CN102293771A - 一种治疗浅部真菌感染的药物组合物及其应用 - Google Patents

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刘伟
刘伟霞
李若瑜
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Abstract

本发明公开了一种治疗浅部真菌感染的药物组合物及其应用。该药物组合物由咪康唑和汉防己甲素组成；其中，咪康唑和汉防己甲素组合体系中汉防己甲素的浓度≥40μg/ml。该药物组合物可作为活性成分用于制备治疗浅部真菌感染药物。体外抗菌试验证明，汉防己甲素可以不同程度地增强咪康唑对皮肤癣菌和念珠菌的抗真菌效果，尤其是对耐药真菌的抑菌效果，同时降低了咪康唑的用量。

Description

一种治疗浅部真菌感染的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种治疗浅部真菌感染的药物组合物及其应用。
背景技术
浅部真菌感染是由病原真菌感染人体粘膜、皮肤及其附属器如甲、毛发等而引起的一组真菌感染性疾病，是人群中十分常见的真菌感染性疾病，其发病在近年来不断增多，严重影响着人们的身心健康、生活质量以及美容需求。浅部真菌感染的发病具有明显的人群分布特征，譬如头癣主要发生于儿童，甲癣主要发生于老年人或营养不良的患者，体股癣和手足癣主要见于青壮年，而粘膜念珠菌感染则主要见于妇女外阴阴道和免疫功能受损患者的口腔粘膜。从引起感染的部位来看，体股癣和手足癣主要发生在皮肤角质层，甲癣主要发生在指/趾甲板及甲床，头癣主要发生在毛囊及毛干，而粘膜念珠菌病则发生在粘膜组织。从感染的致病菌来看，体股癣和手足癣、甲癣主要由红色毛癣菌引起，头癣主要由小孢子菌引起，而粘膜念珠菌病主要由念珠菌感染引起；而且近些年来，浅部真菌病的致病真菌种类也不断发生变迁，一些少见真菌和耐药真菌引起的感染还不断见于各种报道。
咪康唑属于咪唑类抗真菌药物，是目前用于治疗浅部真菌感染主要的药物，其剂型有软膏、栓剂等，这些制剂主要用于治疗手足癣、体股癣以及口腔黏膜和外阴阴道念珠菌感染；尽管使用范围相当广泛，但临床疗效并不十分良好，复发性外阴阴道念珠菌病和手足癣仍然是十分常见的浅部真菌感染。而且由于耐药菌株不断增多，或者由于感染口腔的念珠菌形成生物膜而导致对药物的敏感性减低，以及患者HIV感染、滥用抗生素和糖皮质激素等所致的免疫功能受损，而使得浅部真菌感染不但患病率多，而且复发率高。上述这些情况使得发展新型、敏感的针对浅部真菌感染的治疗方法和治疗措施，成为急需解决重要问题。
汉防己甲素(又称粉防己碱；tetrandrine，TET)是从防己科千金藤植物粉防己的块根中分离出的主要生物碱，化学结构属于双苄基异喹啉类化合物；无色针晶，不溶于水和石油醚，易溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚和氯仿等有机溶剂及稀酸水中；现代药理研究证实TET是一种钙离子拮抗剂，主要作用于钙离子通道，影响钙离子的跨膜转运以及在细胞内的分布利用；TET具有消炎，镇痛等多种作用，临床用于治疗高血压，矽肺和关节炎等。此外，TET在保护肝细胞、抗肝纤维化、降低门静脉高压及防治门脉高压等方面具有良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗浅部真菌感染的新型药物组合物及其应用。
本发明所提供的药物组合物由咪康唑和汉防己甲素组成；其中，所述汉防己甲素在组合物溶液中的浓度≥40μg/ml时，可以显著提高咪康唑对皮肤癣菌和念珠菌的杀伤活性。
本发明的药物组合物可用于制备治疗浅部真菌感染药物。
所述浅部真菌感染为由病原真菌感染人体皮肤、粘膜、甲、毛发等组织所引起的浅部真菌病。所述真菌选自下述至少一属：念珠菌属(Candida species)、毛癣菌属(Trichophyton species)、小孢子菌属(Microsporum species)及表皮癣菌属(Epidermophytonspecies)。
所述念珠菌属真菌具体可为致病性白念珠菌和/或近平滑念珠菌。白念珠菌包括对氟康唑耐药的和对氟康唑敏感的菌株。
所述毛癣菌属真菌具体可为致病性红色毛癣菌和/或须癣毛癣菌。
所述小孢子菌属真菌具体可为犬小孢子菌。
所述表皮癣菌属真菌具体可为絮状表皮癣菌。
本发明的再一个目的是提供一种治疗浅部真菌感染的药物。
本发明所提供的治疗浅部真菌感染的药物，其活性成分为本发明的药物组合物。
所述浅部真菌感染由下述至少一属真菌引起：念珠菌属(Candida species)、毛癣菌属(Trichophyton species)、小孢子菌属(Microsporum species)及表皮癣菌属(Epidermophyton species)。
上述药物可通过口服、外用、注射、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉或粘膜组织；或是被其它物质混合或包裹后导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体及润滑剂等。
所述治疗浅部真菌感染的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
体外抗菌试验证明，汉防己甲素可以增强咪康唑对皮肤癣菌和念珠菌的抗真菌效果，尤其是对耐药真菌的抑菌效果，同时降低了咪康唑的用量。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例中所用的近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)包括如下菌株：ATCC-22019，BMU-04868耐氟康唑，BMU-05030。ATCC即美国典型培养物保藏中心。BMU即北京医科大学真菌和真菌病研究中心。
白念珠菌(Candida albicans)包括如下菌株：BMU-05582，BMU-05383，BMU-05758耐氟康唑。
须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)包括如下菌株：BMU-60050，BMU-01666。
红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)包括如下菌株：BMU-31416，BMU-31442，BMU-31463。
实施例1、咪康唑与汉防己甲素的组合物对浅部真菌病病原菌的杀伤作用
测试菌株：近平滑念珠菌(ATCC-22019，BMU-04868耐氟康唑，BMU-05030)；白色念珠菌(BMU-05582，BMU-05383，BMU-05758耐氟康唑)，均在马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)斜面培养基上35℃培养2-3天；须癣毛癣菌(BMU-60050，BMU-01666)；红色毛癣菌(BMU-31416，BMU-31442，BMU-31463)在燕麦琼脂(OA)培养基上28℃培养7天。
所有菌株均在测试当天用无菌水收集孢子悬液，调整孢子悬液浓度：白念珠菌，近平滑念珠菌，红色毛癣菌，须癣毛癣菌的菌悬液浓度均为2×103CFU/mL；将菌悬液加入96孔平底板，每孔加入100μL。
药液配制：称取6.4mg咪康唑(MCZ)药粉溶于4ml二甲基亚砜(DMSO)中(含量为1600μg/ml)；称取64mg汉防己甲素(TET)药粉溶于2ml二甲基亚砜(DMSO)中(含量为32000μg/ml)；用RPMI-1640培养基将上述两种药液各稀释50倍得到两倍终浓度，MCZ药物浓度(μg/ml)为：16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06，0.0313，10个浓度；TET药物浓度(μg/ml)为：320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25，10个浓度。
MIC值的判读：在35℃下培养24-48小时(念珠菌属)或5天(皮肤癣菌)后，肉眼观察下与生长对照相比生长浊度有明显的减少最低药物浓度为受试药物的最小抑菌浓度(MIC)。
单药药敏试验最低抑菌浓度(MIC)的测定用二倍稀释法。分别将各系列浓度的药物加入96孔细胞培养板中，每孔100μl。1～10列为药物各浓度，11列为生长对照，12列为空白及溶媒对照。放入35℃孵育，念珠菌属(近平滑念珠菌、白念珠菌)孵育2天，皮肤癣菌(须癣毛癣菌、红色毛癣菌)孵育5天后判断结果。
联合药敏采用棋盘微量液基法：以药物单用时的最小抑菌浓度(MIC)为基础，将MCZ沿96孔药敏板的行设置倍比稀释系列(50μl)，与之联合的TET在药敏板的列分别进行倍比稀释(50μl)。MCZ受试浓度范围为8～0.0313μg/ml，TET受试浓度范围为160～2.5μg/ml。放入35℃孵育，念珠菌属(近平滑念珠菌、白念珠菌)孵育2天，皮肤癣菌(须癣毛癣菌、红色毛癣菌)孵育5天后判断结果。
结果：
咪康唑在联合汉防己甲素(浓度为40μg/ml)前后对受试菌株的最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)
Figure BDA0000072474680000041
从表中可见，联合汉防己甲素(浓度为≥40μg/ml)时，咪康唑对皮肤癣菌和念珠菌、其中包括耐氟康唑菌株的MIC可以明显降低，说明咪康唑和汉防己甲素的组合可以使得咪康唑的抗真菌活性明显增强，包括对氟康唑耐药的菌株。
结论：咪康唑与汉防己甲素的组合可以明显增强咪康唑的抗真菌效果，在该组合物溶液中汉防己甲素的浓度≥40μg/ml。

Claims (8)

1.一种治疗浅部真菌感染的药物组合物，由咪康唑和汉防己甲素组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的溶液中汉防己甲素的浓度≥40μg/ml。
3.权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗浅部真菌感染药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述浅部真菌感染由下述至少一属的真菌引起：念珠菌属真菌、毛癣菌属真菌、小孢子菌属真菌和表皮癣菌属真菌。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述念珠菌属真菌为白念珠菌和/或近平滑念珠菌；所述毛癣菌属真菌为红色毛癣菌和/或须癣毛癣菌。
6.一种治疗浅部真菌感染的药物，其活性成分为权利要求1或2所述的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于：所述浅部真菌感染由下述至少一属的真菌引起：念珠菌属真菌、毛癣菌属真菌、小孢子菌属真菌和表皮癣菌属真菌。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于：所述念珠菌属真菌为白念珠菌和/或近平滑念珠菌；所述毛癣菌属真菌为红色毛癣菌和/或须癣毛癣菌。
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