CN115444852B - 靶向线粒体的酰胺类化合物在制备抗真菌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了靶向线粒体的酰胺类化合物在制备抗真菌药物中的应用。所述靶向线粒体的酰胺类化合物的结构如式I所示：其中，R＝4‑Cl、4‑CH3或3‑OCH3。式I化合物具有优异的杀真菌活性，其单方或复方外用组合物由其单独或与其它杀真菌药物复配后加上至少一种适用于皮肤外用的辅料组成；所述单方或复方外用组合物中式I化合物的质量百分含量为0.2～1％；所述单方或复方外用组合物可以制成凝胶剂或乳膏剂使用，对于治疗耳念珠菌、近平滑念珠菌、热带假丝酵母菌、苏丹毛癣菌、须癣毛癣菌等具有优异的效果。

Description

靶向线粒体的酰胺类化合物在制备抗真菌药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地说，涉及一种靶向线粒体的酰胺类化合物在制备抗真菌药物中的应用。
背景技术
病原真菌是病原微生物一个大类。依据流行病学资料，以念珠菌属(Candida)、隐球菌属(Cryptococcus)、曲霉属(Aspergillus)、皮肤癣菌(dermatophytes)等相对常见。病原真菌可以引起浅表性感染(如甲癣、足癣、霉菌性阴道炎等)和侵袭性真菌感染(如隐球菌脑膜炎、念珠菌血症等)。由于人口老龄化、抗生素的广泛使用、肿瘤化疗病人的增加等原因，真菌感染人群逐年上升，引起了广泛的关注。此外，双相真菌是一类非常特殊的真菌，在不同的温度下，会呈现为不同的菌相(可以为酵母相，可以为菌丝相)。通常有较强的致病力，能在特殊地域或者特殊人群引以公共卫生事件。在我国，球型孢子丝菌(Sporothrixglobosa)为主要的双相真菌之一。
目前，用于病原真菌治疗的抗真菌药物非常有限，主要包括：唑类(如氟康唑、伏立康唑等)、棘白菌素类(如阿尼芬净、卡泊芬净等)、多烯类(如两性霉素B等)、嘧啶类(如5-氟胞嘧啶等)。根据CHIF-NET监测数据，近年来，这些抗真菌药物都出现了不同程度的耐药。其中，如热带念珠菌(Candida tropicalis)在我国对于唑类的耐药性高达40％以上(Xiao M,et al.2020.Distribution and antifungal susceptibility of Candida speciescausing candidemia in China:an update from the CHIF-NET study.The Journal ofinfectious diseases 221:S139-S147)。而如耳念珠菌(Candida auris)等―超级真菌”的出现，则使得真菌耐药现象显得更为严峻，因此，新型抗真菌药物的开发迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的是提供一种靶向线粒体的酰胺类化合物在制备抗真菌药物中的应用。
为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供一种靶向线粒体的酰胺类化合物在制备抗真菌药物中的应用，所述靶向线粒体的酰胺类化合物的结构如式I所示：
其中，R＝4-Cl、4-CH3或3-OCH3。
所述真菌包括但不限于念珠菌属(Candida)、隐球菌属(Cryptococcus)、曲霉属(Aspergillus)、毛癣菌属(Trichophyton)、孢子丝菌属(Sporothrix)真菌，如白色念珠菌(Candida albicans)、耳念珠菌(Candida auris)、Candida bracarensis、Candidaduobushaemulonii、光滑念珠菌(Candida glabrata)、希木龙念珠菌(Candidahaemulonii)、希木龙念珠菌vulnera亚种(Candida haemulonii var.vulnera)、克柔念珠菌(Candida krusei)、似平滑念珠菌(Candida metapsilosis)、Candida nivariensis、拟平滑念珠菌(Candida orthopsilosis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、黄曲霉(Aspergillusflavus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、土曲霉(Aspergillus terreus)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)、须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、苏丹毛癣菌(Trichophytonsoudanense)、球型孢子丝菌(Sporothrix globosa)等。
进一步地，所述药物还包含至少一种用于皮肤外用的辅料。
式I化合物占药物的质量百分含量为0.01～5％，优选0.5～2.5％，更优选1％。
所述药物为外用药物，剂型可以是凝胶剂、乳膏剂、涂膜剂或栓剂等。
第二方面，本发明提供组合物A，其活性成分为式I化合物和联苯苄唑。
其中，式I化合物与联苯苄唑的质量比为1:1.5～2.5，优选1:1。
进一步地，所述组合物A还包含至少一种用于皮肤外用的辅料。
式I化合物占组合物A的质量百分含量为0.2～1％，优选0.5％。
第三方面，本发明提供组合物B，其活性成分为式I化合物和十一烯酸锌。
其中，式I化合物与十一烯酸锌的质量比为1:2.5～4.5，优选1:2。
所述组合物B还包含至少一种用于皮肤外用的辅料。
进一步地，式I化合物占组合物B的质量百分含量为0.2～1％，优选0.2％。
组合物A、B为外用剂型，如凝胶剂、乳膏剂、涂膜剂、栓剂等。
第四方面，本发明提供组合物A和/或B在制备抗真菌药物中的应用。
本发明提供的单剂(式I化合物)或复方外用组合物(组合物A、B)，对于治疗耳念珠菌、近平滑念珠菌、热带假丝酵母菌、苏丹毛癣菌、须癣毛癣菌等具有优异的效果，其活性高，杀菌谱广，作用机制独特。
附图说明
图1为本发明式I化合物的合成线路图。
具体实施方式
本发明提供一种线粒体靶向酰胺化合物，其结构如式I所示：
其中，R＝4-Cl、4-CH3或3-OCH3。
研究发现，该类化合物对念珠菌、皮肤癣菌等具有优异的抑制效果，并对耐药性致病真菌(如红色毛癣菌等)效果良好。
本发明提供该类化合物在抑制病原真菌方面的应用，并提供了以该类化合物为主要成分的杀真菌单剂或组合物的制备方法。
本发明采用如下技术方案：
(1)式I化合物作为外用单剂，所述单剂由作为活性成分的式I化合物与至少一种适用于皮肤外用的辅料组成；所述外用单剂中式I化合物的质量百分含量为0.01～5％，优选为0.5～2.5％，更优选为1％。
(2)式I化合物-联苯苄唑复方外用组合物，所述外用组合物由作为活性成分的式I化合物和联苯苄唑，以及至少一种适用于皮肤外用的辅料组成；所述外用组合物中式I化合物与联苯苄唑的质量比为1:1.5～2.5，优选为1:1；式I化合物的质量百分含量为0.5％。
(3)式I化合物-十一烯酸锌复方外用组合物，所述外用组合物由作为活性成分的式I化合物和十一烯酸锌，以及至少一种适用于皮肤外用的辅料组成；所述外用组合物中式I化合物与十一烯酸锌的质量比为1:2.5～4.5，优选为1:2；式I化合物的质量百分含量为0.2％。
所述单剂或复方外用组合物可以制成凝胶剂、乳膏剂、涂膜剂、栓剂，优选乳膏剂和凝胶剂。所述乳膏剂的辅料选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、三乙醇胺、羟苯乙酯、甘油、液体石蜡；所述凝胶剂的辅料选自卡波姆(卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941中的一种)、甘油、乙醇、吐温-80、尼泊金乙酯。
所述乳膏剂的辅料用量：硬脂酸8～12％，单硬脂酸甘油酯2～3％，凡士林3～5％，三乙醇胺0.5％，羟苯乙酯0.05％，甘油4～6％，液体石蜡4-7％，加水到足量。
所述凝胶剂的辅料用量：卡波姆0.5～1.5％，甘油4～8％，吐温-80 0.5～1％，尼泊金乙酯0.2～0.5％，加乙醇到足量。
本发明中所述百分比均为占单剂或组合物的质量百分比。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1式I化合物的合成
参考已报道的方法(J.Y.Wang,et al.,J.Agric.Food Chem.,2022,7(1),1112)合成式I化合物。式I化合物的合成线路见图1。
当R分别为4-Cl、4-CH3或3-OCH3时，式I化合物的表征见表1：
表1
实施例2抑制病原真菌生长的实验
参照标准的CLSI真菌体外药敏试验方案执行。其中，酵母相真菌采用M27方案(CLSI.Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testingof Yeasts；Approved Standard—Third Edition.CLSI document M27-A3.Wayne,PA:Clinical and Laboratory Standards Institute；2008.)；丝状真菌采用M38方案(CLSI.Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testingof Filamentous Fungi.3rd ed.CLSI standard M38.Wayne,PA:Clinical andLaboratory Standards Institute；2017.)。
实验流程：
(1)配制I-1、I-2、I-3的标准化药敏板，培养基选用RPMI 1640肉汤培养基。I-1、I-2、I-3的最终浓度分别为0、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16、32、64、128、256mg/L。
(2)配制病原真菌的菌悬液，加入标准化药敏板。终浓度控制在0.25×103-0.5×103cells/mL。
(3)加入菌悬液的药敏板于35℃温育24小时并观察结果，并记录最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)。
共选择分别属于23个不同物种的217株病原真菌用于实验。结果如表2所示：
表2 TPP相关化合物抑制病原真菌MIC值
实施例3 1％式I化合物乳膏剂
将上述药剂和辅料搅拌混合均匀，即得相应的乳膏剂。
实施例4 1％式I化合物-联苯苄唑复方外用组合物乳膏剂
将上述药剂和辅料搅拌混合均匀，即得相应的乳膏剂。
实施例5 0.6％式I化合物-十一烯酸锌复方外用组合物乳膏剂
将上述药剂和辅料搅拌混合均匀，即得相应的乳膏剂。
实施例6 1％式I化合物-联苯苄唑复方外用组合物凝胶剂
将卡多姆与吐温-80及30mL蒸馏水混合，用0.1mol/L氢氧化钠调pH至7，再将式I化合物和联苯苄唑溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明的凝胶。
实施例7 0.6％式I化合物-十一烯酸锌复方外用组合物凝胶剂
将卡多姆与吐温-80及30mL蒸馏水混合，用0.1mol/L氢氧化钠调pH至7，再将式I化合物和十一烯酸锌溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明的凝胶。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (5)

1.靶向线粒体的酰胺类化合物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述靶向线粒体的酰胺类化合物的结构如式I所示：
其中，R＝4-Cl、4-CH3或3-OCH3；
所述真菌为白色念珠菌(Candida albicans)、耳念珠菌(Candida auris)、Candidabracarensis、Candida duobushaemulonii、光滑念珠菌(Candida glabrata)、希木龙念珠菌(Candida haemulonii)、希木龙念珠菌vulnera亚种(Candida haemuloniivar.vulnera)、克柔念珠菌(Candida krusei)、似平滑念珠菌(Candida metapsilosis)、Candida nivariensis、拟平滑念珠菌(Candida orthopsilosis)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、土曲霉(Aspergillus terreus)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须癣毛癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、苏丹毛癣菌(Trichophyton soudanense)、球型孢子丝菌(Sporothrixglobosa)。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包含至少一种用于皮肤外用的辅料；
式I化合物占药物的质量百分含量为0.01～5％。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，式I化合物占药物的质量百分含量为0.5～2.5％。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，式I化合物占药物的质量百分含量为1％。
5.根据权利要求2-4任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为外用药物，剂型为凝胶剂、乳膏剂、涂膜剂或栓剂。
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