KR101937531B1 - 대장암 진단 장치와 대장암 진단 정보 제공 방법 - Google Patents

대장암 진단 장치와 대장암 진단 정보 제공 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 대장암 진단 장치와 대장암 진단 정보 제공 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 대장암 진단 장치는, 생물학적 시료로부터 측정한 질량 분석 데이터를 획득하는 입력부; 상기 획득한 질량 분석 데이터에서 nudifloramide의 농도를 측정하는 농도 측정부; 상기 농도측정부의 측정결과에 기초하여 대장암의 진단 정보를 판정하는 진단부를 포함한다.

Description

대장암 진단 장치와 대장암 진단 정보 제공 방법{Device for diagnosing colorectal cancer and Method for providing information on diagnosing colorectal cancer}
본 발명은 대장암 진단 장치와 대장암 진단 정보 제공 방법에 관한 것이다.
암은 세포가 무한히 증식해 정상적인 세포의 기능을 방해하는 질병으로, 폐암, 위암(gastric cancer, GC), 유방암(breast cancer, BRC), 대장암(colorectal cancer, CRC) 및 난소암(ovarian cancer, OVC) 등이 대표적이나, 실질적으로는 어느 조직(tissue)에서나 발생할 수 있다.
초창기 암 진단은 암 세포의 성장에 따른 생체 조직의 외적 변화에 근거하였으나, 근래에 들어 혈액, 당쇄(glyco chain), 디엔에이(DNA) 등 생물의 조직 또는 세포에 존재하는 미량의 생체 분자를 이용한 진단 및 검출이 시도되고 있다. 그러나 가장 보편적으로 사용되는 암 진단 방법은 생체 조직 검사를 통해 얻어진 조직 샘플을 이용하거나, 영상을 이용한 진단이다.
그 중 생체 조직 검사는 환자에게 큰 고통을 야기하며, 고비용이 들뿐만 아니라, 진단까지 긴 시간이 소요되는 단점이 있다. 또한, 환자가 실제 암에 걸린 경우, 생체 조직 검사 과정 중 암의 전이가 유발될 수 있는 위험이 있으며, 생체 조직 검사를 통해 조직 샘플을 얻을 수 없는 부위의 경우, 외과적인 수술을 통해 의심되는 조직의 적출이 이루어지기 전에는 질병의 진단이 불가능한 단점이 있다.
한편, 최근 생물학적 시료에서 추출한 저질량 이온에 대한 생물통계학적 분석을 통해 암을 진단하는 방법이 제시되고 있으나, 분석 시간이 많이 소요되는 문제가 있다.
미국특허등록 제9,075,063호(2015년 7월 7일 공개)
본 발명의 목적은 분석시간이 짧으면서도 정확도가 높은 대장암을 진단하는 장치와 대장암 진단 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 본 발명의 목적은 대장암 진단 장치에 있어서, 생물학적 시료로부터 측정한 질량 분석 데이터를 획득하는 입력부; 상기 획득한 질량 분석 데이터에서 nudifloramide의 농도를 측정하는 농도 측정부; 상기 농도측정부의 측정결과에 기초하여 대장암의 진단 정보를 판정하는 진단부를 포함하는 것에 의해 달성된다.
상기 농도 측정부는 dodecanoylcarnitine 및 trans-2-dodecenoylcarnitine 중 적어도 어느 하나의 농도를 더 측정할 수 있다.
상기 농도 측정부는 dodecanoylcarnitine의 농도를 더 측정하고, 상기 진단부는 nudifloramide와 dodecanoylcarnitine의 농도비에 기초하여 대장암의 진단 정보를 판정할 수 있다.
상기 농도 측정부는 trans-2-dodecenoylcarnitine의 농도를 더 측정하고, 상기 진단부는 nudifloramide와 trans-2-dodecenoylcarnitine의 농도비에 기초하여 대장암의 진단 정보를 판정할 수 있다.
상기 질량분석데이터는 액체크로마토그래피-질량분석기(LC-MS)를 통해 얻으며, 상기 질량분석기는 Triple TOF 및 Triple Quadrupole 중 어느 하나일 수 있다.
상기 본 발명의 목적은 대장암 진단 장치에 있어서, 생물학적 시료로부터 측정한 nudifloramide의 농도와 dodecanoylcarnitine 및 trans-2-dodecenoylcarnitine 중 적어도 하나의 농도를 기초로 대장암 진단정보를 판단하는 판단부를 포함하는 것에 의해 달성된다.
상기 판단부는 상기 nudifloramide의 농도와 dodecanoylcarnitine 및 trans-2-dodecenoylcarnitine 중 적어도 하나의 농도와의 농도비를 기초로 대장암 진단정보를 판단할 수 있다.
상기 농도는 액체크로마토그래피-질량분석기를 통해 얻으며, 상기 질량분석기는 Triple TOF 및 Triple Quadrupole 중 어느 하나일 수 있다.
상기 본 발명의 목적은 대장암 진단을 위한 정보를 제공하는 방법에 있어서, 생물학적 시료로부터 nudifloramide의 농도와 dodecanoylcarnitine 및 trans-2-dodecenoylcarnitine 중 적어도 하나의 농도를 얻는 단계와; 상기 nudifloramide의 농도와 dodecanoylcarnitine 및 trans-2-dodecenoylcarnitine 중 적어도 하나의 농도의 농도비에 기초하여 대장암 진단 정보를 제공하는 단계를 포함하는 것에 의해 달성된다.
상기 농도는 생물학적 시료를 질량 분석하여 얻을 수 있다.
상기 질량분석은 액체크로마토그래피-질량분석기를 통해 수행되며, 상기 질량분석기는 Triple TOF 및 Triple Quadrupole 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따르면 분석시간이 짧으면서도 정확도가 높은 대장암을 진단하는 장치와 대장암 진단 정보를 제공하는 방법이 제공된다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 대장암 진단 장치의 블록도이고,
도 2는 각 시료에서의 2PY, DC 및 T2DC의 농도에 비례하는 질량피크면적을 나타낸 것이고,
도 3은 각 시료에서의 2PY/DC 및 2PY/T2DC의 질량피크면적비를 나타낸 것이다.
본 발명에서, "생물학적 시료"는 전혈(whole blood), 혈청(serum), 혈장(plasma), 요(urine), 분변(stool), 객담(sputum), 타액(saliva), 조직, 세포, 세포 추출물, 체외 세포 배양물 등과 같은 시료들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 아래에 기술되는 실시 예에서는 환자 또는 비환자의 혈청을 생물학적 시료로 사용하였다.
본 발명은 Nudifloramide(이하 "2PY")가 대장암의 표지자로서 유용함을 발견한 것에 근거한다.
Nudifloramide의 정식명칭은 (N-Methyl-2-pyridoxone-5-carboxamide; 1,6-Dihydro-1-methyl-6-oxonicotinamide; 3-Carbamoyl-1-methyl-6-pyridone)이며, 구조식은 다음과 같다.
Figure 112016094306137-pat00001
Nudifloramide는 대장암 환자에서 높은 농도로 존재한다.
본 발명은, 또한, dodecanoylcarnitine(이하 "DC") 및 trans-2-dodecenoylcarnitine(이하 "T2DC)이 대장암의 표지자로서 유용함을 발견한 것에 근거한다.
DC 및 T2DC는 대장암 환자에서 낮은 농도로 존재한다.
본 발명에서 이들 표지자들의 농도에 기초하여 대장암을 진단하며, 이에 한정되지 않으나, 농도는 질량분석기로 측정한 질량 피크 면적을 이용하여 측정할 수 있다.
농도 측정은, 더욱 구체적으로는, 액체크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS)을 이용하여 수행할 수 있으며, 질량분석은 Triple-TOF 또는 Triple Quadrupole를 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 이들 3가지 표지자 간의 농도비를 이용하여 대장암을 진단할 수 있다. 농도비로는 이에 한정되지 않으나, 2PY/DC의 농도비 및 2PY/T2DC의 농도비 중 적어도 어느 하나를 사용할 수 있다.
대장암 여부 판정을 위한 기준값(cutoff)은, 예를 들어, 2PY/DC는 20 내지 40, 25 내지 32 또는 27 내지 30일 수 있으며, 2PY/T2DC는 30 내지 50, 35 내지 45 또는 38 내지 42일 수 있다. 기준값을 넘어가는 경우 대장암으로 판정한다. 기준값은 피검자의 성별, 나이, 병이력, 암의 단계 및 건강상태 등을 감안하여 피검자 별로 다르게 설정될 수 있다.
이상 설명한 본 발명에 따르면 표지자에 대한 농도만을 측정하고 표지자간의 농도비로부터 대장암을 진단할 수 있다. 따라서 대장암 진단을 신속하게 수행할 수 있다.
이하 도면을 참조하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
첨부된 도면은 본 발명의 기술적 사상을 더욱 구체적으로 설명하기 위하여 도시한 일례에 불과하므로 본 발명의 사상이 첨부된 도면에 한정되는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 대장암 진단 장치를 나타낸 것이다.
대장암 진단 장치(1)는 입력부(100), 농도측정부(200) 및 진단부(300)를 포함한다.
입력부(100)에서는 생물학적 시료에서 검출한 질량분석 데이터를 획득한다. 질량분석 데이터에는 표지자에 대한 데이터만 포함되어 있을 수 있으며, 표지자는 2PY를 포함하며 DC 및 T2DC 중 적어도 어느 하나를 더 포함할 수 있다.
질량분석 데이터는 질량분석 스펙트럼 또는 표지자에 대한 질량피크 면적일 수 있다.
농도측정부(200)는 질량분석 데이터로부터 표지자의 농도를 측정(계산)한다.
농도 측정은 입력데이터가 질량분석 스펙트럼일 경우 표지자에 해당하는 피크의 질량피크 면적을 측정하여 수행되거나, 입력데이터가 표지자에 대한 질량피크 면적인 경우 질량피크 면적을 그대로 사용할 수 있다.
다른 실시예에서는 도출된 질량피크 면적에 적절한 팩터를 가하거나 추가의 수학적 처리를 하여 농도로 할 수 있다. 이러한 팩터 또는 수학적 처리에 의해 기준값은 변경될 수 있다.
진단부(300)는 측정된 표지자의 농도를 이용하여 대장암 양성 또는 대장암 음성을 판단한다. 이 과정에서 진단부(300)는 2PY 농도만을 단독으로 사용하거나, 2PY/DC의 농도비 및 2PY/T2DC의 농도비 중 적어도 어느 하나를 사용할 수 있다.
진단부(300)에는 2PY/DC 및 2PY/T2DC의 농도비에 대한 기준값이 설정되어 있으며, 기준값은 피검자(시료)에 따라 다르게 설정될 수 있다.
이 외에 진단장치(1)는 진달결과를 알려주는 출력부를 더 포함할 수 있으며, 출력부는 디스플레이 장치 또는 프린터 등일 수 있다.
이상에서 설명한 진단장치(1)는 다양하게 변형될 수 있다. 예를 들어, 외부에서 표지자의 농도가 바로 입력되는 경우에는 농도측정부(200)는 생략될 수 있다.
이하 실험예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
혈청의 확보
정상 대조군 190명, 대장암 환자 81명, 위암 환자 20명, 폐암 환자 100명, 난소암 환자 13명으로부터 혈청을 확보하였다.
농도 측정 준비
50 ul의 혈청에 1 ml의 물과 2 ml의 메탄올, 0.9 ml의 디클로로메탄을 넣어 흔들어서 잘 섞은 후, 얼음 위에서 30분간 방치하였다. 다시 1 ml의 물과 0.9 ml의 디클로로메탄을 넣고, 잘 섞은 후 상온에서 10분, 1,500 rpm 에서 원심 분리를 시행하였다. 원심 분리 후 상층액을 분리하고 질소가스를 이용하여 건조시켰다.
대사체 (표지가) 농도 측정
건조시킨 대사체 추출물에 0.1% 포름산에 녹인 후, liquid chromatography - mass spectrometry (LC-MS) 을 이용하여 분석을 진행하였다.
사용된 LC는 Eksigent ultra LC 110-XL system이며, MS는 AB Sciex Triple TOF 5600+ system였다. MS에는 DuoSpray ion source를 장착하였다.
분석 시료는 먼저 Eksigent ultraLC 110-XL system 에 연결된 Atlantis T3 sentry guard cartridge (3 mm, 2.1 10 mm; Waters)를 통해 분석기 내로 들어가고, Atlantis T3 column (3 mm, 2.1 100 mm; Waters) 내에서 분리되었다.
용매는 two-step linear gradient (solvent A, 0.1% FA in water; solvent B, 100% Acetonitrile; with 1% solvent B for 2min, 1 to 30% B for 6 min, 30 to 90% B for 8 min, 90% B for 4 min, 90 to 1% B for 1 min and 9 min in 1% B)를 사용하였다.
MS는 one full scan (50 to 1,200 m/z range)과 함께 10개의 가장 빈번한 parent ions (mass tolerance, 50 mDa collision energy, 35%)의 tandem mass spectrometry (MS/MS)을 수행하였다.
2PY, DC 및 T2DC에 해당하는 대사체가 LC를 통과해서 나오는 시간대와 동일한 시간대의 MS 스팩트럼 중, 동일한 질량값을 갖는 질량피크의 면적(mass peak area)을 계산하였다.
분석결과
도 2는 각 시료에서의 2PY, DC 및 T2DC의 농도에 비례하는 질량 피크 면적을 나타낸 것이다.
2PY는 정상 대조군 또는 다른 암환자들과 달리 대장암 환자의 혈액 내에 높은 농도(큰 질량피크 면적)로 측정됨을 알 수 있다.
DC와 T2DC는 대장암 또는 다른 암환자들과 달리 정상 대조군의 혈액 내에 높은 농도(큰 질량피크 면적)로 측정됨을 알 수 있다.
도 3은 각 시료에서의 2PY/DC 및 2PY/T2DC의 질량피크 면적비를 나타낸 것이다. 두 가지 경우 모두 대장암 환자에서 2PY/DC 및 2PY/T2DC의 농도비가 매우 큰 값은 나타냄을 알 수 있다.
표 1 내지 표 3은 2PY/DC의 기준값(cutoff)을 28.5로 하고, 2PY/T2DC의 기준값(cutoff)을 40으로 한 경우 여러 암에 대한 민감도와 특이도를 나타낸 것이다.
표에서 확인할 수 있는 바와 같이 2PY/DC 및 2PY/T2DC의 농도비는 대장암에 대해 우수한 민감도와 특이도를 가지고 있다.
2PY/DC
 True
control CRC GC LC OVC
Predicted
 non-CRC 189 13 15 86 9
CRC 1 68 5 14 4
2PY/T2DC
 True
control CRC GC LC OVC
Predicted
 non-CRC 189 16 19 97 12
CRC 1 65 1 3 1
2PY /DC 2PY / T2DC
Sensitivity 83.95% 80.25%
Specificity 92.57% 98.14%
Positive Prediction Value 73.91% 91.55%
Negative Prediction Value 95.83% 95.20%
전술한 실시 예들은 본 발명을 설명하기 위한 예시로서, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양하게 변형하여 본 발명을 실시하는 것이 가능할 것이므로, 본 발명의 기술적 보호범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 정해져야 할 것이다.

Claims (12)

  1. 대장암 진단 장치에 있어서,
    생물학적 시료로부터 측정한 질량 분석 데이터를 획득하는 입력부;
    상기 획득한 질량 분석 데이터에서 dodecanoylcarnitine, nudifloramide, 및 trans-2-dodecenoylcarnitine 각각의 질량피크 면적을 측정하는 농도측정부;
    상기 농도측정부의 측정결과에 기초하여 대장암의 진단 정보를 판정하는 진단부를 포함하고,
    상기 진단부는 상기 nudifloramide와 상기 dodecanoylcarnitine의 질량피크 면적비, 및 상기 nudifloramide와 상기 trans-2-dodecenoylcarnitine의 질량피크 면적비 중에서 적어도 하나의 질량피크 면적비가 기준값을 넘는지 여부에 기초하여 상기 대장암의 진단 정보를 판정하고,
    상기 기준값은 피검자의 성별, 나이, 병이력, 암의 단계 및 건강상태 등을 감안하여 피검자별로 다르게 설정되는 대장암 진단 장치.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 질량분석데이터는 액체크로마토그래피-질량분석기(LC-MS)를 통해 얻으며, 상기 질량분석기는 Triple TOF 및 Triple Quadrupole 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대장암 진단 장치.
  6. 대장암 진단 장치에 있어서,
    생물학적 시료로부터 측정한 dodecanoylcarnitine, nudifloramide, 및 trans-2-dodecenoylcarnitine 각각의 농도를 기초로 대장암 진단정보를 판단하는 판단부를 포함하고,
    상기 판단부는 상기 nudifloramide와 상기 dodecanoylcarnitine의 질량피크 면적비, 및 상기 nudifloramide와 상기 trans-2-dodecenoylcarnitine의 질량피크 면적비 중에서 적어도 하나의 질량피크 면적비가 기준값을 넘는지 여부에 기초하여 상기 대장암의 진단 정보를 판정하고,
    상기 기준값은 피검자의 성별, 나이, 병이력, 암의 단계 및 건강상태 등을 감안하여 피검자별로 다르게 설정되는 대장암 진단 장치.
  7. 삭제
  8. 제6항에 있어서,
    상기 농도는 액체크로마토그래피-질량분석기를 통해 얻으며, 상기 질량분석기는 Triple TOF 및 Triple Quadrupole 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대장암 진단 장치.
  9. 대장암 진단을 위한 정보를 제공하는 방법에 있어서,
    생물학적 시료로부터 dodecanoylcarnitine, nudifloramide, 및 trans-2-dodecenoylcarnitine 각각의 농도를 얻는 단계와;
    상기 nudifloramide와 상기 dodecanoylcarnitine의 질량피크 면적비, 및 상기 nudifloramide와 상기 trans-2-dodecenoylcarnitine의 질량피크 면적비 중에서 적어도 하나의 질량피크 면적비가 기준값을 넘는지 여부에 기초하여 대장암 진단 정보를 제공하는 단계;를 포함하고,
    상기 기준값은 피검자의 성별, 나이, 병이력, 암의 단계 및 건강상태 등을 감안하여 피검자별로 다르게 설정되는 대장암 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
  10. 삭제
  11. 제9항에 있어서,
    상기 농도는 생물학적 시료를 질량 분석하여 얻는 것을 특징으로 하는 대장암 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 질량분석은 액체크로마토그래피-질량분석기를 통해 수행되며, 상기 질량분석기는 Triple TOF 및 Triple Quadrupole 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대장암 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
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