CN116879558B - 卵巢癌诊断标志物、检测试剂及检测试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例公开了卵巢癌诊断标志物、检测试剂及检测试剂盒。卵巢癌诊断标志物包括用于早期预测卵巢癌的第一蛋白标志物，或者用于鉴别诊断卵巢癌的第二蛋白标志物；其中，第一蛋白标志物包括亮氨酸丰富α‑2‑糖蛋白1、14‑3‑3蛋白γ、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白或组织蛋白酶D中一种或多种的组合；第二蛋白标志物包括亮氨酸丰富α‑2‑糖蛋白1、类胰岛素生长因子结合蛋白3、载脂蛋白F或载脂蛋白L1中的一种或多种的组合。用于卵巢瘤诊断的蛋白标志物，具有高通量、取材简单、特异性高等优点，能够有效提高诊断和预测卵巢瘤的准确性；蛋白标志物能够广泛应用于制备早期预测、鉴别诊断卵巢瘤的试剂，成为预测或诊断卵巢瘤的有效手段。
Description
技术领域
本发明属于生物检测技术领域，具体涉及卵巢癌诊断标志物、检测试剂及检测试剂盒。
背景技术
卵巢癌（OC）是女性癌症中死亡的主要原因，也是妇科恶性肿瘤中预后最差的。卵巢癌晚期患者的死亡率高达四分之三以上。目前肿瘤仍局限于卵巢并且可以通过减瘤手术和化疗治愈，但是由于缺乏明显的早期症状，局部早期癌症的诊断十分困难。
目前最广泛使用的筛查工具是癌症抗原125 血液检测和经阴道超声检查的结合。然而，多模式筛查和经阴道超声筛查方法均未显著降低卵巢癌死亡率。HE4蛋白是被美国食品和药物管理局认可的可作为卵巢癌患者诊断的生物标志物蛋白。但是在过去三十年，卵巢癌的五年生存率并未得到改善。因而识别新的生物标志物以尽早发现新发疾病，并对微小残留病灶进行监测对于改善卵巢癌患者预后这一目标至关重要。
目前包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的多种组学技术得到了快速的发展，基于多组学的生物信息学分析已广泛应用于来自卵巢癌患者的组织和液体样本。尽管肿瘤组织活检分析已经是评估分子癌症特征的金标准，但它是侵入性的并且难以连续获得。
因此，具有多种独特优势的血液液体活检在癌症诊断方面已成为一种有前途的替代方法。分析寻找出针对卵巢癌诊断以及早期预测的血液生物标志物对于卵巢癌癌症诊断和临床决策具有十分重要的意义。
发明内容
有鉴于此，一方面，一些实施例公开了卵巢癌诊断标志物，包括用于早期预测卵巢癌的第一蛋白标志物，或者用于鉴别诊断卵巢癌的第二蛋白标志物；
其中，第一蛋白标志物包括下述物质的一种，或多种的组合：
亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、14-3-3蛋白γ、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白或组织蛋白酶D；
第二蛋白标志物包括下述物质的一种，或多种的组合：
亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、类胰岛素生长因子结合蛋白3、载脂蛋白F或载脂蛋白L1。
另一方面，一些实施例公开的卵巢癌诊断检测试剂，包括用于提取卵巢癌诊断标志物的提取试剂，该卵巢癌诊断标志物为第一蛋白标志物。
一些实施例公开的卵巢癌诊断检测试剂，包括用于提取卵巢癌诊断标志物的提取试剂，该卵巢癌诊断标志物为第二蛋白标志物。
一些实施例公开的卵巢癌诊断检测试剂，提取试剂包括下述试剂中的至少一种：裂解缓冲液、二硫苏糖醇、碘乙酰胺和胰蛋白酶。
再一方面，一些实施例公开了卵巢癌诊断检测试剂盒，包括卵巢癌诊断检测试剂，该检测试剂包括用于提取第一蛋白标志物的提取试剂。
一些实施例公开的卵巢癌诊断检测试剂盒，还包括质控品、标准品缓冲液中的一种或两种的组合。
一些实施例公开的卵巢癌诊断检测试剂盒，检测试剂盒的检测样本为人体血液。
一些实施例公开的卵巢癌诊断检测试剂盒，包括卵巢癌诊断检测试剂，该检测试剂包括用于提取第二蛋白标志物的提取试剂。
本发明实施例公开了卵巢癌诊断标志物、检测试剂及检测试剂盒，包括用于早期预测卵巢癌的第一蛋白标志物，或者用于鉴别诊断卵巢癌的第二蛋白标志物；第一蛋白标志物包括亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、14-3-3蛋白γ、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白或组织蛋白酶D中一种或多种的组合；第二蛋白标志物包括亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、类胰岛素生长因子结合蛋白3、载脂蛋白F或载脂蛋白L1中的一种或多种的组合。卵巢瘤诊断标志物具有高通量、取材简单、特异性高等优点，能够有效提高诊断和预测卵巢瘤的准确性；蛋白标志物能够广泛应用于制备早期预测、鉴别诊断卵巢瘤的试剂，成为预测或诊断卵巢瘤的有效手段；检测试剂盒包括一种或多种能够提取蛋白标志物的提取试剂，有效提高了蛋白标志物的检出率。卵巢癌诊断标志物、检测试剂及检测试剂盒在卵巢癌的早期预测和鉴别诊断领域有良好应用前景。
附图说明
图1实施例1 卵巢癌鉴别诊断中各蛋白标志物在发现组合测试组的信号强度值；
图2实施例1 卵巢癌早期预测中各蛋白标志物在发现组合测试组的信号强度值；
图3实施例1 卵巢癌鉴别诊断评分；
图4实施例1 卵巢癌早期预测评分；
图5实施例1 正常组与卵巢癌组ROC曲线图；
图6实施例1 正常组与早期卵巢癌组的ROC曲线图。
具体实施方式
在这里专用的词“实施例”，作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。本发明实施例中性能指标测试，除非特别说明，采用本领域常规试验方法。应理解，本发明实施例中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明实施例公开的内容。
除非另有说明，否则本文使用的技术和科学术语具有本发明实施例所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义；作为本发明实施例中其它未特别注明的试验方法和技术手段均指本领域内普通技术人员通常采用的实验方法和技术手段。
本文所用的术语“基本”和“大约”用于描述小的波动。例如，它们可以是指小于或等于±5%，如小于或等于±2%，如小于或等于±1%，如小于或等于±0.5%，如小于或等于±0.2%，如小于或等于±0.1%，如小于或等于±0.05%。在本文中以范围格式表示或呈现的数值数据，仅为方便和简要起见使用，因此应灵活解释为不仅包括作为该范围的界限明确列举的数值，还包括该范围内包含的所有独立的数值或子范围。例如，“1～5%”的数值范围应被解释为不仅包括1%至5%的明确列举的值，还包括在所示范围内的独立值和子范围。因此，在这一数值范围中包括独立值，如2%、3.5%和4%，和子范围，如1%～3%、2%～4%和3%～5%等。这一原理同样适用于仅列举一个数值的范围。此外，无论该范围的宽度或所述特征如何，这样的解释都适用。
在本文中，包括权利要求书中，连接词，如“包含”、“包括”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“容纳”等被理解为是开放性的，即是指“包括但不限于”。只有连接词“由……构成”和“由……组成”是封闭连接词。
为了更好的说明本发明内容，在下文的具体实施例中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在实施例中，对于本领域技术人员熟知的一些方法、手段、仪器、设备等未作详细描述，以便凸显本发明的主旨。
在不冲突的前提下，本发明实施例公开的技术特征可以任意组合，得到的技术方案属于本发明实施例公开的内容。
一些实施例公开了卵巢癌诊断标志物，包括用于早期预测卵巢癌的第一蛋白标志物，第一蛋白标志物包括下述物质的一种，或多种的组合：
亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、14-3-3蛋白γ、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白或组织蛋白酶D；其中，亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1可以表示为LRG1，14-3-3蛋白γ可以表示为YWHAG，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白可以表示为SERPINA5，组织蛋白酶D可以表示为CTSD。
一些实施例公开了卵巢癌诊断标志物，包括用于鉴别诊断卵巢癌的第二蛋白标志物；第二蛋白标志物包括下述物质的一种，或多种的组合：
亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、类胰岛素生长因子结合蛋白3、载脂蛋白F或载脂蛋白L1；其中，亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1可以表示为LRG1，类胰岛素生长因子结合蛋白3可以表示为IGFBP3，载脂蛋白F可以表示为APOF，载脂蛋白L1可以表示为APOL1。
另一方面，一些实施例公开的卵巢癌诊断检测试剂，包括用于提取卵巢癌诊断标志物的提取试剂，其中卵巢癌诊断标志物为用于早期预测卵巢癌的第一蛋白标志物。第一蛋白标志物包括亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、14-3-3蛋白γ或丝氨酸蛋白酶抑制蛋白或组织蛋白酶D，通常一种或多种第一蛋白标志物的组合可以作为早期预测卵巢癌的第一标志物。通常第一蛋白标志物能够稳定存在于生物基质中，为了检测存在于生物基质中的第一蛋白标志物，进而对卵巢癌做出早期预测，通常需要利用能够提取第一蛋白标志物的提取试剂进行提取，进而对提取的第二蛋白标志物进行检测分析，得出合理的预测结论。
一些实施例中，用于提取第一蛋白标志物的提取试剂包含下述试剂中的至少一种：裂解缓冲液、二硫苏糖醇、碘乙酰胺、胰蛋白酶。即，提取试剂为裂解缓冲液、二硫苏糖醇、碘乙酰胺、胰蛋白酶中的一种，或多种的组合。提取步骤包括：
1）适量样本加入裂解缓冲液；
2）加入二硫苏糖醇，60℃孵育1 h；
3）加入碘乙酰胺，室温放置30 min；
4）加入胰蛋白酶，37℃孵育16 ~18h。
一些实施例公开的卵巢癌诊断检测试剂，包括用于提取卵巢癌诊断标志物的提取试剂，其中卵巢癌诊断标志物为鉴别诊断卵巢癌的第二蛋白标志物。第二蛋白标志物包括亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、类胰岛素生长因子结合蛋白3、载脂蛋白F或载脂蛋白L1，通常一种或多种第二蛋白标志物的组合，可以作为鉴别诊断卵巢癌的第二标志物。通常第二标志物能够稳定存在于生物基质中，为了检测存在于生物基质中第二蛋白标志物，进而对卵巢癌作出鉴别诊断，通常需要利用能够提取第二蛋白标志物的提取试剂进行提取，进而对提取的第二蛋白标志物进行检测分析，得出对卵巢癌进行鉴别诊断的合理结论。
一些实施例中，用于提取第二蛋白标志物的提取试剂包含下述试剂中的至少一种：裂解缓冲液、二硫苏糖醇、碘乙酰胺、胰蛋白酶；即，提取试剂为裂解缓冲液、二硫苏糖醇、碘乙酰胺、胰蛋白酶中的一种，或多种的组合。提取步骤包括：
1）适量样本加入裂解缓冲液；
2）加入二硫苏糖醇，60℃孵育1 h；
3）加入碘乙酰胺，室温放置30 min；
4）加入胰蛋白酶，37℃孵育16 ~18h。
一些实施例公开了卵巢癌诊断检测试剂盒，包括卵巢癌诊断检测试剂，该检测试剂包括用于提取第一蛋白标志物的提取试剂。通常检测试剂盒中包括用于提取第一蛋白标志物的提取试剂，利用提取试剂对检测样本进行处理，得到用于检测分析的蛋白标志物，进一步进行检测分析，得出对卵巢癌进行早期预测的合理结论。
一些实施例公开的卵巢癌诊断检测试剂盒，包括第一蛋白标志物的提取试剂，还包括质控品、标准品缓冲液中的一种或多种的组合，用于对卵巢癌的早期预测。通常，质控品为含有三种已知浓度的肽段标准品的混合溶液，标准缓冲液位含0.1wt%甲酸的水溶液。
一些实施例公开的卵巢癌诊断检测试剂盒，检测试剂盒的检测样本为人体血液。利用包含有第一蛋白标志物的提取试剂的检测试剂盒，对人体血液样本进行处理，得到用于检测分析的第一蛋白标志物，进一步进行检测分析，得出对卵巢癌进行早期预测的合理结论。
血液活检是微创且安全的，避免了组织活检带来的潜在并发症，能够防止识别组织活检可能遗漏的异质性肿瘤特异性检验。而且液体活检可以随着时间的推移进行连续采样，能够为指导临床决策提供重要信息，所以，检血液样本，从中检测出蛋白标志物，对卵巢癌诊断鉴别以及早期预测的临床决策具有十分重要的意义。
一些实施例公开的卵巢癌诊断检测试剂盒，包括卵巢癌诊断检测试剂，该检测试剂包括用于提取第二蛋白标志物的提取试剂。通常检测试剂盒中包括用于提取第二蛋白标志物的提取试剂，利用提取试剂对检测样本进行处理，得到用于检测分析的蛋白标志物，进一步进行检测分析，得出对卵巢癌进行鉴别诊断的合理结论。
一些实施例公开的卵巢癌诊断检测试剂盒，包括第二蛋白标志物的提取试剂，还包括质控品、标准品缓冲液中的一种或多种的组合，用于对卵巢癌的鉴别诊断。通常，质控品为含有三种已知浓度的肽段标准品的混合溶液，标准缓冲液位含0.1wt%甲酸的水溶液。
一些实施例公开的卵巢癌诊断检测试剂盒，检测试剂盒的检测样本为人体血液。利用包含有第二蛋白标志物的提取试剂的检测试剂盒，对人体血液样本进行处理，得到用于检测分析的第二蛋白标志物，进一步进行检测分析，得出对卵巢癌进行鉴别诊断的合理结论。
一些实施例公开的用于诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤的检测试剂盒，还包括质控品、内标液中的一种，或两种的组合。通常地，质控品为已知待测物浓度的样品，用于试剂盒检测过程中的质量控制，内标液用于对待测物进行定量分析。以下结合实施例对技术细节做进一步示例性说明。
实施例1
蛋白标志物的检测、卵巢癌的早期预测和鉴别诊断分析
方法设计
根据临床诊断确认结果，收集正常对照组、卵巢癌病人（含卵巢癌早期）的血浆样本。经预处理后，通过质谱靶向分析血浆样本中的不同蛋白质的各个肽段丰度，并使用单变量和多变量分析比较正常对照组和卵巢癌患者组的血液样本，旨在筛选出具有特异性的蛋白质。
质谱分析
每个样品加入已知浓度的同位素标记的重肽作为内标，用于定量内源血浆蛋白质的内标，内标肽有459个，覆盖388个蛋白；将1.5µg预处理后的肽段样品注入连接三重四极杆质谱仪(Thermo,TSQ-Altis)的液相色谱仪(Waters，ACQUITY UPLC M-Class System)，用于血浆样本中的不同蛋白质的各个肽段丰度的质谱检测。
液相分离方法
液相色谱仪型号为 Waters ACQUITY UPLC M-Class System；采用梯度洗脱。流动相A为含0.1%甲酸的水溶液（Thermo Scientific，LS118），流动相B为含0.1%甲酸的乙腈溶液（Thermo Scientific，LS120）。色谱柱为捕集柱（nanoEase MZ Symmetry C18 TrapColumn, 100A, 5 um 180 um x 20mm）和分析柱（nanoEase MZ HSS T3 Column, 100Å,1.8 µm,100 µm x 100 mm）。液相分离梯度见下表1：
表1 液相分离梯度列表
质谱检测方法
质谱仪型号为Thermo TSQ-Altis，正极NSI模式下运行，质谱仪参数设置如下表2：
表2 质谱仪参数设置列表
通过检测获得扫描后的碎片离子丰度，根据相对定量计算方法，使用目标蛋白质的定量检测结果作为评分依据，计算得到各个样本的卵巢癌早期预测得分以及鉴别诊断得分。
共邀请28名受试者队列，其中正常受试者15名，卵巢癌患者13名，其中包括5名早期患者，8名晚期患者，每个受试者均采集了血浆样本，其临床特征和人口学特见表3；
表3队列临床特征和人口学特征
28名受试者中，正常组的15名受试者的中位数年龄为59，四分之一位数年龄为52.5，四分之三位数年龄为67，BMI指数的中位数为23.9，四分之一位数为22.2，四分之三位数为26.0；正常组中15名受试者没有检出原发性肿瘤（T）、区域淋巴结（N）或远端转移（M）类型的卵巢癌；卵巢癌患者组的13名受试者中，5名早期卵巢癌患者的中位数年龄为52岁，四分之一位数年龄为47，四分之三位数年龄为61，BMI指数的中位数为23.5，四分之一位数为22.3，四分之三位数为23.6；8名晚期卵巢癌患者的中位数年龄为57岁，四分之一位数年龄为51，四分之三位数年龄为61，BMI指数的中位数为22.8，四分之一位数为20.6，四分之三位数为25.5；表3中的中位数年龄是指一组受试者组成的序列中，位于中间位置的受试者年龄，若受试者组中的受试者数量为偶数时，则计算中间两位受试者的平均年龄作为中位数年龄；四分之一位数年龄是指受试者中，位于四分之一位置的受试者的年龄，计算方法与中位数年龄相似；四分之三位数年龄是指受试者中，位于四分之三位置的受试者的年龄，计算方法与中位数年龄相似；BMI指数的含义与算法与年龄的含义与计算方法相似；
卵巢癌组的13名受试者中检出患有发展程度不一的卵巢癌肿瘤，其中原发性肿瘤指标上有5名卵巢癌早期患者组中1名处于T0阶段，4名处于T1阶段，8名卵巢癌晚期患者中的1名处于T2阶段，6名处于T3阶段，1名原发肿瘤不能确定（TX）；对于区域淋巴结（N）指标而言，5名卵巢癌早期患者都处于N0阶段，8名卵巢癌晚期患者中的2名区域淋巴结转移情况不明确（NX），3名处于N0阶段，2名处于N1～N2阶段，1名处于N>2阶段；对于远端转移（M）指标而言，5名卵巢癌早期患者中的3名处于M0阶段，2名处于M1阶段，8名卵巢癌晚期患者中的3名处于M0阶段，5名处于M1阶段；
TNM分期标准是目前国际上通用的肿瘤分期标准，能够对肿瘤的恶变程度提出标准化的分期。TNM分期标准主要包括T、N、M三个指标，其中：T指肿瘤原发灶的情况，随着肿瘤体积的增加和邻近组织受累范围的增加，依次用T1~T4来表示，TX是指原发肿瘤不能确定；N指区域淋巴结受累情况。淋巴结未受累时，用N0表示。随着淋巴结受累程度和范围的增加，依次用N1~N3表示，NX代表区域淋巴结受累情况不明确；M指远处转移（通常是血道转移），没有远处转移者用M0表示，有远处转移者用M1表示。在此基础上，用TNM三个指标的组合划出特定的肿瘤分期。
在靶向定量质谱分析中，首先分别筛选出了变化倍数大于1.5倍以及小于0.667倍的候选上调蛋白质与候选下调蛋白质。然后依靠贪心算法，计算得到上调蛋白质几何平均数与下调蛋白质几何平均数之差的AUROC（Area Under Receiver OperatingCharacteristic Curve）最优的蛋白质组合，在卵巢癌鉴别诊断分析中共筛选出其中四种蛋白质：亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、类胰岛素生长因子结合蛋白3、载脂蛋白F以及载脂蛋白L1作为第二蛋白标志物，用于卵巢癌鉴别诊断。
运用相同的分析方法，在卵巢癌早期预测中筛选出了四种蛋白质：亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、14-3-3蛋白γ、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白以及组织蛋白酶D作为第一蛋白标志物，用于卵巢癌早期预测。
图1为卵巢癌鉴别诊断中各蛋白标志物在发现组合测试组的信号强度值；图2为卵巢癌早期预测中各蛋白标志物在发现组合测试组的信号强度值；图1和图2中，纵坐标为丰度，计量单位为amol/1.5μg总蛋白，1amol=10^-18，即10的-18次方；对照组是没有被诊断出患有卵巢癌的受试者，即正常受试者。
表4至表5分别显示了卵巢癌患者与正常受试者、早期卵巢癌患者与正常受试者的各自四种蛋白标志物的单变量分析结果。正常受试者是没有被诊断出患有卵巢癌的受试者，作为对照组。
表4卵巢癌与正常受试者之间选定代谢标志物的单变量分析
表5早期卵巢癌与正常受试者之间选定代谢标志物的单变量分析
卵巢癌诊断检测模型的构建
用包含至少一种第一蛋白标志物的标志物进行卵巢癌早期预测检测模型的构建，用包含至少一种第二蛋白标志物进行卵巢癌鉴别诊断检测模型的构建；
按照计算比不同变化趋势的蛋白标志物丰度的几何平均数之差来表征卵巢癌的鉴别诊断得分与早期预测得分。
具体地，卵巢癌早期预测检测模型为：
其中，LRG1表示亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1的丰度；CTSD表示组织蛋白酶D的丰度；YWHAG表示14-3-3蛋白γ的丰度；SERPINA5表示丝氨酸蛋白酶抑制蛋白的丰度。
具体地，卵巢癌鉴别诊断检测模型为：
其中，LRG1表示亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1的丰度；IGFBP3表示类胰岛素生长因子结合蛋白3的丰度；APOF表示载脂蛋白F的丰度；APOL1表示载脂蛋白L1的丰度。
在一些实施例中，将本发明实施例公开的四种用于鉴别诊断的第二蛋白标志物代入卵巢癌早期预测检测模型中，得出卵巢癌鉴别诊断评分，如图3所示，其中，对照组是没有被诊断出患有卵巢癌的受试者，即正常受试者。
将实施例1公开的四种早期预测的第一蛋白标志物代入公式，得出卵巢癌早期预测评分，如图4所示，其中，对照组是没有被诊断出患有卵巢癌的受试者，即正常受试者。
图5为实施例1中正常组与卵巢癌组ROC曲线图。对于卵巢癌鉴别诊断评分，总的ROC（Receiver Operating Characteristic）的AUC（Area Under Curve）区分值为0.82，使用自助法（Bootstraping）检验得到的其ROC AUC的95%置信区间在0.65-0.99之间，以上结果综合表明该检测与评分方法效果良好。并将区分值对应的阈值设为检测方法的临界值，本申请实施例卵巢癌鉴别诊断模型获得的临界值为0.99，低于0.99判断为阴性，等于或大于0.99判断为阳性，即卵巢癌病变高风险。
图6为实施例1中正常组与早期卵巢癌组的ROC曲线图。对于卵巢癌早期预测评分，总的ROC（Receiver Operating Characteristic）的AUC（Area Under Curve）区分值为1.0，所有早期卵巢癌样本的预测评分均高于正常组，呈现完全分离，表明该检测与评分方法效果良好。并将区分值对应的阈值设为检测方法的临界值，本申请实施例卵巢癌早期预测评分获得的临界值为0.078；低于0.078判断为非卵巢癌或卵巢癌早期低风险，等于或大于0.078判断为卵巢癌早期高风险。
实施例2
试剂盒及试剂盒对检测样本的检测
实施例2中，试剂盒包含蛋白标志物的肽段提取试剂、质控品、标准品缓冲液；其中，肽段提取试剂包括裂解缓冲液、二硫苏糖醇、碘乙酰胺、胰蛋白酶；质控品为含有三种已知浓度的肽段标准品的混合溶液；缓冲液是含0.1%甲酸的水溶液；
试剂盒对检测样本的检测包括利用肽段提取试剂对样品中蛋白标志物的提取和对蛋白标志物的检测；
其中，蛋白标志物的提取步骤包括：
1）适量样本加入裂解缓冲液；
2）加入二硫苏糖醇，60℃孵育1 h；
3）加入碘乙酰胺，室温放置30 min；
4）加入胰蛋白酶，37℃孵育16 ~18h；
5）95℃孵育5min,终止酶解反应；得到肽段混合物样本。
肽段混合物样本中蛋白标志物的检测包括：
1）每个样品加入已知浓度的同位素标记的重肽作为内标，用于定量内源血浆蛋白质的内标，内标配制使用标准品缓冲液进行稀释，缓冲液是含0.1%甲酸的水溶液；内标肽有459个，覆盖388个蛋白；将1.5µg预处理后的肽段样品注入连接三重四极杆质谱仪(Thermo,TSQ-Altis)的液相色谱仪(Waters，ACQUITY UPLC M-Class System)，用于血浆样本中的不同蛋白质的各个肽段丰度的质谱检测；
2）每5~10个样本之间加入质控品，用来监测批次检测的稳定性，质控品为含有三种已知浓度的肽段标准品的混合溶液；
3）检测
液相分离方法
液相色谱仪型号为 Waters ACQUITY UPLC M-Class System；采用梯度洗脱；流动相A为含0.1%甲酸的水溶液（Thermo Scientific，LS118），流动相B为含0.1%甲酸的乙腈溶液（Thermo Scientific，LS120）；色谱柱为捕集柱（nanoEase MZ Symmetry C18 TrapColumn, 100A, 5 um 180 um x 20mm）和分析柱（nanoEase MZ HSS T3 Column, 100Å,1.8 µm,100 µm x 100 mm）；
液相分离梯度见下表6：
表6 液相分离梯度列表
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质谱检测方法
质谱仪型号为Thermo TSQ-Altis，正极NSI模式下运行，质谱仪参数设置如下表7：
表7 质谱仪参数设置列表
通过质谱法得到亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1（LRG1），类胰岛素生长因子结合蛋白3（IGFBP3），载脂蛋白F（APOF）以及载脂蛋白L1（APOL1）四种蛋白质的含量，按照公式计算得分值，得分值小于临界值0.99，结果为阴性，即卵巢癌低风险。
通过质谱法得到亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1（LRG1），14-3-3蛋白γ（YWHAG），丝氨酸蛋白酶抑制蛋白（SERPINA5）以及组织蛋白酶D（CTSD）四种蛋白质的含量，按照公式计算得分值，得分值小于临界值0.078，结果阴性，即为非卵巢癌。
本发明实施例公开了卵巢癌诊断标志物、检测试剂及检测试剂盒，包括用于早期预测卵巢癌的第一蛋白标志物，或者用于鉴别诊断卵巢癌的第二蛋白标志物；第一蛋白标志物包括亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、14-3-3蛋白γ、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白或组织蛋白酶D中一种或多种的组合；第二蛋白标志物包括亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、类胰岛素生长因子结合蛋白3、载脂蛋白F或载脂蛋白L1中的一种或多种的组合。卵巢瘤诊断标志物具有高通量、取材简单、特异性高等优点，能够有效提高诊断和预测卵巢瘤的准确性；蛋白标志物能够广泛应用于制备早期预测、鉴别诊断卵巢瘤的试剂，成为预测或诊断卵巢瘤的有效手段；检测试剂盒包括一种或多种能够提取蛋白标志物的提取试剂，有效提高了蛋白标志物的检出率。卵巢癌诊断标志物、检测试剂及检测试剂盒在卵巢癌的早期预测和鉴别诊断领域有良好应用前景。
本发明实施例公开的技术方案和实施例中公开的技术细节，仅是示例性说明本发明的发明构思，并不构成对本发明实施例技术方案的限定，凡是对本发明实施例公开的技术细节所做的常规改变、替换或组合等，都与本发明具有相同的发明构思，都在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (7)
1.卵巢癌诊断检测模型，其特征在于，所述卵巢癌诊断检测模型为用于早期预测卵巢癌的卵巢癌早期预测检测模型，由下述四种第一蛋白标志物组成：亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、14-3-3蛋白γ、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白和组织蛋白酶D；
所述卵巢癌早期预测检测模型为：
其中，LRG1表示亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1的丰度；CTSD表示组织蛋白酶D的丰度；YWHAG表示14-3-3蛋白γ的丰度；SERPINA5表示丝氨酸蛋白酶抑制蛋白的丰度；
若卵巢癌早期预测检测模型的得分值小于临界值0.99，结果为阴性，即为卵巢癌低风险。
2.卵巢癌诊断检测模型，其特征在于，所述卵巢癌诊断检测模型为用于鉴别诊断卵巢癌的卵巢癌鉴别诊断检测模型，由下述四种第二蛋白标志物组成：亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、类胰岛素生长因子结合蛋白3、载脂蛋白F和载脂蛋白L1；
所述卵巢癌鉴别诊断检测模型为：
其中，LRG1表示亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1的丰度；IGFBP3表示类胰岛素生长因子结合蛋白3的丰度；APOF表示载脂蛋白F的丰度；APOL1表示载脂蛋白L1的丰度；
若卵巢癌鉴别诊断检测模型的得分值小于临界值0.078，结果为阴性，即为非卵巢癌。
3.卵巢癌诊断检测试剂盒，其特征在于，包括用于提取用于卵巢癌早期预测的四种第一蛋白标志物的提取试剂，四种所述第一蛋白标志物为亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、14-3-3蛋白γ、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白和组织蛋白酶D，四种所述第一蛋白标志物组成权利要求1所述的卵巢癌诊断检测模型。
4.卵巢癌诊断检测试剂盒，其特征在于，包括用于提取用于卵巢癌鉴别诊断的四种第二蛋白标志物的提取试剂，四种所述第二蛋白标志物为：亮氨酸丰富α-2-糖蛋白1、类胰岛素生长因子结合蛋白3、载脂蛋白F和载脂蛋白L1，四种所述第二蛋白标志物组成权利要求2所述的卵巢癌诊断检测模型。
5.根据权利要求3或4所述的卵巢癌诊断检测试剂盒，其特征在于，所述提取试剂包括下述试剂中的至少一种：裂解缓冲液、二硫苏糖醇、碘乙酰胺和胰蛋白酶。
6.根据权利要求5所述的卵巢癌诊断检测试剂盒，其特征在于，还包括质控品、标准品缓冲液中的一种或两种的组合。
7.根据权利要求6所述的卵巢癌诊断检测试剂盒，其特征在于，所述检测试剂盒的检测样本为人体血液。
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