KR101151711B1 - 올메사르탄메독소밀 함유 자가유화 약물전달시스템 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

올메사르탄메독소밀 함유 자가유화 약물전달시스템 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고혈압 치료제인 올메사르탄메독소밀의 난용성을 개선하고 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 올메사르탄메독소밀 함유 자가유화 약물전달시스템용 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 활성성분으로서 올메사르탄메독소밀과, 가용화성분으로서 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하여 구성된다. 본 발명의 조성물은 물과 접촉하여 활성성분이 안정한 마이크로 에멀젼 상태로 형성되기 때문에 경구 투여에 의해 상기 활성성분을 생체내로 원활히 흡수시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 캡슐 제제에 포함될 수 있으며 수상에 대한 분산성이 우수하여 올메사르탄메독소밀의 주사제 개발을 위한 약학 조성물로 활용될 수 있다.
올메사르탄메독소밀, 자가유화약물전달시스템, 가용화, 흡수, 생체이용율

Description

올메사르탄메독소밀 함유 자가유화 약물전달시스템 조성물 및 이의 제조방법{Self-Microemulsifying Drug Delivery System Composition Containing Olmesartanmedoxomil and Method for Preparing the Same}
본 발명은 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 올메사르탄메독소밀, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하는 올메사르탄메독소밀의 자가유화약물전달시스템용 조성물과, 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
올메사탄메독소밀은, 2002년 FDA(Food Drug Administration)에서 고혈압 치료제로 승인되어 현재 널리 사용되고 있는 안지오텐신 II 길항제이다. 올메사르탄메독소밀은 혈관 평활근에서 안지오텐신 II가 안지오텐신 수용체인 AT1 수용체에 결합하는 것을 선택적으로 저해함으로서 안지오텐신 II의 혈관 수축, 알도스테론의 합성과 분비 촉진, 심장박동 증진, 나트륨의 세뇨관 재흡수와 같은 혈압 상승 작용을 억제, 혈압 강하 작용을 나타내게 된다. 특히 올메사르탄메독소밀은 기존의 안 지오텐신 Ⅱ 길항제인 로사르탄(losartan), 발사르탄(valsartan), 이베사르탄(irbesartan)과의 588명의 경증도 또는 중증도의 본태성 고혈압 환자를 대상으로 무작위, 다기관, 이중맹검 연구 결과 올메사르탄메독소밀 투여 8주 후의 확장기 혈압 강하효과가 다른 약물 투여군에 비하여 월등히 뛰어났다. 혈압의 변화량(mmHg)이 올메사르탄메독소밀이 11.5 mmHg, 로사르탄이 8.2 mmHg, 발사르탄이 7.9 mmHg, 이베사르탄이 9.9 mmHg으로 나타나 로사르탄에 비해 40％, 발사르탄에 비해 46％, 이베사르탄에 비해 16％ 이상 큰 혈압 강하 차이를 나타냄을 확인하였다. 또한 다른 약물과의 상호작용이 적고 부작용 발현 비율도 위약과 유사할 정도로 내약성이 뛰어나 고혈압 치료제로서 그 사용이 증가하고 있다.
그러나, 올메사르탄메독소밀은 상온에서 수용화가 어려운 소수성 물질이며, 빛이나 열에 불안정함과 동시에 매우 큰 난용성 특성을 갖기 때문에 체내 흡수가 용이하지 않은 단점이 있다. 또한, 올메사르탄메독소밀은 MDR1 (multidrug resistance 1), BCRP (breast cancer resistance protein), MRP2 (drug resistance-associated protein 2)와 같은 위장관에 존재하는 유출펌프(efflux transporter)에 의해 흡수가 억제되는 것으로 보고되었다. 이러한 문제들을 극복하기 위해서는 가용화 기술을 통해 약물의 용해도를 증가시키고 이를 통해 유출 트랜스포터(efflux tramsporter)를 포화(saturation)시키는 과정이 필요하나, 올메사르탄메독소밀이 또한 고결정성이기 때문에 가용화에 상당한 어려움이 있다.
올메사르탄메독소밀에 대한 국내 특허로서 특허출원 제10-2003-70067522003호에는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제로 이루어지 는 의약조성물에 관해 개시되어 있으며, 특허출원번호 제10-2007-7026491호에는 고혈압치료 효과를 높이기 위한 올메사르탄메독소밀과 암로디핀베실레이트 복합제, 하이드로클로르치아자이드와의 복합제가 개시되어 있다.
올메사르탄메독소밀은 용량의존성(dose-dependent)한 혈압 강하 작용이 보고되고 있어 올메사르탄메독소밀의 용해도 개선 및 생체이용률(bioavailability) 개선은 약효 증진 및 동일 약효를 위한 약물 용량 감소 효과를 나타낼 수 있으나 이에 대한 제형화 연구는 아직까지 전무한 실정이다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 고혈압 치료제로 사용되고 있는 올메사르탄메독소밀의 난용성을 개선하고 생체이용률을 증가시키기 위한 자가유화 약물전달시스템을 개발하기 위해 연구 노력하였다. 그 결과, 활성성분인 올메사르탄메독소밀에 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 혼합하여 조성물을 구성하면 올메사르탄메독소밀이 수용액상에서 안정된 마이크로에멀젼 상태로 존재하게 되고, 가용화가 크게 향상될 뿐 아니라 위장관에서의 흡수를 촉진함으로써 생체이용율이 크게 증대된다는 것을 실험적으로 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 올메사르탄메독소밀, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하는 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템용 조성물을 제공하는 것에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템용 조성물의 제조방법을 제공하는 것에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템용 조성물을 포함하는 경구용 캡슐형 제제를 제공하는 것에 있다.
본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 올메사르탄메독소밀(olmesartan medoxomil), 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하는 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템(self-emulsifying drug delivery system)용 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 활성성분은 올메사르탄메독소밀이다. 올메사르탄메독소밀은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서 안지오텐신 II 길항제이며 고혈압 치료제로 사용되고 있으며, 물에 잘 녹지 않은 난용성 약물이다.
Figure 112009066618628-pat00001
본 발명의 조성물에서 올메사르탄메독소밀의 함유량은 바람직하게는 조성물 전체 함유량 중 0.1-10 중량％이다. 0.1 중량％ 미만인 경우 상대적으로 부형제의 함유량이 증가하여 부형제로 인한 제제화가 어려워지고, 투여 용량이 증가되는 문제점이 있으며, 10 중량％를 초과하면 활성성분의 용해가 곤란해지고, 장기 보관시 침전 형성이 용이하며, 물과 접촉하여 생성되는 에멀젼의 크기가 기하급수적으로 증가하는 문제점이 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 오일은 계면활성제 및 보조계면활성제와 잘 혼화되고 수중에서 유화되어 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 것으로서, 약제학적으로 허용되는 오일이 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용 가능한 오일로는 다음과 같은 것을 예로 들 수 있다.
① 지방산 트리글리세라이드류, 바람직하게는 중급의 지방산 트리글리세라이드를 사용할 수 있고, 예를 들면 분별된 코코넛 오일(상품명: 카프리올);
② 지방산 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드류, 바람직하게는 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드류;
③ 지방산과 1가 알칸올의 에스테르 화합물, 바람직하게는 탄소수 8 내지 20개의 지방산과 탄소수 2 내지 3개의 1가 알칸올의 에스테르 화합물; 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트;
④ 천연 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면 옥수수유, 올리브유, 대두유(soybean oil) 또는 어유(fish oil);
⑤ 탄화수소류, 예를 들면 스쿠알렌 또는 스쿠알란;
⑥ 유리지방산류, 바람직하게는 액상의 올레산 또는 리놀레산;
상기 오일은 단독 또는 두 가지 종류 이상을 혼합물로 사용할 수 있다. 바람직하게는 중급의 지방산 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 오일의 함유량은 조성물 전체 함유량 중 5-60 중량％가 바람직하다. 60 중량％를 초과하면 에멀젼 입자 크기가 기하급수적으로 증가하며 에멀젼의 안정성이 떨어지는 문제점이 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 의하면, 본 발명에서 오일은 프로필렌글리콜의 지방산 에스테르이고, 보다 바람직하게는 카프리올(Capryol)90(폴리에틸렌글리콜 모노카프릴레이트)이다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 계면활성제는 활성성분의 생체흡수성 및 생체효율성을 향상시킨다.
본 발명의 계면활성제 성분은 난용성인 활성성분 올메사르탄메독소밀을 용해 시키는 용해제로서 작용하며, 위장관에서 약물의 재결정을 막고, 산성도 및 온도와 상관없이 약물을 안정하게 분산시킴으로써 안정한 에멀젼 형성을 가능하게 한다. 본 발명의 계면활성제는 약제학적으로 허용되는 것을 사용하며, 이온성 계면활성제는 자극성과 독성이 크므로, 바람직하게는 비이온성 계면활성제를 사용한다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 의하면, 본 발명의 조성물에 사용되는 계면활성제는 HLB(Hydrophilic Lipophilic Balance)값이 7 이상이며, 보다 바람직하게는 HLB 값이 10 내지 15이다.
본 발명의 조성물에 포함되는 비이온성 계면활성제는 바람직하게는 폴리옥실 캐스터 오일(polyoxylated castor oil)과 같은 캐스터 오일류, 크레모포어(Cremophor) 또는 수소화된 크레모포어와 같은 치환된 캐스터 오일류, 트윈(tween)류, 스판(span)류, 라브라솔(Labrasol) 및 브리지(Brij)로 이루어진 군에서 선택된다. 보다 바람직하게는 트윈(Tween)류와 라브라솔(Labrasol)을 사용한다.
본 발명의 조성물에서 계면활성제의 함유량은 바람직하게는 전체 조성물 중에서 20-90 중량％이다. 계면활성제의 함유량이 10 중량％ 미만이면 에멀젼의 형성능력이 떨어지며, 형성된 에멀젼의 안정성이 낮아지는 문제점이 있고, 90 중량％ 이상이면 첨가되는 양에 비해 원하는 효과를 얻기 어렵다.
본 발명에서 상기 비이온성 계면활성제로서 크레모포어(Cremophor), 트윈류(Tween), 스판류(Span) 또는 라보라솔(Labrasol)을 사용하는 경우 경구 투여시 위장관 생체막에 존재하는 유출 펌프(efflux pump)에 의한 억제작용에 의해 약물의 흡수를 보다 촉진시킬 수 있다.
본 발명의 조성물에서 보조계면활성제는 자가유화 약물전달시스템의 가용화능력 및 안정성을 보다 향상시키기 위해 사용한다. 본 발명의 보조계면활성제는 수난용성 활성성분 올메사르탄메독소밀을 상기 계면활성제와 함께 수중에서 안정하게 유화시킴으로써 안정한 마이크로에멀젼(microemulsion)을 형성시킬 수 있다. 본 발명의 보조계면활성제는 상기와 같은 특성을 갖는 것이면 어느 것이든 사용이 가능하다. 본 발명에서 사용할 수 있는 보조계면활성제는 다음과 같은 것을 예로 들 수 있다.
① 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디메틸이소소르비드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(트랜스큐톨), 알피코트 케낼 오일, 프로필렌글리콜모노라울레이트 및 테트라글라이콜 등의 다가 알코올이 치환된 것;
② 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-소르비탄-모노, 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴, 올레일의 에스테르(제품명: 폴리소르베이트80, 트윈(Tween, ICI));
③ 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(제품명: 미리즈(Myrj,ICI));
④ 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(제품명: 폴록사머(Poloxamer), 플루로닉(Pluronic), 루트롤 (Lutrol); BASF);
⑤ 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 예를 들어 카프릴/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드(제품명: 임비톨(Imwitor, Huls));
⑥ 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미또는 소르비탄 모노스테아릴의 에스테르(제품명: 스판(Span));
⑦ 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물(제품명: 라브라필(Labrafil)).
본 발명에 있어서, 보조계면활성제의 HLB값은 7 이상이 바람직하며, 보다 바람직하게는 12-18이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 의하면, 본 발명에서 보조 계면활성제로서 디에틸렌글리콜모노에틸에테르[트랜스큐톨(Transcutol)] 또는 테트라글라이콜(Tetraglycol)의 다가 알코올이 치환된 모노에스테르가 사용된다.
본 발명에서 보조 계면활성제의 함유량은 본 발명의 조성물 전체에 대해 바람직하게는 10-50 중량％이고, 보다 바람직하게는 15-50 중량％이다. 보조 계면활성제의 함유량이 10 중량％ 미만이면 용해시키는데 문제가 있고, 70 중량％를 초과하면 나노 에멀젼 농축액을 수상에 희석하였을 때 결정이 석출되는 문제가 발생한다.
본 발명의 조성물에서 구성성분의 비율은 중량비율로, 올메사르탄메독소밀 : 오일 : 계면활성제 : 보조계면활성제 = 1 : 0.5-50 : 0.5-50 : 0.5-50이고, 보다 바람직하게는 중량비율로 올메사르탄메독소밀 : 오일 : 계면활성제 : 보조계면활성제 = 1 : 5-25 : 10-25 : 10-25 이다.
또한, 본 발명의 조성물에는 약제학적으로 허용되는 담체가 추가로 첨가될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 자가유화 약물전달시스템용 조성물은 올메사르탄메독소밀에 대해 일반적으로 알려진 1일 투여량(성인의 경우, 1회 10 내지 80 mg씩 1일 1 내지 3 회투여가 통상적이며, 1일 총량이 보통 200 mg을 넘지 않도록 한다)이 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 적절히 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 올메사르탄메독소밀, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물을 구성하는 성분 올메사르탄메독소밀, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 혼합하여 올메사르탄메독소밀의 자가유화약물전달시스템을 제조할 수 있다. 상기 구성성분들을 혼합하고 교반함으로써 균질하게 용해시켜 마이크로에멀젼 형태로 제조할 수 있다. 마이크로에멀젼은 수용액과 접촉시 평균 직경 약 300 nm 이하의 미세 유화입자를 형성한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상기 설명된 본 발명의 조성물이 충진되어 있는 경구용 캡슐형 제제를 제공한다.
상기와 같은 방법으로 제조된 조성물을 통상적인 약제학적 제조공정에 따라 바람직하게는 연질 캅셀에 충진하여 제제화할 수 있다.
이상에서 상세하게 설명된 바와 같이, 본 발명은 고혈압 치료제인 올메사르탄메독소밀의 난용성을 개선하고 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 올메사르탄메독소밀 함유 자가유화 약물전달시스템용 조성물 및 이 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 활성성분으로서 올메사르탄메독소밀과, 가용화 성분으로서 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하여 구성된다. 본 발명의 조성물은 물과 접촉하여 활성성분을 안정한 마이크로 에멀젼 상태를 형성하기 때문에 경구 투여에 의해 상기 활성성분을 생체내로 원활히 흡수시킬 수 있다. 본 발명의 조성은 캡슐 제제에 포함될 수 있으며 수상에 대한 분산성이 우수하여 올메사르탄메독소밀의 주사제 개발을 위한 약학 조성물로 활용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통 상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1 : 자가유화약물전달시스템 구성 오일, 계면활성제, 보조계면활성제
올메사르탄메독소밀에 대한 높은 용해도를 가지는 성분을 찾기 위해 각 오일, 계면활성제, 보조계면활성제 및 약제학적으로 허용되는 다양한 용매에 대하여 용해도 실험을 실시하였다.
약물의 용해도는 평형용해도 측정방법에 따라 다음과 같이 실시하였다. 먼저 과량의 올메사르탄메독소밀을 각 용매 5 ㎖ 정도에 가한 뒤 실온에서 24 시간 동안 교반하여 포화시켰다. 이를 원심분리기를 이용하여 13,000 rpm에서 10 분간 원심분리한 후 상등액을 취하여 0.45 mm syringe filter (Whatman, Cat. No. 7404004, England)로 여과한 뒤 여과액을 메탄올로 희석하여 HPLC로 분석하였다.
올메사르탄메독소밀의 HPLC 분석을 위해 HPLC(Shimadzu, Model 10A, Japan), 컬럼은 CAPCELLPAK C18 컬럼 (4.6 mm ⅹ 150 mm, 5 mm, Shiseido, Japan), 이동상으로는 아세토니트릴 : 물(pH 3.0 chloroacetic acid로 적정) = 20 : 80(v/v)을 사용하였고, 유속 1.0 ㎖/min, 주입량 20 ㎖, 분석 파장은 260 nm으로 하였다.
다양한 오일 및 계면활성제에서의 올메사르탄메독소밀의 용해도를 측정한 결과, 오일 중 카프리올(Capryol)90에서 1.29 mg/㎖의 높은 용해도를 나타내었고, 계 면활성제는 트윈(Tween)20, 라브라솔(Labrasol)에서 각각 11.81 mg/㎖ 및 4.99 mg/㎖의 용해도를 나타내었다. 또한, 보조계면활성제에 대해서는 테트라글리콜(Tetraglycol), 트랜스큐톨(Transcutol)에서 각각 24.03 mg/㎖과 16.7 mg/㎖의 용해도를 나타내었다.
[표 1] 용해도 측정 결과
Figure 112009066618628-pat00002
실시예 2 : 상평형도 작성을 통한 오일, 계면활성제, 보조 계면활성제의 비율 최적화
용해도 측정 결과를 바탕으로 오일로는 카프리올(Capryol)90, 계면활성제로는 트윈(Tween)20, 라브라솔(Labrasol), 보조계면활성제로는 테트라글리콜(Tetraglycol), 트랜스큐톨(Transcutol)을 이용하여 자가유화약물전달시스템을 제조한 뒤 수분을 첨가하면서 발견되는 다양한 상을 관찰하였다.
물 첨가량 증가에 따른 탁도의 변화에 따른 3 성분계 상평형도 작성을 통해 물과 접촉 영역이 넓은 마이크로에멀젼을 형성하는 각 성분의 비율을 찾고자 하였다.
트윈(Tween)20과 테트라글리콜(Tetraglycol)을 계면활성제와 보조계면활성제로 사용한 경우 오일 성분이 30％ 이하, 계면활성제 또는 보조계면활성제의 비율이 40％ 이상일 때 마이크로에멀젼 영역이 확대됨을 알 수 있었고, 이는 계면활성제와 보조계면활성제의 비율이 2:1, 1:1, 1:2 일 때 동일하게 적용되었다(도 1의 a, b, c 참조).
라브라솔(Labrasol)과 트랜스큐톨(Transcutol)을 계면활성제와 보조계면활성제로 사용한 경우 상기 기술한 내용과 유사하게 30％ 이하의 오일 비율과 계면활성제의 비율이 50％ 이상일 때 마이크로에멀젼 영역이 확대됨을 알 수 있었으며, 이는 계면활성제와 보조계면활성제의 비율이 2:1, 1:1, 1:2 일 때 동일하게 적용되었다(도 1의 d, e, f 참조).
따라서 각 조성에 있어 오일 성분이 중량비로 30％ 이하, 계면활성제와 보조계면활성제의 비는 중량비로 2:1, 1:1, 1:2로 하여 아래 표와 같은 자가유화약물전달시스템용 조성물을 확립하였다.
[표 2] 자가유화약물전달시스템용 조성물
Figure 112009066618628-pat00003
실시예 3 : 자가유화약물전달시스템 조성물의 입자경 및 에멀젼 형성 시간 측정
자가유화 약물전달시스템 조성물을 증류수에 100배 희석한 후 미세유화 형성 여부 및 입자의 크기를 동적광산란법(Dynamic Light Scattering, DLS)을 이용하여 측정하였다. 또한 육안 검사를 통해 에멀젼 형성에 요구되는 시간을 측정하였다. 비커에 37℃의 증류수 500 ㎖을 채우고 50 rpm의 속도로 교반하였다. 이 수용액에 올메사르탄메독소밀 20 mg/㎖을 함유하는 자가유화 약물전달시스템 조성물을 적가하였다. 자가유화 약물전달시스템 조성물이 증류수에 분산되어 다시 전체 용액이 투명한 액이 형성되는데 걸리는 시간을 측정하여 이를 에멀젼 형성 시간으로 평가하였으며, 실험은 3회 진행하였다.
표 3에서 보는 바와 같이 카프리올(Capryol)90 : 트윈(Tween)20 : 테트라글리콜(Tetraglycol) = 10.0 : 45.0 : 45.0 조성(A형)의 경우가 입자경이 11.28 nm으로 가장 작은 입자도와 짧은 에멀젼 형성시간 7.3 ± 1.0초를 나타내었다. 또한 카프리올(Capryol)90 : 트윈(Tween)20 : 테트라글리콜(Tetraglycol) = 10.0 : 60.0 : 30.0의 조성(D형)에서는 입자경이 15.63nm 이고, 에멀젼 형성시간이 19,8 ± 1.0초이었다. 또한, 카프리올(Capryol)90 : 트윈(Tween)20 : 테트라글리콜(Tetraglycol) = 10.0 : 30.0 : 60.0의 조성(G형)에서는 입자경이 42.04nm, 에멀젼 형성시간이 8.8 ± 1.0 초이었다. 이러한 결과를 바탕으로 A형, D형, G형의 자가유화 약물전달시스템 조성물 1, 2, 3을 가장 우수한 특성을 보이는 것으로 확인하였다.
또한 카프리올(Capryol)90 : 라브라솔(Labrasol) : 트랜스큐톨(Transcutol) = 10.0 : 45.0 : 45.0 비율 (J형)이 동 성분에 대한 가장 작은 입자경(210.0 nm)과 짧은 에멀젼 형성시간 (20.5 ± 2.12 초)을 나타내어 가장 좋은 자가유화 약물전달시스템인 것을 알았다.
[표 3] 자가유화약물전달시스템 조성물의 입자경과 에멀젼형성 시간 측정
Figure 112009066618628-pat00004
실시예 4: 랫트를 이용한 생체흡수율 비교시험
4-1. 약물 투약 및 혈액 채취
시험동물은 SD 랫트 (Orient Bio사), 웅성 4-5 주령을 사용하였으며, 순화기간은 7일, 사료와 물은 자유섭취시켰다(n = 4-5). 시험약물(실험군)은 올메사르탄메독소밀을 함유한 표 2의 A, D, G, J 자가유화약물전달시스템 조성물 제형을 투여하였으며, 올메사르탄메독소밀의 1％ 소디엄카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose) 현탁액(대조군)을 투여하였다. 투여량은 1 mg/kg 경구투여하였으며, 채혈시간은 0, 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 8, 12, 24 시간 간격으로 하였으며, 각 시간에서 얻어진 혈액 샘플은 곧바로 3,000 rpm 으로 10 분간 원심분리하고 상층의 혈장 100 ㎕을 얻었다. 채혈은 대퇴부 정맥(femoral vein) 부위로부터 행하였다.
4-2. LC/MS/MS를 이용한 혈중 유효 대사체인 올메사르탄 분석
분석은 MS/MS 검출기(Positive ion mode, MRM mode)를 사용하여 행하였다. 분석 실험의 조건은 다음과 같았다. 올메사르탄메독소밀: m/z 447.3 → 207.2 (Positive)이고, 텔미사르탄(내부표준물질): m/z 515.3 → 276.2 (Positive)이다. 탈용매화 온도(Desolvation temp.)은 350 ℃이었고, 이온 스프레이 모세관 전압(Ion spray capillary voltage)은 5.5 kV이었으며, Capillary temperature: 500 ℃이었다. 충돌 에너지(Collision energy) 29 eV 이었고, 충돌 기체(Collision gas)는 아르곤을 사용하였다. 분무 기체(Nebulizing gas)는 질소를 사용하였으며, 컬럼은 X-terra C18 을 사용하였고, 데이터 처리장치는 MassLynx 4.1을 사용하였다. 이동상으로는 5 mM 암모늄 포르메이트(ammonium formate) 수용액 (pH 3.0) : 아세토니트릴 = 15 : 85을 사용하였다. 유속은 0.25 mL/분, 주입량은 10 ㎕, 컬럼 온도는 30 ℃로 조정하였다.
4-3. 혈장 전처리
흰 쥐 공혈장 시료 (blank plasma) 100 μl를 시험관에 넣고 올메사르탄 100μl, 내부표준물질인 텔미사르탄 용액 50 μl를 가하고 탁상용 혼합기에서 10 초간 혼합하였다. 여기에 0.1 M 염산 200 μl를 가하여 산성화 과정을 거친 후 추출 용매인 TBME (tert-butyl methyl ether) 5 ㎖를 넣고 왕복진탕기에서 15 분 동안 추출하였다. 13,000 rpm에서 2분간 원심분리 한 후, 시험관을 냉동고에서 넣어 수층을 냉동시켰다. 수층이 얼어 있는 상태에서, 상층의 유기층을 취하여 깨끗한 새 시험관에 옮기고 40 ℃에서 질소기류로 완전히 건조시켰다. 건조 완료 후, 이동상 100 μl를 가하여 재용해시킨 뒤, 13,000 rpm에서 5 분간 원심분리 하였다. 깨끗한 상층을 취해 바이알에 담은 후, LC-MS/MS에 주입하였다.
4-4. 약물 속도론적 파라미터 도출
최고혈중 농도(C max)와 최고혈중농도 도달시간(T max)은 혈중농도 그래프로부터 직접 구하였으며, 혈중농도 곡선하면적(AUC)은 사다리꼴 공식에 따라 계산하였다. 올메사르탄 현탁액의 AUC와 각제형의 AUC 비율로 부터 상대-생체이용률(Relative Bioavailability)을 구하였으며, 최종적으로는 체내 약물농도 분석결과들을 Student's t-test를 이용하여 유의성 (p<0.05)을 검증하였다.
4-5. 생체흡수율 비교평가 결과
카프리올(Capryol)90, 트윈(Tween)20, 테트라글리콜(Tetraglycol)으로 이루어진 자가유화 약물전달시스템 조성물 3종(A형, D형, G형)과, 카프리올(Capryol 90), 라브라솔(Labrasol), 트랜스큐톨(Transcutol)으로 이루어진 자가유화 약물전달시스템 조성물 1종(J형), 총 4종의 조성물을 선정하고 흰쥐 동물모델을 이용하여 약물 현탁액 대비 생체이용률 개선 정도를 평가하였다. 혈장 중 현탁액과 자가유화 약물전달시스템 조성물 투여 후 약물의 농도-시간 곡선을 도 2에 나타내었으며, 혈중농도 분석결과 얻어진 약물속도론적 지표들을 아래 표 4에 나타내었다.
[표 4] 자가유화약물전달시스템 조성물 경구 투여 후 얻은 약물동력학적 지표
Figure 112009066618628-pat00005
올메사르탄메독소밀 현탁액을 투여한 경우, 약물의 혈중 농도는 서서히 증가하여 투여 후 4 시간 후에 Tmax에 도달하였으며 최고 혈중 농도 Cmax는 약 34 ng/㎖ 이었다. 올메사르탄메독소밀은 분배계수(logP) 4 이상의 소수성 물질이며, 물에 대한 용해도가 매우 낮은(practically insoluble in water) 물질이기 때문에 낮은 용해도로 인해 약물의 흡수가 제한 받는 것으로 생각되어진다. 반면 4가지 종류의 자가유화 약물전달시스템 조성물은 약물 현탁액에 비해 3배 이상의 높은 최고혈중농도를 나타내었으며, 최고 혈중 농도 도달 시간을 4시간에서 0.25분으로 단축하였다. 혈중 농도 곡선하 면적 비교를 통한 상대 생체이용률을 평가한 결과 자가유화 약물전달시스템을 160 - 230 ％의 체내이용률 증가 효과를 확인하였다. 이는 오일과 계면활성제를 이용한 가용화를 통해 올메사르탄메독소밀의 흡수 속도 결정 단계인 용해(dissolution) 단계가 생략되었고, 또한 유출펌프(efflux pump)에 대한 억제작용, 생체막의 가역적 손상 유발 및 비교반 수층(unstirred aqueous layer) 두께 감소, 세포 간극 증대 등의 다양한 기전을 통해 약물의 흡수 정도와 속도를 증가시킨 것으로 사료된다.
특히, 카프리올(Capryol)90, 라브라솔(Labrasol)과 트랜스큐톨(Transcutol)으로 이루어진 자가유화약물전달시스템 조성물 J형은 A형, D형, G형 조성물에 비해 보다 큰 생체이용률 개선 효과를 나타내었다. 특히 자가유화 약물전달시스템 조성물 J형의 계면활성제로 사용된 라브라솔(Labrasol)은 난용성 약물의 용해도를 증가시킬 뿐만 아니라 다양한 작용을 통해 약물의 위장관 흡수를 증가시키는 작용을 한 다.
도 2와 표 4 에서 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 올메사르탄메독소밀 함유 자가유화 약물전달시스템 조성물은 생체 투여시 짧은 시간 내에 올메사르탄메독소밀의 흡수를 현저히 높일 수 있어 생체이용률을 크게 향상시킬 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 오일, 계면활성제, 보조계면활성제의 물 첨가에 따른 상변화를 추적한 상평형도를 제시한다. 오일로는 카프리올(Capryol)90으로 고정하였으며 계면활성제, 보조계면활성제의 종류와 비율은, 각각 (a) 트윈(Tween)20 : 테트라글리콜(Tetraglycol) = 2:1; (b) 트윈(Tween)20 : 테트라글리콜(Tetraglycol) = 1:1; (c) 트윈(Tween)20 : 테트라글리콜(Tetraglycol) = 1:2; (d) 라브라솔(Labrasol) : 트랜스큐톨(Transcutol) = 2:1; (e) 라브라솔(Labrasol) : 트랜스큐톨(Transcutol) = 1:1; (f) 라브라솔(Labrasol) : 트랜스큐톨(Transcutol) = 1:2로 선정하였다. M.E.는 마이크로에멀젼(microemulsion)을 뜻한다.
도 2는 본 발명의 자가유화약물전달시스템 조성물 A, D, G, J의 약동력학적 프로파일이다.

Claims (11)

  1. 올메사르탄메독소밀, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하는 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템(self-emulsifying drug delivery system)용 조성물로서, 상기 오일은 카프리올(Capryol)90(폴리에틸렌글리콜 모노카프릴레이트)이고, 상기 계면활성제는 트윈(Tween) 20 또는 라브라솔(Labrasol)이고, 상기 보조계면활성제는 테트라글리콜(tetraglycol) 또는 트랜스큐톨(transcutol)(디에틸렌글리콜모노에틸에테르)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 전체 조성물에 대해 상기 올메사르탄메독소밀은 0.1-10 중량％, 오일은 5-60 중량％, 계면활성제는 20-80 중량％, 보조계면활성제는 10-50 중량％인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 계면활성제 또는 보조계면활성제의 HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) 값이 7-15인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 삭제
  10. 올메사르탄메독소밀, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 혼합하는 단계를 포함하는 올메사르탄메독소밀의 자가유화 약물전달시스템용 조성물의 제조방법으로서, 상기 오일은 카프리올(Capryol)90(폴리에틸렌글리콜 모노카프릴레이트)이고, 상기 계면활성제는 트윈(Tween) 20 또는 라브라솔(Labrasol)이고, 상기 보조계면활성제는 테트라글리콜(tetraglycol) 또는 트랜스큐톨(transcutol)(디에틸렌글리콜모노에틸에테르)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 1 항, 제 7 항, 및 제 8 항 중 어느 한 항의 조성물이 충진되어 있는 것을 특징으로 하는 경구용 캡슐형 제제.
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