CN110753698A - 用于治疗真菌感染的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过向受试者皮下施用呈盐或中性形式的CD101来治疗受试者中皮真菌病(例如，甲真菌病)的方法。在一些实施方案中，将呈盐或中性形式的CD101与至少一种抗真菌剂联合施用。

Description

用于治疗真菌感染的方法
背景
皮真菌病(包括甲真菌病)导致明显不舒服并影响患者的生活质量。目前可获得的抗真菌制剂例如棘白菌素没有提供对皮真菌病的足够治疗。食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗侵袭性真菌感染的三种棘白菌素(卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净)仅以静脉内制剂可得并且没有用于治疗皮真菌病。本领域中对治疗皮真菌病的改进方法存在需求。
发明内容
本发明涉及通过向受试者(例如人)施用(例如皮下施用)CD101的盐或其中性形式来治疗受试者中的皮真菌病(例如，皮真菌性甲癣)或非皮肤癣菌性甲真菌病的方法。CD101的盐或其中性形式展示具有长半衰期的长效药物动力学、慢的清除速度(clearance)和抵抗皮肤真菌(例如，毛癣菌属(Trichophyton)、小孢子菌属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton))和属于其它属的真菌(例如，念珠菌属(Candida))的强活性。呈盐或中性形式的CD101的稳定性尤其使得CD101的非静脉内制剂例如皮下制剂成为可能。
在第一方面，本发明特征在于治疗受试者中的甲真菌病的方法。所述方法包括向受试者皮下施用约25mg至约600mg剂量的呈盐或中性形式的CD101，
Figure BDA0002218408040000011
其中经4至52周的周期以一剂或更多剂向受试者施用呈盐或中性形式的CD101并且其中每周施用不超过一剂。
在一些实施方案中，经4至52周的周期每4周一次施用一剂呈盐或中性形式的CD101。在一些实施方案中，经6至51周的周期每3周一次施用一剂呈盐或中性形式的CD101。在一些实施方案中，经4至52周的周期每2周一次施用一剂呈盐或中性形式的CD101。在一些实施方案中，经4至52周的周期一周一次施用一剂呈盐或中性形式的 CD101。
在一些实施方案中，经12至24周的周期施用一剂或更多剂CD101。在一些实施方案中，经12周的周期施用3至12剂CD101。在一些实施方案中，经16周的周期施用 4至16剂CD101。在一些实施方案中，经20周的周期施用5至20剂CD101。在一些实施方案中，经24周的周期施用6至24剂CD101。
在另一方面中，本发明特征在于通过向受试者皮下施用呈盐或中性形式的CD101来预防或降低受试者内的甲真菌病的可能性的方法。在此方面的一些实施方案中，所述受试者属于甲真菌病患病率高的群体(例如，士兵、长跑运动员或或矿工群体)。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，所述甲真菌病为皮真菌性甲癣。在一些实施方案中，所述皮真菌性甲癣由毛癣菌属、小孢子菌属或表皮癣菌属的真菌引起。
在一些实施方案中，所述真菌属于毛癣菌属(例如，红色毛菌(Trichophytonrubrum)、须疮癣菌(T.mentagrophytes)、指间毛癣菌(T.interdigitale)、堇色毛癣菌(T.violaceum)、断发毛癣菌(T.tonsurans)、苏丹毛癣菌(T.soudanense)、叠瓦毛癣菌(T.concentricum)、麦格氏毛癣菌(T.megnini)、许兰毛癣菌(T.schoenleinii)、杨德氏毛癣菌(T.yaoundei)、疣状毛癣菌(T. verrucosum)、猴毛癣菌(T.simii)、T.redellii、马毛癣菌(T.equinum)、艾吉罗毛癣菌(T. ajelloi)、范布鲁西米毛癣菌(T.vanbreuseghemii)、土发癣菌(T.terrestre)、豆形毛癣菌(T. phaseoliforme)、淡黄毛癣菌T.flavescens、光辉毛癣菌(T.gloriae)或T.onychocola)。在一些实施方案中，所述真菌为红色毛菌或须疮癣菌。
在一些实施方案中，所述真菌属于小孢子菌属(例如，石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)、亚马逊小孢子菌(M.amazonicum)、奥氏小孢子菌(M.audouinii)、波兰地小孢子菌 (M.boullardii)、犬小孢子菌(M.canis)、犬小孢子菌、库克氏小孢子菌(M.cookei)、扭曲小孢子菌(M.distortum)、杜波小孢子菌(M.duboisii)、马类小孢子菌(M.equinum)、铁锈色小孢子菌(M.ferrugineum)、黄褐色小孢子菌(M.fulvum)、鸡小孢子菌(M.gallinae)、兰哥伦小孢子菌 (M.langeronii)、矮小孢子菌(M.nanum)、桃色小孢子菌(M.persicolor)、早熟小孢子菌(M. praecox)、利帕小孢子菌(M.ripariae)或M.rivalieri)。
在一些实施方案中，所述真菌属于表皮癣菌属(例如，絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)或斯托克表皮癣菌(E.stockdaleae))。
在一些实施方案中，所述甲真菌病是非皮真菌性甲癣。在一些实施方案中，所述非皮真菌性甲癣由白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、杜氏念珠菌(Candida dubliniensis)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、拟平滑念珠菌(Candidaorthopsilosis)、吉利蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、皱褶念珠菌(Candidarugosa)或葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae) 引起。在一些实施方案中，所述非皮真菌性甲癣由白色念珠菌引起。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，所述甲真菌病位于甲板、甲基质、甲床、甲小皮、甲半月、甲根、甲窦、甲下皮、甲游离缘或其任何组合中。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，所述甲真菌病为远端指甲下甲真菌病、白色表浅性甲真菌病、近侧指甲下甲真菌病、念珠菌性甲真菌病或全营养不良性甲真菌病。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，所述受试者用针对甲真菌病的口服疗法治疗已经失败。在一些实施方案中，所述受试者用特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑和/或灰黄霉素治疗已经失败。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，所述受试者用针对甲真菌病的局部疗法治疗已经失败。在一些实施方案中，所述受试者用酮康唑、咪康唑、布替萘芬和/或萘替芬治疗已经失败。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，所述受试者用针对甲真菌病的非药物疗法治疗已经失败。在一些实施方案中，所述受试者机械、化学或外科手术甲撕脱、激光治疗和/或光动力学治疗已经失败。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用与呈盐或中性形式的CD101组合的至少一种抗真菌剂(例如，一种、两种或三种抗真菌剂)。
在一些实施方案中，大体上同时施用呈盐或中性形式的CD101和所述抗真菌剂。
在一些实施方案中，分开施用呈盐或中性形式的CD101和所述抗真菌剂。在一些实施方案中，首先施用呈盐或中性形式的CD101，然后施用所述抗真菌剂。在一些实施方案中，首先施用抗真菌剂，然后施用呈盐或中性形式的CD101。
在一些实施方案中，大体上同时施用呈盐或中性形式的CD101，然后单独施用呈盐或中性形式的CD101或所述抗真菌剂。
在一些实施方案中，单独施用呈盐或中性形式的CD101或所述抗真菌剂，然后大体上同时施用呈盐或中性形式的CD101和所述抗真菌剂。
在一些实施方案中，所述抗真菌剂为烯丙基胺化合物、唑类化合物、棘白菌素化合物、多烯化合物、氟胞嘧啶
Figure BDA0002218408040000031
安麻吩金(enfumafungin)或SCY-078。在一些实施方案中，所述抗真菌剂为特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、布替萘芬或萘替芬。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，呈盐或中性形式的CD101的皮下施用不会引起任何注射部位负面作用(例如，注射部位处疼痛或触痛、瘙痒、瘀伤和/或注射部位处皮肤的肿胀、皮疹、过敏反应)。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，CD101作为含水药物组合物施用(例如，pH为4至8的含水药物组合物)。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，呈盐形式的CD101为CD101乙酸盐。
在任何上述方法中，CD101可用CD101类似物代替，如呈盐或中性形式的化合物 2(本文中描述)或美国专利第9,217,014号或美国申请第62/174,815号中描述的化合物，通过引用并入本文中。例如，CD101可用美国专利第9,217,014号中描述的化合物代替，如通过式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)描述的化合物，其中所述化合物不是CD101；包括化合物5、化合物6、化合物7、化合物12、化合物15、化合物16、化合物 17、化合物18、化合物23、化合物24或其药学上可接受的盐。作为其它实例，CD101 可用美国申请第62/174,815号中描述的化合物代替，如通过式(Ia)、(Ib)或(Ic)描述的化合物，其中所述化合物不是CD101。
定义
如本文中所用的，术语“CD101”指具有下面显示的结构的化合物。术语“呈盐形式的CD101”或“CD101的盐”指其叔铵离子正电荷被负的抗衡离子(例如，乙酸根)平衡时的CD101。
Figure BDA0002218408040000041
如本文中所用的，术语“化合物2”指式2的化合物的盐或其中性形式。化合物2 具有一种结构(下面)，其中在其盐形式中，式2中化合物的叔铵离子正电荷被负的抗衡离子(例如，乙酸根)平衡。下面描绘了化合物2的结构。
如本文中所用的，术语“CD101类似物”指呈盐或中性形式的化合物2(本文中描述的)或美国专利第9,217,014号或美国申请第62/174,815号中描述的化合物，各自通过引用并入本文中。例如，CD101类似物包括美国专利第9,217,014号中描述的化合物，如通过式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)描述的化合物；包括化合物5、化合物6、化合物7、化合物12、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物23、化合物 24及其药学上可接受的盐。作为其它实例，CD101类似物还包括美国申请第62/174,815 号中描述的化合物，如通过式(Ia)、(Ib)或(Ic)描述的化合物。
如本文中所用的，术语CD101或CD101类似物(例如，化合物2)的“中性形式”分别包括CD101(式1的化合物)或CD101类似物(例如，化合物2)的两性离子形式，其中所述化合物不具有净正电荷或负电荷。两性离子相对于CD101、CD101类似物(例如，化合物2)或其盐以更高比例存在于碱性介质(例如，pH 9)中。在一些实施方案中，两性离子也可以其盐的形式存在。
如本文中所用的，术语“皮真菌病”或“皮肤真菌感染”指由皮肤真菌(其为需要角蛋白来生长的真菌)引起的感染。皮肤真菌是属于小孢子菌属、表皮癣菌属和毛癣菌属的真菌。这些真菌可引起皮肤、毛发和/或甲的浅表感染。甲真菌病(本文中进一步定义的)，当由属于小孢子菌属、表皮癣菌属或毛癣菌属的真菌引起时，为皮真菌病的形式(本文中还称为“皮真菌性甲癣”)。皮肤真菌通过直接接触从其他人(嗜人血的生物)、动物(嗜动物血的生物)和土壤(亲土性生物)以及间接地从污染物传播。
如本文中所用的，术语“甲真菌病”指甲(例如，脚趾甲或手指甲)的真菌感染。当甲真菌病由属于小孢子菌属、表皮癣菌属或毛癣菌属的真菌引起时，甲真菌病的一些形式是皮肤真菌感染(本文中还称为“皮真菌性甲癣”)。例如，甲癣专门描述甲板的皮真菌性甲真菌病。甲真菌病的其它形式可由其它属的真菌(例如，念珠菌)引起(还称为“非皮真菌性甲癣”)。
如本文中所用的，术语“抗真菌剂”指用于治疗真菌感染的抗真菌药。抗真菌药包括但不限于烯丙基胺化合物、唑类化合物、棘白菌素化合物、多烯化合物、氟胞嘧啶
Figure BDA0002218408040000051
安麻吩金、SCY-078和APX001。在本文中描述的方法的一些实施方案中，在治疗期间受试者可被施用呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物和至少一种抗真菌剂两者。本文中所定义的抗真菌剂不包括呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。
如本文中所用的，术语“口服疗法”指配制用于口服的药物(例如，抗真菌剂)(例如，口服混悬剂、口服片剂、口服胶囊、口服溶液、口服颗粒剂)。配制用于口服的抗真菌剂的实例包括例如特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑和灰黄霉素。
如本文中所用的，术语“局部疗法”指配制用于局部施用的药物(例如，抗真菌剂)(例如，局部溶液剂、局部乳膏、局部洗剂、局部凝胶剂、局部泡沫剂)。配制用于局部施用的抗真菌剂的实例包括例如酮康唑、咪康唑、布替萘芬和萘替芬。
如本文中所用的，术语“非药物疗法”指不涉及药物施用的治疗或涉及与其它非药物相关疗法组合的药物施用的治疗。针对甲真菌病的非药物疗法的实例包括例如机械、化学或外科手术甲撕脱、激光治疗和光动力学治疗。
如本文中所用的，术语“光动力学治疗”指使用光激发小分子化合物(其随后活化产生治疗效果)的治疗。例如，当与红色光谱的光共同使用时，原卟啉IX是红色毛菌的有效抑制剂。在一些实施方案中，可通过光活化小分子化合物以产生活性氧簇(ROS)，因此，导致选择性组织破坏。
如本文中所用的，“预防”皮真菌病(例如，皮真菌性甲癣)或非皮真菌性甲癣(例如，属于念珠菌属的真菌引起的甲真菌病)或“降低”皮真菌病(例如，皮真菌性甲癣)或非皮真菌性甲癣(例如，属于念珠菌属的真菌引起的甲真菌病)的“可能性”指预防性治疗受试者，所述受试者还没有生病，但其易感染或以其它方式有发展皮真菌病或非皮真菌性甲癣的风险。
如本文中所用的，术语“注射部位负面作用”指在施用药物之后受试者在皮下注射部位可能经历的任何不利的反应。注射部位处的注射部位负面作用可包括例如注射部位处疼痛或触痛、瘙痒、瘀伤和/或皮肤的肿胀、和皮疹。一些注射部位负面作用可能由于对药物组合物中的药物或其它组分的过敏反应引起。
如本文中所用的，术语“约”指值的范围，其为特定值的±10％。例如，“约150 mg”包括150mg的±10％或135mg至165mg。这种范围执行期望的功能或达到期望的结果。例如，“约”可指在所述量的低于10％内、低于5％内、低于1％内、低于0.1％内和低于0.01％内的量。
通过“剂量”意指向受试者(例如，人)施用的CD101或CD101类似物的量。如本文中所用的，每一剂量中的量指CD101(上面显示结构)或CD101类似物的量(如果CD101 或CD101类似物呈其盐形式，则该量不包括负抗衡离子(例如，乙酸根))。例如，如果 CD101或CD101类似物呈乙酸盐形式，约25mg至约600mg的剂量的呈盐或中性形式的 CD101或CD101类似物指约25mg至约600mg的CD101或CD101类似物，不包括乙酸根离子。
所有出版物、专利和专利申请都通过引用以全文并入本文，如同各个独立的出版物、专利或专利申请明确地且个别地指明通过引用以其全文并入的程度一样。
附图说明
图1显示在豚鼠模型内须疮癣菌皮真菌病的治疗中CD101(以每日或每周一次施用35mg/kg)和特比萘芬的临床功效。
图2显示在豚鼠模型内须疮癣菌皮真菌病的治疗中CD101(以每日或每周一次施用35mg/kg)和特比萘芬的真菌学功效。
图3A-3E显示以每日一次或每周一次施用35mg/kg CD101或特比萘芬后豚鼠皮肤的临床外观。
图4显示在豚鼠模型内须疮癣菌皮真菌病的治疗中CD101(以每周一次施用10、20或40mg/kg)和特比萘芬的临床功效。
图5显示在豚鼠模型内须疮癣菌皮真菌病的治疗中CD101(以每周一次施用10、20或40mg/kg)和特比萘芬的真菌学功效。
图6A-6E显示以每周一次施用10、20或40mg/kg CD101或特比萘芬后豚鼠皮肤的临床外观。
图7显示用CD101皮下注射的猴的手指甲中CD101的个体浓度和平均浓度。
图8显示用CD101皮下注射的猴的手指甲床中CD101的个体浓度和平均浓度。
图9显示用CD101皮下注射的猴的脚趾甲中CD101的个体浓度和平均浓度。
图10显示用CD101皮下注射的猴的脚趾甲床中CD101的个体浓度和平均浓度。
图11显示用CD101皮下注射的猴的皮肤中CD101的个体浓度和平均浓度。
详述
提供了通过向受试者施用(例如，皮下施用)CD101、CD101类似物的盐或其中性形式来治疗或预防受试者(例如，人)内的皮真菌病(例如，皮真菌性甲癣)的方法。在一些实施方案中，所述方法还涉及治疗或预防非皮真菌性甲癣(例如，由属于念珠菌属的真菌引起的甲真菌病)。在本文中描述的方法的一些实施方案中，呈盐或中性形式的CD101或 CD101类似物与至少一种抗真菌剂联合施用。发明人已发现CD101展示具有长半衰期的长效药物动力学、慢的清除速度和抵抗皮肤真菌(例如，毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属)和属于其它属的真菌(例如，念珠菌属)的强且快速作用的活性。呈盐或中性形式的 CD101的稳定性尤其使得CD101的非静脉内制剂(例如，皮下制剂)成为可能。
I.皮肤真菌感染
皮肤真菌感染是由真菌引起的皮肤、毛发和/或甲的感染。皮肤真菌感染可呈现为皮肤、毛发和/或甲的浅表或深层感染。皮真菌病是，由皮肤真菌引起的皮肤真菌感染类型，所述皮肤真菌为属于毛癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属的真菌。皮肤真菌感染的病程可为急性、亚急性或慢性。急性皮肤真菌感染通常严重且突然发作并且常常持续短期(例如，至多一周)。亚急性皮肤真菌感染经常持续几周(例如，超过一周；1至12周)。慢性皮肤真菌感染通常持续三个月或更长时间。在急性、亚急性和慢性皮肤真菌感染中的任一种中，皮肤真菌感染可消失并然后复发。例如，在急性皮肤真菌感染中，症状可消失几个小时或几天，然后再次出现。
皮肤真菌感染的症状的严重性根据诸如皮肤真菌感染的类型及其病程之类的因素变化很大。当症状为瘙痒、皮肤变厚、皮肤裂开和干且有鳞屑的皮肤时，严重性通常表征为轻度。轻度皮肤真菌感染中的皮肤变化在多数情况下看得见并且对患者进行日常活动的能力影响最小。当症状包括皮肤中的灼热、疼痛、炎症和传染病形成以及皮肤中的脓肿时，严重性通常表征为中度。甲或皮肤的结构变化通常需要长时间来恢复。患有中度皮肤真菌感染的患者在数周内仍能够获得缓解并进行日常活动。当症状包括结节性或脓疱性病变，播散性感染、以及流脓或任何其它非危及生命的症状时，严重性通常表征为严重。患有严重皮肤真菌感染的患者可能需要数月或数年获得缓解并且进行日常活动可能有困难。针对严重皮肤真菌感染的治疗可包括外科手术。当感染可能导致肿大、外科手术、败血症和可能地死亡时，严重性通常表征为非常严重。下面表1提供急性、亚急性和慢性皮肤真菌感染的适应症及其致病性真菌的一些实例的汇总。
表1
Figure BDA0002218408040000081
II.皮真菌病
皮真菌病，也称为癣(ringworm或tinea)感染，是由皮肤真菌引起的皮肤真菌感染，该皮肤真菌是属于小孢子菌属、表皮癣菌属和毛癣菌属的真菌。属于毛癣菌属的真菌包括例如红色毛菌、须疮癣菌、指间毛癣菌、堇色毛癣菌、断发毛癣菌、苏丹毛癣菌、叠瓦毛癣菌、麦格氏毛菌、许兰毛癣菌、杨德氏毛癣菌、疣状毛癣菌、猴毛癣菌、T. redellii、马毛癣菌、艾吉罗毛癣菌、范布鲁西米毛癣菌、土毛癣菌、豆形毛癣菌、淡黄毛癣菌、光辉毛癣菌和T.onychocola。属于小孢子菌属的真菌包括例如石膏样小孢子菌、亚马逊小孢子菌、奥氏小孢子菌、波兰地小孢子菌、犬小孢子菌、犬小孢子菌、库克氏小孢子菌、扭曲小孢子菌、杜波小孢子菌(M.duboisii)、马类小孢子菌、铁锈色小孢子菌、黄褐色小孢子菌、鸡小孢子菌、兰哥伦小孢子菌、矮小孢子菌、桃色小孢子菌、早熟小孢子菌、利帕小孢子菌和M.rivalieri。属于表皮癣菌属的真菌包括例如絮状表皮癣菌和斯托克表皮癣菌。皮肤真菌通过直接接触从其他人(嗜人血的生物)、动物(嗜动物血的生物) 和土壤(亲土性生物)以及间接地从污染物传播。皮肤真菌需要角蛋白来生长并且侵入角蛋白或在角蛋白中生长。这些真菌可引起皮肤、毛发和/或甲的浅表或深层感染。
可能被皮真菌病影响的身体部位包括例如头皮、脚、手、甲、胡须区和腹股沟。一些类型的皮真菌病根据受感染的身体部位被临床分类，例如脚癣(脚)、甲癣(甲)(皮真菌性甲癣的一种形式)、手癣(手)、股癣(腹股沟)、体癣或环形疱疹(身体)、头癣(头皮)、面癣(面部)和触染性须疮(胡须)。其它类型的皮真菌病包括例如，叠瓦癣。皮真菌病的病候根据特定感染类型而变化并可包括例如，皮肤上的红色、鳞屑、瘙痒和/或凸起的斑、皮肤上渗出或形成水疱的斑、头皮上的秃斑及甲的变厚和变色。手癣经常与脚癣一起出现。手癣的体征包括手的鳞屑化和发红。甲癣(皮真菌性甲癣的一种形式)表现为甲的变厚、变色和裂开以及甲与甲床分离。股癣在男性中更常见并表现为具有中心清除和凸起边缘的红斑。触染性须疮的体征包括胡须区中的发红、鳞屑和脓疱。面癣通常表现为面部上的红疹，接着是具有小、凸起块的斑。其它癣感染在下面详细描述。
脚癣
脚癣(也称为脚癣(Foot Ringworm)或香港脚(Athlete’s Foot))是最常见的皮真菌病，因为由脚出汗产生的湿气促进真菌生长。脚癣最经常由红色毛菌、指间毛癣菌或絮状表皮癣菌引起并作为四种临床形式中的任一种或组合出现：慢性角化过度的、慢性擦烂的、急性溃疡的和泡状的。脚癣通常影响脚的足底表面和皮肤可能被浸软和出现红斑的脚趾网。最常见的症状是脚趾之间或脚侧的皮肤裂开、剥落和脱皮。其它症状可包括皮肤发红和发痒、灼痛或刺痛，以及渗出或变硬的水疱。如果真菌传播到甲，甲会变色、变厚甚至碎裂。脚癣可能在与其它真菌或酵母皮肤感染相同的时间发生。在一些实施方案中，虽然复发很常见，脚癣可能响应药物或自我护理。可能需要长期的药物和预防措施。
已经将脚癣的高患病率与提高的城市化和使用共有的淋浴器、运动以及使用闭塞鞋类联系在一起。在一些实施方案中，免疫功能低下的状况可推动流行病学。这些因素被认为促成某些职业群体中脚癣的高患病率：马拉松运动员(22％–31％患病率)、矿工 (21％–72.9％患病率)、士兵(16.4％–58％患病率)。发达国家具有高的脚癣率。脚癣每年影响美国大约2650万人。用于脚癣治疗的药物产品包括特比萘芬(口服和局部)、布替萘芬(局部)、咪康唑(局部)和伊曲康唑(口服)。在一些实施方案中，如果存在甲的共存感染(甲癣)时，可使用全身治疗。
体癣
体癣是引起具有凸起的鳞屑边界的粉色到红色环状(O-形)斑和斑块(patch和plaque)，其向外围扩张并往往中央消退皮真菌病。罕见的变异形式表现为钱币状(圆圈形或圆形)鳞屑状斑，布满小丘疹或脓疱，没有中央消退。体癣的主要原因是须疮癣菌、红色毛菌和犬小孢子菌。体癣经常以瘙痒、圆形或椭圆形、红斑性、鳞屑状斑或斑块开始，所述斑或斑块以离心方式散布。随后中央消退，而活性、前进、凸起的边界仍然存在。结果是一个环状(环形)斑块，由此疾病得到其共同名称(癣)。多个斑块可能合并。慢性体癣在身体褶皱中往往最为突出。通常皮肤损害在躯干、胳膊和腿部的暴露的皮肤上。从受感染的动物(特别是小猫和小狗)感染的体癣经常是有强烈炎性的。大面积体癣应引起对潜在免疫紊乱如HIV或糖尿病的关注。
体癣可口服或局部治疗。如果感染是大面积的、严重或复发的，则经常推荐口服治疗。用于体癣治疗的药物产品包括特比萘芬和伊曲康唑。
头癣
头癣是引起干鳞片的圆斑、脱发或两者的逐渐出现的皮真菌病。头癣的主要原因是断发毛癣菌、犬小孢子菌、奥氏小孢子菌、许兰毛菌和堇色毛癣菌。断发癣菌感染引起黑点癣，其中毛干在头皮表面断裂。奥氏小孢子菌感染引起灰斑癣，其中毛干在表面上方破裂，留下短的残端。许兰毛菌引起头癣的慢性形式，这通常是在青春期之前获得并延长到成年期。在一些实施方案中，头癣还表现为弥漫性鳞屑或弥漫性脓疱图案。头癣的其它症状包括脓癣(发炎严重的胞块)和黄癣(黄色结皮和无光泽的头发)。
头癣经常用全身抗真菌剂治疗，因为局部抗真菌剂不能透过毛干。在一些实施方案中，使用采用口服和局部药剂两者的伴随治疗。针对头癣的口服治疗包括例如灰黄霉素、特比萘芬、氟康唑和伊曲康唑。针对头癣的局部治疗包括例如，硫化硒和酮康唑。在一些实施方案中，由于药物随着治疗的停止而从皮肤快速清除，头癣的复发率高。
III.甲真菌病
甲真菌病是甲(例如，脚趾甲或手指甲)的真菌感染。甲真菌病可为皮真菌性甲癣或非皮真菌性甲癣。皮真菌性甲癣为由皮肤真菌(例如属于小孢子菌属,表皮癣菌属或毛癣菌属的真菌)引起的甲真菌病形式。例如，甲癣专门描述甲板的皮真菌性甲癣。非皮肤真菌性甲真菌病指由属于其它属的真菌(例如，念珠菌属)引起的甲真菌病的形式
甲真菌病可影响甲的任何组成部分，例如甲板、甲基质、甲床、甲小皮、甲半月、甲根、甲窦、甲下皮、甲游离源或其任何组合。存在五种主要的甲真菌病的亚型：远端指甲下甲真菌病、白色浅表性甲真菌病、近端指甲下甲真菌病、念珠菌性甲真菌病和全营养不良性甲真菌病。在一些实施方案中，受试者可患有这些甲真菌病的亚型中的一种或组合。
甲真菌病的体征因受试者而不同并且在亚型中不同。远端指甲下甲真菌病是甲真菌病的最常见形式并且通常由红色毛菌引起，其侵入甲床以及甲板的下侧。感染性真菌通过下面的甲基质向近端迁移。远端甲下甲真菌病表现为灶性角化不全和甲床角化过度。在一些实施方案中，远端甲下甲真菌病产生甲松离(甲板与甲床分离)。白色浅表性甲真菌病由真菌侵入甲板的浅表层以在甲板上形成“白色岛屿”而引起。白色浅表性甲真菌病中的最常见致病真菌是须疮癣菌。白色浅表性甲真菌病经常局限于脚趾甲并在甲板的表面上看起来像小的、白色、有斑点的或布满粉的斑。在白色浅表性甲真菌病中，甲经常变得粗糙并且容易碎裂。近端指甲下甲真菌病经常经甲半月区域上的近端甲褶皱由新形成的甲板的真菌感染引起并随着甲生长而向远端迁移。近端指甲下甲真菌病的症状包括例如甲床角化过度、近端甲松离、白甲病和近端甲板破坏。红色毛菌是近端指甲下甲真菌病的主要病原体。念珠菌性甲真菌病是念珠菌属侵入甲并经常在具有慢性皮肤粘膜念珠菌病或免疫抑制的患者中发展。白色念珠菌是主要病原体。念珠菌性甲真菌病经常影响整个甲板和甲周围的软组织并引起甲松离和甲沟炎。全营养不良性甲真菌病是任何亚型的甲真菌病的最高等形式并呈现为增厚、不透明和黄褐色的甲。
IV.联合治疗
在一些实施方案中，除了施用呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物以治疗皮真菌病或预防受试者患皮真菌病(例如，皮真菌性甲真菌病)或非皮真菌性甲真菌病之外，受试者可还被施用至少一种抗真菌剂。本文中描述的方法还包括施用与呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物组合的至少一种抗真菌剂(例如，一种、两种或三种抗真菌剂)。在所述方法的一些实施方案中，呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物和所述抗真菌剂大体上同时施用。在一些实施方案中，呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物和所述抗真菌剂分开施用。例如，呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物可首先施用，然后施用所述抗真菌剂。在其它实施方案中，所述抗真菌剂首先施用，然后施用呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。在一些实施方案中，呈盐或中性形式的CD101 或CD101类似物和所述抗真菌剂大体上同时施用，然后单独施用呈盐或中性形式的 CD101或所述抗真菌剂。在其它实施方案中，呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物或所述抗真菌剂单独施用，然后大体上同时施用呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物和所述抗真菌剂。另外地或替代地，在本文中描述的任何单一疗法或联合疗法中，受试者也可接受合适来源控制干预，包括损伤组织清创术、甲修剪、激光疗法、光动力学疗法和/或深层病理学的外科手术矫正。
取决于施用方法，在一些实施方案中，呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物可单独配制于药物组合物中。在一些实施方案中，呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物可与至少一种抗真菌剂组合配制于相同的药物组合物中。
在本文中描述的方法中可与呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物联合施用的抗真菌剂包括但不限于烯丙基胺化合物、唑类化合物、棘白菌素化合物、多烯化合物、氟胞嘧啶
Figure BDA0002218408040000131
安麻吩金、SCY-078和APX001。烯丙基胺化合物包括但不限于特比萘芬、布替萘芬、萘替芬和阿莫罗芬。唑类化合物包括但不限于氟康唑、阿巴康唑、联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、艾氟康唑(efinaconazole)、芬替康唑、艾沙康唑 (isavuconazole)、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、卢立康唑(luliconazole)、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、泊沙康唑、普拉康唑(pramiconazole)、雷夫康唑、舍他康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑、伏立康唑、VT-1161和VT-1598。棘白菌素化合物包括但不限于米卡芬净、卡泊芬净、阿尼芬净、西洛芬净、棘白菌素B和纽莫康定(pneumocandin)(但不包括呈盐或中性形式的CD101)。多烯化合物包括但不限于两性霉素B、制霉菌素、那他霉素、龟裂霉素、菲律宾菌素、坎底辛、哈霉素、表霉素和制皮菌素。
此外，在本文中描述的方法的一些实施方案中，呈盐或中性形式的CD101或 CD101类似物可与表2中所列的一种或更多种用于治疗或预防适应症的抗真菌剂联合施用。
表2
Figure BDA0002218408040000132
Figure BDA0002218408040000141
Figure BDA0002218408040000151
V.治疗方法
本发明提供通过向受试者施用呈其盐或中性形式的CD101或CD101类似物来治疗受试者内的皮真菌病的方法。本发明还提供通过向受试者施用(例如，皮下施用)呈其盐或中性形式的CD101或CD101类似物来治疗受试者内的甲真菌病(例如，皮真菌性甲癣和非皮真菌性甲癣)的方法。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，所述受试者针对皮真菌病或甲真菌病的口服治疗已经失败。在一些实施方案中，所述受试者用特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑和/或灰黄霉素治疗已经失败。在本文中描述的方法的一些实施方案中，所述受试者针对所述皮真菌病或甲真菌病的局部疗法已经失败。在一些实施方案中，所述受试者用酮康唑、咪康唑、布替萘芬和/或萘替芬治疗已经失败。在一些实施方案中，所述受试者用一种或更多种表2中列出的抗真菌剂治疗皮真菌病或甲真菌病已经失败。在治疗甲真菌病的方法的一些实施方案中，所述受试者用非药物疗法如激光治疗、光动力学治疗和/或机械、化学或外科手术甲撕脱治疗已经失败。
此外，本发明还提供通过向受试者皮下施用呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物来预防或降低受试者内的皮真菌病(例如，皮真菌性甲癣)或非皮真菌性甲癣的可能性的方法。在一些实施方案中，所述受试者属于皮真菌性甲癣或非皮真菌性甲癣患病率高的群体(例如，士兵、长跑运动员或或矿工群体)。
在治疗或预防受试者内的甲真菌病的方法中，所述甲真菌病可由属于毛癣菌属的真菌(例如，红色毛菌、须疮癣菌)引起。在一些实施方案中，本发明提供通过向受试者施用(例如，皮下施用)呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物来治疗或预防受试者内由红色毛菌引起的甲真菌病的方法。
在治疗或预防受试者内的甲真菌病的方法中，所述甲真菌病可由属于念珠菌属的真菌(例如，白色念珠菌、光滑念珠菌、杜氏念珠菌、克鲁斯念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、拟平滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、皱褶念珠菌和葡萄牙念珠菌)引起。在一些实施方案中，本发明提供通过向受试者施用(例如，皮下施用)呈盐或中性形式的CD101或 CD101类似物来治疗或预防受试者内由白色念珠菌引起的甲真菌病的方法。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，施用步骤包括施用(例如，皮下施用)约25 mg至约600mg剂量的呈其盐或中性形式的CD101或CD101类似物，其中经4至52周的时期施用一剂或更多剂并且其中每周施用不超过一剂。在一些实施方案中，持续4至 52周(例如，4至48、4至44、4至40、4至36、4至32、4至28、4至24、4至20、4至 16、4至12或4至8周；4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48或52周)每4周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。在一些实施方案中，持续6至51周(例如，6至48、6至45、6至42、6至39、6至36、6至33、6 至30、6至27、6至24、6至21、6至18、6至15、6至12或6至9周；6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45、48或51周)每3周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。在一些实施方案中，持续4至52 周(例如，4至50、4至48、4至46、4至44、4至42、4至40、4至38、4至36、4至 34、4至32、4至30、4至28、4至26、4至24、4至22、4至20、4至18、4至16、4 至14、4至12、4至10、4至8或4至6周；2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、 22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50或52周)每2周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。在一些实施方案中，持续4至52周(例如，4至51、4至50、4至49、4至48、4至47、4至46、4至45、4 至44、4至43、4至42、4至41、4至40、4至39、4至38、4至37、4至36、4至35、 4至34、4至33、4至32、4至31、4至30、4至29、4至28、4至27、4至26、4至 25、4至24、4至23、4至22、4至21、4至20、4至19、4至18、4至17、4至16、4 至15、4至14、4至13、4至12、4至11、4至10、4至9、4至8、4至7、4至6或4至 5周；4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、 23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、 42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52周)每周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，施用步骤包括施用(例如皮下施用)约25mg至约600mg剂量的呈其盐或中性形式的CD101或CD101类似物，其中经12至24周的时间施用三剂或更多剂并且其中每周施用不超过一剂。在一些实施方案中，持续12至 24周(例如，12至20或12至16周；12、16、20或24周)每4周一次施用(例如皮下施用) 一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。在一些实施方案中，持续12至24周(例如，12至21、12至18或12至15周；12、15、18、21或24周)每3周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。在一些实施方案中，持续12至 24周(例如，12至22、12至20、12至18、12至16或12至14周；12、14、16、18、 20、22或24周)每2周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101 类似物。在一些实施方案中，12至24周(例如，12至23、12至22、12至21、12至20、 12至19、12至18、12至17、12至16、12至15、12至14或12至13周；12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23或24周)每周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，施用步骤包括皮下施用与人透明质酸酶组合的呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物，所述人透明质酸酶为例如， rHuPH20，例如，PEG化的rHuPH20，例如美国专利公开2017/0290796和U.S专利9,211,315、9,034,323、9,333,244、8,343,487和7,767,429中公开的HALOZYME
Figure BDA0002218408040000171
所述专利公开和专利各自通过引用并入本文中。
人透明质酸酶(例如，rHuPH20)能够分解乙酰透明质酸(一种在结缔组织例如软骨和上皮细胞中发现的天然存在的糖胺聚糖生物聚合物)，透明质酸由于其粘性可以减少皮下施用的治疗性化合物的摄取。乙酰透明质酸在体内的分解使得皮下施用的治疗性分子能够在局部治疗部位充分分散和吸收。人透明质酸酶可由静脉内施用，增加该酶在体内的时间长度。或者，该酶可皮下或局部施用至需要治疗的人局部区域。呈盐或中性形式的 CD101或CD101类似物可与人透明质酸酶在制剂中共同施用。或者，呈盐或中性形式的 CD101或CD101类似物可与人透明质酸酶分开施用。在一些实施方案中，在施用呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物之前(例如至少1分钟、1小时、1天或1周)施用人透明质酸酶。
本发明的特征还在于通过以足够杀死毛癣菌、小孢子菌或表皮癣菌的量和时间段使毛癣菌、小孢子菌或表皮癣菌暴露于呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物来杀死毛癣菌、小孢子菌或表皮癣菌的方法。在一些实施方案中，毛癣菌为红色毛癣菌或指间毛癣菌。在一些实施方案中，小孢子菌为犬小孢子菌或奧式小孢子菌。在一些实施方案中，表皮癣菌为絮状表皮癣菌。
VI.药物组合物和制剂
CD101或CD101类似物可以药物组合物制备。在一些实施方案中，所述药物组合物包括CD101或CD101类似物的盐或其中性形式以及药学上可接受的载体和赋形剂。取决于施用模式(例如，皮下、局部、口服、静脉内、阴道内、口腔内、肌肉内、皮内、动脉或通过吸入)和剂量，本文中描述的方法中使用的CD101或CD101类似物可配制成合适的药物组合物以允许简易递送。在一些实施方案中，对于本文中描述的方法中的呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物的皮下施用，CD101或CD101类似物可配制为含水药物组合物，例如，pH为4至8的含水药物组合物。在一些实施方案中，呈盐形式的 CD101或CD101类似物可作为CD101乙酸盐或CD101类似物乙酸盐配制于药物组合物中。这类技术的汇总在以下文献中找到：Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第22版，Lippincott Williams&Wilkins，(2012)和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J.Swarbrick和J.C.Boylan编，2006,Marcel Dekker,New York,其各自通过引用并入本文中。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，当呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物和至少一种抗真菌剂联合使用(例如，通过大体上同时施用来联合使用或分开地联合使用)时，CD101或CD101类似物和所述抗真菌剂可配制于分开的药物组合物中。在一些实施方案中，CD101或CD101类似物和所述抗真菌剂可配制于相同药物组合物中。
CD101或CD101类似物或含有CD101或CD101类似物的药物组合物可以与剂型(dosage formulation)相匹配的方式并以治疗上有效以便产生症状的改善或矫正的这种量施用。药物组合物以各种剂型施用，例如，皮下剂型、局部剂型、静脉内剂型和口服剂型(例如，可吸收溶液、药物释放胶囊)。CD101或CD101类似物或含有CD101或CD101类似物的药物组合物可呈例如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、悬浮剂、乳液剂、溶液剂、凝胶剂(包括水凝胶剂)、糊剂、软膏、乳膏、糊膏(plasters)、浸渍剂(drenches)、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂、适合于离子电渗递送的制剂或气溶胶的形式。所述组合物可根据常规药物实践配制。
药物组合物中的可接受载体和赋形剂在所用剂量和浓度下对于接受者是无毒的。可接受的载体和赋形剂可包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐、HEPES和TAE、抗氧化剂如抗坏血酸和蛋氨酸、防腐剂如氯化六烃季铵、十八烷基二甲基氯化苄铵、间苯二酚和苯扎氯铵、蛋白质如人血清白蛋白、明胶、葡聚糖和免疫球蛋白、亲水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和赖氨酸、以及碳水化合物如葡萄糖、甘露糖、蔗糖和山梨糖醇。
药物组合物可以可注射制剂形式肠道外施用。用于注射的药物组合物可使用无菌溶液或任何药学上可接受的液体作为载体来配制。药学上可接受的载体包括但不限于无菌水、生理盐水和细胞培养基(例如，达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)、α-改良伊格尔培养基(α-MEM)、F-12培养基)。配制方法在本领域中是已知的，参见例如，Gibson(编)PharmaceuticalPreformulation andFormulation(第2版)Taylor&Francis Group,CRCPress (2009)。
药物组合物可以口服制剂的形式制备。口服使用的制剂包括在具有无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物中含有活性成分的片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉(包括马铃薯淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；制粒和崩解剂(例如，纤维素衍生物 (包括微晶纤维素)、淀粉(包括马铃薯淀粉)、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐或海藻酸)；粘合剂(例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯树胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；和润滑剂、助流剂和抗粘合剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硅酸盐、氢化植物油或滑石)。其它药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、保湿剂、缓冲剂等。口服使用的制剂也可以作为可咀嚼片剂或作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。散剂、颗粒剂和丸剂可以使用上文在片剂和胶囊下描述的成分、以常规方式、使用例如混合器、流化床装置或喷雾干燥设备来制备。
药物组合物可根据需要以单位剂型形成。包含在药物组合物中的活性组分例如CD101的量使得提供在指定的范围内的合适剂量(例如，剂量在0.01-100mg/kg体重范围内)。
VII.途径、剂量和施用
CD101、CD101类似物或包含CD101或CD101类似物的药物组合物可配制用于例如皮下施用、局部施用、口服施用、静脉内施用、阴道内施用、口腔内施用、肌肉内施用、皮内施用、动脉内施用或通过吸入施用。在特别的实施方案中，CD101、CD101类似物或包含CD101或CD101类似物的药物组合物可配制用于皮下施用。在特别的实施方案中，CD101、CD101类似物或包含CD101或CD101类似物的药物组合物可配制用于甲真菌病的治疗或预防中的皮下施用。对于可注射制剂，各种有效的药物载体在本领域中是已知的。参见，例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacy，第22版， (2012)和ASHP Handbook onInjectable Drugs,第18版，(2014)。
CD101、CD101类似物或包含CD101或CD101类似物的药物组合物的剂量取决于包括施用途径、待治疗的感染和受试者(例如人)的身体特征，例如年龄、体重、健康状况的因素。可由医师按照常规因素如疾病程度和受试者的不同参数调整剂量。通常地，单剂中包含CD101、CD101类似物或药物组合物的量可为有效治疗感染而不引起显著毒性的量。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，施用步骤包括施用(例如，皮下施用)约25 mg至约600mg(例如，约25mg至约550mg、约25mg至约500mg、约25mg至约450 mg、约25mg至约400mg、约25mg至约350mg、约25mg至约300mg、约25mg至约250mg、约25mg至约200mg、约25mg至约190mg、约25mg至约180mg、约25 mg至约170mg、约25mg至约160mg、约25mg至约150mg、约25mg至约140mg、约25mg至约130mg、约25mg至约120mg、约25mg至约110mg、约25mg至约100 mg、约25mg至约90mg、约25mg至约80mg、约25mg至约70mg、约25mg至约60 mg、约25mg至约50mg、约25mg至约40mg、约25mg至约30mg、约50mg至约 600mg、约100mg至约600mg、约150mg至约600mg、约200mg至约600mg、约 250mg至约600mg、约300mg至约600mg、约350mg至约600mg、约400mg至约 600mg、约450mg至约600mg、约500mg至约600mg、约550mg至约600mg、约50 mg至约550mg、约100mg至约500mg、约150mg至约450mg、约200mg至约400 mg、约250mg至约350mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg)剂量的呈其盐或中性形式的CD101或CD101类似物，其中经4至52周的时间段施用一剂或更多剂并且其中每周施用不超过一剂。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，施用步骤包括施用(例如，皮下施用)约25 mg至约600mg(例如，约25mg至约550mg、约25mg至约500mg、约25mg至约450 mg、约25mg至约400mg、约25mg至约350mg、约25mg至约300mg、约25mg至约250mg、约25mg至约200mg、约25mg至约190mg、约25mg至约180mg、约25 mg至约170mg、约25mg至约160mg、约25mg至约150mg、约25mg至约140mg、约25mg至约130mg、约25mg至约120mg、约25mg至约110mg、约25mg至约100 mg、约25mg至约90mg、约25mg至约80mg、约25mg至约70mg、约25mg至约60 mg、约25mg至约50mg、约25mg至约40mg、约25mg至约30mg、约50mg至约 600mg、约100mg至约600mg、约150mg至约600mg、约200mg至约600mg、约 250mg至约600mg、约300mg至约600mg、约350mg至约600mg、约400mg至约 600mg、约450mg至约600mg、约500mg至约600mg、约550mg至约600mg、约50 mg至约550mg、约100mg至约500mg、约150mg至约450mg、约200mg至约400 mg、约250mg至约350mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg)剂量的呈其盐或中性形式的CD101或CD101类似物，其中经1至4周(例如，1、2、3或4周)的时间段施用一剂或更多剂并且其中每周施用不超过一剂。
在一些实施方案中，持续4至52周(例如，4至48、4至44、4至40、4至36、4 至32、4至28、4至24、4至20、4至16、4至12或4至8周；4、8、12、16、20、 24、28、32、36、40、44、48或52周)每4周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。在一些实施方案中，持续6至51周(例如，6至48、6至 45、6至42、6至39、6至36、6至33、6至30、6至27、6至24、6至21、6至18、6 至15、6至12或6至9周；6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、 45、48或51周)每3周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101 类似物。在一些实施方案中，持续4至52周(例如，4至50、4至48、4至46、4至44、 4至42、4至40、4至38、4至36、4至34、4至32、4至30、4至28、4至26、4至 24、4至22、4至20、4至18、4至16、4至14、4至12、4至10、4至8或4至6周； 2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、 42、44、46、48、50或52周)每2周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。在一些实施方案中，持续4至52周(例如，4至51、4至50、4 至49、4至48、4至47、4至46、4至45、4至44、4至43、4至42、4至41、4至40、 4至39、4至38、4至37、4至36、4至35、4至34、4至33、4至32、4至31、4至 30、4至29、4至28、4至27、4至26、4至25、4至24、4至23、4至22、4至21、4 至20、4至19、4至18、4至17、4至16、4至15、4至14、4至13、4至12、4至11、4至10、4至9、4至8、4至7、4至6或4至5周；4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、 32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、 51或52周)每周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。在一些实施方案中，持续1至4周(例如，1、2、3或4周)一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，施用步骤包括施用(例如皮下施用)约25mg至约600mg(例如，约25mg至约550mg、约25mg至约500mg、约25mg至约450 mg、约25mg至约400mg、约25mg至约350mg、约25mg至约300mg、约25mg至约250mg、约25mg至约200mg、约25mg至约190mg、约25mg至约180mg、约25 mg至约170mg、约25mg至约160mg、约25mg至约150mg、约25mg至约140mg、约25mg至约130mg、约25mg至约120mg、约25mg至约110mg、约25mg至约100mg、约25mg至约90mg、约25mg至约80mg、约25mg至约70mg、约25mg至约60 mg、约25mg至约50mg、约25mg至约40mg、约25mg至约30mg、约50mg至约 600mg、约100mg至约600mg、约150mg至约600mg、约200mg至约600mg、约 250mg至约600mg、约300mg至约600mg、约350mg至约600mg、约400mg至约 600mg、约450mg至约600mg、约500mg至约600mg、约550mg至约600mg、约50 mg至约550mg、约100mg至约500mg、约150mg至约450mg、约200mg至约400 mg、约250mg至约350mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg)剂量的呈其盐或中性形式的CD101或CD101类似物，其中经12至24周的时间段施用三剂或更多剂并且其中每周施用不超过一剂。
在一些实施方案中，持续12至24周(例如，12至20或12至16周；12、16、20 或24周)每4周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。在一些实施方案中，持续12至24周(例如，12至21、12至18或12至15周；12、 15、18、21或24周)每3周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或 CD101类似物。在一些实施方案中，持续12至24周(例如，12至22、12至20、12至 18、12至16或12至14周；12、14、16、18、20、22或24周)每2周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。在一些实施方案中，持续12至 24周(例如，12至23、12至22、12至21、12至20、12至19、12至18、12至17、12至 16、12至15、12至14或12至13周；12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23或24周)每周一次施用(例如皮下施用)一剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，施用步骤包括施用(例如皮下施用)约25mg至约600mg(例如，约25mg至约550mg、约25mg至约500mg、约25mg至约450 mg、约25mg至约400mg、约25mg至约350mg、约25mg至约300mg、约25mg至约250mg、约25mg至约200mg、约25mg至约190mg、约25mg至约180mg、约25 mg至约170mg、约25mg至约160mg、约25mg至约150mg、约25mg至约140mg、约25mg至约130mg、约25mg至约120mg、约25mg至约110mg、约25mg至约100mg、约25mg至约90mg、约25mg至约80mg、约25mg至约70mg、约25mg至约60 mg、约25mg至约50mg、约25mg至约40mg、约25mg至约30mg、约50mg至约 600mg、约100mg至约600mg、约150mg至约600mg、约200mg至约600mg、约 250mg至约600mg、约300mg至约600mg、约350mg至约600mg、约400mg至约 600mg、约450mg至约600mg、约500mg至约600mg、约550mg至约600mg、约50 mg至约550mg、约100mg至约500mg、约150mg至约450mg、约200mg至约400 mg、约250mg至约350mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg)剂量的呈其盐或中性形式的CD101或CD101类似物，其中经12周的时间段施用三剂或更多剂并且其中每周施用不超过一剂。
在一些实施方案中，经12周的时间段施用三剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物(例如，每4周一剂)。在一些实施方案中，经12周的时间段施用四剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物(例如，每3周一剂)。在一些实施方案中，经12周的时间段施用六剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物(例如，每2周一剂)。在一些实施方案中，经12周的时间施用12剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物(例如，每周一剂)。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，施用步骤包括施用(例如皮下施用)约25mg至约600mg(例如，约25mg至约550mg、约25mg至约500mg、约25mg至约450 mg、约25mg至约400mg、约25mg至约350mg、约25mg至约300mg、约25mg至约250mg、约25mg至约200mg、约25mg至约190mg、约25mg至约180mg、约25 mg至约170mg、约25mg至约160mg、约25mg至约150mg、约25mg至约140mg、约25mg至约130mg、约25mg至约120mg、约25mg至约110mg、约25mg至约100mg、约25mg至约90mg、约25mg至约80mg、约25mg至约70mg、约25mg至约60 mg、约25mg至约50mg、约25mg至约40mg、约25mg至约30mg、约50mg至约 600mg、约100mg至约600mg、约150mg至约600mg、约200mg至约600mg、约 250mg至约600mg、约300mg至约600mg、约350mg至约600mg、约400mg至约 600mg、约450mg至约600mg、约500mg至约600mg、约550mg至约600mg、约50 mg至约550mg、约100mg至约500mg、约150mg至约450mg、约200mg至约400 mg、约250mg至约350mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg)剂量的呈其盐或中性形式的CD101或CD101类似物，其中经16周的时间段施用四剂或更多剂并且其中每周施用不超过一剂。
在一些实施方案中，经16周的时间段施用四剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物(例如，每4周一剂)。在一些实施方案中，经16周的时间段施用五剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物(例如，每3周一剂)。在一些实施方案中，经16周的时间段施用八剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物(例如，每2周一剂)。在一些实施方案中，经16周的时间段施用呈盐或中性形式的16剂CD101或CD101类似物(例如，每周一剂)。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，施用步骤包括施用(例如皮下施用)约25mg至约600mg(例如，约25mg至约550mg、约25mg至约500mg、约25mg至约450 mg、约25mg至约400mg、约25mg至约350mg、约25mg至约300mg、约25mg至约250mg、约25mg至约200mg、约25mg至约190mg、约25mg至约180mg、约25 mg至约170mg、约25mg至约160mg、约25mg至约150mg、约25mg至约140mg、约25mg至约130mg、约25mg至约120mg、约25mg至约110mg、约25mg至约100mg、约25mg至约90mg、约25mg至约80mg、约25mg至约70mg、约25mg至约60 mg、约25mg至约50mg、约25mg至约40mg、约25mg至约30mg、约50mg至约 600mg、约100mg至约600mg、约150mg至约600mg、约200mg至约600mg、约 250mg至约600mg、约300mg至约600mg、约350mg至约600mg、约400mg至约 600mg、约450mg至约600mg、约500mg至约600mg、约550mg至约600mg、约50 mg至约550mg、约100mg至约500mg、约150mg至约450mg、约200mg至约400 mg、约250mg至约350mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg)剂量的呈其盐或中性形式的CD101或CD101类似物，其中经20周的时间段施用五剂或更多剂并且其中每周施用不超过一剂。
在一些实施方案中，经20周的时间段施用五剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物(例如，每4周一剂)。在一些实施方案中，经20周的时间段施用六剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物(例如，每3周一剂)。在一些实施方案中，经20周的时间施用十剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物(例如，每2周一剂)。在一些实施方案中，经20周的时间段施用20剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物(例如，每周一剂)。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，施用步骤包括施用(例如皮下施用)约25mg至约600mg(例如，约25mg至约550mg、约25mg至约500mg、约25mg至约450 mg、约25mg至约400mg、约25mg至约350mg、约25mg至约300mg、约25mg至约250mg、约25mg至约200mg、约25mg至约190mg、约25mg至约180mg、约25 mg至约170mg、约25mg至约160mg、约25mg至约150mg、约25mg至约140mg、约25mg至约130mg、约25mg至约120mg、约25mg至约110mg、约25mg至约100mg、约25mg至约90mg、约25mg至约80mg、约25mg至约70mg、约25mg至约60 mg、约25mg至约50mg、约25mg至约40mg、约25mg至约30mg、约50mg至约 600mg、约100mg至约600mg、约150mg至约600mg、约200mg至约600mg、约 250mg至约600mg、约300mg至约600mg、约350mg至约600mg、约400mg至约 600mg、约450mg至约600mg、约500mg至约600mg、约550mg至约600mg、约50 mg至约550mg、约100mg至约500mg、约150mg至约450mg、约200mg至约400 mg、约250mg至约350mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg)剂量的呈其盐或中性形式的CD101或CD101类似物，其中经24周的时间段施用六剂或更多剂并且其中每周施用不超过一剂。
在一些实施方案中，经24周的时间段施用六剂呈盐或中性形式的CD101或 CD101类似物(例如，每4周一剂)。在一些实施方案中，经24周的时间段施用八剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物(例如，每3周一剂)。在一些实施方案中，经24 周的时间段施用12剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物(例如，每2周一剂)。在一些实施方案中，经24周的时间段施用24剂呈盐或中性形式的CD101或CD101类似物 (例如，每周一剂)。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，施用步骤包括施用(例如皮下施用)约25mg至约600mg(例如，约25mg至约550mg、约25mg至约500mg、约25mg至约450 mg、约25mg至约400mg、约25mg至约350mg、约25mg至约300mg、约25mg至约250mg、约25mg至约200mg、约25mg至约190mg、约25mg至约180mg、约25 mg至约170mg、约25mg至约160mg、约25mg至约150mg、约25mg至约140mg、约25mg至约130mg、约25mg至约120mg、约25mg至约110mg、约25mg至约100mg、约25mg至约90mg、约25mg至约80mg、约25mg至约70mg、约25mg至约60 mg、约25mg至约50mg、约25mg至约40mg、约25mg至约30mg、约50mg至约 600mg、约100mg至约600mg、约150mg至约600mg、约200mg至约600mg、约 250mg至约600mg、约300mg至约600mg、约350mg至约600mg、约400mg至约 600mg、约450mg至约600mg、约500mg至约600mg、约550mg至约600mg、约50 mg至约550mg、约100mg至约500mg、约150mg至约450mg、约200mg至约400 mg、约250mg至约350mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg)剂量的呈其盐或中性形式的CD101或CD101类似物，其中经12至24周(例如，12至23、12至22、 12至21、12至20、12至19、12至18、12至17、12至16、12至15、12至14或12至 13周)的时间段施用3至24剂(例如，3至23、3至22、3至21、3至20、3至19、3至 18、3至17、3至16、3至15、3至14、3至13、3至12、3至11、3至10、3至9、3至 8、3至7、3至6、3至5或3至4剂)并且其中每周施用不超过一剂。
在本文中描述的方法的一些实施方案中，施用步骤包括施用(例如皮下施用)约25mg至约600mg(例如，约25mg至约550mg、约25mg至约500mg、约25mg至约450 mg、约25mg至约400mg、约25mg至约350mg、约25mg至约300mg、约25mg至约250mg、约25mg至约200mg、约25mg至约190mg、约25mg至约180mg、约25 mg至约170mg、约25mg至约160mg、约25mg至约150mg、约25mg至约140mg、约25mg至约130mg、约25mg至约120mg、约25mg至约110mg、约25mg至约100mg、约25mg至约90mg、约25mg至约80mg、约25mg至约70mg、约25mg至约60 mg、约25mg至约50mg、约25mg至约40mg、约25mg至约30mg、约50mg至约 600mg、约100mg至约600mg、约150mg至约600mg、约200mg至约600mg、约 250mg至约600mg、约300mg至约600mg、约350mg至约600mg、约400mg至约 600mg、约450mg至约600mg、约500mg至约600mg、约550mg至约600mg、约50 mg至约550mg、约100mg至约500mg、约150mg至约450mg、约200mg至约400 mg、约250mg至约350mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg)剂量的呈其盐或中性形式的CD101或CD101类似物，其中经12至24周(例如，12至23、12至22、 12至21、12至20、12至19、12至18、12至17、12至16、12至15、12至14或12至 13周)的时间施用6至12剂(例如，6至11、6至10、6至9、6至8或6至7剂)并且其中每周施用不超过一剂。
如本文中所用的，各剂量中的量指CD101或CD101类似物的量(如果CD101或 CD101类似物呈其盐形式，则该量不包括负抗衡离子(例如，乙酸根))。例如，如果 CD101或CD101类似物呈乙酸盐形式，约400mg或200mg剂量的呈盐或中性形式的 CD101指400mg或200mgCD101或CD101类似物，不包括乙酸根离子。
以下实施例意在进一步示例但不限定本文的公开内容。
实施例
实施例1.豚鼠模型内须疮癣菌皮真菌病的治疗中的CD101的效力动物护理和使用申明
该方案中的所有程序均符合动物福利法(Animal Welfare Act)、实验室动物护理和使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)以及实验室动物福利办公室(Office of Laboratory Animal Welfare)。豚鼠按照机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)的批准方案使用。
动物的获得与居住
向Case Western Reserve University的动物资源中心(ARC)提出请求，以订购所需数量的雄性白化Harlan-Sprague-Dawley豚鼠(圣地亚哥，加利福尼亚州)，体重为450-500g。允许动物在使用前适应最少5天。将动物室的环境控制设定为保持16至22℃的温度，30-70％的相对湿度和12:12的明暗周期。
标准培菌液的制备
a.生物体
使用须疮癣菌ATCC 24953作为感染真菌。选择此菌株是因为它能引起皮肤感染并且产生炎症反应。
b.供应品和设备
血细胞计数器；涡旋、无菌锥形管；离心机；血清学移液器；手套；一次性注射器；细胞计数器；可调体积移液器；培养板；显微镜，摇动水浴
c.试剂和培养基
无菌生理盐水(0.85％)、氯霉素(0.05g/L琼脂培养基)、马铃薯葡萄糖琼脂(DifcoLaboratories)、沙氏葡萄糖琼脂(Difco Laboratories)
d.程序
将须疮癣菌(来自冷冻储备物)在马铃薯葡萄糖琼脂板上进行次代培养，并在30℃下培养5-7天。使用无菌生理盐水(NaCl 0.85％)溶液从板上刮下菌落。用无菌盐水洗涤三次后，将分生孢子重悬于同一溶液中。制备分生孢子悬浮液的10倍稀释液并使用血细胞计数器计数。以在生理盐水中1×107菌落形成单位(CFU)/100μL的最终浓度制备分生孢子的工作悬浮液。
e.接种计数的验证
为了检查接种数量，将须疮癣菌工作分生孢子悬浮液的10倍稀释液涂布在沙氏葡萄糖琼脂培养基上。将板在30℃培养3-4天并测定CFU。
感染
用甲苯噻嗪和氯胺酮的混合物麻醉每只动物(0.2mL，肌肉内)。使用电动剃刀，修剪豚鼠背部左侧的毛发。使用一次性剃刀进行更近的剃削。使用模板，标记2.5cm×2.5c 的正方形。标记的皮肤区域用无菌细砂纸擦破。施用在100μL中含有1×107个分生孢子的细胞悬浮液并在擦破的皮肤上彻底擦拭。
测试化合物
用于该研究的CD101和载体对照。
治疗组
将感染的豚鼠随机分成以下组(每组5只)：CD101，每日35mg/kg，特比萘芬10 mg/kg(作为阳性对照)，和载体对照。通过每周一次给药CD101(35mg/kg)和特比萘芬(10 mg/kg)研究两个另外的组。
治疗日程表
在接种后2小时开始，持续9天时间每天一次或每周一次在第天1天和第8天皮下(SQ)CD101和口服(PO)特比萘芬治疗动物。
a.研究图解(日程)
Figure BDA0002218408040000261
b.研究程序
研究第1天：用须疮癣菌感染动物并开始治疗。
研究第9天(治疗第9天)：结束治疗。
研究第10天：进行标记的区域中四个象限的临床评估。从各象限获得毛发样品(每个象限10个)。将毛发种植在马铃薯葡萄糖琼脂中并培养48h以进行真菌学评估。下面描述临床和真菌学评估的程序。
c.测试制品使用
皮下注射施用0.3mL CD101，同时口服给予0.3mL特比萘芬。也包括载体治疗组。
用于真菌学评价的毛发根部侵入测试
用无菌钳从四个象限移走毛发样品。将来自每个象限的十个毛发样品接种到马铃薯葡萄糖琼脂板的相应象限上并在30℃下培养2天。在立体显微镜下检查毛发根部的真菌生长。使用下式将化合物减少每个治疗组真菌学阳性毛发样品的数量的效力表示为相对动物的载体对照组的百分率：
％功效＝100-(T×100/K)
其中，T＝测试组中的阳性毛发，K＝未治疗对照中的阳性毛发。
临床评估
按照如下对感染的皮肤区域的局部变化的临床评价进行打分：
0＝无病变
1＝皮肤上有很少轻度红斑的地方
2＝清晰的发红、肿胀，竖立的毛发。
3＝大面积或显著发红结硬壳、有鳞屑、秃斑、某些地方溃烂。
4＝外皮部分损伤和脱毛
5＝感染的部位处皮肤广泛损伤并且完全脱毛。
记录任何其它局部皮肤反应。使用下式将每个治疗组得分变化的临床评估的评价表示为相对动物的载体对照组的百分比：
％功效＝100-(T X 100/K)
其中T＝测试组中的得分。K＝未治疗对照中的得分
统计分析
进行来自临床和真菌学研究的数据的统计分析。使用合适的测试确定显著性。将治疗组与载体治疗对照进行比较以确定抗真菌活性。
结果
临床功效。表3和图1显示与载体对照物相比的各测试化合物的临床功效。如所预期的，载体对照豚鼠显示脱毛和溃烂、鳞状皮肤。每日一次35mg/kg CD101和每周一次35mg/kg CD101的百分比功效分别为84.0和78.7。每日一次10mg/kg特比萘芬和每周一次10mg/kg特比萘芬的百分比功效分别为78.7和60.6。当与载体对照相比时，全部治疗组显示显著功效(P值of<0.001)。治疗组间没有显著差异。
在接种后第5天开始用每日一次和每周一次CD101治疗的动物显示比载体对照组更少临床体征。而且，CD101治疗的动物的注射部位处没有注意到瘀伤或发红。
真菌功效。表3和图2显示与载体对照相比的各测试化合物的真菌学功效。载体对照表现如预期，具有最高的平均真菌阳性毛发。每天一次35mg/kg CD101和每周一次 35mg/kg CD101的百分比功效分别为88.0和85.5。每日一次10mg/kg特比萘芬和每周一次10mg/kg特比萘芬的百分比功效分别为91.6和83.1。当与载体对照相比时，全部治疗组显示显著功效(P值<0.001)。治疗组之间的真菌学效力没有统计差异。
结论。当与载体对照相比时，两个CD101治疗组显示显著临床和真菌学功效。用每日一次35mg/kg CD101治疗和用每周一次35mg/kg CD101治疗动物之间没有显著差异。需要进一步评估CD101。
表3.与载体对照相比治疗组的临床和真菌功效的汇总。
Figure BDA0002218408040000281
*当与载体对照相比时，P值<0.001。
实施例2.豚鼠模型内须疮癣菌皮真菌病的治疗中不同剂量的CD101的功效
在实施例1中，我们评估了在治疗皮真菌病中以每天35mg/kg持续7天或每周一次皮下给予CD101的功效。当以每天一次或每周一次使用CD101时，实施例1展示优异功效。在本实施例中，我们评估当每周一次皮下(SQ)治疗动物时与特比萘芬相比不同剂量的CD101的功效。
按照与实施例1中所述相同的步骤进行动物护理和使用、标准接种体的准备和动物的感染的程序。
治疗组
将感染的豚鼠随机分成以下(1)-(5)组(每组10只)(参见表4)：(1)载体对照(水+甘露糖醇)；(2)在第1天和第8天口服10mg/kg特比萘芬作为阳性对照；(3)在第1天和第8 天皮下施用10mg/kg CD101；(4)在第1天和第8天皮下施用20mg/kg CD101；和(5)在第 1天和第8天皮下施用40mg/kg CD101。
表4.治疗日程表
组 测试剂 施用 剂量
1 载体(水+甘露糖醇) 皮下，第1天和第8天 NA
2 特比萘芬 口服，第1天和第8天 10mg/kg
3 CD101(水+甘露糖醇) 皮下，第1天和第8天 10mg/kg
4 CD101(水+甘露糖醇) 皮下，第1天和第8天 20mg/kg
5 CD101(水+甘露糖醇) 皮下，第1天和第8天 40mg/kg
治疗日程表
以每周一次在第1天和8天皮下施用CD101或口服(针对特比萘芬)来治疗动物。
a.研究图表(日程表)
Figure BDA0002218408040000291
b.研究程序
研究第1天：用须疮癣菌感染动物并开始治疗。
研究第8天：最终治疗。
研究第12天：进行标记的区域中四个象限的临床评估。从各象限获得毛发样品。将毛发(每个象限10个)种植在马铃薯葡萄糖琼脂中并培养48h以进行真菌学评估。下面描述临床和真菌学评估的程序。
c.测试制品施用
皮下或口服施用化合物(每日一次0.3mL/kg)。
用于真菌学评价的毛发根部侵入测试
用无菌钳从四个象限移走毛发样品。将来自每个象限的十个毛发样品接种到马铃薯葡萄糖琼脂板的相应象限上并在30℃下培养2天。在立体显微镜下检查毛发根部的真菌生长。使用下式将化合物减少每个被测组真菌学阳性毛发样品的数量的效力表示为相对动物的未治疗对照组的百分率：
％功效＝100-(T×100/K)
其中T＝测试组中的阳性毛发，K＝未治疗对照中的阳性毛发。
临床评估
按照如下对感染的皮肤区域的局部变化的临床评价进行打分：
0＝无病变
1＝皮肤上有很少轻度红斑的地方
2＝清晰的发红、肿胀，具有竖立的毛。
3＝大面积或显著发红结硬壳、有鳞屑、秃斑、某些地方溃烂。
4＝外皮部分损伤和脱毛
5＝感染部位处皮肤广泛损伤并且完全脱毛。
记录任何其它局部皮肤反应。使用下式将每个治疗组得分变化中临床评估的评价表示为相对动物的未治疗对照组的百分比：
％功效＝100-(T X 100/K)
其中T＝测试组中的得分。K＝未治疗对照中的得分。
统计分析
进行来自临床和真菌学研究的数据的统计分析。使用合适的测试确定显著性。将治疗组与未治疗对照比较以确定抗真菌活性。
结果
临床功效。表5和图4显示与载体对照相比的各测试化合物的临床功效。如所预期的，载体对照豚鼠显示脱毛和溃烂、鳞状皮肤。10mg/kg CD101、20mg/kg CD101和40 mg/kgCD101的百分比功效分别为90.5、94.2和98.4。特比萘芬10mg/kg的百分比临床功效为76.8。当与载体对照相比时，全部治疗组显示显著功效(P值<0.001)。当与特比萘芬治疗组相比时，CD101治疗的组展示显著功效(P值<0.001)。CD101治疗的组之间没有显著差异。
真菌学功效。表5和图5显示与载体对照相比的各测试化合物的真菌学功效。载体对照表现如预期，具有最高的平均真菌阳性毛发。10mg/kg CD101、20mg/kg CD101和 40mg/kg CD101的百分比临床功效分别为80.9、82.9和98.5％，而特比萘芬10mg/kg的百分比临床功效为54.2％。当与载体对照相比时，全部治疗组显示显著功效(P值< 0.001)。当与特比萘芬治疗的组相比时，CD101治疗的组展示显著功效(P值≤0.001)。 CD101治疗的组之间没有显著差异。将CD10140 mg/kg治疗的组的真菌学功效与CD101 20mg/kg和10mg/kg治疗的组相比，显示朝剂量依赖性功效的趋势(P值分别为0.220和 0.098)。
结论。当与载体对照以及与特比萘芬治疗的组相比时，全部CD101治疗的组显示显著临床和真菌学功效。与特比萘芬相比，更高剂量的CD101展示朝更大的真菌学功效的趋势。我们的发现展示：当每周一次给药时，CD101具有强的真菌学和临床功效。需要进一步评价。
表5.与载体对照相比每周一次治疗(第1天和第8天)组的临床和真菌学功效的汇总
Figure BDA0002218408040000311
*与载体对照相比时，P-值<0.001。
实施例3.食蟹猴中CD101的皮下注射
在此研究中，在食蟹猴中评价皮下注射的CD101的组织浓度。
研究设计
经2周时间通过每3天一次皮下注射(5剂量)向3组(第2组、第3组和第4组)食蟹猴施用在载体(1.14％甘露糖醇于注射用无菌水中，pH 6.0)中的CD101。第2组、第3 组和第4组的剂量水平分别为30、60和120mg/kg/剂量。同期对照组(第1组)以可比较的方案接受载体。剂量体积为1.2、0.3、0.6和1.2mL/kg，在给药的各日分别均匀分布在第 1–4组的4、1、2和4给药部位。对照组和120mg/kg/剂量组各自由5个雄性和5个雌性组成，30和60mg/kg/剂量组各自由3个雄性和3个雌性组成。
每日两次观察动物的死亡率(mortality)和濒临死亡率(moribundity)。持续至少6个连续日每日一次进行临床检查，包括随机化当天、随机化之前、给药之前、给药后1–2小时，不给药日每日一次并且恢复期期间每日一次。在驯化阶段期间直到随机化至少每周一次、在随机化当天、在研究阶段期间每周(±2天)一次和预定尸检当天进行详细的身体检查。在给药之前(给药那天使用的给药部位)、给药后1-2小时(给药那天使用的给药部位)、不给药日每日一次(之前已经使用的给药部位)和在恢复阶段期间每周两次进行注射部位(IS)观察。每周(±2天)一次记录个体体重。在驯化阶段期间直到随机化至少每周一次、在随机化当天、研究第0天(给药之前)、在研究阶段期间每周(±2天)一次、预定尸检日之前那天(不禁食)和预定尸检日当天(禁食)收集个体体重。在随机化(研究第15天)之前的驯化期间和初期(研究第17天)和恢复(研究第45天)尸检当天分析临床病理学参数(血液学、凝结、血清化学和尿分析)。在研究第0天和第12天在定量施用之前和剂量施用之后大约1、2、4、8、24、48和72小时时从全部动物/性别/组/时间点收集用于毒代动力学评价的血液样品。在预定的尸检时在全部动物上进行完全尸检并对选定的器官进行称重。用显微镜检查来自全部动物的选定组织。在预定的尸检时从全部动物收集手指甲、脚趾甲、甲床和腹部皮肤样品用于生物分析。
结果
全部动物存活到预定的尸检。在体重上没有测试制品相关的临床观察结果或影响。
在研究第0天，在给药后8小时，CD101的浓度达到最大或接近最大观察值并且在72小时期间浓度保持大致恒定。在研究第12天，给药前的CD101浓度比研究第0天 Cmax浓度高大约2倍并且在72小时期间保持大致恒定。在雄性和雌性食蟹猴之间没有 CD101暴露(AUC0-72和Cmax)的显著差异，并且报道组合性别参数。总体上，在全部剂量范围内，组合暴露(AUC0-72和Cmax)在研究第0天以剂量成比例方式提高并且在研究第 12天以比剂量成比例稍低(在4倍剂量变化上大约3倍)的方式提高。在全部剂量水平，全部猴内存在显著血浆积聚，在30、60和120mg/kg/剂量的剂量水平上组合积聚比分别为 3.18、2.70和2.67。从30至120mg/kg组(雄性和雌性合并)，Cmax值在21.0至65.1μg/mL 范围内并且AUC0-72在1365至4315μg·h/mL范围内。在手指甲、手指甲床、脚趾甲、脚趾甲床和皮肤中的CD101的组织水平存在剂量依赖性提高，在雄性和雌性动物之间没有明显的组织暴露差异。从30至120mg/kg剂量组，平均值在40.4至350μg/g范围内。
由于在雄性和雌性动物之间组织暴露没有明显差异，基质/剂量对浓度进行挑选并在被测试的不同剂量上计算出平均数(表6)。基于单独值以及平均浓度画图(在图7-11中)。尽管观察到相当大的动物间可变性，总地来说，被测试的组织(手指甲、手指甲床、脚趾甲、脚趾甲床和皮肤)显示剂量依赖性的暴露提高。从30至120mg/kg剂量，平均手指甲浓度在85.5至334μg/g范围内(图7)而平均手指甲床浓度在103至350μg/g范围内 (图8)。从30至120mg/kg剂量，平均脚趾甲浓度在69.3至247μg/g范围内(图9)而平均脚趾甲床浓度在74.7至151μg/g范围内(图10)。从30至120mg/kg剂量，平均皮肤浓度在40.4至87.3μg/g范围内(图11)。
结论
这些结果表明在食蟹猴内皮下注射的CD101达到可观的组织浓度(以ug/g水平计)。在猴内暴露于10-20mg/kg CD101剂量应与在人中静脉内给药400mg CD101相当。
表6.食蟹猴中皮下注射CD101后不同组织中CD101浓度的汇总
Figure BDA0002218408040000331
Figure BDA0002218408040000341
Figure BDA0002218408040000361
其它实施方案
本说明书提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，如同各个独立的出版物或专利申请明确地且单独地被指明通过引用并入的程度一样。
尽管已经结合其具体实施方案描述了本发明，应该理解，本发明能够进行进一步修改，并且一般地遵循本发明的原理，本申请意欲覆盖本发明的任何变化、用途或改变，且包括此类在本发明所属领域内已知的或常规的实践范围内的并可适用于上文阐述的必要特征的对本发明的偏离，，并且本申请遵循权利要求书的范围。
其他实施方案在权利要求内。

Claims (46)

1.治疗受试者中的甲真菌病的方法，所述方法包括向受试者皮下施用约25 mg至约600mg剂量的呈盐或中性形式的CD101，
Figure 75985DEST_PATH_IMAGE001
(CD101)
其中经4至52 周的时间段以一剂或更多剂向受试者施用呈盐或中性形式的CD101并且其中每周施用不超过一剂。
2.权利要求1所述的方法，其中经4至52周的时间段每4周一次施用一剂呈盐或中性形式的CD101。
3.权利要求1所述的方法，其中经6 至51周的时间段每3周一次施用一剂呈盐或中性形式的CD101。
4.权利要求1所述的方法，其中经4至52周的时间段每2 周一次施用一剂呈盐或中性形式的CD101。
5.权利要求1所述的方法，其中经4至52周的时间段一周一次施用一剂呈盐或中性形式的CD101。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中经12至24周的时间段施用一剂或更多剂CD101。
7.权利要求6所述的方法，其中经12周的时间段施用3至12 剂CD101。
8.权利要求6所述的方法，其中经16周的时间段施用4至16 剂 CD101。
9.权利要求6所述的方法，其中经20周的时间段施用 5至20 剂 CD101。
10.权利要求6所述的方法，其中经24周的时间段施用 6至24 剂 CD101。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述受试者用针对甲真菌病的口服疗法治疗已经失败。
12.权利要求11所述的方法，其中所述受试者用特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑和/或灰黄霉素治疗已经失败。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述受试者用针对甲真菌病的局部疗法治疗已经失败。
14.权利要求13所述的方法，其中所述受试者用酮康唑、 咪康唑、布替萘芬和/或 萘替芬治疗已经失败。
15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述受试者用针对甲真菌病的非药物疗法治疗已经失败。
16.权利要求15所述的方法，其中所述受试者机械、化学或外科手术指甲撕脱、激光治疗和/或光动力学治疗已经失败。
17.权利要求1-16中任一项所述的方法，进一步包括向所述受试者施用至少一种抗真菌剂。
18.权利要求17所述的方法，其中大体上同时施用呈盐或中性形式的CD101 和所述抗真菌剂。
19.权利要求17所述的方法，其中分开施用呈盐或中性形式的CD101 和所述抗真菌剂。
20.权利要求19所述的方法，其中首先施用呈盐或中性形式的CD101，然后施用所述抗真菌剂。
21.权利要求19所述的方法，其中首先施用抗真菌剂，然后施用呈盐或中性形式的CD101。
22.权利要求17所述的方法，其中大体上同时施用呈盐或中性形式的CD101和所述抗真菌剂，然后单独施用呈盐或中性形式的CD101 或所述抗真菌剂。
23.权利要求17所述的方法，其中单独施用呈盐或中性形式的CD101或所述抗真菌剂，然后大体上同时施用呈盐或中性形式的CD101和所述抗真菌剂。
24.权利要求17-23中任一项所述的方法，其中所述抗真菌剂为烯丙基胺化合物、唑类化合物、棘白菌素化合物、多烯化合物、氟胞嘧啶(Ancobon®))、安麻吩金或SCY-078。
25.权利要求17-24中任一项所述的方法，其中所述抗真菌剂为特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、布替萘芬或萘替芬。
26.预防或降低受试者中甲真菌病的可能性的方法，所述方法包括向受试者皮下施用呈盐或中性形式的CD101。
27.权利要求26所述的方法，其中所述受试者属于甲真菌病患病率高的群体。
28.权利要求26或27所述的方法，其中所述群体为士兵、长跑运动员或矿工群体。
29.权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述甲真菌病为皮真菌性甲癣。
30.权利要求29所述的方法，其中所述皮真菌性甲癣由毛癣菌属、小孢子菌属或表皮癣菌属的真菌引起。
31.权利要求30所述的方法，其中所述真菌属于毛癣菌属。
32.权利要求31所述的方法，其中所述真菌为红色毛菌、须疮癣菌、指间毛癣菌、堇色毛 癣菌、断发毛癣菌、苏丹毛癣菌、叠瓦毛癣菌、麦格氏毛菌, 许兰毛癣菌、杨德氏毛癣菌、疣 状毛癣菌、猴毛癣菌、T. redellii、马毛癣菌、艾吉罗毛癣菌、范布鲁西米毛癣菌、土发癣 菌、豆形毛癣菌、淡黄毛癣菌、光辉毛癣菌或T. onychocola。
33.权利要求32所述的方法，其中所述真菌为红色毛菌或须疮癣菌。
34.权利要求30所述的方法，其中所述真菌属于小孢子菌属。
35.权利要求34所述的方法，其中所述真菌为石膏样小孢子菌、亚马逊小孢子菌、奥氏 小孢子菌、波兰地小孢子菌、犬小孢子菌、犬小孢子菌、库克氏小孢子菌、扭曲小孢子菌、杜 波小孢子菌、马类小孢子菌、铁锈色小孢子菌、黄褐色小孢子菌、鸡小孢子菌、兰哥伦小孢子 菌、矮小孢子菌、桃色小孢子菌、早熟小孢子菌、利帕小孢子菌或M. rivalieri。
36.权利要求30所述的方法，其中所述真菌属于表皮癣菌属。
37.权利要求36所述的方法，其中所述真菌为絮状表皮癣菌或斯托克表皮癣菌。
38.权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述甲真菌病为非皮真菌性甲癣。
39.权利要求38所述的方法，其中所述非皮真菌性甲癣由白色念珠菌、光滑念珠菌、杜 氏念珠菌、克鲁斯念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、拟平滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、皱褶 念珠菌或葡萄牙念珠菌引起。
40.权利要求39所述的方法，其中所述非皮真菌性甲癣由由白色念珠菌引起。
41.权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述甲真菌病位于甲板、甲基质、甲床、甲小皮、甲半月、甲根、甲窦、甲下皮、甲游离源或其任何组合中。
42.权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述甲真菌病为远端指甲下甲真菌病、白色浅表甲真菌病、近端指甲下甲真菌病、念珠菌性甲真菌病或全营养不良性甲真菌病。
43.权利要求1-42中任一项所述的方法，其中呈盐或中性形式的CD101的皮下施用不引起任何注射部位的负面作用。
44.权利要求1-43中任一项所述的方法，其中 CD101作为含水药物组合物施用。
45.权利要求44所述的方法，其中所述药物组合物的 pH为4至8。
46.权利要求1-45中任一项所述的方法，其中呈盐形式的CD101是CD101 乙酸盐。
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