JP7401121B2 - 固形癌診断装置及び固形癌診断情報の提供方法 - Google Patents
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Description
本発明は、固形癌診断装置と固形癌診断情報の提供方法に関し、より具体的には、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌診断装置及び肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌診断情報の提供方法に関するものである。
癌は、細胞が無限に増殖して、正常細胞の機能を妨害するする疾患であり、肺癌、胃癌、乳癌、大腸癌及び卵巣癌などが代表的であるが、実質的には、どの組織でも発生する可能性がある。
初期の癌診断は、癌細胞の成長に伴う生体組織の外的変化に基づいていたが、近年、血液、糖鎖、ＤＮＡなど、生物の組織又は細胞に存在する微量の生体分子検出を利用した診断が試みられている。しかし、最も一般的に使用される癌診断方法は、生体組織検査によって得られた組織サンプルを使用するか、映像を用いた診断である。
その中で、生体組織検査は、患者に大きな苦痛を引き起こし、費用がかかるだけでなく、診断に長い時間がかかるという欠点がある。また、患者が実際の癌にかかった場合、生体組織検査過程中に癌の転移が引き起こされる恐れがあり、生体組織検査によって組織サンプルが得られない部位の場合、外科的手術を通じて疑われる組織の摘出が行われる前には、疾患の診断が不可能な欠点がある。
本発明の目的は、分析時間が短く、且つ正確度の高い肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌を診断する装置及び肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌の診断情報を提供する方法を提供することである。
前記本発明の目的は、生物学的試料からアシル－カルニチン（ＡＣ）、ヌジフロラミド（２ＰＹ）及びリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）のそれぞれの濃度を測定する濃度測定部；前記測定された濃度を前処理する前処理部；及び前記前処理された濃度を用いて線形判別分析（ＬＤＡ）を行うことによって、癌の診断情報を判定する診断部；を含むことによって達成できる。
前記アシル－カルニチン（ＡＣ）は、ドデカノイル－Ｌ－カルニチン（ＤＣ）、ヘキサノイル－Ｌ－カルニチン（ＨＣ）、オクタノイル－Ｌ－カルニチン（ＯＣ）及びパルミトイル－Ｌ－カルニチン（ＰＣ）の少なくともいずれか一つを含み、前記リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）は、リゾホスファチジルコリン１６：０（ＬＰＣ１６）及びリゾホスファチジルコリン１８：０（ＬＰＣ１８）のいずれか一つを含み、前記診断部は、ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ、ＰＣ、２ＰＹ、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８の少なくともいずれか一つの濃度に基づき、前記濃度は、質量ピーク面積として前記質量ピーク面積を有して線形判別分析を行うことによって、癌の診断情報を判定する判断部；を含む。
前記診断部は、前記前処理された濃度を用いて四則演算を行うことによって、癌の診断情報を判定することができる。
前記濃度は、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ－ＭＳ）を通じて得られ、前記質量分析計は、トリプルＴＯＦ、トリプル四極子及び定量性測定が可能なＭＡＬＤＩ ＴＯＦのいずれか一つであってもよい。
このとき、前記癌は、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌のいずれか一つであってもよい。
本発明の別の目的は、生物学的試料からＤＣの濃度を測定する濃度測定部；前記測定された濃度を前処理する前処理部；及び前記前処理された濃度を用いて線形判別分析を行うことによって、癌の診断情報を判定する診断部；を含むことによって達成できる。
前記ＤＣは、前記測定された濃度とＨＣ、ＯＣ及びＰＣの濃度とをさらに含み、前記測定されたすべての濃度を用い、前記ＤＣは、前記測定された濃度とＨＣ、ＯＣ、ＰＣ、２ＰＹ、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８の濃度とをさらに含み、前記測定されたすべての濃度を用いるものであってもよい。
前記診断部は、前記ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ及びＰＣの濃度に基づき、前記ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ、ＰＣ、２ＰＹ、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８の濃度に基づき、前記濃度は、質量ピーク面積として前記質量ピーク面積を有して線形判別分析を行うことによって、癌の診断情報を判定する判断部；を含む。
前記診断部は、前記前処理された濃度を用いて四則演算を行うことによって、癌の診断情報を判定することができる。
前記濃度は、液体クロマトグラフ質量分析計を通じて得られ、前記質量分析計は、トリプルＴＯＦ、トリプル四極子及び定量性測定が可能なＭＡＬＤＩ ＴＯＦのいずれか一つであってもよい。
前記癌は、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌のいずれか一つであってもよい。
本発明のさらに別の目的は、生物学的試料からＡＣ、２ＰＹ及びＬＰＣのそれぞれの濃度の少なくともいずれか一つを有して線形判別分析を行って癌診断のための情報を提供する方法によって達成することができる。
前記ＡＣは、ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ及びＰＣの少なくともいずれか一つを含み、前記ＬＰＣは、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８のいずれか一つを含むものであってもよい。
前記濃度は、質量ピーク面積で生物学的試料を質量分析することによって得られてもよく、前記濃度は、液体クロマトグラフ質量分析計を通じて得られ、 前記質量分析計は、トリプルＴＯＦ、トリプル四極子及び定量性測定が可能なＭＡＬＤＩ ＴＯＦのいずれか一つであってもよい。
前記癌は、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌のいずれか一つであってもよい。
また、生物学的試料からＤＣ、ＨＣ、ＯＣ、ＰＣ、２ＰＹ、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８のそれぞれの濃度を得る工程；前記測定された濃度を前処理する工程；及び前記前処理したＤＣの濃度で行った線形判別分析の結果、前記前処理したＤＣ、ＨＣ、ＯＣ及びＰＣの濃度で行った線形判別分析の結果、及び前記前処理したＤＣ、ＨＣ、ＯＣ、ＰＣ、２ＰＹ、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８の濃度で行った線形判別分析の結果に基づいて癌を診断する工程；を含む。
本発明によれば、分析時間が短く、且つ正確度の高い肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌を診断する装置及び肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌診断情報を提供する方法が提供される。
以下、図面を参照して本発明を実施するための具体的な内容を実施例に基づいて説明する。これらの実施例は、当業者が本発明を実施するのに十分であるように詳細に説明される。本発明の様々な実施例は互いに異なるが、相互排他的である必要はないことが理解されるべきである。例えば、本明細書に記載されている特定の形状、構造及び特性は、一実施例に関して本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の実施例で実施することができる。また、開示された各実施例における個々の構成要素の位置又は配置は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく変更できることが理解されるべきである。従って、後述する詳細な説明は、限定的な意味として取るものではなく、本発明の範囲は、適切に説明されれば、特許請求の範囲が主張するものと同等のすべての範囲に加えて添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。図中の同様の参照符号は、種々の側面にわたって同じ又は類似の機能を指す。
他の定義がなければ、本明細書で使用されるすべての用語（技術及び科学的用語を含む）は、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者に共通に理解できる意味で使用できるものである。また、一般的に使用される辞書に定義されている用語は、特に明確に定義されていない限り、理想的に又は過度に解釈されない。
以下、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者が本発明を容易に実施することができるようにするために、本発明の好ましい実施例について添付図面を参照して詳細に説明する。
本発明において、「生物学的試料」は、全血、血清、血漿、尿、糞便、喀痰、唾液、組織、細胞、細胞抽出物、体外細胞培養物などの試料を含むが、これらに限定されない。以下に説明される実施例では、癌患者群と正常対照群の血清を生物学的試料でとして用いた。
本発明は、アシル－カルニチン（ＡＣ）が、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌、子宮頸部癌を含む固形癌のマーカーとして有用であることを見出したことに基づいている。
このとき、本発明の固形癌は、固形癌と判断された子宮頸部癌、食道癌、結腸癌、胃癌、肝細胞癌、乳癌を含むことができる。
前記ＡＣは、ドデカノイル－Ｌ－カルニチン（ＤＣ）、ヘキサノイル－Ｌ－カルニチン（ＨＣ）、オクタノイル－Ｌ－カルニチン（ＯＣ）及びパルミトイル－Ｌ－カルニチン（ＰＣ）中で少なくともいずれか一つを含む。
また、本発明は、ヌジフロラミド（２ＰＹ）が、肺癌、膵臓癌、胆道癌及び大腸癌を含む固形癌のマーカーとして有用であることを見出したことに基づいている。
２ＰＹの正式名称は、（Ｎ－メチル－２－ピリドキシン－５－カブボキサミド；１，６－ジヒドロ－１－メチル－６－オキソニコチンアミド；３－カブバモイル－１－メチル－６－ピリドン）であり、構造式は以下の通りである。
本発明は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）が、肺癌、膵臓癌、胆道癌及び大腸癌を含む固形癌のマーカーとして有用であることを見出したことに基づいている。
前記ＬＰＣは、リゾホスファチジルコリン１６：０（ＬＰＣ１６）及びリゾホスファチジルコリン１８：０（ＬＰＣ１８）のいずれか一つを含む。
４種のＡＣ（ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ、ＰＣ）及び２種のＬＰＣ（ＬＰＣ１６、ＬＰＣ１８）は、正常対照群に比べて、肺癌、膵臓癌、胆道癌及び大腸癌を含む固形癌患者にいて概して低い濃度（図２及び３）で示された。２ＰＹは、胆道癌患者及び大腸癌患者の一部で高い濃度（図３）で示された。
また、ＤＣ及びＯＣは、正常対照群に比べて、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌患者において概して低い濃度（図４）で示された。
本発明では、これらの７類のマーカーの濃度に基づいて、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌を診断するが、これに限定されない。ここで、濃度は、質量分析計で測定した質量ピーク面積を用いて測定することができる。
濃度は、より具体的には、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を通じて測定することができ、質量分析計としては、トリプル－ＴＯＦ、トリプル四極子又は定量性測定が可能なＭＡＬＤＩ ＴＯＦを使用することができる。
本発明の実施例では、これらの７種のマーカーの濃度を用いて、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌を診断することができる。４種のＡＣ、２ＰＹ及び２種のＬＰＣのそれぞれの濃度の少なくともいずれか一つを用いることができる。
前記４種のＡＣのうちＤＣの前記測定された濃度を用いるものであってもよい。
また、前記４種のＡＣ、即ちＤＣ、ＨＣ、ＯＣ及びＰＣの前記測定された各濃度をすべて用い、前記ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ及びＰＣの前記測定された各濃度に、２ＰＹ、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８の前記測定された各濃度までを含むすべての濃度を用いるものであってもよい。
前記７種のマーカーの濃度のうち、一部又は全部を用いて線形判別分析（ＬＤＡ）を行うことによって、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌を判定する。
以上で説明した本発明によれば、マーカーの濃度のみを測定して線形判別分析することによって、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌を診断することができる。従って、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌診断を速かに行うことができる。
以下、図面を参照して本発明をさらに詳細に説明する。
添付図面は、本発明の技術的思想をより具体的に説明するために図示した一例に過ぎず、本発明の思想が添付図面に限定されるものではない。
図１は、本発明の実施例による肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌診断装置を示す図である。
固形癌診断装置１は、濃度測定部１００、前処理部２００及び診断部３００を含む。
濃度測定部１００では、生物学的試料から検出した質量分析データを獲得する。質量分析データには、マーカーに対するデータのみが含まれていてもよく、マーカーは、ＤＣを含み、ＨＣ、ＯＣ、ＰＣ、２ＰＹ、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８の少なくともいずれか一つをさらに含んでもよい。
質量分析データは、マーカーに対する濃度（マーカーに対応する質量ピークの面積）であってもよい。
前処理部２００は、測定した質量ピーク面積に必要な前処理を行う。
実施例では、前処理で質量ピーク面積の常用ログ値をとり、診断部にデータを渡した。他の実施例でも同様に測定した質量ピーク面積に正規化（normalization）などのために適切な倍率（scaling factor）を乗算するなど必要な前処理を行うことができる。
診断部３００は、前処理したマーカーの濃度を用いて線形判別分析を行い、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌陽性（positive）又は肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌陰性（negative）を判断する。この過程で診断部３００は、ＤＣの濃度を単独で用いるか、４種のＡＣ（ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ、ＰＣ）の濃度をすべて用いるか、４種のＡＣ（ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ、ＰＣ）の濃度に２ＰＹ、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８の濃度まですべて用いることができる。
また、前記診断部３００は、前記前処理したマーカーの濃度を用いて四則演算を行うことによって、癌の診断情報を判定することができる。
より具体的に、前記診断部３００は、記前処理したマーカーの濃度を用いて線形判別分析を行うだけでなく、加算、減算、乗算及び除算を含む四則演算を介して肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌陽性（positive）又は肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌陰性（negative）を判断することができる。この過程で診断部３００は、ＤＣの濃度を単独で用いるか、４種のＡＣ（ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ、ＰＣ）の濃度をすべて用いるか、４種のＡＣ（ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ、ＰＣ）の濃度に２ＰＹ、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８の濃度まですべて用いることができる。
また、固形癌診断装置１は、診断結果を知らせる出力部をさらに含むことができ、出力部は表示装置又はプリンターなどであってもよい。
以上で説明した固形癌診断装置１は、様々に変形することができる。例えば、必要な前処理がない場合には、前処理部２００を省略することができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。ただし、本明細書で提示している図面乃至実施例などは、通常の技術者によって様々な方式で変形され、種々の形態を有してもよいが、本明細書の記載事項は、本発明を特定の開示形態に限定されるものではなく、本発明の思想及び技術範囲に含まれるすべての均等物乃至代替物を含むものと見なされるべきである。また、添付図面は、本発明を通常の技術者がより正確に理解するのを助けるために提示されるものであり、実際よりも誇張又は縮小されて示され得る。
実施例１．肺癌、膵臓癌、胆道癌及び大腸癌診断
血清の確保
正常対照群３６人、肺癌患者１０人、胆道癌患者３６人、大腸癌患者３６人、膵臓癌患者３６人から血清を確保した。
血清の確保
正常対照群３６人、肺癌患者１０人、胆道癌患者３６人、大腸癌患者３６人、膵臓癌患者３６人から血清を確保した。
濃度測定の準備
５０μＬの血清に０．９５ｍＬの水と２ｍＬのメタノール、０．９ｍＬのジクロロメタンを加え、振とうしながらよく混合した後、氷の上で３０分間放置した。再び１ｍＬの水と０．９ｍＬのジクロロメタンを加え、よく混合した後、室温で１０分、１，５００ｒｐｍで遠心分離を行った。遠心分離後、上清を分離し、窒素ガスで乾燥させた。
５０μＬの血清に０．９５ｍＬの水と２ｍＬのメタノール、０．９ｍＬのジクロロメタンを加え、振とうしながらよく混合した後、氷の上で３０分間放置した。再び１ｍＬの水と０．９ｍＬのジクロロメタンを加え、よく混合した後、室温で１０分、１，５００ｒｐｍで遠心分離を行った。遠心分離後、上清を分離し、窒素ガスで乾燥させた。
代謝体（マーカー）濃度測定
乾燥された代謝体抽出物を０．１％ギ酸に溶解し後、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を利用して分析を行った。
乾燥された代謝体抽出物を０．１％ギ酸に溶解し後、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を利用して分析を行った。
使用されたＬＣは、Ｅｋｓｉｇｅｎｔ ｕｌｔｒａ ＬＣ １１０－ＸＬ ｓｙｓｔｅｍであり、ＭＳは、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ トリプル ＴＯＦ５６００＋システムであった。ＭＳには、ＤｕｏＳｐｒａｙイオンソースを取り付けた。
分析試料は、まず、Ｅｋｓｉｇｅｎｔ ｕｌｔｒａ ＬＣ １１０－ＸＬ ｓｙｓｔｅｍに連結されたＡｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ｓｅｎｔｒｙ ｇｕａｒｄ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（３ｍｍ、２．１１０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）を介して分析計内に入り、Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ｃｏｌｕｍｎ（３ｍｍ、２．１１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）内で分離された。
溶媒は、２段階線形グラジエント（溶媒Ａ、水中０．１％ＦＡ；溶媒Ｂ、１００％アセトニトリル；１％溶媒Ｂで２分間、１～３０％Ｂで６分間、３０～９０％Ｂで８分間、９０％Ｂで４分間、９０～１％Ｂで１分間、１％Ｂで９分間）を用いた。
ＭＳは１回のフルスキャン（５０～１，２００ｍ／ｚ範囲）と共に１０個の最も頻繁な親イオン（質量許容差、５０ｍＤａ衝突エネルギー、３５％）のタンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）を行った。
４種のＡＣ、２ＰＹ及び２種のＬＰＣに該当する代謝体が液体クロマトグラフィーを通過して出てくる時間帯と同じ時間帯の質量スペクトルのうち、同じ質量値を有する質量ピークの面積を計算した。
分析結果
図２は、癌患者群と正常対照群から得られた血液中の４種のＡＣの相対定量値（質量ピーク面積）を示したものである。ＨＣ、ＯＣ、ＤＣ、ＰＣの血液中の相対定量値は、は質量分析計により獲得した。
図２は、癌患者群と正常対照群から得られた血液中の４種のＡＣの相対定量値（質量ピーク面積）を示したものである。ＨＣ、ＯＣ、ＤＣ、ＰＣの血液中の相対定量値は、は質量分析計により獲得した。
４種のＡＣはすべて、正常対照群に比べて、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌患者群の血液中に概してより低い量で存在することがわかる。
また、４種のＡＣのうち、ＯＣとＤＣはＨＣ、ＰＣと比べても、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌患者群の血液中に概してより低い量で存在することがわかる。
図３は、癌患者群と正常対照群から得られた血液中のＬＰＣ１６、ＬＰＣ１８、２ＰＹの相対定量値を示したものである。ＬＰＣ１６、ＬＰＣ１８、２ＰＹの血液中の相対定量値も質量分析計を通じて獲得した。
ＬＰＣ１６、ＬＰＣ１８は、正常対照群に比べて、肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌患者群の血液中に概してより低い量で存在することがわかり、２ＰＹは、一部の胆道癌患者及び大腸癌の患者血液中で高い量で存在することがわかる。
前記表１は、ＤＣの血液中の相対定量値のみを用いて線形判別分析を行った場合の癌腫別選別検査能力に関するものである。線形判別分析を行う際に、試料数の割合として事前確率を考慮した。ＤＣの血液中の相対定量のみを用いても、各癌腫別の選別検査能力が非常に優れており、肺癌の場合には敏感度（sensitivity）と特異度（specificity）はいずれも１００％で測定されたことが確認できた。
前記表２は、ＤＣを含む４種のＡＣの血液中の相対定量値のみを用いて線形判別分析を行った場合の癌腫別選別検査能力に関するものである。４種のＡＣの血液中の相対定量値をすべて用いた場合、膵臓癌選別検査能力がもう少し上昇されたことが確認できた。
前記表３において、４種のＡＣ、ＬＰＣ１６、ＬＰＣ１８、２ＰＹの血液中の相対定量値をすべて用いた場合、胆道癌と大腸癌の選別検査能力がもう少し上昇されたことが確認できた。
また、下記表４は、癌患者群と正常対照群から得られた血液中の前記ＨＣの相対定量値（質量ピーク面積）を示したものであり、下記表５は、癌患者群と正常対照群から得られた血液中の前記ＯＣの相対定量値（質量ピーク面積）を示したものであり、下記表６は、癌患者群と正常対照群から得られた血液中の前記ＤＣの相対定量値（質量ピーク面積）を示したものであり、下記表７は、癌患者群と正常対照群から得られた血液中の前記ＰＣの相対定量値（質量ピーク面積）を示したものであり、図２のデータである。
また、下記表８は、癌患者群と正常対照群から得られた血液中の前記２ＰＹの相対定量値（質量ピーク面積）を示したものであり、下記表９は、癌患者群と正常対照群から得られた血液中の前記ＬＰＣ１６の相対定量値（質量ピーク面積）を示したものであり、下記表１０は、癌患者群と正常対照群から得られた血液中の前記ＬＰＣ１８の相対定量値（質量ピーク面積）を示したものであり、図３のデータである。
前記表４～１０において、サンプル名（Sample Name）のＣＴＬは正常対照群、ＬＣは肺癌、ＢＤＣは胆道癌、ＣＲＣは大腸癌、ＰＲＣは膵臓癌を意味する。
実施例２．乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌の診断
血漿の確保
正常対照群、乳癌患者、胃癌患者、脳腫瘍患者、腎臓癌患者、肝癌患者、子宮頸部癌患者から血漿をそれぞれ確保した。
血漿の確保
正常対照群、乳癌患者、胃癌患者、脳腫瘍患者、腎臓癌患者、肝癌患者、子宮頸部癌患者から血漿をそれぞれ確保した。
濃度測定の準備
５０μＬの血漿に０．９５ｍＬの水と２ｍＬのメタノール、０．９ｍＬのジクロロメタンを加えて、振とうしながらよく混合した後、氷の上で３０分間放置した。再び１ｍＬの水と０．９ｍＬのジクロロメタンを加え、よく混合した後、室温で１０分、１，５００ｒｐｍで遠心分離を行った。遠心分離後、上清を分離し、窒素ガスで乾燥させた。
５０μＬの血漿に０．９５ｍＬの水と２ｍＬのメタノール、０．９ｍＬのジクロロメタンを加えて、振とうしながらよく混合した後、氷の上で３０分間放置した。再び１ｍＬの水と０．９ｍＬのジクロロメタンを加え、よく混合した後、室温で１０分、１，５００ｒｐｍで遠心分離を行った。遠心分離後、上清を分離し、窒素ガスで乾燥させた。
代謝体（マーカー）濃度測定
乾燥された代謝体抽出物を０．１％ギ酸に溶解し後、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を利用して分析を行った。
乾燥された代謝体抽出物を０．１％ギ酸に溶解し後、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を利用して分析を行った。
使用されたＬＣは、Ｅｋｓｉｇｅｎｔ ｕｌｔｒａ ＬＣ １１０－ＸＬ ｓｙｓｔｅｍであり、ＭＳは、ＡＢ ＳｃｉｅｘトリプルＴＯＦ５６００＋システムであった。ＭＳには、ＤｕｏＳｐｒａｙイオンソースを取り付けた。
分析試料は、まず、Ｅｋｓｉｇｅｎｔ ｕｌｔｒａ ＬＣ １１０－ＸＬ ｓｙｓｔｅｍに連結されたＡｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ｓｅｎｔｒｙ ｇｕａｒｄ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（３ｍｍ、２．１１０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）を介して分析計内に入り、Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ｃｏｌｕｍｎ（３ｍｍ、２．１１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）内で分離された。
溶媒は、２段階線形グラジエント（溶媒Ａ、水中０．１％ＦＡ；溶媒Ｂ、１００％アセトニトリル；１％溶媒Ｂで２分間、１～３０％Ｂで６分間、３０～９０％Ｂで８分間、９０％Ｂで４分間、９０～１％Ｂで１分間、１％Ｂで９分間）を用いた。
ＭＳは１回のフルスキャン（５０～１，２００ｍ／ｚ範囲）と共に１０個の最も頻繁な親イオン（質量許容差、５０ｍＤａ衝突エネルギー、３５％）のタンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）を行った。
ＤＣ（ドデカノイル－カルニチン(Dodecanoyl-Carnitine)）及びＯＣ（オクタノイル－カルニチン）に該当する代謝体の絶対定量値を求め、下記表１１に示した。
分析結果
前記表１１及び図４は、癌患者群と正常対照群から得られた血漿中のＤＣ及びＯＣの絶対定量値を示したものである。ＤＣ及びＯＣの血漿中の絶対定量値は質量分析計を通じて獲得した。
前記表１１及び図４は、癌患者群と正常対照群から得られた血漿中のＤＣ及びＯＣの絶対定量値を示したものである。ＤＣ及びＯＣの血漿中の絶対定量値は質量分析計を通じて獲得した。
ＤＣ及びＯＣはいずれも、正常対照群に比べて、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌、子宮頸部癌患者群の血漿中に比較的低い量で存在することがわかる。
これにより、ＤＣ及びＯＣだけでなく、同種のＡＣ（アシル－カルニチン）系に対応するＨＣ（ヘキサノイル－カルニチン）及びＰＣ（パルミトイル－カルニチン）の場合でも正常対照群に比べて、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌、子宮頸部癌患者群の血漿中にＨＣ及びＰＣが比較的低い量で存在することと推定できる。
つまり、ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ及びＰＣを含むＡＣは、すべて正常対照群に比べて、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌、子宮頸部癌患者群の血漿中に比較的低い量で存在することがわかる。
最後に、本発明は、様々な変換を加えることができ、種々実施例を有することができるので、特定の実施例を図面に示し、詳細な説明に詳細に説明する。しかし、これは本発明の特定の実施形態を限定することを意図するものではなく、本発明の思想及び技術範囲に含まれるすべての変換、均等物乃至代替物を含むことを理解されるべきである。本発明の説明において、関連する公知技術の具体的な説明が本発明の要旨を不明瞭にすると判断される場合、その詳細は省略する。
第１、第２などの用語は、様々な構成要素を説明するために使用することができるが、前記構成要素は前記用語によって限定されるべきではない。前記用語は、１つの構成要素を他の構成要素から区別する目的でのみ使用される。
本発明で使用される用語は、単に特定の実施例を説明するために使用されるものであり、本発明を限定することを意図しない。単数の表現は、文脈上明らかに他に意味がない限り、複数の表現を含む。本出願において、「含む」又は「有する」などの用語は、明細書上に記載された特徴、数字、工程、動作、構成要素、部品又はそれらを組み合わせたものが存在することを指定しようとするものであり、１つ又は複数の他の特徴や数字、工程、動作、構成要素、部品又はこれらを組み合わせたものの存在又は付加の可能性を予め排除しないことを理解されるべきである。
空間的に相対的な用語である下（below, beneath, lower）、上（above, upper）などは図に示されるように、１つの素子又は構成要素らと他の素子又は構成要素との相関関係を容易にするために使用することができる。空間的に相対的な用語は、図に示されている方向に加えて、使用中又は動作中の素子の異なる方向を含む用語として理解されるべきである。例えば、面に示されている素子を反転する場合、他の素子の下（below, beneath）で記述された素子は他の素子の上（above, upper）に配置されてもよい。従って、例示的な用語である下は、下と上の方向の両方を含むことができる。 素子は、他の方向にも配向することができ、これにより、空間的に相対的な用語は配向に従って解釈することができる。
本発明で使用される「部」又は「部分」などの等の一部を示す表現は、その構成要素が特定の機能を含むことができる装置、特定の機能を含むことができるソフトウェア、又はその機能を含むことができる装置及びソフトウェアの組み合わせを示す可能性があることを意味するが、必ずしも表現された機能に限定されるとは限らず、これは本発明のより全般的な理解を助けるために提供されたものであり、本発明の属する分野における通常の知識を有する者であれば、これらの記載から様々な修正及び変形が可能である。
本発明の一実施例による方法は、様々なコンピュータ手段を介して実行することができるプログラム命令形態で実施され、コンピュータ判読可能媒体に記録することができる。前記コンピュータ判読可能媒体は、プログラム命令、データファイル、データ構造などを単独で又は組み合わせて含むことができる。前記媒体に記録されるプログラム命令は、本発明のために特に設計され構成されたものであってもよく、コンピュータソフトウェアの当業者に知られて使用可能であってもよい。コンピュータ判読可能記録媒体の例には、ハードディスク、フロッピーディスク及び磁気テープなどの磁気媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶなどの光記録媒体、光学ディスクなどの磁気光媒体、及びＲＯＭ、ＲＡＭ、フラッシュメモリなどのプログラム命令を記憶及び実行するように特別に構成されたハードウェア装置が含まれる。プログラム命令の例には、コンパイラによって作成されるような機械語コードだけでなく、インタプリタなどを使用してコンピュータによって実行することができる高級言語コードも含まれる。前記ハードウェア装置は、本発明の動作を実行するために１つ又は複数のソフトウェアモジュールとして作動するように構成されてもよく、その逆も同様である。
本発明は、特定の機能及びその関係の性能を示す方法工程の目的をもって前述された。これらの機能的構成要素及び方法工程の境界及び順序は、説明の便宜のためにここで任意に定義されている。前記特定の機能及び関係が適切に行われる限り、代替の境界及び順序を定義することができる。したがって、任意のそのような代替の境界及び順序は、前述の発明の範囲及び精神内にある。さらにこれらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜のために任意に定義されている。任意の重要な機能が適切に実行される限り、代替の境界を定義することができる。同様に、フローチャートブロックはまた、重要な機能性を示すためにここで任意に定義されてもよい。拡張使用のために、前記フローチャートブロック境界及び順序は定義されてもよく、依然として重要な機能を実行する。したがって、機能的構成要素及びフローチャートブロック及び順序の両方の代替の定義は、特許請求される本発明の範囲及び精神内にある。
本発明はまた、少なくとも１つ以上の実施例の用語で、少なくとも部分的に説明されてもよい。本発明の実施例は、本発明、その側面、その特徴、その概念、及び／又はその例を示すために本明細書で使用される。本発明を実施する装置、製造物品、マシン、及び／又はプロセスの物理的な実施例は、本明細書に記載の１つ以上の実施例を参照して説明された１つ以上の側面、特徴、概念、例などを含むことができる。さらに、全体図では、実施例は、前記同じ又は異なる参照番号を使用することができる前記同じ又は類似に命名された機能、工程、モジュールなどを統合することができ、そのように、前記機能、工程、モジュールなどは、前記同じ又は類似の機能、工程、モジュールなど、又は他のものであってもよい。
以上、本発明では具体的な構成要素などの特定の事項と限定された実施例及び図面により説明したが、これは本発明のより全体的な理解を助けるために提供されたものであり、本発明は前記の実施例に限定されるのではない。本発明の属する分野における通常の知識を有する者であれば、これらの記載から様々な修正及び変形が可能である。
前記実施例は、本発明を説明するための例示であり、本発明がこれに限定されるものではない。本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者であれば、これから様々に変形して本発明を実施することが可能なことであるので、本発明の技術的保護範囲は添付の特許請求の範囲によって決定されるべきである。
本発明による肺癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌診断装置及びその固形癌診断情報の提供方法により分析時間が短く、且つ正確度の高い固形癌診断ができる。
Claims (18)
- 生物学的試料からアシル－カルニチン（ＡＣ）、ヌジフロラミド（２ＰＹ）及びリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）のそれぞれの濃度を測定する濃度測定部；
前記測定された濃度を前処理する前処理部；及び
前記前処理された濃度を用いて線形判別分析（ＬＤＡ）を行うことによって、癌の診断情報を判定する診断部；
を含み、
前記癌は、肺癌、膵臓癌、胆道癌、乳癌、胃癌、脳腫瘍、腎臓癌、肝癌及び子宮頸部癌を含む固形癌のいずれか一つである、癌診断装置。 - 前記アシル－カルニチン（ＡＣ）は、ドデカノイル－Ｌ－カルニチン（ＤＣ）、ヘキサノイル－Ｌ－カルニチン（ＨＣ）、オクタノイル－Ｌ－カルニチン（ＯＣ）及びパルミトイル－Ｌ－カルニチン（ＰＣ）の少なくともいずれか一つを含むことを特徴とする請求項１に記載の癌診断装置。
- 前記リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）は、リゾホスファチジルコリン１６：０（ＬＰＣ１６）及びリゾホスファチジルコリン１８：０（ＬＰＣ１８）のいずれか一つを含むことを特徴とする請求項１に記載の癌診断装置。
- 前記診断部は、ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ、ＰＣ、２ＰＹ、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８の少なくともいずれか一つの濃度に基づき、癌の診断情報を判定することを特徴とする請求項１に記載の癌診断装置。
- 前記診断部は、前記前処理された濃度を用いて四則演算を行うことによって、癌の診断情報を判定することを特徴とする請求項１に記載の癌診断装置。
- 前記濃度は、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ－ＭＳ）を通じて得られ、
前記質量分析計は、トリプルＴＯＦ、トリプル四極子及び定量性測定が可能なＭＡＬＤＩ ＴＯＦのいずれか一つであることを特徴とする請求項１に記載の癌診断装置。 - 生物学的試料からＤＣの濃度を測定する濃度測定部；
前記測定された濃度を前処理する前処理部；及び
前記前処理された濃度を用いて線形判別分析を行うことによって、癌の診断情報を判定する診断部；
を含み、
前記癌は、膵臓癌、胆道癌、胃癌及び子宮頸部癌を含む固形癌のいずれか一つである、癌診断装置。 - 生物学的試料からＤＣ、ＨＣ、ＯＣ及びＰＣの濃度を測定する濃度測定部；
前記測定された濃度を前処理する前処理部；並びに
前記前処理された濃度を用いて線形判別分析を行うことによって、癌の診断情報を判定する診断部；
を含み、
前記癌は、膵臓癌、胆道癌、胃癌及び子宮頸部癌を含む固形癌のいずれか一つである、癌診断装置。 - 生物学的試料からＤＣの濃度を測定する濃度測定部；
前記測定された濃度を前処理する前処理部；及び
前記前処理された濃度を用いて線形判別分析を行うことによって、癌の診断情報を判定する診断部；
を含み、
前記濃度測定部は、さらに２ＰＹ、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８の濃度を測定することを特徴とする癌診断装置。 - 前記診断部は、前記ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ及びＰＣの濃度に基づき、癌の診断情報を判定することを特徴とする請求項８に記載の癌診断装置。
- 前記診断部は、前記前処理された濃度を用いて四則演算を行うことによって、癌の診断情報を判定することを特徴とする請求項７に記載の癌診断装置。
- 前記濃度は、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ－ＭＳ）を通じて得られ、
前記質量分析計は、トリプルＴＯＦ、トリプル四極子及び定量性測定が可能なＭＡＬＤＩ ＴＯＦのいずれか一つであることを特徴とする請求項７に記載の癌診断装置。 - 生物学的試料からのＡＣの濃度を用いて線形判別分析を行って癌診断のための情報を提供する方法であって、
前記癌は、膵臓癌、胆道癌、胃癌及び子宮頸部癌を含む固形癌のいずれか一つである、癌診断のための情報を提供する方法。 - 前記ＡＣは、ＤＣ、ＨＣ、ＯＣ及びＰＣの少なくともいずれか一つを含むことを特徴とする請求項１３に記載の癌診断のための情報を提供する方法。
- 前記線形判別分析は、さらに生物学的試料からの２ＰＹ及びＬＰＣの濃度の少なくとも１つを用いて行われ、
前記ＬＰＣは、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８のいずれか一つを含むことを特徴とする請求項１３に記載の癌診断のための情報を提供する方法。 - 前記濃度は、質量ピーク面積で生物学的試料を質量分析することによって得られることを特徴とする請求項１３に記載の癌診断のための情報を提供する方法。
- 前記濃度は、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ－ＭＳ）を通じて得られ、
前記質量分析計は、トリプルＴＯＦ、トリプル四極子及び定量性測定が可能なＭＡＬＤＩ ＴＯＦのいずれか一つであることを特徴とする請求項１３に記載の癌診断のための情報を提供する方法。 - 生物学的試料から得られたＡＣ、２ＰＹ及びＬＰＣの少なくとも１つの濃度を用いた線形判別分析によって、癌診断のための情報を提供する方法であって、
生物学的試料からＤＣ、ＨＣ、ＯＣ、ＰＣ、２ＰＹ、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８のそれぞれの濃度を得る工程；
前記測定された濃度を前処理する工程；及び
前記前処理したＤＣの濃度で行った線形判別分析の結果、前記前処理したＤＣ、ＨＣ、ＯＣ及びＰＣの濃度で行った線形判別分析の結果、及び前記前処理したＤＣ、ＨＣ、ＯＣ、ＰＣ、２ＰＹ、ＬＰＣ１６及びＬＰＣ１８の濃度で行った線形判別分析の結果に基づいて癌を診断するための情報を提供する工程；
を含むことを特徴とする、癌診断のための情報を提供する方法。
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