DE602004010915T2

DE602004010915T2 - Verwendung eines antimykotischen echinocandin-mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel

Info

Publication number: DE602004010915T2
Application number: DE602004010915T
Authority: DE
Inventors: Kone Hayward KANIGA
Original assignee: Theravance Inc
Current assignee: Innoviva Inc
Priority date: 2003-07-22
Filing date: 2004-07-21
Publication date: 2008-12-11
Anticipated expiration: 2024-07-22
Also published as: US7902148B2; EP1654036B1; EP1654036A1; US20050026819A1; WO2005018743A1; DE602004010915D1; ATE381957T1; JP2011001390A; JP4664912B2; US7452861B2; US20090221470A1; JP2006528188A; ES2298821T3

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines Echinocandin-Antimykotikums (antimykotischen Echinocandin-Mittels) in Kombination mit einem antibakteriellen Glycopeptid-Mittel zur Behandlung von Pilzinfektionen.
Stand der Technik
Echinocandin-Antimykotika wie beispielsweise Caspofungin, Micafungin und Anidulafungin sind eine relativ neue Klasse von Therapeutika, die für die Behandlung von Pilzinfektionen nutzbar sind (siehe z. B.: Lacroix, C., et al., Medicine et Maladies Infectieuses, 01. April 2003, Bd. 33, S. 183 bis 191). Es wurde herausgefunden, dass solche Echinocandin-Antimykotika normalerweise weniger Nebenwirkungen als beispielsweise Polyen-Antimykotika wie Amphotericin B aufweisen. Es wurde aber über zahlreiche Nebenwirkungen bei Echinocandin-Antimykotika berichtet, die Kopfschmerzen, Fieber, lebertoxische Wirkungen, Venenentzündung, Histaminfreisetzung, Hämolyse und Exanthem umfassen (siehe z. B.: Denning, „Echinocandin antifungal drugs", Lancet, 2003, 362: 1142–1151).
Es besteht demzufolge Bedarf an neuen Verfahren zur Verabreichung von Echinocandin-Antimykotika, die die Nebenwirkungen solcher Mittel mindern. Es besteht insbesondere Bedarf an neuen Verfahren und Zusammenset zungen, die die Wirksamkeit solcher Antimykotika verbessern, wobei dadurch ermöglicht wird, dass solche Mittel in reduzierten Mengen verabreicht werden.
Zusammenfasung der Erfindung
Es wurde nun überraschenderweise herausgefunden, dass, wenn ein antibakterielles Glycopeptid-Mittel, das einen mindestens 8 Kohlenstoffatome umfassenden Substituenten aufweist, in Kombination mit einem Echinocandin-Antimykotikum verabreicht wird, die Wirksamkeit des Echinocandin-Antimykotikums wesentlich erhöht wird. Wenn es in Kombination mit einem solchen antibakteriellen Glycopeptid-Mittel verwendet wird, wird demnach die zur Behandlung einer Pilzinfektion notwendige Menge des Echinocandin-Antimykotikums verringert.
Diese Erfindung sieht demgemäß die Verwendung von Folgendem vor:

(a) eines Echinocandin-Antimykotikums; und
(b) eines antibakteriellen Glycopeptid-Mittels, das einen mindestens 8 Kohlenstoffatome umfassenden Substituenten aufweist;

Diese Erfindung sieht bei einem anderen Aspekt die Verwendung eines Echinocandin-Antimykotikums bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verabreichung in Kombination mit einem antibakteriellen Glycopeptid-Mittel, das einen mindestens 8 Kohlenstoffatome umfassenden Substituenten aufweist, zur Behandlung einer Pilzinfektion vor.
Bei einem anderen Aspekt sieht diese Erfindung die Verwendung eines antibakteriellen Glycopeptid-Mittels, das einen mindestens 8 Kohlenstoffatome umfassenden Substituenten aufweist, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verabreichung in Kombination mit einem Echinocandin-Antimykotikum zur Behandlung einer Pilzinfektion vor.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die antimykotischen und antibakteriellen Mittel können sequenziell oder gleichzeitig verabreicht werden und in gleichen oder separaten Formulierungen vorliegen.
Die Singular-Artikel „ein", „eine" sowie „der", „die" und „das" umfassen in dieser Beschreibung den den Plural, sofern der Kontext nicht eindeutig etwas anderes vorgibt. Sofern nicht anders definiert, haben alle hierin gebrauchten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie der durchschnittliche Fachmann der Technik allgemein versteht, zu der diese Erfindung zählt.
Es versteht sich, dass dort, wo ein Bereich von Werten angegeben ist, die Erfindung jeden dazwischenliegenden Wert – bis zum Zehntel der Einheit des unteren Grenzwerts, sofern der Kontext nicht eindeutig etwas anderes vorgibt – zwischen dem oberen und unteren Grenzwert dieses Bereichs sowie irgendeinen anderen angegebenen oder dazwischenliegenden Wert in diesem angegebenen Bereich umfasst. Der obere und der untere Grenzwert dieser kleineren Bereiche können unabhängig voneinander in die kleineren Bereichen einbezogen sein und werden auch in Abhängigkeit von einem spezifisch ausgeschlossenen Grenzwert im angegebenen Bereich von der Erfindung umfasst. In den Fällen, in denen der angegebene Bereich einen oder beide der Grenzwerte einbezieht, umfasst die Erfindung auch Bereiche, die einen oder beide dieser einbezogenen Grenzwerte ausschließen.
Definitionen
Bei der Beschreibung der Verbindungen, Zusammensetzungen, Methoden, Kits, Systeme und Verfahren dieser Erfindung haben folgende Begriffe die folgenden Bedeutungen, sofern nicht anders angegeben:
Der Begriff „Alkyl" bedeutet eine einwertige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann. Sofern nicht anders definiert, enthalten solche Alkylgruppen normalerweise 1 bis 15 Kohlenstoffatome. Repräsentative Alkylgruppen umfassen beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl.
Wenn eine spezielle Anzahl von Kohlenstoffatomen für einen bestimmten hierin verwendeten Begriff beabsichtigt ist, wird die Anzahl der Kohlenstoffatome vor dem Begriff angegeben. Beispielsweise bedeutet der Begriff "C_8-12-Alkyl" eine Alkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff „Alkylen" bedeutet eine zweiwertige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann. Sofern nicht anders definiert, enthalten solche Alkylengruppen normalerweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome. Repräsentative Alkylengruppen umfassen beispielsweise Methylen, Ethan-1,2-diyl („Ethylen"), Propan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl oder Pentan-1,5-diyl.
Der Begriff „Alkenyl" bedeutet eine einwertige ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und mindestens eine und normalerweise 1, 2 oder 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweist. Sofern nicht anders definiert, enthalten solche Alkenylgruppen normalerweise 2 bis 15 Kohlenstoffatome. Repräsentative Alkenylgruppen umfassen beispielsweise Ethenyl, n-Propenyl, Isopropenyl, n-But-2-enyl oder n-Hex-3-enyl.
Der Begriff „Alkinyl” bedeutet eine einwertige ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und mindestens eine und normalerweise 1, 2 oder 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen aufweist. Sofern nicht anders definiert, enthalten solche Alkinylgruppen normalerweise 2 bis 15 Kohlenstoffatome. Repräsentative Alkinylgruppen umfassen beispielsweise Ethinyl, n-Propinyl, Isopropinyl, n-But-2-inyl oder n-Hex-3-inyl.
Der Begriff „Alkoxy" bedeutet eine einwertige Gruppe der Formel (Alkyl)-O-, wobei Alkyl wie hierin definiert ist. Repräsentative Alkoxygruppen umfassen beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, Isobutoxy oder tert-Butoxy.
Der Begriff „Thioalkoxy" bedeutet eine einwertige Gruppe der Formel (Alkyl)-S-, wobei Alkyl wie hierin definiert ist. Repräsentative Thioalkoxygruppen umfassen beispielsweise CH₃-S-, CH₃CH₂-S-, CH₃CH₂CH₂-S- oder (CH₃)₂CH₂-S-.
Der Begriff „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff „Heteroaryl" bedeutet eine einwertige aromatische Gruppe, die einen einzigen Ring oder zwei kondensierte Ringe aufweist und im Ring mindestens ein Heteroatom (normalerweise 1 bis 3 Heteroatome) enthält, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt wird. Sofern nicht anders definiert, enthalten solche Heteroarylgruppen normalerweise 5 bis 10 Gesamtringatome. Repräsentative Heteroarylgruppen umfassen beispielsweise einwertige Spezies von Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Oxadiazol, Furan, Thiophen, Triazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Triazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzthiazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin und Chinoxalin, wobei sich die Verknüpfungsstelle an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoff- oder Stickstoff-Ringatom befindet. Repräsentative Heteroaryle umfassen Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl und Furyl.
Der Begriff „Heteroarylen" bedeutet eine zweiwertige Heteroarylgruppe.
Der Begriff „Saccharidgruppe" bedeutet ein oxidiertes, reduziertes oder substituiertes Saccharid-Monoradikal, das über irgendein Atom des Saccharidrestes – beispielsweise über das Aglycon-Kohlenstoffatom – kovalent an das Glycopeptid oder eine andere Verbindung gebunden ist. Der Begriff umfasst Amino enthaltende Saccharidgruppen. Repräsentative Saccharide umfassen zum Beispiel: Hexosen wie beispielsweise D-Glucose, D-Mannose, D-Xylose, D-Galactose, Vancosamin, 3-Desmethyl-vancosamin, 3-epi-Vancosamin, 4-epi-Vancosamin, Acosamin, Actinosamin, Daunosamin, 3-epi-Daunosamin, Ristosamin, D-Glucamin, N-Methyl-D-glucamin, D-Glucuronsäure, N-Acetyl-D-glucosamin, N-Acetyl-D-galactosamin, Sialinsäure, Iduronsäure und L-Fucose; Pentosen wie beispielsweise D-Ribose oder D-Arabinose; Ketosen wie beispielsweise D-Ribulose oder D-Fructose; Disaccharide wie beispielsweise 2-O-(α-L-Vancosaminyl)-β-D-glucopyranose, 2-O-(3-Desmethyl-α-L-vancosaminyl)-β-D-glucopyranose, Saccharose, Lactose oder Maltose; Derivate wie beispielsweise Acetale, Amine, acylierte, sulfatierte und phosphorylierte Zucker; Oligo saccharide mit 2 bis 10 Saccharideinheiten. Das Saccharid kann zum Zwecke dieser Definition in seiner offenen oder cyclischen Form (d. h. der Pyranose-Form bei Hexosen) vorliegen.
Der Begriff „Amino enthaltende Saccharidgruppe" bedeutet eine Saccharidgruppe mit einem Amino-Substituenten. Repräsentative Amino enthaltende Saccharide umfassen L-Vancosamin, 3-Desmethyl-vancosamin, 3-epi-Vancosamin, 4-epi-Vancosamin, Acosamin, Actinosamin, Daunosamin, 3-epi-Daunosamin, Ristosamin oder N-Methyl-D-glucamin.
Ein „mindestens 8 Kohlenstoffatome umfassender Substituent" bedeutet irgendeinen Substituenten mit mindestens 8 Kohlenstoffatomen, wobei der Substituent auch andere Atome wie beispielsweise Sauerstoff, Stickstoff oder Halogen enthalten kann; oder Kombinationen davon. Wenn er an ein antibakterielles Glycopeptid-Mittel gebunden ist, ist ein solcher Substituent entweder (1) an die Aminosäuren (AA 1-7), die den Kern des antibakteriellen Glycopeptid-Mittels bilden, oder (2) an eine Mono- oder Polysaccharidgruppe des antibakteriellen Glycopeptid-Mittels gebunden. Bei der Bestimmung der Anzahl der Kohlenstoffatome im Substituenten umfasst dieser Begriff nicht Kohlenstoffatome der Aminosäuren (AA 1-7), die den Kern des Glycopeptids bilden, oder Kohlenstoffatome, die die Ringe einer an den Glycopeptid-Kern gebundenen Mono- oder Polysaccharidgruppe bilden.
„Pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet diejenigen Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der Ausgangsverbindungen beibehalten und bei der verabreichten Dosierung weder biologisch noch anderweitig schädlich sind. Wirkstoffe, die bei Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können dank der vorhandenen Amino- bzw. Carboxygruppen sowohl Säure- als auch Basensalze bilden.
Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze können aus anorganischen und organischen Basen hergestellt werden. Salze, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, umfassen die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium- und Magnesiumsalze, sind aber nicht darauf beschränkt. Salze, die von organischen Basen abgeleitet sind, umfassen – sind aber nicht darauf beschränkt – Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substi tuierten Aminen einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine sowie cyclischen Aminen umfassend Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, N-Alkylglucamine, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin und N-Ethylpiperidin. Es versteht sich ferner, dass andere Carbonsäure-Derivate bei der praktischen Anwendung dieser Erfindung von Nutzen wären, beispielsweise Carbonsäureamide, die Carboxamide, Niederalkyl-Carboxamide oder Di-(Niederalkyl)-Carboxamide umfassen.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können aus anorganischen und organischen Säuren hergestellt werden. Salze, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren abgeleitet sind, umfassen Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Pyruvinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Salicylsäure.
Der hierin verwendete Begriff „Behandeln" oder „Behandlung" bedeutet das Behandeln bzw. die Behandlung einer Krankheit oder eines medizinischen Zustands (beispielsweise eine Pilzinfektion) bei einem Probanden oder Patienten wie beispielsweise einem Säugetier (insbesondere einem Menschen), die Folgendes umfasst:

(a) Verhinderung des Auftretens der Krankheit oder des medizinischen Zustands, d. h. prophylaktische Behandlung eines Patienten;
(b) Besserung der Krankheit oder des medizinischen Zustands, d. h. Beseitigung oder Bewirkung des Rückgangs der Krankheit oder des medizinischen Zustands bei einem Patienten;
(C) Unterdrückung der Krankheit oder des medizinischen Zustands, d. h. Verlangsamung oder Hemmung der Entwicklung der Krankheit oder des medizinischen Zustands bei einem Patienten; oder
(d) Linderung der Symptome der Krankheit oder des medizinischen Zustands bei einem Patienten.

Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine zur Bewirkung der Behandlung ausreichende Menge, wenn sie einem Probanden oder Patienten verabreicht wird, der einer Behandlung bedarf. Die therapeutisch wirksame Menge variiert je nach dem behandelten Patienten und Erkrankungszustand, der Schwere der Krankheit und der Art der Verabreichung und kann von einem durchschnittlichen Fachmann routinemäßig bestimmt werden.
Der Begriff „antimykotische Menge" bedeutet eine Menge, die für die Behandlung einer Pilzinfektion oder eines medizinischen Zustands ausreicht.
Der Begriff „antibakterielle Menge" bedeutet eine Menge, die für die Behandlung einer Bakterieninfektion oder eines medizinischen Zustands ausreicht.
Das antibakterielle Glycopeptid-Mittel
Das bei dieser Erfindung verwendete antibakterielle Glycopeptid-Mittel ist ein antibakterielles Glycopeptid-Mittel mit einem mindestens 8 Kohlenstoffatome umfassenden Substituenten. Antibakterielle Glycopeptid-Mittel sind eine bekannte Klasse von antibakteriellen Mitteln [siehe z. B.: Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. (1999), 38: 2096–2152; und Rao et al., Glycopeptides Classification, Occurrence, and Discovery, in Glycopeptide Antibiotics; Ramakrishnan Nagarajan (Herausg.); Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 1994; Bd. 63, S. 1–27].
Antibakterielle Glycopeptid-Mittel haben normalerweise einen Mehrfachring-Peptidkern, der sieben Aminosäuren (d. h. AA-1 bis AA-7) und mindestens 5 aromatische Ringe (d. h. die Ringe A bis E) umfasst. Der Peptidkern ist optional mit einer oder mehreren Saccharidgruppen substituiert. Strukturen des Typs I enthalten aliphatische Ringe in AA-1 und AA-3. Strukturen des Typs II, III und IV umfassen aromatische Seitenketten innerhalb dieser Aminosäuren. Darüber hinaus enthalten Strukturen des Typs III und IV ein zusätzliches F-O-G-Ringsystem. Ferner haben Verbindungen des Typs IV eine an den Zucker rest gebundene lange Fettsäurekette. Verbindungen des Typs V enthalten einen an die mittlere Aminosäure gebundenen Tryptophanrest.
Beispiele für antibakterielle Glycopeptid-Mittel umfassen diejenigen, die als A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, Actaplanin, Actinoidin, Ardacin, Avoparcin, Azureomycin, Balhimycin, Chlororientiein, Chlorpolysporin, Dalbavancin, Decaplanin, N-Demethylvancomycin, Eremomycin, Galacardin, Helvecardin, Izupeptin, Kibdelin, LL-AM374, Mannopeptin, MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653, Orenticin, Oritivancin, Parvodicin, Ristocetin, Ristomycin, Synmonicin, Teicoplanin, Telavancin, UK-68597, UK-69542, UK-72051, Vancomycin sowie halbsynthetische Derivative davon identifiziert sind.
Weitere Beispiele für antibakterielle Glycopeptid-Mittel werden offenbart in: den US-Patenten Nr. 4,639,433 ; 4,643,987 ; 4,497,802 ; 4,698,327 ; 5,591,714 ; 5,840,684 ; und 5,843,889 ; in EP 0 802 199 ; EP 0 801 075 ; EP 0 667 353 ; WO 97/28812 ; WO 97/38702 ; WO 98/52589 ; WO 98/52592 ; und in J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 13107–13108; J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 12041–12047; und J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 4573–4590.
Eine andere Gruppe von antibakteriellen Glycopeptid-Mitteln sind diejenigen, bei denen die N-terminale Aminosäure eines natürlich vorkommenden antibakteriellen Glycopeptid-Mittels entfernt wurde (d. h. ein Hexapeptid). Verfahren zur Herstellung solcher Hexapeptide werden in dem US-Patent Nr. 5,952,310 ; und von P. M. Booth et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1987), 1964–1965, offenbart.
Der Begriff „halbsynthetisches antibakterielles Glycopeptid-Mittel" bedeutet ein antibakterielles Glycopeptid-Mittel, das durch Modifikation eines natürlich vorkommenden antibakteriellen Glycopeptid-Mittels hergestellt wird, z. B. durch Modifikation des äußeren Bereichs der Ausgangsverbindung; oder durch Zerlegung und Neuaufbau des Cyclopeptidkerns beispielsweise mit Integration neuer Aminosäure-Komponenten.
Der Begriff „synthetisches antibakterielles Glycopeptid-Mittel" bedeutet ein nicht natürlich vorkommendes antibakterielles Glycopeptid-Mittel, unabhän gig davon, ob es eine modifizierte natürlich vorkommende Verbindung – d. h. halbsynthetische Verbindung – ist. Bei der Definition der antibakteriellen Glycopeptid-Mittel dieser Erfindung werden die Begriffe „Typ I", „Typ II", „Typ III", „Typ IV", „Typ V", „halbsynthetisch" und „äußerer Bereich" gemäß der Definition in der Technik verwendet (beispielsweise wie bei dem oben genannten Bericht von Nicolaou et. al.).
Die jeweiligen bei dieser Erfindung verwendeten antibakteriellen Glycopeptid-Mittel sind diejenigen, die einen mindestens 8 Kohlenstoffatome umfassenden Substituenten aufweisen. In dieser Hinsicht kann das antibakterielle Glycopeptid-Mittel ein natürlich vorkommendes antibakterielles Glycopeptid-Mittel oder ein synthetisches antibakterielles Glycopeptid-Mittel (einschließlich eines halbsynthetischen antibakteriellen Glycopeptid-Mittels) sein.
Normalerweise enthält der mindestens 8 Kohlenstoffatome umfassende Substituent 8 bis 24 Kohlenstoffatome, auch 8 bis 20 Kohlenstoffatome und beispielsweise 8 bis 14 Kohlenstoffatome; und 0 bis 5 Heteroatome, die aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogen ausgewählt werden. Die Kohlenstoffatome solcher Substituenten können unverzweigt oder verzweigt sein und so verknüpft sein, dass sie aliphatische oder aromatische Ringe wie beispielsweise Phenylringe bilden. Die optionalen Heteroatome können die Kohlenstoffkette unterbrechen (d. h. um Ether, Thioether oder Amine zu bilden) oder Substituenten sein, die an die Kohlenstoffkette gebunden sind, beispielsweise als Chlor-Substituent.
Bei bestimmten Ausführungen ist das antibakterielle Glycopeptid-Mittel eine Verbindung der Formel I:
wobei
X¹ und X² unabhängig voneinander Wasserstoff oder Chlor sind;
R¹ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:

(a) -R^a;
(b) -C(O)R^b;
(c) -R^c-W¹;
(d) -C(O)-R^d-W²; und
(e) -R^e-Y-R^f; wobei R^a und R^b unabhängig voneinander C_8-14-Alkyl, C_8-14-Alkenyl oder C_8-14-Alkinyl sind; R^c und R^d unabhängig voneinander C_8-14-Alkylen sind; R^e C_2-8-Alkylen ist; R^f C_1-12-Alkyl, C_2-12-Alkenyl oder C_2-12-Alkinyl ist; W¹ und W² unabhängig voneinander Phenyl sind, das optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, -(Phenyl), -CH₂-(Phenyl), -O-(Phenyl) und -O-CH₂-(Phenyl) ausgewählt werden; wobei jede -(Phenyl)-Gruppe optional mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und Halogen ausgewählt werden; Y O, S oder NH ist; und vorausgesetzt, dass R¹ mindestens 8 Kohlenstoffatome umfasst;

²

³

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⁵

⁶

⁷

Bei einer spezifischen Ausführung von Interesse ist das antibakterielle Glycopeptid-Mittel eine Verbindung der Formel I, wobei: X¹ und X² beide Chlor sind; R¹ -CH₂CH₂-NH-(CH₂)₉CH₃ ist; R² Hydroxy ist; R³ Wasserstoff ist; R⁴ Methyl ist; R⁵ Wasserstoff ist; R⁶ Wasserstoff ist; und R⁷ -CH₂-NH-CH₂-P(O)(OH)₂ ist. Diese Verbindung ist in der Technik als Telavancin bekannt.
Bei einer anderen spezifischen Ausführung von Interesse ist das antibakterielle Glycopeptid-Mittel eine Verbindung der Formel I, wobei: X¹ und X² beide Chlor sind; R¹ eine Gruppe der Formel
ist; R² Wasserstoff ist; R³ Hydroxy ist; R⁴ Methyl ist; R⁵ Wasserstoff ist; R⁶ eine Gruppe der Formel (f) ist; und R⁷ Wasserstoff ist. Diese Verbindung ist in der Technik als Oritavancin bekannt.
Bei einer weiteren spezifischen Ausführung von Interesse ist das antibakterielle Glycopeptid-Mittel eine Verbindung der Formel I, wobei: X¹ und X² beide Chlor sind; R¹ eine Gruppe der Formel
ist; R² Hydroxy ist; R³ H ist; R⁴ Methyl ist; R⁵ Wasserstoff ist; R⁶ Wasserstoff ist; und R⁷ Wasserstoff ist.
Bei noch einer anderen spezifischen Ausführung von Interesse ist das antibakterielle Glycopeptid-Mittel Dalbavancin.
Bei einer weiteren spezifischen Ausführung von Interesse ist das antibakterielle Glycopeptid-Mittel ein Teicoplanin. Der hierin verwendete Begriff „Teicoplanin" umfasst Teicoplanin A₂-1 bis 5, d. h. er umfasst eines oder mehrere von Teicoplanin A₂-1; Teicoplanin A₂-2; Teicoplanin A₂-3; Teicoplanin A₂-4; und Teicoplanin A₂-5.
Bei einer besonderen Ausführung wird das antibakterielle Glycopeptid-Mittel ausgewählt aus: Telavancin, Oritavancin, Dalbavancin und Teicoplanin; oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Ebenfalls von Interesse sind Derivate solcher Verbindungen, beispielsweise Verbindungen, bei denen Modifikationen an einem oder mehreren der obigen Reste oder Gruppen vorgenommen wurden und deren Derivate die antibakterielle Wirkung beibehalten.
Solche antibakteriellen Glycopeptid-Mittel sind im Handel erhältlich oder können auf herkömmliche Weise mit dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise umfassen repräsentative Patente, die verschiedene Glycopeptid-Verbindungen und Derivate davon sowie die Synthese oder Herstellung davon beschreiben, die US-Patente Nr. 4,497,802 ; 4,639,433 ; 4,643,987 ; 4,698,327 ; 5,591,714 ; 5,750,509 ; 5,916,873 ; 5,919,756 ; 5,840,684 ; 5,840,684 ; 5,843,889 ; 5,977,062 ; und 6,444,786 ; sowie die veröffentlichten US-Patentanmeldungen Nr. 2002/0022590 A1; 2003/008812 A1; 2003/0045457 A1; und 2003/0069391 A1.
Das Echinocandin-Antimykotikum
Die in dieser Erfindung verwendeten Echinocandin-Antimykotika sind eine bekannte Klasse von Antimykotika (siehe z. B.: Denning, „Echinocandin antifungal drugs", Lancet, 2003, 362: 1142–1151). Solche Echinocandin-Antimykotika umfassen Lipopeptid-Mittel, die Cyclopeptide sind (z. B. cyclische Hexapeptide), und funktionelle Nicht-Cyclopeptid-Analoga davon (z. B. Corynecandin usw.).
Das in dieser Erfindung verwendete Echinocandin-Antimykotikum kann ein natürlich vorkommendes Echinocandin-Antimykotikum oder ein synthetisches oder halbsynthetisches Derivat davon sein.
Repräsentative natürlich vorkommende Echinocandin-Antimykotika von Interesse umfassen Echinocandin B (ECB), Echinocandin C, Aculeacin Aγ, Mulundocandin, Sporiofungin A, Pneumocandin A₀, WF11899A und Pneumocandin B₀, sind aber nicht darauf beschränkt.
Synthetische und halbsynthetische Echinocandin-Antimykotika von Interesse umfassen Analoga der obigen natürlich vorkommenden Echinocandin-Verbindungen, z. B. Analoga von Echinocandin B wie beispielsweise Cilofungin und Anidulafungin; Analoga von WF11899A wie beispielsweise Micafungin; und Analoga von Pneumocandin B₀ wie beispielsweise Caspofungin.
Die in dieser Erfindung verwendeten Echinocandin-Antimykotika sind im Handel erhältlich oder können mit dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise umfassen repräsentative Patente und Patentanmeldungen, die verschiedene Echinocandin-Antimykotika und Derivate davon sowie die Synthese und Herstellung solcher Mittel beschreiben, die US-Patente Nr. 5,378,804 ; 5,514,650 ; 5,541,160 ; 5,782,746 ; 5,952,300 ; 6,136,783 ; 6,107,458 ; 6,232,290 ; US 2003/0017975 ; WO 98/52967 ; WO 99/20651 ; WO 99/29716 ; WO 99/43337 ; WO 99/55727 ; WO 00/11023 ; WO 00/34315 ; WO 00/51564 ; WO 00/51567 ; WO 00/52036 ; WO 00/52037 ; WO 00/63239 ; WO 00/75177 ; WO 00/75178 ; WO 01/02002 ; und WO 01/07468 .
Bei einer Ausführung ist das Echinocandin-Antimykotikum eine Verbindung der Formel II:
wobei:
R¹⁰ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:

(a) Wasserstoff;
(b) -C(O)R^g;
(c) -C(O)-W³-R^h;
(d) -C(O)-W³-W³-R^h;
(e) -C(O)-W³-W⁴-W³-R^h;
(f) -C(O)-W³-C≡C-W³-R^h;
(g) -C(O)-W³-W³-C≡C-W³-R^h; und
(h) -C(O)-W³-C≡C-W³-C≡C-W³-R^h; wobei R^g C_1-20-Alkyl, C_2-20-Alkenyl oder C_2-20-Alkinyl ist; R^h aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, C_2-12-Alkenyl, C_2-12-Alkinyl, C_1-12-Alkoxy, C_1-12-Thioalkoxy, Halogen und -O-(CH₂)_p-O-C_1-12-Alkyl ausgewählt wird, wobei p 2 bis 12 ist; jedes W³ und W⁴ unabhängig 1,4-Phenylen oder C_3-6-Heteroarylen ist, das 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt werden; wobei die Phenylen- oder Heteroarylengruppe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkoxy und Halogen ausgewählt werden;

^11a

^11b

^11c

^11d

^11a

₂

¹²

¹³

₂

¹⁴

¹⁵

₂

₃

¹⁶

₃

₂

¹⁷

¹⁸

ⁱ

^j

₂

_2-6

^k

^l

_1-4

_3-4

₂

_2-4

₂

_2-4

^k

^l

₂

_1-4

₂

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_1-4

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₂

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Bei einer Ausführung der Formel II ist R¹⁰ -C(O)R^g, wobei R^g wie hierin definiert ist. Bei einer spezifischen Ausführung dieses Aspekts der Erfindung wird R^g aus der Gruppe bestehend aus C_1-20-Alkyl und C_2-20-Alkenyl ausgewählt. Beispiele für besondere Werte von R^g sind -(CH₂)₁₄-CH₃, -(CH₂)₈-[CH(CH₃)-CH₂-]₂-CH₃, -(CH₂)₁₀-CH(CH₃)-CH₂-CH₃, -(CH₂)₇-CH=CH-CH₂-CH=CH-(CH₂)₄-CH₃ und -[CH=C(CH₃)-(CH₂)₂-]₂-CH=C(CH₃)₂.
Bei einer anderen Ausführung der Formel II ist R¹⁰ -C(O)-W³-R^h, wobei W³ und R^h wie hierin definiert sind. Bei einer spezifischen Ausführung dieses Aspekts der Erfindung ist W³ unsubstituiertes 1,4-Phenylen; und wird R^h aus der Gruppe bestehend aus C_1-12-Alkoxy und -O-(CH₂)_p-O-C_1-12-Alkyl ausgewählt, wobei p 2 bis 12 ist. Besondere Werte von R^h für diese und andere Aus führungen sind -O(CH₂)₄CH₃, -O(CH₂)₅CH₃, -O(CH₂)₆CH₃, -O(CH₂)₇CH₃, -O(CH₂)₈CH₃, -O-(CH₂)₆-O-CH₃ und -O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₇-CH₃.
Beispiele für besondere Werte von -W³-R^h sind:
Bei noch einer anderen Ausführung der Formel II ist R¹⁰ -C(O)-W³-W³-R^h, wobei jedes W³ und R^h wie hierin definiert ist. Bei einer spezifischen Ausführung dieses Aspekts der Erfindung ist jedes W³ unsubstituiertes 1,4-Phenylen; und wird R^h aus der Gruppe bestehend aus C_1-12-Alkoxy und -O-(CH₂)_p-O-C_1-12-Alkyl ausgewählt, wobei p 2 bis 12 ist.
Ein Beispiel für einen besonderen Wert von -W³-W³-R^h ist:
Bei einer weiteren Ausführung der Formel II ist R¹⁰ -C(O)-W³-W⁴-W³-R^h, wobei jedes W³, W⁴ und R^h wie hierin definiert ist. Bei einer spezifischen Ausführung dieses Aspekts der Erfindung ist jedes W³ unsubstituiertes 1,4-Phenylen; ist W⁴ unsubstituiertes 1,4-Phenylen oder unsubstituiertes Heteroarylen, das aus der Gruppe bestehend aus 1,3,4-Thiadiazol-2,5-diyl, Isoxazol-3,5-diyl, 1,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl, 1,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl und Imidazol-2,4-diyl ausgewählt wird; und wird R^h aus der Gruppe bestehend aus C_1-12-Alkoxy und -O-(CH₂)_p-O-C_1-12-Alkyl ausgewählt, wobei p 2 bis 12 ist.
Beispiele für besondere Werte von W³-W⁴-W³-R^h sind:
Bei einer spezifischen Ausführung der Formel II wird R¹⁰ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserstoff; -C(O)-(CH₂)₁₄-CH₃; -C(O)-(CH₂)₈-[CH(CH₃)-CH₂-]₂-CH₃; -C(O)-(CH₂)₇-CH=CH-CH₂-CH=CH-(CH₂)₄-CH₃; -C(O)-[CH=C(CH₃)-(CH₂)₂-]₂-CH=C(CH₃)₂; -C(O)-(CH₂)₁₀-CH(CH₃)-CH₂-CH₃;
Besondere Werte von R¹⁰ können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Bei einer spezifischen Ausführung von Interesse ist das in dieser Erfindung verwendete Echinocandin-Antimykotikum eine Verbindung der Formel II, wobei R¹⁰ eine Gruppe der Formel
ist; R^11a, R^11b, R^11c und R^11d -OH sind; R¹² -H ist; R¹³ -(CH₂)₂-NH₂ ist; R¹⁴ -OH ist; R¹⁵ -OH ist; R¹⁶ -H ist; R¹⁷ -CH₃ ist; und R¹⁸ -NH-(CH₂)₂-NH₂ ist. Diese Verbindung ist als Caspofungin bekannt.
Bei einer anderen spezifischen Ausführung von Interesse ist das Echinocandin-Antimykotikum eine Verbindung der Formel II, wobei R¹⁰ eine Gruppe der Formel
ist; R^11a, R^11b, R^11c und R^11d -OH sind; R¹² und R¹³ -CH₃ sind; R¹⁴ und R¹⁵ -OH sind; R¹⁶ -H ist; R¹⁷ -CH₃ ist; und R¹⁸ -OH ist. Diese Verbindung ist als Anidulafungin bekannt.
Bei einer weiteren spezifischen Ausführung von Interesse ist das Echinocandin-Antimykotikum eine Verbindung der Formel II, wobei R¹⁰ eine Gruppe der Formel
ist; R^11a, R^11b, R^11c und R^11d -OH sind; R¹² -CH₃ ist; R¹³ -CH₂-C(O)-NH₂ ist; R¹⁴ und R¹⁵ -OH sind; R¹⁶ -SO₃H ist; R¹⁷ -CH₃ ist; und R¹⁸ -OH ist. Diese Verbindung ist als Micafungin bekannt.
Bei einer Ausführung wird das Echinocandin-Antimykotikum aus der Gruppe bestehend aus Caspofungin, Anidulafungin und Micafungin ausgewählt. Bei einer besonderen Ausführung ist das Echinocandin-Antimykotikum Caspofungin. Bei einer Ausführung ist das antibakterielle Glycopeptid-Mittel Telavancin und das Echinocandin-Antimykotikum Caspofungin.
Verfahren
Die vorliegende Erfindung ermöglicht Verfahren zur Verabreichung eines Echinocandin-Antimykotikums an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf. Ein Merkmal der vorliegenden Verfahren besteht darin, dass das Echinocandin-Antimykotikum dem Patienten in Kombination mit einem antibakteriellen Glycopeptid-Mittel verabreicht wird, das einen mindestens 8 Kohlenstoffatome umfassenden Substituenten aufweist.
Der Begriff „in Kombination mit" bedeutet, dass dem Patienten eine Menge eines Echinocandin-Antimykotikums zusammen mit einer Menge eines antibakteriellen Glycopeptid-Mittels verabreicht wird. Bei bestimmten Ausführungen werden das Echinocandin-Antimykotikum und das antibakterielle Glycopeptid-Mittel sequenziell verabreicht, beispielsweise wenn das Echinocandin-Antimykotikum vor oder nach dem antibakteriellen Glycopeptid-Mittel verabreicht wird. Bei anderen Ausführungen werden das Echinocandin-Antimykotikum und das antibakterielle Glycopeptid-Mittel gleichzeitig verab reicht, beispielsweise wenn das Echinocandin-Antimykotikum und das antibakterielle Glycopeptid-Mittel zur gleichen Zeit als zwei getrennte Formulierungen verabreicht werden oder in einer einzigen Zusammensetzung kombiniert werden, die dem Patienten verabreicht wird. Unabhängig davon, ob das Echinocandin-Antimykotikum und das antibakterielle Glycopeptid-Mittel sequenziell oder gleichzeitig verabreicht werden, gelten die Mittel für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als zusammen oder in Kombination verabreicht, wenn beide Mittel zur gleichen Zeit beim Patienten vorhanden sind.
Die Applikationswege der zwei Wirkstoffe und die Menge jedes Wirkstoffs hängen von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise von den verwendeten speziellen Wirkstoffen, dem behandelten Zustand usw. Generell ist die Menge des Echinocandin-Antimykotikums, das dem Patienten verabreicht wird, eine therapeutisch wirksame Menge zur Behandlung des Patienten in Bezug auf den Zustand, an dem der Patient leidet – beispielsweise die Pilzinfektion, an der der Patient erkrankt ist. Bei vielen Ausführungen ist diese wirksame Menge geringer als die Menge, die wirksam ist, wenn das Echinocandin-Antimykotikum nicht in Kombination mit einem antibakteriellen Glycopeptid-Mittel verabreicht wird (d. h. bei einer Kontroll-Verabreichung). Wenn sie beispielsweise erfindungsgemäß verabreicht wird, kann die Menge des Echinocandin-Antimykotikums normalerweise um mindestens ungefähr 10 Gew.-% pro Dosis; in anderen Fällen um mindestens ungefähr 20 Gew.-% pro Dosis; und in weiteren Fällen um mindestens ungefähr 50 Gew.-% pro Dosis reduziert sein. Bei bestimmten repräsentativen Ausführungen – beispielsweise wenn sie durch intravenöse Infusion appliziert wird – reicht die dem Patienten verabreichte Menge des Echinocandin-Antimykotikums von ungefähr 25 mg pro Tag bis ungefähr 100 mg pro Tag und beispielsweise von ungefähr 50 mg pro Tag bis ungefähr 70 mg pro Tag.
Die dem Patienten verabreichte Menge des antibakteriellen Glycopeptid-Mittels ist diejenige, die die Wirksamkeit des Echinocandin-Antimykotikums steigert, wobei die Wirksamkeit als erhöht gilt, wenn die für sie erforderliche Menge des Echinocandin-Antimykotikums um mindestens ungefähr 10 Gew.-% pro Dosis verringert ist. Bei bestimmten Ausführungen ist die dem Patienten verabreichte Menge des Glycopeptid-Mittels diejenige, die zu einem synergistischen Anstieg der Wirksamkeit des Echinocandin-Antimykotikums führt. „Synergistischer Anstieg" bedeutet, dass die dem Patienten verabreichte Menge des antibakteriellen Glycopeptid-Mittels bewirkt, dass die Wirksamkeit des gleichzeitig verabreichten Echinocandin-Antimykotikums synergistisch zunimmt. Die Synergie kann in vitro nachgewiesen werden, indem man beispielsweise den Checkerboard-MIC-Assay (Schachbrett-MHK-Assay) verwendet, der bei Eliopoulos, E. G., und R. Moellering, Jr., „Antimicrobial Combinations" in Antibiotics in Laboratory Medicine, herausgegeben von V. Lorian, 4. Auflage, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, S. 330–396 (1996); Shalit et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 47 (4): 1415–1418 (2003); oder Afeltra et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46 (10): 3323–3326 (2002) beschrieben ist; und im Versuchsabschnitt hierin veranschaulicht wird. Bei vielen Ausführungen reicht die verabreichte Menge des antibakteriellen Glycopeptid-Mittels aus, um nach der Bestimmung mit dem MIC-Assay einen Functional Inhibitory Concentration Index (FICI; Funktionsindex der Hemmkonzentration) von ≤ 0,7, auch ≤ 0,6 und beispielsweise ≤ 0,5 zu bewirken.
Bei bestimmten Ausführungen – beispielsweise wenn durch intravenöse Infusion appliziert wird – reicht die dem Patienten verabreichte Menge des antibakteriellen Glycopeptid-Mittels bei irgendeiner vorgegebenen Dosis von ungefähr 0,1 mg/kg bis ungefähr 50 mg/kg, beispielsweise von ungefähr 0,25 mg/kg bis ungefähr 25 mg/kg und auch von ungefähr 0,5 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg.
Bei der praktischen Anwendung der Verfahren dieser Erfindung kann man die Kombination aus einem Echinocandin-Antimykotikum und einem antibakteriellen Glycopeptid-Mittel in einer einzigen Tagesdosis oder in mehreren Dosen pro Tag verabreichen. Das Therapieregime kann eine Verabreichung über längere Zeiträume erfordern, beispielsweise für mehrere Tage oder ein bis sechs Wochen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Das Echinocandin-Antimykotikum und das antibakterielle Glycopeptid-Mittel, die in dieser Erfindung eingesetzt werden, werden normalerweise als eine pharmazeutische Zusammensetzung formuliert, die für die Verabreichung an einen Patienten geeignet ist, der einer Behandlung bedarf. In dieser Hinsicht können das Echinocandin-Antimykotikum und das antibakterielle Glycopeptid-Mittel als getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen für die gleichzeitige oder sequenzielle Verabreichung an einen Patienten formuliert werden, der einer Behandlung bedarf. Alternativ können solche Wirkstoffe in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert sein, d. h. einer Zusammensetzung, die beide Wirkstoffe umfasst.
Wenn sie als getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert und verabreicht werden, werden das Echinocandin-Antimykotikum und das antibakterielle Glycopeptid-Mittel normalerweise unter Einsatz herkömmlicher pharmazeutischer Zusammensetzungen formuliert, die bekannt und bereits in der Technik für solche Wirkstoffe beschrieben sind.
Beispielsweise werden pharmazeutische Zusammensetzungen, die für Echinocandin-Antimykotika geeignet sind, in den US-Patenten Nr. 5,378,804 ; 5,952,300 ; und 6,136,783 ; sowie in WO00/51564 ; WO00/51567 ; WO99/43337 ; und WO98/52967 beschrieben. Geeignete Caspofungin-Formulierungen umfassen beispielsweise Cancidas^®.
Ferner werden pharmazeutische Zusammensetzungen, die für antibakterielle Glycopeptid-Mittel geeignet sind, in den US-Patenten Nr. 5,977,062 und 6,635,618 ; EP 0 667 353 ; EP 0 525 499 ; und WO01/82971 beschrieben.
Wenn das Echinocandin-Antimykotikum und das antibakterielle Glycopeptid-Mittel zusammen in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden, kann man sie in einer pharmazeutischen Zusammensetzung formulieren, die ein Echinocandin-Antimykotikum; ein antibakterielles Glycopeptid-Mittel mit einem mindestens ungefähr 8 Kohlenstoffatome umfassenden Substituenten; und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel umfasst.
Das Echinocandin-Antimykotikum und/oder das antibakterielle Glycopeptid-Mittel können beispielsweise auch herkömmlichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen (d. h. Vehikeln) beigemischt und in Form von wässrigen Lösungen, Tabletten, Kapseln, Heiltränken, Suspensionen, Sirups, Oblatenkapseln und dergleichen verwendet werden. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten bei bestimmten Ausführungen allgemein ungefähr 0,1 bis ungefähr 90 Gew.-% der aktiven Verbindung und genereller ungefähr 1 bis ungefähr 30 Gew.-% der aktiven Verbindung. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können übliche Träger und Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Maisstärke oder Gelatine, Lactose, Dextrose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Kaolin, Mannitol, Dicalciumphosphat, Natriumchlorid und Alginsäure. Die bei Formulierungen dieser Erfindung üblicherweise verwendeten Zerfallsbeschleuniger umfassen Croscarmellose, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Natriumstärkeglykolat und Alginsäure.
Eine flüssige Zusammensetzung besteht im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes in einem oder mehreren geigneten flüssigen Trägern (beispielsweise Ethanol, Glycerin, Sorbitol), einem nicht-wässrigen Lösungsmittel (beispielsweise Polyethylenglykol), Ölen oder Wasser mit einem Suspendiermittel, Konservierungsstoff, oberflächenaktiven Stoff, Netzmittel, Aroma- oder Farbstoff.
Alternativ kann man eine flüssige Formulierung aus einem rekonstituierbaren Pulver herstellen. Beispielsweise kann man ein Pulver, das die aktive Verbindung, ein Suspendiermittel, Saccharose und einen Süßstoff enthält, mit Wasser rekonstituieren, um eine Suspension zu bilden; ferner kann ein Heiltrank aus einem Pulver hergestellt werden, das den Wirkstoff, Saccharose und einen Süßstoff enthält.
Eine Zusammensetzung in Form einer Tablette kann mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Trägern hergestellt werden, die routinemäßig zur Herstellung fester Zusammensetzungen zum Einsatz kommen. Beispiele für solche Träger umfassen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose und Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon.
Die Tablette kann auch mit einer Farbfilmbeschichtung versehen werden oder man kann Farbe als Teil des oder der Träger integrieren. Ferner kann die aktive Verbindung in einer Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung als Tablette formuliert werden, die eine hydrophile oder hydrophobe Matrix aufweist.
Eine Zusammensetzung in Form einer Kapsel kann mit routinemäßigen Einkapselungsverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Einbringen der aktiven Verbindung und der Hilfsstoffe in eine Hartgelatinekapsel. Alternativ kann man eine halbfeste Matrix der aktiven Verbindung und eines Polyethylenglykols mit hohem Molekulargewicht herstellen und in eine Hartgelatinekapsel füllen; oder man kann eine Lösung der aktiven Verbindung in Polyethylenglykol oder eine Suspension in genießbarem Öl (beispielsweise flüssiges Paraffin oder fraktioniertes Kokosöl) herstellen und in eine Weichgelatinekapsel füllen.
Zu den Tablettenbindemitteln, die man integrieren kann, gehören Akaziengummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose, Stärke und Ethylcellulose. Zu den verwendbaren Schmiermitteln zählen Magnesiumstearat oder andere Metallstearate, Stearinsäure, Silikonflüssigkeit, Talk, Wachse, Öle und kolloide Kieselsäure.
Aromastoffe wie Pfefferminz, Wintergrünöl, Kirschgeschmack oder dergleichen können ebenfalls eingesetzt werden. Ferner kann gewünscht werden, einen Farbstoff zuzusetzen, um die Dosierungsform äußerlich ansprechender zu machen oder die Identifizierung des Produkts zu unterstützen.
Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die bei parenteraler Verabreichung wirksam sind, können für die intramuskuläre, intrathekale oder intravenöse Applikation formuliert werden.
Eine typische Zusammensetzung für die intramuskuläre oder intrathekale Applikation ist eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffs in einem Öl, beispielsweise Erdnussöl oder Sesamöl. Eine typische Zusammensetzung für die intravenöse oder intrathekale Applikation ist eine sterile isotonische wässrige Lösung, die beispielsweise den Wirkstoff sowie Dextrose oder Natriumchlorid oder ein Gemisch aus Dextrose und Natriumchlorid enthält. Andere Beispie le sind die Injektion von Ringer-Laktat-Lösung, die Injektion von Ringer-Laktat-Lösung plus Dextrose, Normosol-M und Dextrose, Isolyt E, Injektion von acylierter Ringer-Lösung und dergleichen. Optional können ein Co-Lösungsmittel (beispielsweise Polyethylenglykol), ein Chelatbildner (beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure) und ein Antioxidans (beispielsweise Natriummetabisulphit) in die Formulierung integriert werden. Alternativ kann man die Lösung gefriertrocknen und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel kurz vor der Verabreichung rekonstituieren.
Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die bei rektaler Applikation wirksam sind, können als Suppositorien formuliert werden. Eine typische Suppositorienformulierung besteht im Allgemeinen aus dem Wirkstoff mit einem Binde- und/oder Schmiermittel wie beispielsweise Gelatine oder Kakaobutter oder einem niedrig schmelzenden pflanzlichen oder synthetischen Wachs bzw. Fett.
Die Verbindungen dieser Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die bei topischer Applikation wirksam sind, können als transdermale Zusammensetzungen oder transdermale Applikationsvorrichtungen (Pflaster) formuliert werden. Solche Zusammensetzungen umfassen beispielsweise eine Stützschicht, ein Wirkstoff-Reservoir, eine Kontrollmembran, eine Deckschicht und einen Kontaktklebstoff. Solche transdermale Pflaster können dazu verwendet werden, eine kontinuierliche oder diskontinuierliche Infusion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in kontrollierten Mengen bereitzustellen. Die Struktur und die Verwendung von transdermalen Pflastern für die Verabfolgung von Pharmazeutika sind in der Technik bekannt (siehe z. B. US-Patent Nr. 5,023,252 , veröffentlicht am 11. Juni 1991). Solche Pflaster können für die kontinuierliche, pulsierende oder bedarfsgerechte Applikation von Pharmazeutika konstruiert werden.
Bei bestimmten Ausführungen umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung, die das antibakterielle Glycopeptid-Mittel enthält, außerdem eine Cyclodextrin-Verbindung. Beispielsweise kann das antibakterielle Glycopeptid-Mittel in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer wässrigen Cyclodextrin-Lösung beigemischt werden, um eine pharmazeutische Zusam mensetzung zu bilden. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten normalerweise ungefähr 1 bis ungefähr 40 Gew.-% Cyclodextrin und eine wirksame Menge des antibakteriellen Glycopeptid-Mittels. Bei bestimmten Ausführungen ist das in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendete Cyclodextrin Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Sulfobutylether-β-cyclodextrin. Bei bestimmten Ausführungen ist das Cyclodextrin Hydroxypropyl-β-cyclodextrin. Bei bestimmten Ausführungen umfasst das Cyclodextrin ungefähr 1 bis 40 Gew.-%, beispielsweise ungefähr 2 bis 30 Gew.-% und auch ungefähr 5 bis 15 Gew.-% der Formulierung. Bei einer Ausführung umfasst die wässrige Cyclodextrin-Lösung ferner Dextrose, z. B. ungefähr 5% Dextrose.
Optional kann die pharmazeutische Zusammensetzung andere pharmazeutisch annehmbare Bestandteile umfassen, beispielsweise Puffer, oberflächenaktive Stoffe, Antioxidantien, Viskositätsmodifizierer, Konservierungsstoffe und dergleichen. Jeder dieser Bestandteile ist in der Technik bekannt (siehe z. B. US-Patent Nr. 5,985,310 ).
Andere Bestandteile, die für die Verwendung in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, finden sich in: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. Auflage, Lippinott Williams & White, Baltimore, Maryland, USA (2000).
Kits und Systeme
Diese Erfindung betrifft ferner Kits und Systeme zum Einsatz bei der praktischen Anwendung der hierin beschriebenen Verfahren. Kits und Systeme zur praktischen Anwendung solcher Verfahren können zum Beispiel eine oder mehrere pharmazeutische Zusammensetzungen sein, die eines oder beide von Echinocandin-Antimykotikum und antibakteriellem Glycopeptid-Mittel enthalten. Beispielsweise können die Kits bei bestimmten Ausführungen eine einzige pharmazeutische Zusammensetzung enthalten, die als eine oder mehrere Dosierungseinheiten vorliegt, wobei die Zusammensetzung sowohl das Echinocandin-Antimykotikum als auch das antibakterielle Glycopeptid-Mittel umfasst. Bei anderen Ausführungen können die Kits zwei oder mehrere separate phar mazeutische Zusammensetzungen enthalten, die jeweils entweder ein Echinocandin-Antimykotikum oder ein antibakterielles Glycopeptid-Mittel enthalten.
Die Kits können außer den obigen Bestandteilen auch Anweisungen zur praktischen Anwendung der Verfahren umfassen. Diese Anweisungen können in den Kits in verschiedenen Formen vorliegen, von denen eine oder mehrere im Kit vorhanden sein können. Eine Form, in der diese Anweisungen vorliegen können, ist die gedruckte Information über ein geeignetes Medium oder Substrat – beispielsweise ein oder mehrere Papierblätter, auf die die Information aufgedruckt ist, in der Verpackung des Kits, in einer Packungsbeilage usw. Ein weiteres Mittel wäre ein computerlesbares Medium (beispielsweise eine Diskette, CD usw.), auf dem die Information aufgezeichnet wurde. Noch ein anderes möglicherweise vorhandenes Mittel ist eine Websiteadresse, die über das Internet benutzt werden kann, um von einem entfernten Ort aus auf die Information zuzugreifen. In den Kits kann irgendein praktisches Mittel vorhanden sein, um die Anweisungen bereitzustellen.
Der hierin verwendete Begriff „System" bedeutet eine Sammlung eines Echinocandin-Antimykotikums und eines antibakteriellen Glycopeptid-Mittels, die in einer einzelnen oder separaten Zusammensetzung vorliegen und zum Zwecke der praktischen Anwendung der Verfahren dieser Erfindung zusammengebracht werden. Beispielsweise sind separat bezogene Dosierungsformen des Echinocandin-Antimykotikums und des antibakteriellen Glycopeptid-Mittels, die erfindungsgemäß zusammengebracht und einem Patienten, der einer Behandlung bedarf, gleichzeitig verabreicht werden, ein erfindungsgemäßes System.
Nutzen
Die hierin beschriebenen Verfahren, Zusammensetzungen, Kits und Systeme sind für die Behandlung eines Patienten nutzbar, der eine Pilzinfektion hat oder sich in einem durch einen pathogenen Organismus (z. B. ein Pilz) verursachten medizinischen Zustand befindet, der durch ein Echinocandin-Antimykotikum gehemmt wird oder damit behandelbar ist. In dieser Hinsicht kann der Patient bereits eine Pilzinfektion haben oder kann die Kombination aus einem Echinocandin-Antimykotikum und einem antibakteriellen Glycopeptid-Mittel in der prophylaktischen Therapie und empirischen Therapie eingesetzt werden, wenn die Behandlung vor der Identifizierung des verursachenden Pathogens begonnen wird.
Verschiedene Probanden, Patienten bzw. Wirte können mit den hierin beschriebenen Verfahren, Zusammensetzungen, Kits und Systemen behandelt werden. Generell sind solche Patienten „Säugetiere" bzw. „Mammalia", wobei diese Begriffe in weitem Sinne gebraucht werden, um Organismen zu beschreiben, die zur Klasse Mammalia gehören, zu denen die Ordnungen Raubtiere (z. B. Hunde und Katzen), Nagetiere (z. B. Mäuse, Meerschweinchen und Ratten) und Primaten (z. B. Menschen, Schimpansen und Affen) zählen. Bei einer besonderen Ausführung von Interesse ist der Proband bzw. Patient ein Mensch.
Repräsentative Pilzerkrankungen, die gemäß den vorliegenden Verfahren behandelt werden können, sind diejenigen, die durch folgende pathogenen Spezies hervorgerufen werden: Candida spp., beispielsweise C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. guilliermorulii, C. haemulonii, C. krusei, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. norvegensis, C. viswanathii und C. kefyr; hyaline Schimmelpilze, beispielsweise Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, Geotricium candidum; Pseudallescheria boydii, Histoplasma capsulatum (var. capsulatum), Coccidioides immitis, Cryptococcus bidus, C. laurentii und C. fusarium sowie Mukormykose verursachende Organismen, z. B. Zygomycetes spp.; beispielsweise Rhizopus pusillus, Cunninghamelle bertholletiae, Saksenaea vasiformis, Mucor ramosissimus, Absidia corymbifera, Apophysomyces elegans, Cokeromyces recurvatus und Syncephalastrum racemosum.
Die vorliegende Erfindung betrifft demzufolge ein Verfahren zur Behandlung einer Pilzinfektion bei einem Patienten, wobei das Verfahren die Verabreichung einer antimykotischen Menge (z. B. einer Menge, die für die Behandlung des Patienten wirksam ist) eines Echinocandin-Antimykotikums und eines antibakteriellen Glycopeptid-Mittels an den Patienten umfasst, wie hierin weiter beschrieben wird.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch zur Beschichtung von medizinischen Geräten oder Implantaten, für landwirtschaftliche Anwendungen usw. verwendet werden, wie beispielsweise im US-Patent Nr. 6,541,506 weiter beschrieben wird.
Bei bestimmten Ausführungen leidet der behandelte Patient sowohl an einer Pilzinfektion als auch an einer Bakterieninfektion, wobei die Bakterieninfektion auf das in dieser Erfindung verwendete antibakterielle Glycopeptid-Mittel anspricht.
Repräsentative Bakterieninfektionen oder medizinische Zustände, die behandelt werden können, umfassen diejenigen, die durch Folgendes verursacht werden: Staphylokokken, einschließlich Methicillin-resistenter Staphylokokken und schwerer Staphylokokken-Infektionen, beispielsweise Staphylokocken-Endokarditis und Staphylokokken-Septikämie; Enterokokken, einschließlich Vancomycin-resistenter Enterokokken (VRE); Streptokokken, einschließlich Penicillin-resistentem Streptococcus pneumoniae (PRSP); schwere Streptokokken-Infektion, beispielsweise nosokomiale und ambulant erworbene Pneumonie (HAP und CAP) sowie Mittelohrentzündung.
Der Nutzen der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden repräsentativen Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung dieser Erfindung und sind in keiner Weise als Einschränkung des Schutzbereichs dieser Erfindung aufzufassen. In den nachstehenden Beispielen haben die folgenden Abkürzungen folgende Bedeutungen, sofern nicht anders angegeben. Alle weiteren Abkürzungen haben ihre allgemein akzeptierte Bedeutung.

DMSO: Dimethylsulfoxid
FIC: Teil-Hemmkonzentration (fractional inhibitory concentration)
FICI: Index der Teil-Hemmkonzentration
KBE/mL: Kolonie bildende Einheiten/Milliliter
NCCLS: National Committee for Clinical Laboratory Standards
MIC: minimale Hemmkonzentration (minimum inhibitory concentration)
MOPS: (3-[N-Morpholino]propansulfonsäure)
OD: optische Dichte
PDA: Kartoffel-Dextrose-Agar (potato dextrose agar)
SDA: Sabouraud-Dextrose-Agar

Beispiel 1
Assay zur Bestimmung von MIC und FICI
Der folgende Assay diente zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MIC) und des Index der Teil-Hemmkonzentration (FICI) bei Kombinationen von Antimykotika und antibakteriellen Mitteln. Dieser Assay und die Verfahren zur Berechnung des FICI sind in der Technik bekannt [siehe z. B.: Eliopoulos, E. G., und R. Moellering, Jr., „Antimicrobial Combinations", in Antibiotics in Laboratory Medicine, herausgegeben von V. Lorian, 4. Auflage, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, S. 330–396 (1996); Shalit et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 47 (4): 1416–1418 (2003); oder Afeltra et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46 (10): 3323–3326 (2002)].
Die FICI-Werte werden normalerweise mit folgenden Kriterien ausgewertet:

FICI ≤ 0,5 synergistische Wirkung

0,5 < FICI < 1,0 additive Wirkung

1,0 < FICI < 4,0 indifferente Wirkung

FICI > 4,0 antagonistische Wirkung
In diesem Assay wurde eine Kombination aus einem Antimykotikum und einem antibakteriellen Glycopeptid-Mittel als wirksamer angesehen als das Antimykotikum allein, wenn die kombinierten Verbindungen entweder einen berechneten FICI unter oder gleich ungefähr 0,5 oder eine Abnahme der antimykotischen MIC um mindestens einen einfachen Verdünnungsfaktor zeigten.
A. Pilzstämme
Die in diesem Assay verwendeten Pilzstämme sind hoch ansteckend. Sicherheitsvorkehrungen wurden strikt befolgt, beispielsweise durch Einsatz von Einweg-Schraubdeckelgefäßen und Sicherheitsmasken. Alle Arbeiten wurden in einer Kammer der Biosicherheitsstufe 2 durchgeführt. Alle Materialien und Geräte (z. B. Pipettierer und Inkubatoren) wurden zwischen den Versuchen dekontaminiert.

Die in diesem Assay verwendeten Pilzstämme wurden bei der American Type Culture Collection (ATCC), Manassas, VA, USA, bezogen. In der nachstehenden Tabelle ist die ATCC-Hinterlegungsnummer jedes Stamms unter dem Spaltenkopf „ATCC" angegeben. Gewünschtenfalls können andere Stämme verwendet werden.

Hefepilze Stämme	ATCC	Herkunft/Beschreibung
Candida albicans	24433	Nagelinfektion
Candida parapsilosis	22019	Fichtenholzkiste, Puerto Rico
Candida tropicalis	750	Patient mit Bronchomykose
Candida krusei	32672	Mensch, Neuseeland
Candida glabrata	200918	menschl. Zunge, Santa Rosa, Kalifornien
Cryptococcus neoformans	56991	Mensch, Zaire

Hyaline Schimmelpilze Stämme	ATCC	Herkunft/Beschreibung
Aspergillus fumigatus	14110	menschlicher Speichel
Aspergillus flavus	64025	menschlicher Speichel, Ohio
Fusarium moniliforme	38159	Mensch, Kalifornien
Geotricium candidum	62231	Geschwulst in menschlichem Mund
Pseudoallescheria boydii	36283	Abszess in menschlichem Gehirn

Zygomycetes spp. Stämme	ATCC	Herkunft/Beschreibung
Mucor circinelloides	26759	aufgerissene Wunden, Mensch, Kanada
Rhizopus microsporus	14050	tödliche menschliche Rhizopus-Infektion

Bei den in diesem Assay eingesetzten Verfahren, Protokollen, Betriebsstoffen und Geräten wurden die Empfehlungen befolgt, die vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Wayne, PA, USA, anerkannt und veröffentlicht wurden, die in folgenden Dokumenten beschrieben sind: NCCLS 2003, „Reference Method for Broth Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard" (NCCLS-Dokument M7-A6); NCCLS 2002, „Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Tests of Filamentous Fungi that Grow Aerobically; Approved Standard" (NCCLS-Dokument M38-A); und NCCLS 2002, „Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Tests of Yeast; Approved Standards – 2nd Edition" (NCCLS-Dokument M27-A2).
B. Testverbindungen und Bezugsquellen
Das folgende halbsynthetische Glycopeptid-Antibiotikum wurde in diesem Assay getestet:
wobei R¹ und R⁷ folgendermaßen definiert sind

R¹ R⁷

Verbindung 1 -CH₂CH₂-NH-(CH₂)₉CH₃ -CH₂-NH-CH₂-P(O)(OH)₂
Die Verbindung 1, die auch als Telavancin bekannt ist, wurde wie in Beispiel 2 des US-Patents Nr. 6,635,618 B2 beschrieben hergestellt. Vancomycin wurde bei Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA) bezogen.
Miconazol wurde bei U.S. Pharmacopeia (Rockville, MD, USA) erworben. Fluconazol, Voriconazol (als VFEND^® formuliert) und Caspofunginacetat (als CANCIDAS^® formuliert) wurden bei Peninsula Pharmacy (Burlingame, CA, USA) gekauft. Fluconazol wurde als DIFULCAN^® (orale Formulierung) bezogen.
Eine Anfangs-Stammlösung jeder Verbindung wurde in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt, d. h. einer DMSO-Lösung bei Verbindung 1, Vancomycin und Fluconazol; oder einer sterilen Wasserlösung nach den Anweisungen des Herstellers bei Voriconazol und Caspofungin.
C. Verdünnungsverhältnisse
Mit einer Schachbrett-Methode wurde mit einer U-förmigen 96-Well-Mikrotiterplatte und einem geeigneten Lösungsmittel eine Originalplatte mit zweifacher Verdünnung und 100×-Endkonzentration hergestellt. Bei der „Schachbrett-Methode" wird eine Mikrotiterplatte in „Spalten", in denen jedes Well der Spalte die gleiche Menge eines entlang der X-Achse verdünnten Antimykotikums (Verbindung A) enthält, und „Reihen" unterteilt, in denen jedes Well der Reihe die gleiche Menge eines entlang der Y-Achse verdünnten antibakteriellen Glycopeptid-Mittels (Verbindung B) enthält. Es ist außerdem eine Reihe (bzw. Spalte) für die Verbindung A oder B allein enthalten. Die bei dem Schachbrett verwendeten Verdünnungen sind exponentiell (Potenzen von 2). Daraus ergibt sich, dass jedes Well der Mikrotiterplatte eine einmalige Konzentration der zwei getesteten Verbindungen enthält.
Eine Matrix mit 2×-Endkonzentration wurde ausgeführt, indem 30 μL der 100×-Verbindung A und -Verbindung B in 1.440 μL RPMI-Medium in Deep-Wells übertragen wurden (ein Deep-Well pro Arzneimittelkombination). Nach dem Mischen wurden 100 μL der 2×-Arzneimittelkombinationen in 96-Well-Mikrotiterplatten verteilt. Die Verbindung A wurde von Spalte 1 beginnend mit 1.600 μg/mL bis zu Spalte 11 (1,6 μg/mL) verdünnt. Die Wells in Spalte 1 enthielten eine Endkonzentration (nach Zusatz des Inokulats) von 16 μg/mL der Verbindung A; die Wells in Spalte 2 enthielten eine Endkonzentration von 8 μg/mL der Verbindung A; die Wells in Spalte 3 enthielten eine Endkonzentration von 4 μg/mL der Verbindung A usw. Der Spalte 12 wurde keine Verbindung A zugesetzt, so dass die Spalte 12 nur die Verbindung B enthielt.
Die Verbindung B wurde von Reihe A beginnend mit 6.400 μg/mL bis hinunter zu Reihe G (100 μg/mL) verdünnt. Die Wells in Reihe A enthielten eine Endkonzentration von 64 μg/mL der Verbindung B; die Reihe B enthielt eine Endkonzentration von 32 μg/mL der Verbindung B; die Reihe C enthielt eine Endkonzentration von 16 μg/mL der Verbindung B usw. Der Reihe H wurde keine Verbindung B zugesetzt, so dass die Reihe H nur die Verbindung A enthielt.

Unten ist ein Beispiel für ein 96-Well-Mikrotiterplatten-Format dargestellt, das mit der kombinierten Verbindung A und Verbindung B verwendet wurde. Die bei den Reihen und Spalten angegebenen Konzentrationen sind die Endkonzentrationen nach Vermischen des Inokulats mit den kombinierten Verbindungen.

Verbindung B (μg/mL Endk.)		Verbindung A (μg/mL Endkonzentration)												Verbindung B (μg/mL Endk.)
		16	8	4	2	1	0,5	0,25	0,125	0,063	0,031	0,015	0
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	12	12
64	A													A	64
32	B													B	32
16	C													C	16
8	D													D	8
4	E													E	4
2	F													F	2
1	G													G	1
0	H													H	0
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
		16	8	4	2	1	0,5	0,25	0,125	0,063	0,031	0,015	0

In den meisten Fällen betrug die MIC der antibakteriellen Glycopeptid-Verbindung allein > 64 μg/mL. Für eine genaue Messung wurde ein Standard-MIC-Assay unter Einsatz von NCCLS-Protokollen mit einem erweiterten Konzentrationsbereich von 256 μg/mL bis 0,25 μg/mL durchgeführt. Die aus diesem Versuch bestimmte MIC der antibakteriellen Glycopeptid-Verbindung wurde bei den FIC-Berechnungen verwendet. Wenn die MIC der antibiotischen Verbindung > 256 μg/mL betrug, wurde die FIC der Verbindung berechnet, indem 256 μg/mL als der Wert genommen wurde, der der realen MIC am nächsten war.
D. Medien und Inokulatherstellung
Das Medium RPMI-1640 ohne Natriumhydrogencarbonat (GIBCO-BRD, Carlsbad, CA, USA), ein für Säugetierzellen formuliertes angereichertes Medium, wurde gemäß den NCCLS-Richtlinien für die Empfindlichkeitstests von Hefe- und Fadenpilzen verwendet. Das Medium wurde mit 0,165 M 3-[N-Morpholino]propansulfonsäure (MOPS) gepuffert, mit 20 g/L Glucose supplementiert und mit Chlorwasserstoff auf den pH-Wert 7,0 eingestellt. Schrägagars und Platten mit Sabouraud-Dextrose-Agar (SDA) sowie Platten mit Kartoffel-Dextrose-Agar (PDA) wurden bei Hardy Diagnostic (Santa Maria, CA, USA) bezogen.
Bei den Hefekulturen wurde mit einer auf –80°C gefrorenen Stammlösung begonnen, die auf SDA-Schrägagars aufgestrichen und 24 Stunden unter aeroben Bedingungen bei 35°C inkubiert wurde. Die Schrägagars wurden bis zu 2 Wochen im Kühlschrank aufbewahrt und regelmäßig als Starterkultur verwendet. Ungefähr 24 bis 48 h vor Beginn jedes Assays wurden die Hefepilze auf SDA-Platten für isolierte Kolonien aufgestrichen. Zur Herstellung des Inokulats wurden ein bis vier Kolonien wieder in 5 ml Salzlösung suspendiert und 15 Sek. gevortext.
Schimmelpilzen, bei denen mit auf –80°C gefrorenen Stammlösungen begonnen wurde, wurden in der Mitte der PDA-Platten aufgebracht. Die Platten wurden 7 Tage bei 35°C inkubiert, um Conidiosporen und Sporangiosporen zu bilden. Die schnell wachsenden Schimmelpilze (d. h. Fusarium spp. und Rhizopus spp.) wurden 48 bis 72 h bei 35°C inkubiert und anschließend bis zu 7 Tage bei 25–28°C aufbewahrt. Zur Herstellung des Inokulats wurden die Schimmelpilzsporen wieder in Salzlösung suspendiert (wobei Aerosolbildung vermieden wurde) und anschließend 15 Sek. gevortext; die hyphalen Partikel wurden 5 bis 10 Min. absetzen gelassen.
Die anfängliche optische Dichte (OD) der in Salzlösung suspendierten gevortexten Zellen bei 530 nm betrug nach den Messungen mit einem Spektrophotometer SmartSpec 3000 (BioRAD, Hercules, CA, USA) unter 0,5. Bei den meisten Hefe- und Schimmelpilzkulturen wurde die optische Dichte (OD) der Suspension auf 0,11 in der Salzlösung eingestellt, um ~0,4 × 10⁶ KBE/mL bereitzustellen. Bei Fusarium moniliforme und Pseudallescheria boydii wurde die OD der Suspension jedoch auf OD = 0,17 eingestellt, um ~0,4 × 10⁶ KBE/mL bereitzustellen. Die Kultur wurde dann bei den Hefepilzen auf 1:1.000 und bei den Schimmelpilzen auf 1:50 in RPMI-Medien (GIBCO-BRL) verdünnt, um das fertige 2×-Inokulat zu erhalten. Es wurde ein fertiges Inokulat von 0,5 × 10³ bis 2,5 × 10³ KBE/mL (Hefepilze) und 0,4 × 10⁴ bis 5 × 10⁴ KBE/mL (Schimmelpilze) verwendet, um eine größere Reproduzierbarkeit der Testergebnisse zu gewährleisten.
Mit einem 8-Kanal-Multipipettierer wurden 100 μL des 2×-Inokulats den 100 μL der 2×-Arzneimittel-Verdünnung zugesetzt, wobei mit der niedrigsten Verdünnung begonnen und bis zur größten Verdünnung fortgesetzt wurde. Die Mikrotiterplatten wurden 48 h unter aeroben Bedingungen bei 35°C inkubiert, bevor die Ergebnisse abgelesen wurden. Die Platten wurden nach ungefähr 24 h (Rhizopus spp.) bzw. 72 h (Cryptococcus neoformans) abgelesen.
Zu Validierungszwecken (d. h. zur Bestätigung der Genauigkeit der pipettierten Inokulatmenge und der Lebensfähigkeit der Zellen) wurden außerdem 100 μL Inokulat auf einer separaten SDA-Platte plattiert. Wenn nach ungefähr 46 bis ungefähr 48 Stunden die aus der Koloniezahl auf der Validierungsplatte errechnete Menge des Inokulats außerhalb des erwarteten Bereichs von 0,5 × 10³ bis 2,5 × 10³ KBE/mL (Hefepilze) und 0,4 × 10⁴ bis 5 × 10⁴ KBE/mL (Schimmelpilze) lag, wurde der gesamte Assay wiederholt.
Nach ungefähr 46 bis ungefähr 48 Stunden wurden das Wachstum des Pilzes in den 96-Well-Mikrotiterplatten ausgewertet und die minimale Hemmkonzentration (MIC) und die Teil-Hemmkonzentration (FIC) berechnet.
Jede Spalte und Reihe der Mikrotiterplatten wurde auf das Zellwachs tum sichtgeprüft, das als Trübheit bzw. Trübung der Medien erkennbar war. Die RPMI-Medien waren bei der Inokulation klar und durchsichtig. Wenn keine Trübung beobachtet wurde, war das Wachstum der Inokulatzellen gehemmt und blieb das Well klar.
Die minimale Hemmkonzentration (MIC) einer Verbindung, d. h. die minimale Hemmkonzentration der Verbindung A (MIC_A), ist die Konzentration der Verbindung A, bei der sich kein Wachstum zeigt.
E. Messung von Synergiewirkungen
Zur Messung der in-vitro-Wechselwirkungen von Testverbindungen wurde die Teil-Hemmkonzentration anhand der Konzentration berechnet, die die MIC der antimykotischen Verbindung um mindestens einen zweifachen Verdünnungsfaktor reduzierte (d. h. "Konzentration der Verbindung im synergistischen Well"). Die Teil-Hemmkonzentration der Verbindung A, FIC(A), ist gleich der Konzentration der Verbindung A im synergistischen Well dividiert durch MIC(A). In ähnlicher Weise ist die FIC(B) der Verbindung B gleich der Konzentration der Verbindung B im synergistischen Well dividiert durch MIC(B). Der Index der Teil-Hemmkonzentration (FICI) ist gleich der Summe von FIC(A) + FIC(B).
Der Assay wurde bei jeder Kombination der Testverbindungen mindestens zweimal wiederholt, um die Reproduzierbarkeit nachzuweisen. Da MICs ein 50%-Fehler eigen ist, der mit dem Assay zusammenhängt, wurde keine Mittelwert- oder statistische Analyse durchgeführt. Die FICs sind jedoch nicht durch die Variabilität der MICs beeinträchtigt.
Der für den FICI der kombinierten Testverbindungen errechnete Wert wurde bei bestimmten Ausführungen mit folgenden Standardwerten verglichen:

FICI ≤ 0,5 synergistische Wirkung

FICI > 0,5 nichtsynergistische Wirkung
Die Wechselwirkungen der kombinierten Verbindungen können in einer Graphik ausgedrückt werden, in der die antimykotische MIC (μg/mL) auf der Y-Achse als Funktion der antibakteriellen Konzentration (μg/mL) geplottet wird, die auf der X-Achse geplottet wird. Gewünschtenfalls kann man die synergisti sche Wechselwirkung der beiden kombinierten Verbindungen alternativ mit anderen Assays berechnen oder validieren, beispielsweise als ein Time-Kill-Synergie-Assay, der bei Eliopoulos, E. G., und R. Moellering, Jr., erörtert wird.
F. Ergebnisse und Erörterung

Die Ergebnisse der Assays sind in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführt. Tabelle 1 FICI bei Kombinationen von antibakteriellen Glycopeptid-Mitteln und Caspofungin

Pilzstämme	FICI
Pilzstämme	Verbindung 1	Vancomycin
C. alibicans ATCC 24433	0,27	2,00
C. parapsilosis ATCC 22019	0,38	2,00
C. tropicalis ATCC 750	0,26	2,00
C. krusei ATCC 32672	0,31	2,00
C. glabrata ATCC 200918	0,28	2,00

Tabelle 2 FICI bei Kombinationen von Verbindung 1 und Caspofungin

Pilzstämme	FICI
C. albicans ATCC 24433	0,27
C. parapsilosis ATCC 22019	0,38
C. tropicalis ATCC 750	0,26
C. krusei ATCC 32672	0,31
C. glabrata ATCC 200918	0,28
C. neoformans ATCC 56991	0,75
A. fumigatus ATCC 14110	0,28
A. terreus ATCC 46941	0,31
A. flavus ATCC 64025	0,16
F. moniliforme ATCC 38159	2
S. prolificans ATCC 200543	1,25
P. boydii ATCC 38283	0,31
G. candium ATCC 62231	0,31
M. circinelloides ATCC 26759	2
R. miscrosporus ATCC 14050	2

Tabelle 3 FICI bei Kombinationen von Verbindung 1 und Azol-Antimykotika

Pilzstamm	FICI
	Fluconazol	Miconazol	Voriconazol
C. albicans ATCC 24433	2,00	2,00	nicht zutreffend
C. parapsilosis ATCC 22019	2,00	2,00	nicht zutreffend
C. tropicalis ATCC 750	2,00	2,00	nicht zutreffend
C. krusei ATCC 32672	2,00	nicht ermittelt	1,13
C. glabrata ATCC 200918	2,00	nicht ermittelt	1,13

Die Daten in Tabelle 1, 2 und 3 zeigen, dass Kombinationen aus einem Echinocandin-Antimykotikum (beispielsweise Caspofungin) und einem antibakteriellen Glycopeptid-Mittel (beispielsweise Telavancin), das einen mindestens 8 Kohlenstoffatome umfassenden Substituenten aufweist, normalerweise eine synergistische oder additive Wirkung gegenüber verschiedenen Pilzstämmen haben. Beispielweise wirkte die Kombination von Verbindung 1 und Caspofungin synergistisch gegen alle getesteten Hefepilzstämme außer C. neoformans, gegen den Caspofungin keine Wirkung zeigt.
Im Gegensatz dazu war die Kombination aus Vancomycin und Caspofungin weder synergistisch noch additiv. Darüber hinaus zeigten Azol-Antimykotika keine synergistische oder additive Wirkung, wenn sie mit antibakteriellen Glycopeptid-Mitteln kombiniert waren.
Diese Ergebnisse belegen eindeutig, dass die vorliegende Erfindung signifikante Vorteile für die Verabreichung eines Echinocandin-Antimykotikums an einen Patienten bereitstellt, der Bedarf daran hat. Insbesondere wird durch die Verabreichung eines solchen Echinocandin-Antimykotikums in Kombination mit einem vorgegebenen antibakteriellen Glycopeptid-Mittel die Wirksamkeit des Echinocandin-Antimykotikums signifikant gesteigert, wodurch reduzierte Dosierungen (z. B. um die Toxizität zu verringern oder zu beseitigen), schnellere Therapieprotokolle usw. ermöglicht werden.
Obwohl die vorliegende Erfindung anhand spezifischer Aspekte oder Ausführungen davon beschrieben wurde, versteht sich für den durchschnittlichen Fachmann, dass verschiedene Änderungen erfolgen oder Äquivalente eingesetzt werden können, ohne dabei vom Schutzbereich der Erfindung abzuweichen.

Claims

Verwendung: (a) eines Echinocandin-Antimykotikums; und (b) eines antibakteriellen Glycopeptid-Mittels, das einen mindestens 8 Kohlenstoffatome umfassenden Substituenten aufweist; bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Pilzinfektion.
Verwendung eines Echinocandin-Antimykotikums bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verabreichung in Kombination mit einem antibakteriellen Glycopeptid-Mittel, das einen mindestens 8 Kohlenstoffatome umfassenden Substituenten aufweist, zur Behandlung einer Pilzinfektion.
Verwendung eines antibakteriellen Glycopeptid-Mittels, das einen mindestens 8 Kohlenstoffatome umfassenden Substituenten aufweist, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verabreichung in Kombination mit einem Echinocandin-Antimykotikum zur Behandlung einer Pilzinfektion.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Echinocandin-Antimykotikum und das antibakterielle Glycopeptid-Mittel sequenziell verabreicht werden.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Echinocandin-Antimykotikum und das antibakterielle Glycopeptid-Mittel gleichzeitig verabreicht werden.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Echinocandin-Antimykotikum Echinocandin B, Echinocandin C, Aculeacin Aγ, Mulundocandin, Sporiofungin A, Pneumocandin A₀, WF11899A, Pneumocandin B₀, Cilofungin, Anidulafungin, Micafungin oder Caspofungin ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das antibakterielle Glycopeptid-Mittel eine halbsynthetische Verbindung ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das antibakterielle Glycopeptid-Mittel ausgewählt wird aus Telavancin, Oritavancin, Dalbavancin und Teicoplanin; oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das antibakterielle Glycopeptid-Mittel eine Verbindung der Formel I ist:
wobei X¹ und X² unabhängig voneinander Wasserstoff oder Chlor sind; R¹ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: (a) -R^a; (b) -C(O)-R^b; (c) -R^c-W¹; (d) -C(O)-R^d-W²; und (e) -R^e-Y-R^f; wobei R^a und R^b unabhängig voneinander C_8-14-Alkyl, C_8-14-Alkenyl oder C_8-14-Alkinyl sind; R^c und R^d unabhängig voneinander C_1-8-Alkylen sind; R^e C_2-8-Alkylen ist; R^f C_1-12-Alkyl, C_2-12-Alkenyl oder C_2-12-Alkinyl ist; W¹ und W² unabhängig voneinander Phenyl sind, das optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, -(Phenyl), -CH₂-(Phenyl), -O-(Phenyl) und -O-CH₂-(Phenyl) ausgewählt werden; wobei jede -(Phenyl)-Gruppe optional mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und Halogen ausgewählt werden; Y O, S oder NH ist; und vorausgesetzt, dass R¹ mindestens 8 Kohlenstoffatome umfasst; eines von R² und R³ Hydroxy ist und das andere Wasserstoff ist; R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind; R⁶ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (f) ist:
R⁷ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (g) ist:
n eine Ganzzahl von 1 bis 6 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder Stereoisomer davon.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei: X¹ und X² beide Chlor sind; R¹ -CH₂CH₂-NH-(CH₂)₉CH₃ ist; R² Hydroxy ist; R³ Wasserstoff ist; R⁴ Methyl ist; R⁵ Wasserstoff ist; R⁶ Wasserstoff ist; und R⁷ -CH₂-NH-CH₂-P(O)(OH)₂ ist.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei: X¹ und X² beide Chlor sind; R¹ eine Gruppe der Formel
ist; R² Wasserstoff ist; R³ Hydroxy ist; R⁴ Methyl ist; R⁵ Wasserstoff ist; R⁶ eine Gruppe der Formel (f) ist; und R⁷ Wasserstoff ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Echinocandin-Antimykotikum eine Verbindung der Formel II ist:
wobei: R¹⁰ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: (a) Wasserstoff; (b) -C(O)R^g; (c) -C(O)-W³-R^h; (d) -C(O)-W³-W³-R^h; (e) -C(O)-W³-W⁴-W³-R^h; (f) -C(O)-W³-C≡C-W³-R^h; (g) -C(O)-W³-W³-C≡C-W³-R^h; und (h) -C(O)-W³-C≡C-W³-C≡C-W³-R^h; wobei R^g C_1-20-Alkyl, C_2-20-Alkenyl oder C_2-20-Alkinyl ist; R^h aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, C_2-12-Alkenyl, C_2-12-Alkinyl, C_1-12-Alkoxy, C_1-12-Thioalkoxy, Halogen und -O-(CH₂)_p-O-C_1-12-Alkyl ausgewählt wird, wobei p 2 bis 12 ist; jedes W³ und W⁴ unabhängig 1,4-Phenylen oder C_3-6-Heteroarylen ist, das 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt werden; wobei die Phenylen- oder Heteroarylengruppe optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Thioalkoxy und Halogen ausgewählt werden; R^11a, R^11b, R^11c und R^11d unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder Hydroxy ausgewählt werden; oder R^11a -NH(CH₂)₂NH₂ oder -NH-(2-Aminocyclohex-1-yl) ist; R¹² Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder Methyl ist; R¹³ Wasserstoff, Methyl, -CH₂CN, -CH₂CONH₂ oder -CH₂CH₂NH₂ ist; R¹⁴ Wasserstoff oder Hydroxy ist; R¹⁵ Hydroxy, -OP(O)(OH)₂, -OP(O)(OH)(OCH₃), -OP(OH)(OCH₃) oder -OSO₃H ist; R¹⁶ Wasserstoff, Hydroxy, -OSO₃H, -SO₃H oder -CH₂-Piperidin-1-yl ist; R¹⁷ Wasserstoff oder Methyl ist; und R¹⁸ Wasserstoff, Hydroxy, Benzyloxy, -NRⁱR^j oder -O-(CH₂)_2-6NR^kR^l ist, wobei R^j Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, -(CH₂)_2-4OH, -(CH₂)_2-4NR^kR^l oder -CO(CH₂)_1-4NH₂ ist; wobei R^j Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, -(CH₂)_2-4OH oder -(CH₂)_2-4NR^kR^l ist; oder Rⁱ und R^j zusammengenommen -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂- oder -(CH₂)_2-NH-(CH₂)₂- sind; und wobei jedes R^k und R^l unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei R¹⁰ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; -C(O)-(CH₂)₁₄-CH₃; -C(O)-(CH₂)₈-[CH(CH₃)-CH₂-]₂-CH₃; -C(O)-(CH₂)₇-CH=CH-CH₂-CH=CH-(CH₂)₄-CH₃; -C(O)-[CH=C(CH₃)-(CH₂)₂-]₂-CH=C(CH₃)₂; -C(O)-(CH₂)₁₀-CH(CH₃)-CH₂-CH₃;
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Echinocandin-Antimykotikum aus der Gruppe bestehend aus Caspofungin, Anidulafungin und Micafungin ausgewählt wird.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Echinocandin-Antimykotikum Caspofung in ist.