及び製剤は、経皮的に投与することができる。化合物が皮膚に浸透する速度を高めるために、化合物は、物理的浸透エンハンサー又は化学的浸透エンハンサーと共に投与することができる。皮膚透過の物理的な促進には、皮膚表面にマイクロチャネルを創出することができる高周波細胞アブレーション技術(Levinら、Pharmaceutical Research、22巻:550頁(2005年)を参照のこと)を含めた、イオントフォレーシス又は電気穿孔法(それぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,148,232号;第6,597,946号;第6,611,706号;第6,708,060号;第6,711,435号;及び第6,275,728号を参照のこと)などの、例えば、電気泳動技法が含まれる。化学エンハンサーは、化合物と共に投与して、角質層の透過性を高め、それによって、化合物の皮膚への浸透を促進させることができる。
本発明の投与レジメンにおいて使用するために、エキノキャンディン系化合物は、静脈内注入、ボーラス注入、及び/又は皮下投与用に製剤化することができる。かかる製剤は、場合によっては、増量剤を含むことができ、場合によっては、バイアルに包装された界面活性賦形剤を含むことができる。製剤は、場合によっては、再構成できる乾燥製剤(例えば、凍結乾燥剤形)である。例えば、エキノキャンディン系化合物は、場合によっては、界面活性剤として加えられた0.1〜1%(w/w)ポリソルベート界面活性剤と共に生理食塩水中で注射用に製剤化することができる。例えば、エキノキャンディン系化合物は、滅菌水又は水性緩衝剤(例えば、その中でもとりわけ、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩)中で注射用に製剤化することができる。例えば、化合物22は、5%ブドウ糖又は生理食塩水を含有する注入バッグに包装されてもよく、投与前に再構成するための固体又は液体濃縮物として予め包装されていてもよい。
本明細書に記載した治療レジメン及び医薬組成物を用いて、真菌感染症を治療する又は予防することができる。
ビーグル犬における静脈内投与後の薬物動態
エキノキャンディン系化合物を、体重がおよそ6〜10kgのビーグル犬に投与した。各化合物を、1〜10分の間にわたって(0.5%Tweenを含む又は含まない)生理食塩水中において1.4mg/kgで投与した。イヌがヒスタミン応答を示した場合に備えて、ジフェンヒドラミンを手元に用意しておいた。各投薬前の少なくとも12時間イヌを絶食させ、4時間の血液サンプルを採取した後に食餌を与え;各投薬イベントの1時間前及び4時間後には水を与えなかった。各動物についての用量は、そのごく最近の体重に基づいた。被検試料を、緩徐なボーラスとして橈側皮静脈に置いたカテーテルを介して静脈内に注入した。
経口投与用の製剤
以下の製剤は、本発明の方法、キット及び組成物において用いることができる。
ビーグル犬における経口投与後の薬物動態
エキノキャンディン系化合物を、体重がおよそ6〜10kgのビーグル犬に投与した。適切に調製された被検試料を、標的用量レベル約7〜10mg/kgでカプセルの形態で各動物に単回経口投与した。投薬直後、各動物に、経口で水20mL〜30mL(1〜4群)又は経口で水30mLを与えて、カプセルを飲み込むのを補助した。
タブレット化製剤17の溶解プロファイル
製剤17の錠剤の溶解試験を、媒体としてpH5.2の100mM酢酸塩緩衝液500mLを用いて実施した。本方法は、パドル速度50rpm、錠剤シンカーを用いた装置2を利用し、実行時間は60分であった。溶解が終了した後、化合物22の含有量についてHPLCを用いて試料を分析した。HPLC法は、Agilent Zorbax Bonus-RPカラム(250×4.6mm)(カラム温度60℃、波長300nm、移動相A=33mMペンタンスルホン酸ナトリウムpH4.0及び移動相B=アセトニトリル)を用いた勾配法であった。試料を注射容積15μLのニートで注入した。
注射用の化合物22の水性製剤
化合物22の溶解性を、異なるpHの水性緩衝液中で測定して、注射(例えば、静脈内ボーラス、静脈内注入、皮下又は筋肉内注射)によって投与するための水性担体中の製剤についての本化合物の適合性を評価した。
化合物22の静脈内注入
化合物22は、無菌の凍結乾燥材料の単回使用バイアルに供給することができる。化合物22は、滅菌水中に再構成し、続いて、対象への注入用の5%ブドウ糖注射又は0.9%塩化ナトリウム注射、USP(通常生理食塩水)で希釈することができる。
様々な哺乳動物の血漿及びPBS中の化合物22及びアニデュラファンギンの安定性
化合物22及びアニデュラファンギンの原液を、1mg/mLの濃度でDMSO中で調製した。血漿試料を、pHの変動を最小限にするためのpH7.4の1Mリン酸ナトリウム10%容積及び原液と血漿を混合することによって調製して、およそ10,000ng/mLの化合物22又はアニデュラファンギンを含有する血漿試料を生成した。PBS緩衝液における安定性実験のために、血漿をpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水に置き換えた。DMSO濃度は、最終インキュベーションで1%であった。複数の個々のアリコート(各0.5mL)を調製し、栓をし、37℃でインキュベートした。各安定時点で、インキュベーターから試料を除去し、内部標準を含有するアセトニトリル0.5mLを加えることにより、反応を停止させた。試料を10000rpmでおよそ5分間遠心し、タンパク質を沈殿させた。5つの異なるマトリックス(すなわち、ラット血漿、イヌ血漿、サル血漿、ヒト血漿、及びPBS)で安定性を測定した。各試料の上澄みのアリコート(100μL)をHPLCによって定量した。各時点で残存するアニデュラファンギン及び化合物22の百分率を、各時点のピーク面積比を時間ゼロのピーク面積比で除することにより算出した。
チンパンジーにおける化合物22及びアニデュラファンギンの薬物動態
薬物動態試験を成熟雌チンパンジー6匹において行った。2匹のチンパンジーに5%ブドウ糖中に配合した化合物22 1mg/kgをIV投与した(60分注入)。2匹のチンパンジーに、5%クエン酸中に配合した化合物22 10mg/kgを経口投与した(経口ボーラス)。2匹のチンパンジーに、包装ラベル(5%ブドウ糖、60分注入)の通り配合したアニデュラファンギン1mg/kgをIV投与した。10日〜22日間すべてのチンパンジーから血漿試料を収集した。PK曲線を図16A、16B、及び18に示す。すべての薬物動態学的な算出を、ノンコンパートメント分析によりWinNonlin version 4.1(Pharsight Corp)を用いて行った。これらの結果を、以下の表9及び表10に示す。
化合物22の皮下及び/又は静脈内ボーラス投与用製剤
以下の製剤は、本発明の方法、キット及び組成物に用いることができる。本発明の例示的な皮下及び/又は静脈内ボーラス製剤を表12に記載する。
化合物22の静脈内注入用製剤
以下の製剤は、本発明の方法、キット及び組成物において用いることができる。本発明の例示的な静脈内注入製剤を表13に記載する。製剤は、対象への注入用のIVバッグに添加することができる。
化合物22の静脈内注入用の凍結乾燥製剤
以下の凍結乾燥製剤は、本発明の方法、キット及び組成物に用いることができる。本発明の例示的な凍結乾燥製剤を表14に記載する。製剤は、再構成し、対象への注入用のIVバッグに添加することができる。
皮下(SC)投与される化合物22の薬物動態
薬物動態試験をラット(背部に2.8mg/kgIV、2.8mg/kgSC注射、腹部に2.8mg/kgSC注射、及び後足に2.8mg/kgSC注射)及びチャイニーズカニクイザル(Chinese cynomolgus monkey)(2.13mg/kgIV及び2.8mg/kgSC)に実施した。投与後の所定の時間に各動物から血液サンプルを収集した。全血液サンプルを遠心して血漿を単離した。血漿試料をLC-MS/MSを用いて化合物22について分析した。
安定性
化合物22は、固体として又は溶液の形態で貯蔵後に商業的に許容される安定性を示す。
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれ独立した特許公報又は特許出願が参照により組み込まれることが詳細及び個々に示されている場合と同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
[実施形態1]
(i)エキノキャンディン系化合物の負荷投与量を対象に投与するステップと;(ii)前記エキノキャンディン系化合物の1種以上の維持量を前記対象に経口又は皮下投与するステップとを含み、前記負荷投与量及び前記維持量のそれぞれが、共に真菌感染症を治療するのに十分な量で投与される、前記対象において前記真菌感染症を治療する方法。
[実施形態2]
前記負荷投与量が静脈内に投与される、実施形態1に記載の方法。
[実施形態3]
前記負荷投与量が、100ng/mL〜20,000ng/mLの血漿中における前記エキノキャンディン系化合物の平均定常状態濃度をもたらすのに十分な量で投与される、実施形態2に記載の方法。
[実施形態4]
前記対象へ静脈内投与されるエキノキャンディン系化合物の量が、0.5mg/kg〜20mg/kgである、実施形態2に記載の方法。
[実施形態5]
前記対象へ静脈内投与されるエキノキャンディン系化合物の量が、24時間にわたって25mg〜1,400mgである、実施形態2に記載の方法。
[実施形態6]
前記負荷投与量が経口投与される、実施形態1に記載の方法。
[実施形態7]
前記対象へ経口投与されるエキノキャンディン系化合物の量が、24時間にわたって250mg〜4gである、実施形態6に記載の方法。
[実施形態8]
前記維持量が、前記治療の開始後2〜45日間にわたって投与される、実施形態1〜7のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態9]
前記維持量が週に1回〜1日3回の割合で投与される、実施形態8に記載の方法。
[実施形態10]
前記エキノキャンディン系化合物が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIII)、若しくは(IX)のいずれかの化合物、又はアニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギン、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1〜9のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態11]
前記エキノキャンディン系化合物が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1〜9のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態12]
前記負荷投与量が、50mg〜400mgの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の静脈内投与を含む、実施形態11に記載の方法。
[実施形態13]
前記維持量が、250mg〜800mgの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の毎日又は1日おきの経口投与を含む、実施形態12に記載の方法。
[実施形態14]
ステップ(ii)が、(a)エキノキャンディン系化合物、及びその塩から選択される薬物;及び(b)0.5%〜90%(w/w)の添加物を含む単位剤形の医薬組成物を前記対象に経口投与することを含み、
前記添加物が、前記エキノキャンディン系化合物、又はその塩の経口バイオアベイラビリティを増加させるのに十分な量で存在する、実施形態1〜11のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態15]
前記添加物が、アシルカルニチン、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、アミド脂肪酸、スルホン酸アンモニウム界面活性剤、胆汁酸及び塩、キトサン及びその誘導体、脂肪酸及びその塩又はエステル、グリセリド、親水性芳香族アルコール、ペグ化リン脂質、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター、リン脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート界面活性剤、カルボン酸、ポリエチレングリコール、及びその混合物から選択される、実施形態14に記載の方法。
[実施形態16]
(a)エキノキャンディン系化合物、又は薬学的に許容されるその塩;及び
(b)0.5%〜90%(w/w)の添加物
を含む単位剤形の医薬組成物であって、
前記添加物が、前記エキノキャンディン系化合物、又はその塩の経口バイオアベイラビリティを増加させるのに十分な量で存在する医薬組成物。
[実施形態17]
前記添加物が、アシルカルニチン、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、アミド脂肪酸、スルホン酸アンモニウム界面活性剤、胆汁酸及び塩、キトサン及びその誘導体、脂肪酸及びその塩又はエステル、グリセリド、親水性芳香族アルコール、ペグ化リン脂質、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター、リン脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート界面活性剤、カルボン酸、ポリエチレングリコール、及びその混合物から選択される、実施形態16に記載の医薬組成物。
[実施形態18]
3%〜90%(w/w)のアルキルサッカライド又はエステルサッカライドを含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
[実施形態19]
0.5%〜15%(w/w)のポリソルベート界面活性剤をさらに含む、実施形態18に記載の医薬組成物。
[実施形態20]
3%〜90%(w/w)のグリセリドを含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
[実施形態21]
0.5%〜15%(w/w)のポリソルベート界面活性剤をさらに含む、実施形態20に記載の医薬組成物。
[実施形態22]
2%〜90%(w/w)の脂肪酸、又はその塩若しくはエステルを含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
[実施形態23]
2%〜90%(w/w)のアシルカルニチンを含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
[実施形態24]
pH2.5〜8の溶液を形成するために緩衝される、実施形態23に記載の医薬組成物。
[実施形態25]
1%〜90%(w/w)のカルボン酸を含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
[実施形態26]
2%〜90%(w/w)のポリエチレングリコールを含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
[実施形態27]
アルキルサッカライド又はエステルサッカライドを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記アルキルサッカライド又はエステルサッカライドとの重量比が1:1〜1:20である、実施形態17に記載の医薬組成物。
[実施形態28]
グリセリドを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記グリセリドとの重量比が1:1〜1:20である、実施形態17に記載の医薬組成物。
[実施形態29]
脂肪酸、又はその塩若しくはエステルを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記脂肪酸、又はその塩との重量比が、1:1〜1:30である、実施形態17に記載の医薬組成物。[実施形態30]
アシルカルニチンを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記アシルカルニチンとの重量比が1:1〜1:30である、実施形態17に記載の医薬組成物。
[実施形態31]
前記アシルカルニチンが、パルミトイルカルニチン又はラウロイルカルニチンである、実施形態30に記載の医薬組成物。
[実施形態32]
カルボン酸を含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記カルボン酸との重量比が1:1〜1:20である、実施形態17に記載の医薬組成物。
[実施形態33]
前記カルボン酸が、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、乳酸、リンゴ酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サリチル酸、及びその混合物から選択される、実施形態32に記載の医薬組成物。
[実施形態34]
ポリエチレングリコールを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記ポリエチレングリコールとの重量比が1:1〜1:20である、実施形態17に記載の医薬組成物。
[実施形態35]
前記単位剤形が、50〜4,000mgの前記エキノキャンディン系化合物を含む、実施形態16〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[実施形態36]
前記単位剤形が即時放出用に製剤化される、実施形態35に記載の医薬組成物。
[実施形態37]
前記エキノキャンディン系化合物が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIII)、若しくは(IX)のいずれかの化合物、アニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギン、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態35に記載の医薬組成物。
[実施形態38]
前記エキノキャンディン系化合物が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態35に記載の医薬組成物。
[実施形態39]
前記添加物が、対象への経口投与で、3%〜30%の平均バイオアベイラビリティをもたらすのに十分な量で存在する、実施形態38に記載の医薬組成物。
[実施形態40]
対象における真菌感染症を治療する方法であって、実施形態16〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬組成物が、前記感染症を治療するのに有効な量で投与される方法。
[実施形態41]
a)実施形態16〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物;及び
b)前記医薬組成物を真菌感染症と診断された対象に投与するための説明書
を含む、キット。
[実施形態42]
対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記真菌感染症を治療するのに十分な量で、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液を前記対象に皮下投与するステップを含む方法。
[実施形態43]
前記水溶液が、前記対象に1日2回、毎日、1日おきに、3日ごとに、又は週1回皮下投与される、実施形態42に記載の方法。
[実施形態44]
前記水溶液が、25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態42に記載の方法。
[実施形態45]
0.05mL〜2.0mLの前記水溶液が、前記対象に毎日投与される、実施形態44に記載の方法。
[実施形態46]
前記対象に皮下投与される化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の量が、毎日10mg〜100mgである、実施形態42に記載の方法。
[実施形態47]
化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の水溶液を対象に注射するためのデバイスであって、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む0.05mL〜10mLの前記水溶液を収容する容器、及び針を備えるデバイス。
[実施形態48]
ペン型注射器デバイスであり、前記容器が0.05mL〜5mLを収容する、実施形態47に記載のデバイス。
[実施形態49]
容器がカートリッジである、実施形態47に記載のデバイス。
[実施形態50]
前記水溶液が、25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態47に記載のデバイス。
[実施形態51]
前記容器が、0.05mL〜10mLの前記水溶液を含む、実施形態47に記載のデバイス。
[実施形態52]
0.05mL〜1mLの前記水溶液を含有するプレフィルドシリンジである、実施形態51に記載のデバイス。
[実施形態53]
対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記真菌感染症を治療するのに十分な量で化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液の静脈内ボーラスを、前記対象に投与するステップを含む方法。
[実施形態54]
前記水溶液が、25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態53に記載の方法。
[実施形態55]
治療を必要とする対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記真菌感染症を治療する又は予防するのに十分な量で、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液の静脈内注入を、前記対象に投与するステップを含む方法。
[実施形態56]
前記注入水溶液が、0.50mg/mL〜3mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態55に記載の方法。
[実施形態57]
前記化合物22、又は薬学的に許容されるその塩が、5〜8日に1回投与される2以上の静脈内注入又は静脈内ボーラスで前記対象に投与される、実施形態53又は55に記載の方法。
[実施形態58]
前記静脈内注入又は静脈内ボーラス後、少なくとも5〜8日間、毎日又は1日おきに200mg〜1,000mgの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を前記対象に経口投与するステップをさらに含む、実施形態53又は55に記載の方法。
[実施形態59]
0.50mg/mL〜3mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む25mL〜500mLの水溶液を含む単位剤形の医薬組成物であって、前記単位剤形が、対象への静脈内注入に適した医薬組成物。
[実施形態60]
25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む1mL〜10mLの水溶液を含む単位剤形の医薬組成物であって、前記単位剤形が、対象への静脈内ボーラス注入に適した医薬組成物。
[実施形態61]
100mg/mL〜250mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む0.05mL〜1.0mLの水溶液を含む単位剤形の医薬組成物であって、前記単位剤形が、対象への皮下注射に適した医薬組成物。
[実施形態62]
前記水溶液が、安定化用糖類を含んでいない、実施形態59〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[実施形態63]
前記水溶液が界面活性剤を含む、実施形態59〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物。[実施形態64]
前記水溶液が緩衝剤を含む、実施形態59〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[実施形態65]
前記水溶液が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥粉末から注射用組成物を再構成することによって調製される、実施形態59〜64のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[実施形態66]
前記水溶液が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む原液から注射用組成物を再構成することによって調製される、実施形態59〜64のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[実施形態67]
(i)化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥粉末を含有する単位剤形、及び(ii)凍結乾燥粉末を水溶液で再構成して、対象に注射するのに適した医薬組成物を形成するための説明書、を含むキット。
[実施形態68]
(i)化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む原液を含有する単位剤形、及び(ii)原液を水溶液で再構成して、対象に注射するのに適した医薬組成物を形成するための説明書、を含むキット。
[実施形態69]
前記単位剤形が、安定化用糖類を含んでいない、実施形態67又は68に記載のキット。
[実施形態70]
前記単位剤形が界面活性剤を含む、実施形態67又は68に記載のキット。
[実施形態71]
前記単位剤形が緩衝剤を含む、実施形態67又は68に記載のキット。
Claims (71)
- (i)エキノキャンディン系化合物の負荷投与量を対象に投与するステップと;(ii)前記エキノキャンディン系化合物の1種以上の維持量を前記対象に経口又は皮下投与するステップとを含み、前記負荷投与量及び前記維持量のそれぞれが、共に真菌感染症を治療するのに十分な量で投与される、前記対象において前記真菌感染症を治療する方法。
- 前記負荷投与量が静脈内に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記負荷投与量が、100ng/mL〜20,000ng/mLの血漿中における前記エキノキャンディン系化合物の平均定常状態濃度をもたらすのに十分な量で投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記対象へ静脈内投与されるエキノキャンディン系化合物の量が、0.5mg/kg〜20mg/kgである、請求項2に記載の方法。
- 前記対象へ静脈内投与されるエキノキャンディン系化合物の量が、24時間にわたって25mg〜1,400mgである、請求項2に記載の方法。
- 前記負荷投与量が経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象へ経口投与されるエキノキャンディン系化合物の量が、24時間にわたって250mg〜4gである、請求項6に記載の方法。
- 前記維持量が、前記治療の開始後2〜45日間にわたって投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記維持量が週に1回〜1日3回の割合で投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記エキノキャンディン系化合物が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIII)、若しくは(IX)のいずれかの化合物、又はアニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギン、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エキノキャンディン系化合物が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記負荷投与量が、50mg〜400mgの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の静脈内投与を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記維持量が、250mg〜800mgの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の毎日又は1日おきの経口投与を含む、請求項12に記載の方法。
- ステップ(ii)が、(a)エキノキャンディン系化合物、及びその塩から選択される薬物;及び(b)0.5%〜90%(w/w)の添加物を含む単位剤形の医薬組成物を前記対象に経口投与することを含み、
前記添加物が、前記エキノキャンディン系化合物、又はその塩の経口バイオアベイラビリティを増加させるのに十分な量で存在する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。 - 前記添加物が、アシルカルニチン、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、アミド脂肪酸、スルホン酸アンモニウム界面活性剤、胆汁酸及び塩、キトサン及びその誘導体、脂肪酸及びその塩又はエステル、グリセリド、親水性芳香族アルコール、ペグ化リン脂質、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター、リン脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート界面活性剤、カルボン酸、ポリエチレングリコール、及びその混合物から選択される、請求項14に記載の方法。
- (a)エキノキャンディン系化合物、又は薬学的に許容されるその塩;及び
(b)0.5%〜90%(w/w)の添加物
を含む単位剤形の医薬組成物であって、
前記添加物が、前記エキノキャンディン系化合物、又はその塩の経口バイオアベイラビリティを増加させるのに十分な量で存在する医薬組成物。 - 前記添加物が、アシルカルニチン、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、アミド脂肪酸、スルホン酸アンモニウム界面活性剤、胆汁酸及び塩、キトサン及びその誘導体、脂肪酸及びその塩又はエステル、グリセリド、親水性芳香族アルコール、ペグ化リン脂質、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター、リン脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート界面活性剤、カルボン酸、ポリエチレングリコール、及びその混合物から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 3%〜90%(w/w)のアルキルサッカライド又はエステルサッカライドを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 0.5%〜15%(w/w)のポリソルベート界面活性剤をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 3%〜90%(w/w)のグリセリドを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 0.5%〜15%(w/w)のポリソルベート界面活性剤をさらに含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 2%〜90%(w/w)の脂肪酸、又はその塩若しくはエステルを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 2%〜90%(w/w)のアシルカルニチンを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- pH2.5〜8の溶液を形成するために緩衝される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 1%〜90%(w/w)のカルボン酸を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 2%〜90%(w/w)のポリエチレングリコールを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- アルキルサッカライド又はエステルサッカライドを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記アルキルサッカライド又はエステルサッカライドとの重量比が1:1〜1:20である、請求項17に記載の医薬組成物。
- グリセリドを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記グリセリドとの重量比が1:1〜1:20である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 脂肪酸、又はその塩若しくはエステルを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記脂肪酸、又はその塩との重量比が、1:1〜1:30である、請求項17に記載の医薬組成物。
- アシルカルニチンを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記アシルカルニチンとの重量比が1:1〜1:30である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記アシルカルニチンが、パルミトイルカルニチン又はラウロイルカルニチンである、請求項30に記載の医薬組成物。
- カルボン酸を含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記カルボン酸との重量比が1:1〜1:20である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記カルボン酸が、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、乳酸、リンゴ酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サリチル酸、及びその混合物から選択される、請求項32に記載の医薬組成物。
- ポリエチレングリコールを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記ポリエチレングリコールとの重量比が1:1〜1:20である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記単位剤形が、50〜4,000mgの前記エキノキャンディン系化合物を含む、請求項16〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記単位剤形が即時放出用に製剤化される、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記エキノキャンディン系化合物が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIII)、若しくは(IX)のいずれかの化合物、アニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギン、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記エキノキャンディン系化合物が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記添加物が、対象への経口投与で、3%〜30%の平均バイオアベイラビリティをもたらすのに十分な量で存在する、請求項38に記載の医薬組成物。
- 対象における真菌感染症を治療する方法であって、請求項16〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬組成物が、前記感染症を治療するのに有効な量で投与される方法。
- a)請求項16〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物;及び
b)前記医薬組成物を真菌感染症と診断された対象に投与するための説明書
を含む、キット。 - 対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記真菌感染症を治療するのに十分な量で、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液を前記対象に皮下投与するステップを含む方法。
- 前記水溶液が、前記対象に1日2回、毎日、1日おきに、3日ごとに、又は週1回皮下投与される、請求項42に記載の方法。
- 前記水溶液が、25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項42に記載の方法。
- 0.05mL〜2.0mLの前記水溶液が、前記対象に毎日投与される、請求項44に記載の方法。
- 前記対象に皮下投与される化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の量が、毎日10mg〜100mgである、請求項42に記載の方法。
- 化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の水溶液を対象に注射するためのデバイスであって、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む0.05mL〜10mLの前記水溶液を収容する容器、及び針を備えるデバイス。
- ペン型注射器デバイスであり、前記容器が0.05mL〜5mLを収容する、請求項47に記載のデバイス。
- 容器がカートリッジである、請求項47に記載のデバイス。
- 前記水溶液が、25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項47に記載のデバイス。
- 前記容器が、0.05mL〜10mLの前記水溶液を含む、請求項47に記載のデバイス。
- 0.05mL〜1mLの前記水溶液を含有するプレフィルドシリンジである、請求項51に記載のデバイス。
- 対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記真菌感染症を治療するのに十分な量で化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液の静脈内ボーラスを、前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記水溶液が、25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項53に記載の方法。
- 治療を必要とする対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記真菌感染症を治療する又は予防するのに十分な量で、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液の静脈内注入を、前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記注入水溶液が、0.50mg/mL〜3mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項55に記載の方法。
- 前記化合物22、又は薬学的に許容されるその塩が、5〜8日に1回投与される2以上の静脈内注入又は静脈内ボーラスで前記対象に投与される、請求項53又は55に記載の方法。
- 前記静脈内注入又は静脈内ボーラス後、少なくとも5〜8日間、毎日又は1日おきに200mg〜1,000mgの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を前記対象に経口投与するステップをさらに含む、請求項53又は55に記載の方法。
- 0.50mg/mL〜3mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む25mL〜500mLの水溶液を含む単位剤形の医薬組成物であって、前記単位剤形が、対象への静脈内注入に適した医薬組成物。
- 25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む1mL〜10mLの水溶液を含む単位剤形の医薬組成物であって、前記単位剤形が、対象への静脈内ボーラス注入に適した医薬組成物。
- 100mg/mL〜250mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む0.05mL〜1.0mLの水溶液を含む単位剤形の医薬組成物であって、前記単位剤形が、対象への皮下注射に適した医薬組成物。
- 前記水溶液が、安定化用糖類を含んでいない、請求項59〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記水溶液が界面活性剤を含む、請求項59〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記水溶液が緩衝剤を含む、請求項59〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記水溶液が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥粉末から注射用組成物を再構成することによって調製される、請求項59〜64のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記水溶液が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む原液から注射用組成物を再構成することによって調製される、請求項59〜64のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (i)化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥粉末を含有する単位剤形、及び(ii)凍結乾燥粉末を水溶液で再構成して、対象に注射するのに適した医薬組成物を形成するための説明書、を含むキット。
- (i)化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む原液を含有する単位剤形、及び(ii)原液を水溶液で再構成して、対象に注射するのに適した医薬組成物を形成するための説明書、を含むキット。
- 前記単位剤形が、安定化用糖類を含んでいない、請求項67又は68に記載のキット。
- 前記単位剤形が界面活性剤を含む、請求項67又は68に記載のキット。
- 前記単位剤形が緩衝剤を含む、請求項67又は68に記載のキット。
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