CN114272240B - 抗感染复方制剂及其应用 - Google Patents
抗感染复方制剂及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114272240B CN114272240B CN202111676870.7A CN202111676870A CN114272240B CN 114272240 B CN114272240 B CN 114272240B CN 202111676870 A CN202111676870 A CN 202111676870A CN 114272240 B CN114272240 B CN 114272240B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound preparation
- group
- parts
- tinea
- infectious diseases
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供抗感染复方制剂及其应用,所述复方制剂包括联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸,所述联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的质量比为(0.1‑10):(0.1‑10):(0.1‑10)。本发明的复方制剂具有抗菌活性强、抗病菌谱宽、适应症范围宽、毒副作用低、不易使机体产生耐药性等优点,可有效防治皮肤癣菌病及其继发感染性疾病等病菌感染性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及抗感染药物,具体涉及一种抗感染复方制剂及其应用。
背景技术
皮肤癣菌病是由皮肤癣菌感染引起的皮肤浅部真菌病,常见有手足癣、甲癣、体股癣等,其中,手足癣是最常见的皮肤癣菌感染,临床表现可有下列类型:角化过度型(主要表现为角化过度)、丘疹鳞屑型(丘疹及片状鳞屑)、水疱型(群集及散发的小水疱)、浸渍型(指间浸渍糜烂)。手足癣皮肤浸渍糜烂或因瘙痒搔抓导致皮肤破损可导致局部皮肤组织继发细菌感染并扩展至足背、下肢、手背、以及上肢,并发急性淋巴管炎、急性淋巴结炎、丹毒、蜂窝组织炎、局部皮肤化脓性细菌感染、坏死性筯膜炎、甲沟炎等,甲癣更容易引起指趾甲周围皮肤继发细菌性炎症,如甲沟炎。
举例来说,手足癣继发丹毒是指在手足癣的基础上继发局部皮肤及皮下组织内淋巴管及周围软组织的急性炎症,病原菌多为溶血性链球菌,可经皮肤微小口进入皮肤;手足癣继发局部细菌感染是指在手足癣的基础上继发局部皮肤组织化脓性细菌感染,如指/趾间浸渍糜烂型手足癣伴发的化脓性细菌感染,以及真菌甲沟炎所继发的局部皮肤脓肿或甲下脓肿等;手足癣继发蜂窝组织炎是指在手足癣的基础上继发皮肤及皮下组织弥漫性松结缔组织的化脓性炎症,病原菌多为溶血链球菌,也可为金黄色葡萄球菌,少见的病原菌有流感嗜血杆菌、厌氧杆菌及大肠杆菌等;手足癣继发坏死性筯膜炎是指在手足癣基础上因局部搔抓损伤继发局部皮肤及筯膜感染,导致皮下血管血栓形成而引起皮肤及筯膜坏死,主要的病原菌为溶血性链球菌,也有葡萄球菌、肠道杆菌和厌氧菌等;甲癣、足癣继发化脓性甲沟炎是指在甲癣或手足癣基础上继发指趾甲周围皮肤的化脓性感染,病原菌多为金黄色葡萄球菌。
目前,对于皮肤癣菌病及其继发感染性疾病的治疗原则主要是“应口服敏感的抗生素,局部外用1:2000小檗碱液湿敷,之后外用雷烦糊、氧化锌油加氯霉素、莫匹罗星乳膏等抗生素制剂,待感染控制之后再用抗真菌制剂”,较长的治疗过程、以及长时间广泛使用抗生素对患者极为不利,亦不符合抗生素使用原则。上市药物“派端松”是由曲安柰德与益康唑形成的复方制剂,中国药典将药物定义为抗真菌药,然而,普遍认为皮质激素长期使用有明显副作用,治疗癣菌病和皮肤病菌感染性疾病时不宜使用皮质激素药物。此外,临床治疗结果证明,专一性的抗感染药对于细菌、真菌等顽固性感染的根治难尽人意,感染局部长期不能愈合和反复发作均会导致多种病原体混合感染,而针对二种或二种以上病原菌混合感染导致的顽固疾病,基本上没有特效药。
相对于原研药物,复方型新药具有成本小等优点,具有优良的应用前景。而开发新型抗感染复方药剂,提高对皮肤癣菌病和/或其继发感染性疾病的防治效果,扩展适用范围,并减小毒副作用和耐药性等缺陷,已成为当务之急。
发明内容
本发明提供一种抗感染复方制剂及其应用,该复方制剂具有抗菌活性强、抗病菌谱宽、适应症范围宽、毒副作用低、不易使机体产生耐药性等优点,可有效防治皮肤癣菌病及其继发感染性疾病等病菌感染性疾病,克服现有技术存在的缺陷。
本发明的一方面,提供一种抗感染复方制剂,包括联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸,所述联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的质量比为(0.1-10):(0.1-10):(0.1-10)。
根据本发明的一实施方式,还包括其他药物组分和药物辅料,每100重量份的复方制剂中,所述联苯苄唑为0.1-10份,所述醋酸氯己定为0.1-10份,所述精氨酸为0.1-10份,所述其他药物组分为0-10份,余量为药物辅料;所述其他药物组分包括阿莫西林、金霉素、咪康唑、益康唑、酮康唑、特比荼芬、卢立康唑、葡萄糖酸氯己定、过氧乙酸、聚维酮典、甲酚磺酸、赖氨酸、鸟氨酸、亮氨酸中的至少一种。
根据本发明的一实施方式,所述复方制剂为注射剂、口服剂或外用剂。
根据本发明的一实施方式,所述口服剂包括片剂或胶囊剂;所述外用剂包括乳膏剂、粉雾剂、喷雾剂、气雾剂、溶液剂、滴鼻剂、胶囊剂、凝胶剂、片剂、查剂、栓剂、霜剂、洗剂、膜剂或贴剂。
根据本发明的一实施方式,基于联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的总质量,所述联苯苄唑的质量分数为35%~70%,所述醋酸氯己定的质量分数为17%-36%,所述精氨酸的质量分数为13%-29%。
根据本发明的一实施方式,所述复方制剂中,联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的质量含量之和为0.1%-10%。
根据本发明的一实施方式,所述复方制剂的pH为5-8。
根据本发明的一实施方式,还包括用于调节所述复方制剂的pH为5-8的磷酸缓冲液。
本发明的另一方面,提供上述抗感染复方制剂在制备用于防治病菌感染性疾病的药物方面的应用,所述病菌感染性疾病包括皮肤癣菌病和/或其继发感染性疾病。
根据本发明的一实施方式,所述病菌包括金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、大肠埃希菌、链球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌、肺炎克雷伯氏菌、红色毛癣菌、须癣毛癣菌、念珠菌、酵母菌、石膏样毛癣菌淋球菌、梅毒螺旋体、淋球菌、滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾茅虫中的至少一种;和/或,所述皮肤癣菌病和/或其继发感染性疾病包括手足癣、体股癣、甲癣、头癣、化脓性甲沟炎、蜂窝组织炎、丹毒、坏死性筋膜炎、局部皮肤化脓性细菌感染性疾病中的至少一种;和/或,所述病菌感染性疾病还包括阴道炎、子宫内膜炎、输卵管脓肿、肝脓肿、内米巴病、阿米巴痢疾、肺炎、肺脓肿中的至少一种。
本发明的抗感染复方制剂属于非抗生素、非激素类制剂,其通过联苯苄唑、醋酸氯己定、精氨酸等各组分协同配合,具有抗菌活性强、抗病菌谱宽、适应症范围宽、毒副作用低、不易使机体产生耐药性等优点,可有效防治皮肤癣菌病及其继发感染性疾病等病菌感染性疾病,尤其是对于多种病原体混合感染性疾病也能够具有良好的防治效果,为该类顽固性疾病提供特效药,克服了传统药物制剂存在的伤口愈合慢、治疗时间长、治疗不彻底、易复发、适用范围窄、对混合感染性疾病无明显治疗效果等缺陷,利于实际应用和推广。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的方案,下面对本发明作进一步地详细说明。以下所列举具体实施方式只是对本发明的原理和特征进行描述,所举实例仅用于解释本发明,并非限定本发明的范围。基于本发明实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式,都属于本发明保护的范围。
本发明的抗感染复方制剂包括联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸,联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的质量比为(0.1-10):(0.1-10):(0.1-10)。
结合联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸等药物组分的化学特性、以及药代动力学及作用机理、临床试验结果等多方面研究,发明人经研究分析认为,在本发明的复方制剂组成体系下,联苯苄唑具有抗菌、尤其是抗真菌作用,醋酸氯己定具有杀菌(尤其是溶血链球菌)、防腐作用,精氨酸具有增强局部免疫功能、促进伤口愈合的作用,三者协同配合,通过抗真菌、抗细菌、促进局部伤口愈合等多靶点出击,能够拓宽抗菌谱,协同增强杀菌活性,促进局部伤口愈合,增加治疗效果,且起效快,缩短疗程,能够降低用药量和耐药性,对皮肤癣菌病及其继发感染性疾病表现出良好的防治效果,填补了化脓性甲沟炎、蜂窝组织炎、丹毒、坏死性筋膜炎、局部皮肤化脓性细菌感染性疾病等疾病尚无特效治疗药物的空白,同时能够克服传统抗菌药物制剂存在的伤口愈合慢、治疗时间长、治疗不彻底、易复发、适用范围窄、对混合感染性疾病无明显治疗效果等缺陷。
本发明中,上述复方制剂中的各组分可直接选用已工业化生产的原料药,通过各组分协同作用,可更大限度发挥各组分的特有疗效,同时拓宽抗菌谱,协同增强杀菌活性,并降低耐药性,根据临床试验结果,本发明的复方制剂对于多种感染源的抗菌效果明显优于目前常规抗菌药物的效果,亦优于单药组分的抗菌效果。
经进一步研究,上述复方制剂中,基于联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的总质量(即以联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的质量之和为100%计),联苯苄唑的质量分数为35%~70%,例如35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或其中的任意两者组成的范围,一般优选35%-55%;醋酸氯己定的质量分数为17%-36%,例如17%、20%、23%、25%、26%、30%、33%、36%或其中的任意两者组成的范围,一般优选26%-36%;精氨酸的质量分数为13%-29%,例如13%、15%、18%、20%、21%、25%、27%、29%或其中的任意两者组成的范围,一般优选21%-29%。
在一些实施例中,复方制剂中,联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的质量含量之和为0.1%-10%(即基于复方制剂的总质量,联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的质量分数之和为0.1%-10%),例如为0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%或其中的任意两者组成的范围。
本发明的复方制剂的剂型可以为注射剂、口服剂或外用剂,具体可以为溶液剂型、凝胶剂型、乳膏剂型、固体剂型等,举例来说,口服剂包括片剂或胶囊剂,外用剂包括乳膏剂、粉雾剂、喷雾剂、气雾剂、溶液剂、滴鼻剂、胶囊剂、凝胶剂、片剂、查剂、栓剂、霜剂、洗剂、膜剂或贴剂,栓剂例如包括阴道栓剂,凝胶剂例如包括阴道凝胶剂,片剂例如包括阴道片。上述剂型对光和热都具有良好的稳定性,药物稳定性研究结果表明,上述剂型的复方制剂在室温下可保存两年。
上述各剂型均可以按照本领域常规方法施用,例如注射剂可直接用于静脉注射,阴道栓剂可直接施用于阴道,乳膏剂等外用剂可直接施用于皮肤。举例来说,在临床治疗过程中,可直接将外用乳膏(即乳膏剂)在患处用药,一天可数次用药;可将注射剂和口服剂一天1-2次给药,直至病症消除。本发明的复方制剂可单独施用或与其他抗菌药物配合施用。
上述复方制剂还包括药物辅料,其可以是本领域常规药学可接受的辅料,以满足复方制剂的剂型要求,例如包括水、白色石蜡、明胶、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂、环糊精、抛射剂、白凡士林、甘油、硬脂酸、吐温80等中的至少一种。举例来说,乳膏剂一般为乳白色乳膏,主药含量(联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的质量含量之和)为0.1%-10%,pH约为5-7,可使用白色石蜡等辅料经水包油或油包水的乳化工艺,使水相和油相混合充分,形成药物均匀、细腻、具有一定粘稠性的乳膏剂;栓剂一般为棕黄色鸭嘴型栓,略带薄荷醇气味,主药含量(联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的质量含量之和)为0.1%-10%,pH约为5-7,可采用明胶、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯硬酯等作为基质,加热熔化,将复方制剂中的药物组分乳化或混悬于基质中,然后经入模、脱模等工序,制成栓剂(例如阴道栓剂);注射剂一般为透明无色液体,主药含量(联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的质量含量之和)为0.1%-10%,pH约为5-7,可采用环糊精包含物(如含有环糊精的水溶液)制成注射剂,或者直接用注射水作为辅料制成注射剂;此外,还可以按照处方组成及常规辅料及方法制成气雾剂、搽剂、霜剂等剂型,例如可采用药液溶液与适宜的抛射剂制成气雾剂等。上述剂型的制备过程均为本领域常规操作,具体实施时,可根据药物配伍,选择合适的药物辅料及配合相应的工艺、采用相应的设备进行制备,本发明对此不作特别限制,不再赘述。
本发明的复方制剂还可以包括其他药物组分,该其他药物组分包括阿莫西林、金霉素、咪康唑、益康唑、酮康唑、特比荼芬、卢立康唑、葡萄糖酸氯己定、过氧乙酸、聚维酮典、甲酚磺酸、赖氨酸、鸟氨酸、亮氨酸中的至少一种。
一般情况下,每100重量份的复方制剂中,联苯苄唑为0.1-10份,例如0.1份、0.2份、0.5份、1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份或其中的任意两者组成的范围;醋酸氯己定为0.1-10份,例如0.1份、0.2份、0.25份、0.5份、1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份或其中的任意两者组成的范围;精氨酸为0.1-10份,例如0.1份、0.2份、0.4份、0.5份、1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份或其中的任意两者组成的范围;其他药物组分为0-10份,例如0、0.1份、0.2份、0.5份、1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份或其中的任意两者组成的范围(当其他药物组分为0份时,即复方制剂中不含其他药物组分)。
在一些实施例中,每100重量份的复方制剂中,联苯苄唑为0.1-10份,例如0.2-2份或0.2-1份,醋酸氯己定为0.1-10份,例如0.2-2份或0.2-1份,精氨酸为0.1-10份,例如0.2-2份或0.2-1份,余量为药物辅料。
在另一些实施例中,每100重量份的复方制剂中,联苯苄唑为(0.1-10)重量份,例如0.2-2份或0.2-1份,醋酸氯己定为(0.1-10)重量份,例如0.2-2份或0.2-1份,精氨酸为(0.1-10)重量份,例如0.2-2份或0.2-1份,其他药物组分为(0.1-10)份,例如0.2-2份或0.2-1份,余量为药物辅料。
此外,联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸为复方制剂的主药成分,复方制剂中联苯苄唑的含量、醋酸氯己定的含量、精氨酸的含量一般不小于(优选大于)其他药物组分的含量。
在一些实施例中,上述复方制剂的pH为5-8,例如为5、6、7、8或其中的任意两者组成的范围,利于进一步提高抗菌效果。具体地,上述复方制剂还包括用于调节复方制剂的pH为5-8的磷酸缓冲液。
本发明还提供上述抗感染复方制剂在制备用于防治病菌感染性疾病的药物方面的应用,病菌感染性疾病包括皮肤癣菌病和/或其继发感染性疾病。
其中,上述病菌包括细菌和真菌,细菌例如包括金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、大肠埃希菌(大肠杆菌)、链球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌、肺炎克雷伯氏菌等中的至少一种,真菌例如包括红色毛癣菌、须癣毛癣菌、念珠菌、酵母菌、石膏样毛癣菌中的至少一种等,念珠菌具体可以包括絮状表皮癣菌念珠菌。在一些实施例中,上述病菌包括金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、大肠埃希菌、链球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌、肺炎克雷伯氏菌、红色毛癣菌、须癣毛癣菌、念珠菌、酵母菌、石膏样毛癣菌淋球菌、梅毒螺旋体、淋球菌、滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾茅虫中的至少一种,其中,梅毒螺旋体例如包括梅毒螺旋体Nichols株。
本发明适用于多种病原体混合感染性疾病。具体地,上述皮肤癣菌病和/或其继发感染性疾病可以包括手足癣、体股癣、甲癣、头癣、化脓性甲沟炎、蜂窝组织炎、丹毒、坏死性筋膜炎、局部皮肤化脓性细菌感染性疾病(简称化脓性细菌感染)中的至少一种,该些疾病例如是由上述细菌和/或真菌感染引起。具体来说,上述皮肤癣菌病包括手足癣、体股癣、甲癣、头癣中的至少一种,其继发感染性疾病包括化脓性甲沟炎、蜂窝组织炎、丹毒、坏死性筋膜炎、局部皮肤化脓性细菌感染性疾病中的至少一种,例如包括体股癣继发的蜂窝组织炎、体股癣继发的化脓性细菌感染、手足癣继发的蜂窝组织炎、手足癣继发的化脓性细菌感染、手足藓继发的化脓性甲沟炎、手足藓继发的丹毒、手足藓继发的坏死性筯膜炎等中的至少一种。
此外,病菌感染性疾病还可以包括阴道炎、子宫内膜炎、输卵管脓肿、肝脓肿、内米巴病、阿米巴痢疾、肺炎、肺脓肿中的至少一种,该些疾病例如是由梅毒螺旋体、淋球菌、滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾茅虫中的至少一种感染引起。
具体地,本发明的复方制剂可直接作为防治上述疾病的药物,或者也可作为制备用于治疗上述疾病的药物的原料药。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。
1、药效学实验
联苯苄唑由广州白云山制药有限公司生产,醋酸氯己定(洗必泰)原料药由锦州九泰药业有限公司生产,精氨酸原料药由郑州百思特食品添加剂有限公司生产。
1.1对细菌体外抑菌实验
1.1.1实验材料
(1)各实验组受试样品
表1各实验组药物组成
将上述各实验组分别进行如下处理:向药物中加入无水乙醇至形成100mL的混合液,用MH肉汤培养液稀释至药物浓度为64μg/mL,然后对倍稀释,形成9组不同药物浓度的样品,各样品药物浓度见表2。
(2)菌种
实验用菌种由浙江大学医学院附属第二医院、浙江大学医学院附属第一医院、广西医科大学第一附属医院、北京医科大学第一附属医院真菌研究中心提供,共细菌92株,其中,金黄色葡萄球菌55株、溶血葡萄球菌7株、大肠杆菌16株、铜绿假单胞菌6株、粘质沙雷菌5株、肺炎克雷伯氏菌3株。
1.1.2实验过程
分别对上述细菌进行如下处理:用生理盐水将菌液校正到0.5麦氏比浊标准,再用MH肉汤培养液1:100稀释(稀释后菌液中含菌量106CFU/mL),然后用培养板接种,培养板的每孔接种100μL,向每孔加入受试样品后,最终接种菌量约为105CFU/mL。
按微量稀释法进行检测,在35~37℃培养,培养20-24h观察结果,以未见细菌生长的最低药物浓度为MIC,统计MIC50值、MIC90值及MIC范围;其中,
计数资料两组比较用卡方检验,统计量为卡方值。
1.1.3实验结果
表2临床分离株的MIC测定结果
“*”表示测定结果中括号内的数值为增效倍数,MIC50增效倍数=LYWF组MIC50÷复方组MIC50,MIC90增效倍数=LYWF组MIC90÷复方组MIC90;“a”表示样品药物浓度对应菌株数,无菌株用“-”;“b”表示“x->y”是指MIC为xμg/mL至MIC大于yμg/mL,如“2-﹥32”是指MIC为2μg/mL至MIC大于32μg/mL。
从表2可以看出,相对于单药组和LYWF组,SYWF1组、SYWF2组、SYWF3组具有更好的抗细菌活性,尤其是SYWF1组和SYWF2组,其MIC50和MIC90的增效倍数分别高达2-4倍,MIC范围由LYWF组的0.5~8μg/mL降至0.125~8μg/mL,表现出更为优异的抗菌活性。
1.2对真菌体外抑菌实验
1.2.1实验材料
(1)各实验组受试样品
实验组药物组成及处理过程均同1.1.1。
(2)菌种
实验用菌种由浙江大学医学院附属第二医院、浙江大学医学院附属第一医院、广西医科大学第一附属医院、北京医科大学第一附属医院真菌研究中心提供,共真菌83株,其中,红色毛癣菌50株、须癣毛癣菌14株、念珠菌6株、酵母菌13株。
1.2.2实验过程
分别对上述真菌进行如下处理:将菌株接种于PDA,于28℃培养5天;在生成的丝状菌上取菌落,经菌丝无菌研磨器均匀研磨至肉眼观察无明显颗粒后(一般该研磨过程相当于分隔处理,研磨至肉眼观察无明显颗粒相当于基本分隔成1个细胞大小),镜下观察菌丝,用血细胞计数板计数,调整浓度约0.5麦氏单位,得到的菌液备用。
采用M27-A大量肉汤稀释法进行检测:按照NCCLS 1997标准及指南进行,将0.5麦氏单位菌液先用无菌生理盐水1:100稀释,再用RPMI1640培养液1:20稀释至最终浓度(0.5×103~2.5×103CFU/ml),按每管0.05mL加入。
然后在28℃培养36-48小时后观察真菌生长情况,以未见真菌生长的最低药物浓度为MIC,统计MIC50值、MIC90值及MIC范围;计数资料两组比较用卡方检验,统计量为卡方值。
1.2.3实验结果
表3临床分离株的MIC测定结果
“*”表示测定结果中括号内的数值为增效倍数,MIC50增效倍数=LYWF组MIC50÷复方组MIC50,MIC90增效倍数=LYWF组MIC90÷复方组MIC90;“a”表示样品药物浓度对应菌株数,无菌株用“-”;“b”表示“x->y”是指MIC为xμg/mL至MIC大于yμg/mL,如“2-﹥32”是指MIC为2μg/mL至MIC大于32μg/mL。
从表3可以看出,相对于单药组和LYWF组,SYWF1组、SYWF2组、SYWF3组具有更好的抗真菌活性,尤其是SYWF1组和SYWF2组,其MIC50和MIC90的增效倍数分别高达2-4倍,MIC范围由LYWF组的0.5~8μg/mL降至0.125~4μg/mL,表现出更为优异的抗菌活性。
1.3对淋球菌杀菌活性实验
联苯苄唑原料药来自于上海三维制药有限公司,批号为200310002;醋酸氯己定原料药来自于锦州市九泰药业有限责任公司,批号为040608;精氨酸原料药来自于郑州百思特食品添加剂有限公司;淋球菌来源于军事科学院军事医学科学院微生物检测中心。
1.3.1各实验组受试样品
表4各实验组药物组成
将上述各实验组分别进行如下处理:将药物溶于100mL二甲基亚砜中,45℃加热溶解,得到受试药液。
1.3.2实验过程
各实验组分别按照如下过程进行:将淋球菌斜面培养物制备成标准比浊管浓度,取受试药液0.9mL,向其中加菌液0.1mL,充分混匀,作用t1时间后,接种至平板,于CO2孵育箱培养24小时;
另设置对照组1,采用生理盐水代替上述受试药液,即:取生理盐水0.9mL,向其中加菌液0.1mL,充分混匀,作用t1时间后,接种至平板,于CO2孵育箱培养24小时。
另设置对照组2,采用二甲基亚砜代替上述受试药液,即:取二甲基亚砜0.9mL,向其中加菌液0.1mL,充分混匀,作用t1时间后,接种至平板,于CO2孵育箱培养24小时。
药效评价:标准菌株菌落生长典型,涂片荧光染色可见萍果绿色双球菌(测试结果中,若荧光染色可见萍果绿色双球菌,则证明菌落生长良好,反之,则基本不生长)。
1.3.3实验结果
各实验组中,受试药液与淋球菌作用1min、2min、3min、4min(即t分别为1min、2min、3min、4min)后的淋球菌菌落的生长情况见表5。
表5各实验组受试药液对淋球菌作用不同时间后淋球菌的生长情况
注:“+”表示菌落生长;“-”表示菌落基本无生长。
从表5可以看出,SYWF1组、SYWF2组、SYWF3组中,受试药液与淋球菌作用4分钟后均无菌株菌落生长,尤其SYWF1组、SYWF2组抗菌活性更为优异,其对淋球菌的灭菌强度均显著优于LYWF组及单药组,灭菌时间比LYWF组更短,其中,SYWF2组中受试药液与淋球菌作用3分钟后即无菌株菌落生长,SYWF1组中受试药液与淋球菌作用1分钟后即无菌株菌落生长。
2、动物实验
2.1抗真菌细菌混合感染实验
2.1.1实验材料
(1)各实验组受试样品
SYWF1组、SYWF2组、SYWF3组、LYWF组的药物组成见表4,对该些实验组分别进行如下处理:向药物中添加白凡士林、液体石蜡(白色石蜡)、甘油、硬脂酸、吐温80等药物辅料制成乳膏剂;
其余实验组如下:
联苯苄唑单药组:1%联苯苄唑乳膏(商品名:美克,简称:联苯苄唑单药):购自市场,由拜耳医药保健有限公司生产,批号:BJ52901;
氯己定单药组:氯己定单药乳膏(氯己定1g),添加白凡士林、液体石蜡、甘油、和硬脂酸、吐温80等制成乳膏,由北京靓妃生物有限公司生产,批号:20210724。
精氨酸单药组:精氨酸乳膏(精氨酸0.8g),由北京靓妃生物有限公司生产,批号:20210725
硝酸咪康唑单药组:2%硝酸咪康唑乳膏(达克宁),由西安杨森制药有限公司生产,批号:LDJ0922;
硝酸益康唑复方组:复方硝酸益康唑乳膏(商品名:派瑞松),药物组成:硝酸益康唑10mg,曲安奈德1mg/g乳膏;由昆明滇虹药业有限公司生产,批号:040601;
酮康唑复方组:复方酮康唑乳膏,药物组成:酮康唑10mg,丙酸氟倍他索0.25mg,硫酸新霉素5000单位/g乳膏,来自昆明滇虹药业有限公司;
基质对照组:乳膏赋形剂,由白凡士林、液体石蜡、甘油、和硬脂酸、吐温80等药物辅料制成,由北京靓妃生物有限公司生产,批号:20210726;
生理盐水对照组:生理盐水,来自北京双鹤药业股份有限公司,批号:02061721。
(2)动物
豚鼠(豚鼠是皮肤给药药效学研究中公认的标准动物之一,中国《新药审批办法》推荐使用该种动物),体重为300-350g,雌雄各半,购于北京科宇动物养殖中心,实验前观察一周,剔除体弱者及体重过大过小者,动物合格证号:SCXK-(京)2018-0010。
饲养条件:动物饲养在北京科宇动物养殖中心二级动物房内,由获得资格认可的人员饲养,实验动物设施条件认可证号SCXK-(京)2018-0010;每笼圈养5只豚鼠,动物房内控制在25±5℃(室温),湿度控制在60±20%,14h照明,10h黑暗,每天冲洗清洁笼子一次。
检疫过程:所有动物检疫观察1周,在此期间,观察动物是否有疾病发生或死亡特征,若在给药前出现病态,应用健康动物进行替换。
饮水:动物自由饮用饮水瓶中的洁净水,每日冲洗饮水瓶1次。
动物饲料配方及营养成份:用北京科宇动物养殖中心供应的标准膨化饲料喂养,自由饮水。
(3)病菌
真菌菌株:来自于北京大学真菌和真菌病研究中心的石膏样毛癣菌(编号BMU03131);将石膏样毛癣菌分别接种至含培养基的培养皿内,于28℃培养48h,以生理盐水洗下菌丝体,经研磨、过滤制成菌液,用活菌计数法计算悬液中孢子浓度,并用培养液将孢子数稀释至104cfu/mL,将制得的真菌菌液于4℃保存备用;
细菌菌株:来自于西安第四军医大学西京医院检验科细菌室的金黄色葡萄球菌(编号ATCC25925);从琼脂平皿中取一个菌灶,置于2mL培养液中,于35℃培养24h,用活菌计数法计算悬液中细菌浓度,并用培养液将细菌数稀释至106cfu/mL,将制得的细菌菌液于4℃保存备用;
将上述真菌菌液和细菌菌液混合,得到混合悬液,于4℃保存备用。
2.1.2实验过程
(1)在每只豚鼠背部3cm×3cm皮肤剪毛(毛根约余0.1mm长),以砂纸轻轻磨擦至皮肤充血和轻微出血,然后用棉球将0.4mL上述混合悬液涂敷剪毛部位的皮肤上,每天1次,连续2天,混合感染后第3天,对病原体检查呈阳性的动物开始药物治疗;
其中,动物背部皮肤真菌细菌混合感染后形成皮癣的临床经过如下:豚鼠背部皮肤真菌细菌混合感染后1天,皮肤开始发红,第2天出现皮屑,第3天形成痂皮,呈小块状,第4天开始脱毛,范围逐渐扩大,在感染后7天形成典型的皮癣,至感染28天皮屑减少,但在感染第35天仍未长出新毛;于感染后3、7、14天,取皮屑和毛进行病原体镜检及培养均为阳性反应;感染皮肤组织病理学观察,皮肤表皮附着有大量坏死组织,真皮内炎细胞浸润。上述结果说明,豚鼠背部皮肤感染是成功的,感染后7天形成典型皮癣炎症,可以作为观察药效学的试验动物。
(2)将混合感染成功的豚鼠根据体重、性别及毛色均匀随机分成12组,每组12只,各组药物浓度、用药剂量见表6,给药方法为:豚鼠局部涂敷2.5g乳膏/kg豚鼠体重(即用药量),每天一次;治疗第7天,各组取2只动物进行病理组织学观察。
表6给药条件
“c”表示“12(2)”是指动物数量为12只,取其中的2只进行病理组织学观察。
2.1.3实验结果及分析
2.1.3.1疗效判定方法
(1)脱屑脱毛程度:在动物背部皮肤感染后,每日观察皮肤发红、皮屑、结痂及脱毛情况,统计治疗第3、5、7、14天和停药3、5、7、14天的脱屑脱毛动物数(阳性例数),测得脱屑阳性例数和脱毛阳性例数见表8和表9;其中,每种症候以0、1、2、3、4代表其程度,具体如表7。
表7
(2)病原体镜检转阴率:于治疗后第3、7、14天和停药第7天分别取皮屑及毛进行病原体镜检,在动物背部用消毒棉签定位取毛及皮屑放进1mL生理盐水中,混匀,取1滴液体滴在载玻片上,放在4倍显微镜下计算真菌、细菌和混合感染(真菌与细菌)的菌量;测得病原体镜检阳性例数见表10。
(3)培养检查病原体转阴率:于治疗后第3、7、14天和停药第7天分别取皮屑及毛进行病原体培养(28℃),并观察结果;测得病原体培养阳性例数见表11。
(4)统计分析:对计量资料,把原始数据按组分别输入Microsoft Excel中,各组结果以算术平均数±标准差表示;选择Student检验进行各组间算术平均数的差异显著性检验;统计学采用组间比较t检验,比较各组动物不同时间病原体转阴率(%),采用Bliss法和DAS程序计算半数有效时间(ET50)。
2.1.3.2结果分析
表8治疗不同时间后脱屑阳性例数
注:脱屑阳性例数均应符合表7中症候3程度;“d”表示括号中的数值范围为ED50范围。
表9治疗不同时间后脱毛阳性例数
注:脱毛阳性例数均应符合表7中症候3程度。
表10治疗不同时间后病原体镜检阳性例数
表11治疗不同时间后病原体培养阳性例数
从表8至表11结果可以看到,SYWF1组、SYWF2组、SYWF3组均表现出良好的治疗效果,尤其是SYWF1组和SYWF2组治疗效果更为优异,SYWF1组和SYWF2组的脱屑阳性例数、脱毛阳性例数、病原体镜检阳性例数和病原体培养阳性例数ED50均小于LYWF组和其它单药组,提示SYWF 1、2组治疗效果优于LYWF组和其它单药组。
2.2抗梅毒螺旋体强毒株实验
2.2.1实验材料
(1)各实验组受试样品
SYWF1组、SYWF2组、SYWF3组、LYWF组的药物组成及相关处理与2.1.1相同(即均为乳膏剂,药物组成见表4);
另设置青霉素组:1万单位/mL青霉素。
(2)动物
新西兰兔,雄性,120只,体重为3-3.5kg;随机分为12组,每组10只。
(3)菌株
采用梅毒螺旋体Nichols株。
2.2.2实验过程
各实验组分别按照如下过程进行:
(1)接种
将0.2mL受试样品(药物)与一定浓度梅毒螺旋体混合,作用t2时间后,接种至新西兰兔双侧睾丸;
另设置活菌液对照组:直接将与上述各实验组浓度相同的梅毒螺旋体接种至新西兰兔双侧睾丸;
(2)临床观察
在实验期1个月内,观察动物双侧睾丸溃疡等症状发病率,采用PCR技术进行检测,并比较各组的阳性率,结果见表12。
2.2.3实验结果
表12抗梅毒螺旋体强毒株效果
从表12可以看到,未给药的对照组中,10只动物均出现双侧睾丸溃疡等症状,发病率100%,抗体检测阳性100%,而SYWF1组、SYWF2组、SYWF3组均表现出良好的抗梅毒螺旋体效果,尤其SYWF1组和SYWF2组效果更为优异,SYWF1组与梅毒螺旋体作用2分钟后即无动物发病,抗体检测均为阴性,SYWF2组与梅毒螺旋体作用3分钟后即无动物发病,抗体检测均为阴性,作用时间小于LYWF组。此外,青霉素组中,10只动物中有8只动物发病,抗体检测阳性率为80.0%,亦差于SYWF1组、SYWF2组和SYWF3组。
3、临床试验
以下临床试验中,按照如下标准进行临床疗效评价
(1)临床疗效指标
主要疗效指标:临床疗效(有效率、痊愈率)评价、细菌学疗效评价(入组细菌培养阳性的转阴率)、真菌学疗效评价(真菌入组培养阳性的转阴率);
次要疗效指标:各时间点的各个临床症状/体征(浸渍糜烂、脓疱、脓液或混浊分泌物、疼痛和红斑、丘疹、鳞屑、水疱、瘙痒)改变情况;
主观症状(瘙痒、疼痛)的消失时间。
(2)疗效评定
A、临床疗效评价:按基愈(基本痊愈)、显效、好转、无效四级评定;其中,
症状/体征指标改善百分率(疗效指数)a=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%
基愈:症状/体征指标改善百分率a≥90%;
显效:60%≤a<90%;
好转:20%≤a<60%;
无效:a<20%或继续加重。
临床有效率=(临床显效病例数+痊愈病例数)/总病例数×100%。
B、细菌学疗效评价:分为6级,清除、部分清除、未清除、替换、再感染和不可评价,其中,
清除:治疗后感染部位无菌;
部分清除:治疗后一种以上的细菌被清除;
未清除:所有原始分离的细菌仍然存在;
替换:原始分离的细菌被清除,但是出现了其他不需治疗的微生物;
再感染:原始分离的细菌被清除,但是培养出一种需要治疗的新的病原菌;
不可评价:由于某种原因不能进行细菌学评估。
细菌学清除率=(细菌清除病例数和替换病例数)/总病例数×100%。
C、真菌学疗效评价:按消除、未消除二级标准评价,其中,
消除:真菌镜检和培养均呈阴性;
未消除:真菌镜检和/或培养呈阳性;
真菌学清除率=真菌清除病例数/总病例数×100%;
D、综合疗效评价:按痊愈、显效、进步、无效四级评定,基本痊愈和显效合并计算临床疗效的有效率,即临床疗效的综合有效率=(临床疗效基本痊愈病例数+临床疗效显效)/总病例数×100%。;其中,
痊愈:皮损等症状消失,疗效指数a≥90%,真菌培养阴性,细菌培养阴性;
显效:用药后皮损、症状疗效指数≥60%而<90%,真菌直接镜检阴性或可见少量破碎、变形的菌丝、孢子,真菌及细菌培养均为阴性;
进步:用药后皮损、症状疗效指数≥20%而<60%,真菌直接镜检/培养可阳性,细菌培养阴性。
无效:用药后皮损、症状疗效指数<20%,真菌学检查阳性和/或细菌培养阳性。
3.1对手足癣、体股癣继发的蜂窝组织炎、皮肤化脓性细菌感染的治疗实验
3.1.1各实验组受试样品
SYWF1组、SYWF2组、SYWF3组、LYWF组的药物组成及相关处理与2.1.1相同(即均为乳膏剂,药物组成见表4);
3.1.2实验分组及过程
共240例病例,其中,体股癣病例120例,随就诊时间先后分成四组(即SYWF1组、SYWF2组、SYWF3组和LYWF组),每组30例;手足癣病例120例,随就诊时间先后分成四组(即SYWF1组、SYWF2组、SYWF3组和LYWF组),每组30例。
用药:局部清洁后将乳膏均匀涂布于患处,每天一次;
疗程:体股癣2周,手足癣4周。
停药后,继续观察2周。综合疗效评价结果见表13。
3.1.3实验结果
表13综合疗效评价结果
从表13可以看到,SYWF1组、SYWF2组和SYWF3组对手足癣、体股癣继发的蜂窝组织炎、皮肤化脓性细菌感染的治疗效果均显著优于LYWF组,尤其是SYWF1组和SYWF2组效果更为显著。此外,一般随给药剂量的增加和治疗时间的延长,有效率提高更为明显。
3.2对手足癣继发的化脓性甲沟炎、丹毒、坏死性筋膜炎的治疗实验
3.2.1各实验组受试样品
SYWF2组和LYWF组的药物组成及相关处理与2.1.1相同(即均为乳膏剂,药物组成见表4);
3.2.2实验分组及过程
共94例病例,其中,男性70例,女性24例;化脓性甲沟炎病例30例,丹毒病例32例,坏死性筯膜炎病例32例。每种疾病病例随就诊时间先后,平均分成2组(即SYWF2组和LYWF组)。
用药及疗程:每天局部涂抹乳膏1次,每次1克,4周一疗程。停药后观察2周。
分别治疗1周、2周、3周、4周、以及停药2周后,分别对临床症状改善情况进行临床疗效评价,同时皮损局部采样进行真菌、细菌培养,观察真菌细菌培养转阴率,综合疗效评价结果见表14。
3.2.3实验结果
表14综合疗效评价结果
从表14可以看到,SYWF2组起效时间快,且其化脓性甲沟炎、丹毒病、坏死性筯膜炎临床疗效有效率均显著高于LYWF组。
4、毒性测试实验
(1)采用SYWF1组的乳膏剂进行小鼠急性毒性试验、大鼠长期毒性试验和阴道刺激性试验,试验结果表明,小鼠灌胃最大耐受量大于10.0g/kg,且未能测出半数致死量(LD50);另外,采用SYWF1组的乳膏剂,对大鼠和家兔分别以临床用药量的5倍、10倍、30倍皮肤给药,连续给药3个月,对家兔分别以临床用药量的5倍、10倍阴道给药,连续给药1个月,均未见任何副反应。
(2)采用SYWF2组和SYWF3组的乳膏剂进行上述步骤(1)的毒性试验和连续给药试验,试验结果与采用SYWF1组的乳膏剂试验结果基本一致。
(3)采用LYWF组的乳膏剂进行上述步骤(1)的毒性试验和连续给药试验,结果表明,相对于LYWF组的乳膏剂,增加精氨酸后的SYWF1组、SYWF2组、SYWF3组的乳膏剂基本无任何副影响。
以上对本发明的实施方式进行了说明。但是,本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种抗感染复方制剂,其特征在于,包括联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸,所述联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的质量比为1:(0.25-1):(0.2-0.8)。
2.根据权利要求1所述的抗感染复方制剂,其特征在于,还包括其他药物组分和药物辅料,每100重量份的复方制剂中,所述联苯苄唑为0.1-10份,所述醋酸氯己定为0.1-10份,所述精氨酸为0.1-10份,所述其他药物组分为0-10份,余量为药物辅料;所述其他药物组分包括阿莫西林、金霉素、咪康唑、益康唑、酮康唑、特比萘芬、卢立康唑、葡萄糖酸氯己定、过氧乙酸、聚维酮典、甲酚磺酸、赖氨酸、鸟氨酸、亮氨酸中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的抗感染复方制剂,其特征在于,所述复方制剂为注射剂或外用剂。
4.根据权利要求3所述的抗感染复方制剂,其特征在于,所述外用剂包括乳膏剂、粉雾剂、喷雾剂、气雾剂、溶液剂、滴鼻剂、凝胶剂、栓剂、霜剂、膜剂或贴剂。
5.根据权利要求3所述的抗感染复方制剂,其特征在于,所述外用剂包括洗剂。
6.根据权利要求1或2所述的抗感染复方制剂,其特征在于,所述复方制剂中,联苯苄唑、醋酸氯己定和精氨酸的质量含量之和为0.1%-10%。
7.根据权利要求1所述的抗感染复方制剂,其特征在于,所述复方制剂的pH为5-8。
8.根据权利要求1或7所述的抗感染复方制剂,其特征在于,还包括用于调节所述复方制剂的pH为5-8的磷酸缓冲液。
9.权利要求1-8任一项所述的抗感染复方制剂在制备用于防治病菌感染性疾病的药物方面的应用,所述病菌感染性疾病包括皮肤癣菌病和/或其继发感染性疾病。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,
所述病菌包括金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、大肠埃希菌、链球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌、肺炎克雷伯氏菌、红色毛癣菌、须癣毛癣菌、念珠菌、酵母菌、梅毒螺旋体、淋球菌、滴虫、阿米巴原虫、兰伯氏贾第虫中的至少一种;和/或,
所述皮肤癣菌病和/或其继发感染性疾病包括手足癣、体股癣、甲癣、头癣、化脓性甲沟炎、蜂窝组织炎、丹毒、坏死性筋膜炎、局部皮肤化脓性细菌感染性疾病中的至少一种;和/或,
所述病菌感染性疾病还包括阴道炎、子宫内膜炎、输卵管脓肿、肝脓肿、内阿米巴病、阿米巴痢疾、肺炎、肺脓肿中的至少一种。
11.根据权利要求10所述的应用,其特征在于,所述病菌包括石膏样毛癣菌淋球菌。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111676870.7A CN114272240B (zh) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | 抗感染复方制剂及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111676870.7A CN114272240B (zh) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | 抗感染复方制剂及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114272240A CN114272240A (zh) | 2022-04-05 |
CN114272240B true CN114272240B (zh) | 2023-04-21 |
Family
ID=80879749
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111676870.7A Active CN114272240B (zh) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | 抗感染复方制剂及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114272240B (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102526070A (zh) * | 2012-01-04 | 2012-07-04 | 西北农林科技大学 | 一种复方联苯苄唑纳米乳喷剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1254242C (zh) * | 2003-10-20 | 2006-05-03 | 郑涛 | 抗感染药物组合物及其药物用途 |
CN100558357C (zh) * | 2005-09-20 | 2009-11-11 | 郑涛 | 治疗混合感染性疾病的药物组合物 |
CN117338615A (zh) * | 2019-01-11 | 2024-01-05 | 梅达公司 | 包括氯己定和精氨酸或它们的盐的口腔护理制剂 |
CN112294789B (zh) * | 2020-10-15 | 2022-06-07 | 郑涛 | 用于防治呼吸道感染的复方制剂及其应用 |
-
2021
- 2021-12-31 CN CN202111676870.7A patent/CN114272240B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102526070A (zh) * | 2012-01-04 | 2012-07-04 | 西北农林科技大学 | 一种复方联苯苄唑纳米乳喷剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
复方联苯苄唑乳膏抗真菌作用的实验研究;刘勇等;《中国临床药理学杂志》;第21卷(第03期);第180-182页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114272240A (zh) | 2022-04-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022516983A (ja) | ロドコッカス・ルーバー製品及びその製薬使用 | |
US8765819B2 (en) | Composition comprising benzoic acid in combination with organic acid preservatives as active ingredients and the use thereof | |
KR20150008086A (ko) | 미생물 감염증의 국소 치료용 조성물 | |
RU2536264C2 (ru) | Композиция для наружного применения на коже, содержащая соль и сахар в качестве активных ингредиентов, для предотвращения и лечения вагиноза, и ее применение | |
CN113730433B (zh) | 一种治疗阴道炎症的妇科凝胶及其制备方法与应用 | |
CN105232526A (zh) | 含儿茶素的药物在制备抑菌药物中的用途 | |
CN105998171B (zh) | 秦艽及其提取物在制备治疗和/或预防皮肤癣的药物的用途 | |
CN114272240B (zh) | 抗感染复方制剂及其应用 | |
CN1251738C (zh) | 一种治疗灰指甲的中药及其制备方法 | |
WO2024011868A1 (zh) | 香兰基丁醚在制备治疗头屑和体癣产品中的应用 | |
CN1058160C (zh) | 阴道炎洗剂及该洗剂的制造方法 | |
CN112402463B (zh) | 一种用于抑制阴道炎症的复合益生菌及其制品和应用 | |
CN105079000B (zh) | 一种组合物及其应用、制剂 | |
WO2017038872A1 (ja) | 抗真菌活性を有する組成物 | |
CN107412647B (zh) | 一种灭菌止痒留香的外用制剂 | |
CN104083361B (zh) | 一种用于制备抗念珠菌药物的中药组合物 | |
EP2643003A1 (en) | Vaginal composition based on alkyl polyglucosides | |
CN112546202A (zh) | 一种具有抑制hpv病毒功能的复合剂及其制备方法 | |
CN1259919C (zh) | 一种杀菌、抑菌药物组合物及其制剂和制备工艺 | |
CN103251636A (zh) | 一种治疗念珠菌感染及其所引起疾病的药物及其制备方法 | |
CN103127490B (zh) | 一种治疗外阴阴道念珠菌病的药物组合物 | |
CN106266037B (zh) | 一种液体凝胶及其制备方法 | |
CN112236163A (zh) | 使用协同量的硼酸增强缩酚酸肽抗生素的抗菌作用 | |
AU2021104085A4 (en) | Hpv-resistant lactic acid bacteria gynecological preparation and application thereof | |
CN109954005B (zh) | 脆弱拟杆菌提取物在制备防治过敏性皮炎的组合物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |