ES2298821T3 - Utilizacion de un agente antifungico de equinocandina en combinacion con un agente antibacteriano glicopeptidico. - Google Patents
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Abstract
Utilización de: (a) un agente antifúngico de equinocandina; y (b) un agente antibacteriano glicopeptídico que presenta un sustituyente que comprende por lo menos 8 átomos de carbono; en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una infección fúngica.
Description
Utilización de un agente antifúngico de
equinocandina en combinación con un agente antibacteriano
glicopeptídico.
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La presente invención se refiere a la
utilización de un agente antifúngico de equinocandina en combinación
con un agente antibacteriano glicopeptídico para tratar infecciones
fúngicas.
Los agentes antifúngicos de equinocandina, tales
como caspofungina, micafungina y anidulafungina, son una clase
relativamente nueva de agentes terapéuticos útiles para tratar
infecciones fúngicas. Véase, por ejemplo, Lacroix C., et.
al., Medicine et Maladies Infectieuses, 01 de abril de 2003,
vol. 33, páginas 183 a 191. Generalmente, se ha encontrado que
tales agentes antifúngicos de equinocandina presentan algunos
efectos secundarios menos que, por ejemplo, los agentes
antifúngicos de polieno tales como anfotericina B. Sin embargo, se
han notificado numerosos efectos adversos para los agentes
antifúngicos de equinocandina incluyendo dolor de cabeza, fiebre,
efectos tóxicos en el hígado, flebitis, liberación de histamina,
hemólisis y erupción. Véase, por ejemplo, Denning, "Echinocandin
antifungal drugs", Lancet 2003; 362: 1142-51.
En consecuencia, existe una necesidad de nuevos
procedimientos de administración de agentes antifúngicos de
equinocandina que reduzcan los efectos secundarios de tales agentes.
En particular, existe una necesidad de nuevos procedimientos y
composiciones que mejoren la eficacia de tales agentes antifúngicos
permitiendo así que dichos agentes se administren en cantidades
reducidas.
Sorprendentemente, se ha descubierto a
continuación que cuando un agente antibacteriano glicopeptídico que
presenta un sustituyente que comprende por lo menos 8 átomos de
carbono se administra en combinación con un agente antifúngico de
equinocandina, se aumenta sustancialmente la eficacia del agente
antifúngico de equinocandina. En consecuencia, cuando se utiliza en
combinación con un agente antibacteriano glicopeptídico de este
tipo, se reduce la cantidad de agente antifúngico de equinocandina
necesaria para tratar una infección fúngica.
En consecuencia, la presente invención prevé la
utilización de:
(a) un agente antifúngico de equinocandina;
y
(b) un agente antibacteriano glicopeptídico que
presenta un sustituyente que comprende por lo menos 8 átomos de
carbono;
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una infección fúngica.
En otro aspecto, la presente invención prevé la
utilización de un agente antifúngico de equinocandina en la
fabricación de un medicamento para la administración en combinación
con un agente antibacteriano glicopeptídico que presenta un
sustituyente que comprende por lo menos 8 átomos de carbono para el
tratamiento de una infección fúngica.
En otro aspecto, la presente invención prevé la
utilización de un agente antibacteriano glicopeptídico que presenta
un sustituyente que comprende por lo menos 8 átomos de carbono en la
fabricación de un medicamento para la admi-
nistración en combinación con un agente antifúngico de equinocandina para el tratamiento de una infección fúngica.
nistración en combinación con un agente antifúngico de equinocandina para el tratamiento de una infección fúngica.
Los agentes antifúngicos y antibacterianos
pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente; y pueden
estar en la misma o en formulaciones separadas.
En la presente memoria y las reivindicaciones
adjuntas, las formas en singular "un", "uno/a" y
"el/la" incluyen la referencia en plural a menos que el
contexto establezca claramente lo contrario. A menos que se defina
lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados
en la presente memoria presentan el mismo significado tal como se
entiende comúnmente por un experto ordinario en la materia a la que
pertenece esta invención.
Si se proporciona un intervalo de valores, se
entiende que cada valor que interviene, hasta la décima parte de la
unidad del límite inferior a menos que el contexto establezca
claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese
intervalo, y cualquier otro valor establecido o que interviene en
ese intervalo establecido, está englobado dentro de la invención.
Los límites superiores e inferiores de estos intervalos más
pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más
pequeños, y también están englobados dentro de la invención,
sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo
establecido. Si el intervalo establecido incluye uno o los dos
límites, los intervalos que excluyen cada uno o los dos de los
límites incluidos también están incluidos en la invención.
Cuando se describen los compuestos,
composiciones, métodos, kits, sistemas y procedimientos de esta
invención, los siguientes términos presentan los siguientes
significados a menos que se indica lo contrario.
El término "alquilo" significa un grupo
hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado.
A menos que se defina lo contrario, tales grupos alquilo
normalmente contienen desde 1 hasta 15 átomos de carbono. Los
grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo o
n-decilo.
Cuando se propone un número específico de átomos
de carbono para un término particular utilizado en la presente
memoria, el número de átomos de carbono se muestra posterior al
término. Por ejemplo, el término "alquilo
C_{8-12}" significa un grupo alquilo que
presenta desde 8 hasta 12 átomos de carbono.
El término "alquileno" significa un grupo
hidrocarburo saturado divalente que puede ser lineal o ramificado.
A menos que se defina lo contrario, tales grupos alquileno
normalmente contienen desde 1 hasta 10 átomos de carbono. Los
grupos alquileno representativos incluyen, a modo de ejemplo,
metileno, etano-1,2-diilo
("etileno"),
propano-1,2-diilo,
propano-1,3-diilo,
butano-1,4-diilo o
pentano-1,5-diilo.
El término "alquenilo" significa un grupo
hidrocarburo insaturado monovalente que puede ser lineal o
ramificado y que presenta por lo menos uno, y normalmente 1, 2 ó 3,
enlaces dobles carbono-carbono. A menos que se
defina lo contrario, tales grupos alquenilo normalmente contienen
desde 2 hasta 15 átomos de carbono. Los grupos alquenilo
representativos incluyen, a modo de ejemplo, etenilo,
n-propenilo, isopropenilo,
n-but-2-enilo o
n-hex-3-enilo.
El término "alquinilo" significa un grupo
hidrocarburo insaturado monovalente que puede ser lineal o
ramificado y que presenta por lo menos uno, y normalmente 1, 2 ó 3,
enlaces triples carbono-carbono. A menos que se
defina lo contrario, tales grupos alquinilo normalmente contienen
desde 2 hasta 15 átomos de carbono. Los grupos alquinilo
representativos incluyen, a modo de ejemplo, etinilo,
n-propinilo,
n-but-2-inilo o
n-hex-3-inilo.
El término "alcoxilo" significa un grupo
monovalente de fórmula (alquil)-O-, en el que
alquilo es tal como se define en la presente memoria. Los grupos
alcoxilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metoxilo,
etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo,
n-butoxilo, sec-butoxilo,
isobutoxilo o terc-butoxilo.
El término "tioalcoxilo" significa un grupo
monovalente de fórmula (alquil)-S-, en el que
alquilo es tal como se define en la presente memoria. Los grupos
tioalcoxilo representativos incluyen, a modo de ejemplo,
CH_{3}-S-, CH_{3}CH_{2}-S-,
CH_{3}CH_{2}CH_{2}-S- o
(CH_{3})_{2}CH_{2}-S-.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" significa un grupo
aromático monovalente que presenta un único anillo o dos anillos
condensados y que contiene en el anillo por lo menos un heteroátomo
(normalmente de 1 a 3 heteroátomos) seleccionados de entre
nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se defina lo contrario,
tales grupos heteroarilo normalmente contienen desde 5 hasta 10
átomos de anillo totales. Los grupos heteroarilo representativos
incluyen, a modo de ejemplo, especies monovalentes de pirrol,
imidazol, tiazol, oxazol, oxadiazol, furano, tiofeno, triazol,
pirazol, isoxazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirazina,
piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno,
bencimidazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina y
quinoxalina, en los que el punto de unión está en cualquier átomo
de carbono o de nitrógeno del anillo disponible. Los heteroarilos
representativos incluyen isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo,
imidazolilo, piridilo, pirrolilo y furilo.
El término "heteroarileno" significa un
grupo heteroarilo divalente.
La expresión "grupo sacárido" significa un
monorradical sacárido oxidado, reducido o sustituido unido
covalentemente al glicopéptido u otro compuesto mediante cualquier
átomo del resto sacárido, por ejemplo, mediante el átomo de carbono
de aglicona. El término incluye grupos sacáridos que contienen
amino. Los sacáridos representativos incluyen, a modo de ejemplo,
hexosas tales como D-glucosa,
D-manosa, D-xilosa,
D-galactosa, vancosamina,
3-desmetil-vancosamina,
3-epi-vancosamina,
4-epi-vancosamina, acosamina,
actinosamina, daunosamina,
3-epi-daunosamina, ristosamina,
D-glucamina,
N-metil-D-glucamina,
ácido D-glucurónico,
N-acetil-D-glucosamina,
N-acetil-D-galactosamina,
ácido siálico, ácido idurónico, y L-fucosa;
pentosas tales como D-ribosa o
D-arabinosa; cetosas tales como
D-ribulosa o D-fructosa; disacáridos
tales como
2-O-(\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-glucopiranosa,
2-O-(3-desmetil-\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-glucopiranosa,
sacarosa, lactosa, o maltosa; derivados tales como acetales,
aminas, azúcares acilados, sulfatados y fosforilados;
oligosacáridos que presentan desde 2 hasta 10 unidades de sacáridos.
Para los fines de esta invención, el sacárido puede estar en su
forma o bien abierta o bien cíclica (es decir, la forma piranosa
para hexosas).
La expresión "grupo sacárido que contiene
amino" significa un grupo sacárido que presenta un sustituyente
amino. Los sacáridos que contienen amino representativos incluyen
L-vancosamina,
3-desmetil-vancosamina,
3-epi-vancosamina,
4-epi-vancosamina, acosamina,
actinosamina, daunosamina,
3-epi-daunosamina, ristosamina o
N-metil-D-glucamina.
La expresión "sustituyente que comprende por
lo menos 8 átomos de carbono" significa cualquier sustituyente
que presenta por lo menos 8 átomos de carbono, sustituyente que
también puede contener otros átomos tales como oxígeno, nitrógeno,
azufre o halógeno; o combinaciones de los mismos. Cuando está unido
a un agente antibacteriano glicopeptídico, un sustituyente de este
tipo está unido o bien a (1) los aminoácidos (AA
1-7) que forman el núcleo del agente antibacteriano
glicopeptídico, o bien a (2) un grupo mono o polisacárido del agente
antibacteriano glicopeptídico. Cuando se determina el número de
átomos de carbono en el sustituyente, este término no incluye
ningún átomo de carbono de los aminoácidos (AA 1-7)
que forman el núcleo del glicopéptido, ni ningún átomo de carbono
que forma los anillos de un grupo mono o polisacárido unido al
núcleo del glicopéptido.
La expresión "Sal farmacéuticamente
aceptable" significa las sales que conservan las propiedades y
eficacia biológicas de los compuestos originales y que no son
nocivas biológicamente o de otro modo a la dosificación
administrada. Los agentes activos empleados en procedimientos de la
invención objeto pueden formar sales tanto ácida como básicas en
virtud de la presencia de grupos amino y carboxilo
respectivamente.
Las sales de adición de base farmacéuticamente
aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y
orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero
no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio
y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no
se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias,
aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se producen
de manera natural, y aminas cíclicas, que incluyen isopropilamina,
trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina,
etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina,
lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina,
colina, betaína, etilendiamina, glucosamina,
N-alquilglucaminas, teobromina, purinas,
piperazina, piperidina y N-etilpiperidina. También
debe entenderse que otros derivados de ácido carboxílico serían
útiles para poner en práctica esta invención, por ejemplo amidas de
ácidos carboxílicos, incluyendo carboxamidas,
alquil(inferior)carboxamidas o
di(alquil(inferior))carboxamidas.
Pueden prepararse sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable a partir de ácidos inorgánicos y
orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos
incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y ácido salicílico.
El término "tratar" o "tratamiento"
tal como se utiliza en la presente memoria significa tratar o el
tratamiento de una enfermedad o un estado médico (tal como una
infección fúngica) en un sujeto o paciente, tal como un mamífero
(particularmente un ser humano) que incluye:
(a) prevenir que se produzca la enfermedad o el
estado médico, es decir, tratamiento profiláctico de un
paciente;
(b) mejorar la enfermedad o el estado médico, es
decir, eliminar o hacer retroceder la enfermedad o el estado médico
en un paciente;
(c) suprimir la enfermedad o el estado médico,
es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o el
estado médico en un paciente; o
(d) aliviar los síntomas de la enfermedad o el
estado médico en un paciente.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa una cantidad suficiente para llevar a cabo el
tratamiento cuando se administra a un sujeto o a un paciente que
necesita el tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz
variará dependiendo del sujeto y la fase de la enfermedad que se
está tratando, la gravedad de la dolencia y el modo de
administración y un experto ordinario en la materia puede
determinarla de manera rutinaria.
La expresión "cantidad antifúngica"
significa una cantidad suficiente para tratar una infección fúngica
o estado médico.
La expresión "cantidad antibacteriana"
significa una cantidad suficiente para tratar una infección
bacteriana o estado médico.
El agente antibacteriano glicopeptídico empleado
en esta invención es cualquier agente antibacteriano glicopeptídico
que presenta un sustituyente que comprende por lo menos 8 átomos de
carbono. Agentes antibacterianos glicopeptídicos son una clase bien
conocida de agentes antibacterianos. Véase, por ejemplo, Nicolaou
et al., Angew. Chem. Int. Ed. (1999)
38:2096-2152; y Rao et al., Glycopeptides
Classification, Occurrence, and Discovery. En Glycopeptide
Antibiotics; Ramakrishnan Nagarajan Ed.; Marcel Dekker, Inc.: Nueva
York, NY, 1994; volumen 63, págs. 1-27.
Los agentes antibacterianos glicopeptídicos
normalmente presentan un núcleo peptídico de múltiples anillos que
comprende siete aminoácidos (es decir, AA-1 a
AA-7) y por lo menos 5 anillos aromáticos (es decir,
anillos A a E). El núcleo peptídico está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos sacáridos. Las estructuras tipo I contienen
anillos alifáticos en AA-1 y AA-3.
Las estructuras tipo II, tipo III y tipo IV incluyen cadenas
laterales aromáticas dentro de estos aminoácidos. Además, las
estructuras tipo III y IV contienen un sistema de anillo
F-O-G adicional. Además, los
compuestos tipo IV presentan una cadena ácida grasa larga unida al
resto de azúcar. Los compuestos tipo V contienen un resto triptófano
unido al aminoácido central.
Los ejemplos de agentes antibacterianos
glicopeptídicos incluyen aquellos identificados como A477, A35512,
A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575,
AB-65, actaplanina, actinoidina, ardacina,
avoparcina, azureomicina, balhimicina, cloroorientieína,
cloropolisporina, dalbavancina, decaplanina,
N-desmetilvancomicina, eremomicina, galacardina,
helvecardina, izupeptina, kibdelina, LL-AM374,
manopeptina, MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260,
MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653,
orenticina, oritivancina, parvodicina, ristocetina, ristomicina,
sinmonicina, teicoplanina, telavancina, UK-68597,
UK-69542, UK-72051 vancomicina y
derivados semisintéticos de los mismos.
Se dan a conocer ejemplos adicionales de agentes
antibacterianos glicopeptídicos en las patentes US nº 4.639.433; nº
4.643.987; nº 4.497.802; nº 4.698.327; nº 5.591.714; nº 5.840.684; y
nº 5.843.889; en los documentos EP 0 802 199; EP 0 801 075; EP 0
667 353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; y en J.
Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 13107-13108; J. Amer.
Chem. Soc., 1997, 119, 12041-12047; y J. Amer. Chem.
Soc., 1994, 116, 4573-4590.
Otro grupo de agentes antibacterianos
glicopeptídicos son aquellos en los que se ha eliminado el
aminoácido N-terminal de un agente antibacteriano
glicopeptídico que se produce de manera natural (es decir, un
hexapéptido). Se dan a conocer métodos para preparar tales
hexapéptidos en la patente US número 5.952.310; y P.M. Booth et
al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1987)
1964-1965.
La expresión "agente antibacteriano
glicopeptídico semisintético" significa un agente antibacteriano
glicopeptídico que se produce modificando un agente antibacteriano
glicopeptídico que se produce de manera natural, por ejemplo,
mediante la modificación de la esfera exterior del compuesto
original; o mediante la degradación y reensamblaje del núcleo
ciclopeptídico con incorporación, por ejemplo, de nuevos componentes
de aminoácidos. La expresión "agente antibacteriano
glicopeptídico sintético" significa cualquier agente
antibacteriano glicopeptídico que no se produce de manera natural,
sea o no un compuesto que se produce de manera natural modificado,
es decir, un compuesto semisintético. Cuando se define los agentes
antibacterianos glicopeptídicos de esta invención, los términos
"tipo I", "tipo II", "tipo III", "tipo IV",
"tipo V", "semisintético" y "esfera exterior" se
utilizan tal como se definen en la técnica (por ejemplo, tal como
se utiliza la revisión de Nicolaou et al., mencionada
anteriormente).
Los agentes antibacterianos glicopeptídicos
particulares utilizados en esta invención son aquellos que presentan
un sustituyente que comprende por lo menos 8 átomos de carbono. A
este respecto, el agente antibacteriano glicopeptídico puede ser un
agente antibacteriano glicopeptídico que se produce de manera
natural o un agente antibacteriano glicopeptídico sintético (que
incluye un agente antibacteriano glicopeptídico semisintético).
Normalmente, el sustituyente que comprende por
lo menos 8 átomos de carbono contendrá desde 8 hasta 24 átomos de
carbono, incluyendo desde 8 hasta 20 átomos de carbono, tal como
desde 8 hasta 4 átomos de carbono; y desde 0 hasta 5 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno. Los átomos
de carbono de tales sustituyentes pueden ser lineales o ramificados
o pueden estar unidos para formar anillos alifáticos o aromáticos,
tales como anillos fenilo. Los heteroátomos opcionales pueden
interrumpir la cadena de carbono, es decir, para formar éteres,
tioéteres o aminas, o pueden ser sustituyentes unidos a la cadena de
carbono, tal como un sustituyente de cloro.
En ciertas formas de realización, el agente
antibacteriano glicopeptídico es un compuesto de fórmula I:
en la
que
\global\parskip1.000000\baselineskip
X^{1} y X^{2} son
independientemente hidrógeno o
cloro;
R^{1} se selecciona de entre el
grupo constituido
por:
(a) -R^{a};
(b) -C(O)-R^{b};
(c) -R^{c}-W^{1};
(d)
-C(O)-R^{d}-W^{2}; y
(e)
-R^{e}-Y-R^{f};
en los que
R^{a} y R^{b} son independientemente alquilo
C_{8-14}, alquenilo C_{8-14} o
alquinilo C_{8-14};
R^{c} y R^{d} son independientemente
alquileno C_{1-8};
R^{e} es alquileno
C_{2-8};
R^{f} es alquilo C_{1-12},
alquenilo C_{2-12} o alquinilo
C_{2-12};
W^{1} y W^{2} son independientemente fenilo
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de entre el grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
halógeno, -(fenilo), -CH_{2}-(fenilo), -O-(fenilo), y
-O-CH_{2}-(fenilo); en los que cada grupo
-(fenilo) está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por
alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6} y halógeno;
Y es O, S o NH;
y siempre que R^{1} comprenda por lo menos 8
átomos de carbono;
uno de R^{2} y R^{3} es hidroxilo y el otro
es hidrógeno;
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno o metilo;
R^{6} es hidrógeno o un grupo de fórmula
(f):
R^{7} es hidrógeno o un grupo de fórmula
(g):
n es un número entero desde 1 hasta
6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
o un estereoisómero del mismo.
En una forma de realización específica de
interés, el agente antibacteriano glicopeptídico es un compuesto de
fórmula I, en la que: X^{1} y X^{2} son los dos cloro; R^{1}
es
-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3};
R^{2} es hidroxilo; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es metilo;
R^{5} es hidrógeno; R^{6} es hidrógeno; y R^{7} es
-CH_{2}-NH-CH_{2}-P(O)(OH)_{2}.
Este compuesto se conoce en la técnica como telavancina.
En otra forma de realización específica de
interés, el agente antibacteriano glicopeptídico es un compuesto de
fórmula I, en la que: X^{1} y X^{2} son los dos cloro; R^{1}
es un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es hidrógeno; R^{3} es hidroxilo;
R^{4} es metilo; R^{5} es hidrógeno; R^{6} es un grupo de
fórmula (f); y R^{7} es hidrógeno. Este compuesto se conoce en la
técnica como oritavancina.
En otra forma de realización específica de
interés, el agente antibacteriano glicopeptídico es un compuesto de
fórmula I, en la que: X^{1} y X^{2} son los dos cloro; R^{1}
es un grupo de fórmula:
R^{2} es hidroxilo; R^{3} es H; R^{4} es
metilo; R^{5} es hidrógeno; R^{6} es hidrógeno; y R^{7} es
hidrógeno.
Aún en otra forma de realización específica de
interés, el agente antibacteriano glicopeptídico es
dalbavancina.
Todavía en otra forma de realización específica
de interés, el agente antibacteriano glicopeptídico es un
teicoplanina. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término
teicoplanina incluye teicoplanina A_{2}-1 a 5, es
decir, incluye una o más de teicoplanina A_{2}-1;
teicoplanina A_{2}-2; teicoplanina
A_{2}-3; teicoplanina A_{2}-4;
y teicoplanina A_{2}-5.
En una forma de realización particular, el
agente antibacteriano glicopeptídico se selecciona de telavancina,
oritavancina, dalbavancina y teicoplanina; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Son también de interés derivados de tales
compuestos, por ejemplo, compuestos en los que se han realizado
modificaciones en uno o más de los grupos o restos anteriores y
derivados que conservan la actividad antibacteriana.
Dichos agentes antibacterianos glicopeptídicos
están disponibles comercialmente o pueden prepararse de manera
convencional mediante técnicas conocidas por un experto en la
materia. Por ejemplo, las patentes representativas que describen
diversos compuestos glicopeptídicos y derivados de los mismos, así
como la síntesis o preparación de los mismos, incluyen las patentes
US nº 4.497.802; nº 4.639.433; nº 4.643.987; nº
4.698.327; nº 5.591.714; nº 5.750.509; nº 5.916.873; nº 5.919.756;
nº 5.840.684; nº 5.840.684; nº 5.843.889; nº 5.977.062; y
nº 6.444.786; así como las publicaciones de solicitudes US
publicadas números 2002/0022590 A1; 2003/008812 A1; 2003/0045457
A1; y 2003/0069391 A1.
Los agentes antifúngicos de equinocandina
empleados en esta invención son una clase bien conocida de agentes
antifúngicos. Véase, por ejemplo, Denning, "Echinocandin
antifungal drugs", Lancet 2003; 362: 1142-51.
Tales agentes antifúngicos de equinocandina incluyen agentes
lipopeptídicos que son ciclopéptidos, por ejemplo, hexapéptidos
cíclicos, así como análogos funcionales no ciclopeptídicos de los
mismos, por ejemplo, corinecandina, etc.
El agente antifúngico de equinocandina empleado
en esta invención puede ser un agente antifúngico de equinocandina
que se produce de manera natural o un derivado sintético o
semisintético del mismo.
Los agentes antifúngicos de equinocandina que se
producen de manera natural representativos de interés incluyen,
pero no se limitan a: equinocandina B (ECB), equinocandina C,
aculeacina A\gamma, mulundocandina, esporofungina A, neumocandina
A_{0}, WF11899A y neumocandina B_{0}.
Los agentes antifúngicos de equinocandina
sintéticos y semisintéticos de interés incluyen análogos de los
compuestos de equinocandina que se producen de manera natural
anteriores, por ejemplo, análogos de equinocandina B, tales como
cilofungina y anidulafungina; análogos de WF11899A, tales como
micafungina; y análogos de neumocandina B_{0}, tales como
caspofungina.
Los agentes antifúngicos de equinocandina
empleados en esta invención están disponibles comercialmente o
pueden prepararse mediante técnicas conocidas por los expertos en
la materia. Por ejemplo, las patentes y solicitudes de patentes
representativas que describen diversos agentes antifúngicos de
equinocandina y derivados de los mismos, así como la síntesis y
preparación de tales agentes, incluyen las patentes US
nº 5.378.804; nº 5.514.650; nº 5.541.160; nº 5.782.746; nº
5.952.300; nº 6.136.783; nº 6.107.458; nº 6.232.290;
documentos US 2003/0017975; WO 98/52967; WO 99/20651; WO 99/29716;
WO 99/43337; WO 99/55727; WO 00/11023; WO 00/34315;
WO 00/51564; WO 00/51567; WO 00/52036; WO 00/52037; WO 00/63239;
WO 00/75177; WO 00/75178; WO 01/02002; y WO
01/07468.
En una forma de realización, el agente
antifúngico de equinocandina es un compuesto de fórmula II:
en la
que:
R^{10} se selecciona de entre el
grupo constituido
por:
(a) hidrógeno;
(b) -C(O)R^{g};
(c)
-C(O)-W^{3}-R^{h},
(d)
-C(O)-W^{3}-W^{3}-R^{h};
(e)
-C(O)-W^{3}-W^{4}-W^{3}-R^{h};
(f)
-C(O)-W^{3}-C\equivC-W^{3}-R^{h};
(g)
-C(O)-W^{3}-W^{3}-C\equivC-W^{3}-R^{h};
y
(h)
-C(O)-W^{3}-C\equivC-W^{3}-C\equivC-W^{3}-R^{h};
en los que R^{g} es alquilo
C_{1-20}, alquenilo C_{2-20} o
alquinilo C_{2-20};
R^{h} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-12},
alquenilo C_{2-12}, alquinilo
C_{2-12}, alcoxilo C_{1-12},
tioalcoxilo C_{1-12}, halógeno y
-O-(CH_{2})_{p}-O-alquilo(C_{1-12}),
en el que p es de 2 a 12;
cada W^{3} y W^{4} es independientemente
1,4-fenileno o heteroarileno
C_{3-6} que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno o
azufre; en los que el grupo fenileno o heteroarileno está
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de entre el grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alcoxilo
C_{1-6}, tioalcoxilo C_{1-6} y
halógeno;
R^{11a}, R^{11b}, R^{11c} y R^{11d} se
seleccionan independientemente de hidrógeno o hidroxilo; o
R^{11a} es -NH(CH_{2})_{2}NH_{2} o
-NH-(2-aminociclohex-1-ilo);
R^{12} es hidrógeno, hidroxilo, amino o
metilo;
R^{13} es hidrógeno, metilo, -CH_{2}CN,
-CH_{2}CONH_{2} o -CH_{2}CH_{2}NH_{2};
R^{14} es hidrógeno o hidroxilo;
R^{15} es hidroxilo,
-OP(O)(OH)_{2}, -OP(O)(OH)(OCH_{3}),
-OP(OH)(OCH_{3}) o -OSO_{3}H;
R^{16} es hidrógeno, hidroxilo, -OSO_{3}H,
-SO_{3}H
o-CH_{2}-piperidin-1-ilo;
R^{17} es hidrógeno o metilo; y
R^{18} es hidrógeno, hidroxilo, benciloxilo,
-NR^{i}R^{j} o
-O-(CH_{2})_{2-6}NR^{k}R^{l}, en los
que R^{i} es hidrógeno, alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{3-4},
-(CH_{2})_{2-4}OH,
-(CH_{2})_{2-4}NR^{k}R^{l} o
-CO(CH_{2})_{1-4}NH_{2}; en los
que R^{j} es hidrógeno, alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{3-4},
-(CH_{2})_{2-4}OH o
-(CH_{2})_{2-4}NR^{k}R^{l}; o R^{i}
y R^{j} tomados juntos son -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}-,
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}- o
-(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-;
y en los que cada R^{k} y R^{l} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4};
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En una forma de realización de la fórmula II,
R^{10} es -C(O)R^{g}, en el que R^{g} es tal
como se define en la presente memoria. En una realización
específica de este aspecto de la invención, R^{g} se selecciona
de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-20}
y alquenilo C_{2-20}. Ejemplos de valores
particulares para R^{g} son
-(CH_{2})_{14}-CH_{3},
-(CH_{2})_{8}-[CH(CH_{3})-CH_{2}-]_{2}-CH_{3},
-(CH_{2})_{10}-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
-(CH_{2})_{7}-CH=CH-CH_{2}-CH=CH-(CH_{2})_{4}-CH_{3}
y
-[CH=C(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-]_{2}-CH=C(CH_{3})_{2}.
En otra forma de realización de la fórmula II,
R^{10} es
-C(O)-W^{3}-R^{h}, en el
que W^{3} y R^{h} son tal como se definen en la presente
memoria. En una forma de realización específica de este aspecto de
la invención, W^{3} es 1,4-fenileno no sustituido;
y R^{h} se selecciona de entre el grupo constituido por alcoxilo
C_{1-12} y
-O-(CH_{2})_{p}-O-alquilo(C_{1-12}),
en el que p es de 2 a 12. Valores particulares de R^{h} para esta
y otras formas de realización son
-O(CH_{2})_{4}CH_{3},
-O(CH_{2})_{5}CH_{3},
-O(CH_{2})_{6}CH_{3},
-O(CH_{2})_{7}CH_{3},
-O(CH_{2})_{8}CH_{3},
-O-(CH_{2})_{6}-O-CH_{3}
y
-O-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{7}-CH_{3}.
Ejemplos de valores particulares para
W^{3}-R^{h} son:
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía en otra forma de realización de la
fórmula II, R^{10} es
-C(O)-W^{3}-W^{3}-R^{h},
en el que cada W^{3} y R^{h} son tal como se definen en la
presente memoria. En una forma de realización específica de este
aspecto de la invención, cada W^{3} es
1,4-fenileno no sustituido; y R^{h} se selecciona
de entre el grupo constituido por alcoxilo
C_{1-12} y
-O-(CH_{2})_{p}-O-alquilo(C_{1-12}),
en el que p es de 2 a 12.
Un ejemplo de un valor particular para
-W^{3}-W^{3}-R^{h} es:
Aún en otra forma de realización de la fórmula
II, R^{10} es
-C(O)-W^{3}-W^{4}-W^{3}-R^{h},
en el que cada W^{3}, W^{4} y R^{h} son tal como se definen
en la presente memoria. En una forma de realización específica de
este aspecto de la invención, cada W^{3} es
1,4-fenileno no sustituido; W^{4} es
1,4-fenileno no sustituido o heteroarileno no
sustituido seleccionado de entre el grupo constituido por
1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo,
isoxazol-3,5-diilo,
1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo,
1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo
e imidazol-2,4-diilo; y R^{h} se
selecciona de entre el grupo constituido por alcoxilo
C_{1-12} y
-O-(CH_{2})_{p}-O-alquilo(C_{1-12}),
en el que p es de 2 a 12.
Ejemplos de valores particulares para
-W^{3}-W^{4}-W^{3}-R^{h}
son:
\vskip1.000000\baselineskip
y
En una forma de realización específica de la
fórmula II, R^{10} se selecciona de entre el grupo constituido
por:
hidrógeno;
-C(O)-(CH_{2})_{14}-CH_{3};
-C(O)-(CH_{2})_{8}-[CH(CH_{3})-CH_{2}-]_{2}-CH_{3};
-C(O)-(CH_{2})_{7}-CH=CH-CH_{2}-CH=CH-(CH_{2})_{4}-CH_{3};
-C(O)-[CH=C(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-]_{2}-CH=C(CH_{3})_{2};
-C(O)-(CH_{2})_{10}-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3};
y
\hskip3.5cm
\vskip1.000000\baselineskip
Valores particulares de R^{10} pueden
seleccionarse de entre el grupo constituido por
y
En una forma de realización específica de
interés, el agente antifúngico de equinocandina empleado en esta
invención es un compuesto de fórmula II, en la que R^{10} es un
grupo de fórmula:
R^{11a}, R^{11b}, R^{11c}, y R^{11d} son
-OH; R^{12} es -H; R^{13}
-(CH_{2})_{2}-NH_{2};. R^{14} es
-OH; R^{15} es -OH; R^{16} es -H; R^{17} es -CH_{3}; y
R^{18} es -NH-(CH_{2})_{2}-NH_{2}.
Este compuesto se conoce como caspofungina.
En otra forma de realización específica de
interés, el agente antifúngico de equinocandina es un compuesto de
fórmula II, en la que R^{10} es un grupo de fórmula:
R^{11a}, R^{11b}, R^{11c}, y R^{11d} son
-OH; R^{12} y R^{13} son -CH_{3}; R^{14} y R^{15} son
-OH; R^{16} es -H; R^{17} es -CH_{3}; y R^{18} es -OH. Este
compuesto se conoce como anidulafungina.
En otra forma de realización específica de
interés, el agente antifúngico de equinocandina es un compuesto de
fórmula II, en la que R^{10} es un grupo de fórmula:
R^{11a}, R^{11b}, R^{11c}, y R^{11d} son
-OH; R^{12} es -CH_{3}; R^{13} es
-CH_{2}-C(O)-NH_{2};
R^{14} y R^{15} son -OH; R^{16} es -SO_{3}H;
R^{17} es -CH_{3}; y R^{18} es -OH. Este compuesto se conoce
como micafungina.
En una forma de realización, el agente
antifúngico de equinocandina se selecciona de entre el grupo
constituido por caspofungina, anidulafungina y micafungina. En una
forma de realización particular, el agente antifúngico de
equinocandina es caspofungina. En una forma de realización, el
agente antibacteriano glicopeptídico es telavancina y el agente
antifúngico de equinocandina es caspofungina.
La presente invención posibilita procedimientos
de administración de un agente antifúngico de equinocandina a un
sujeto que necesita el tratamiento. Una característica de los
presentes procedimientos es que el agente antifúngico de
equinocandina se administra al sujeto en combinación con un agente
antibacteriano glicopeptídico que presenta un sustituyente que
comprende por lo menos 8 átomos de carbono.
Por "en combinación con" quiere decirse que
se administra al sujeto una cantidad de un agente antifúngico de
equinocandina junto con una cantidad de un agente antibacteriano
glicopeptídico. En ciertas formas de realización, el agente
antifúngico de equinocandina y el agente antibacteriano
glicopeptídico se administran secuencialmente, por ejemplo, cuando
el agente antifúngico de equinocandina se administra antes o después
del agente antibacteriano glicopeptídico. En otras formas de
realización, el agente antifúngico de equinocandina y el agente
antibacteriano glicopeptídico se administran simultáneamente, por
ejemplo, cuando el agente antifúngico de equinocandina y el agente
antibacteriano glicopeptídico se administran al mismo tiempo como
dos formulaciones separadas o se combinan en una única composición
que se administra al sujeto. Independientemente de si el agente
antifúngico de equinocandina y el agente antibacteriano
glicopeptídico se administran secuencial o simultáneamente, se
considera que los agentes se administran juntos o en combinación
para los fines de la presente invención si ambos agentes están
presentes en el paciente al mismo tiempo.
Las vías de administración de los dos agentes y
la cantidad de cada agente empleada dependerán de diversos
factores, tales como los agentes particulares que están
utilizándose, el estado que está tratándose, etcétera.
Generalmente, la cantidad de agente antifúngico de equinocandina que
se administra al sujeto es una cantidad terapéuticamente eficaz
para tratar al sujeto del estado del que está aquejado el sujeto,
por ejemplo, para la infección fúngica de la que está aquejado el
sujeto. En muchas realizaciones, esta cantidad eficaz es una que es
menor que la cantidad que es eficaz cuando no se administra el
agente antifúngico de equinocandina en combinación con un agente
antibacteriano glicopeptídico (es decir, en una administración
control). Por ejemplo, cuando se administra según esta invención,
la cantidad de agente antifúngico de equinocandina puede reducirse
normalmente en por lo menos aproximadamente un 10% en peso por
dosis; en otros casos, en por lo menos aproximadamente un 20% en
peso por dosis; y todavía en otros casos, en por lo menos
aproximadamente un 50% en peso por dosis. En ciertas formas de
realización representativas, tales como cuando se administra
mediante infusión i.v., la cantidad de agente antifúngico de
equinocandina que se administra al sujeto oscila desde
aproximadamente 25 mg al día hasta aproximadamente 100 mg al día,
tal como desde aproximadamente 50 mg al día hasta aproximadamente
70 mg al día.
La cantidad de agente antibacteriano
glicopeptídico que se administra al sujeto es una que normalmente
aumenta la eficacia del agente antifúngico de equinocandina, en la
que se considera que la eficacia se aumenta si la cantidad de
agente antifúngico de equinocandina requerida para que sea eficaz se
disminuye en por lo menos aproximadamente un 10% en peso por dosis.
En ciertas formas de realización, la cantidad de agente
glicopeptídico administrada al sujeto es una que da como resultado
un aumento sinérgico de la eficacia del agente antifúngico de
equinocandina. Por aumento sinérgico quiere decirse que la cantidad
de agente antibacteriano glicopeptídico administrado al sujeto hace
que aumente de manera sinérgica la eficacia del agente antifúngico
de equinocandina coadministrado. La sinergia puede demostrarse
in vitro utilizando, por ejemplo, el ensayo de tablero de
ajedrez para MIC, tal como se describe en Eliopoulos, E.G y R.
Moellering, Jr. "Antimicrobial Combinations" en Antibiotics in
Laboratory Medicine, editado por V. Lorian, 4ª ed., Williams &
Wilkins, Baltimore, MD, págs. 330-396 (1996);
Shalit et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy
47(4):1416-1418 (2003); o Afeltra et
al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy
46(10):3323-3326 (2002); y tal como se
ilustra en la sección experimental en la presente memoria. En
muchas formas de realización, la cantidad de agente antibacteriano
glicopeptídico que se administra es suficiente para dar como
resultado un índice de concentración inhibidora funcional (FICl) de
\leq 0,7, incluyendo \leq 0,6, tal como \leq 0,5, tal como se
determina utilizando el ensayo para MIC.
En ciertas formas de realización, por ejemplo,
cuando se administra mediante infusión i.v., la cantidad de agente
antibacteriano glicopeptídico que se administra al sujeto en
cualquier dosis dada oscila desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta
aproximadamente 50 mg/kg, tal como desde aproximadamente 0,25 mg/kg
hasta aproximadamente 25 mg/kg, incluyendo desde aproximadamente
0,5 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg.
Al poner en práctica los procedimientos de esta
invención, puede administrarse la combinación de un agente
antifúngico de equinocandina y un agente antibacteriano
glicopeptídico en una dosis única diaria o en múltiples dosis al
día. El régimen de tratamiento puede requerir la administración a lo
largo de periodos de tiempos prolongados, por ejemplo, durante
varios días o durante desde una hasta seis semanas.
El agente antifúngico de equinocandina y el
agente antibacteriano glicopeptídico empleados en esta invención se
formulan normalmente como una composición farmacéutica adecuada para
la administración a un sujeto que necesita el tratamiento. A este
respecto, el agente antifúngico de equinocandina y el agente
antibacteriano glicopeptídico pueden formularse como composiciones
farmacéuticas separadas para la administración simultánea o
secuencialmente a un sujeto que necesita el tratamiento.
Alternativamente, tales agentes pueden combinarse en una única
composición farmacéutica, es decir, una composición que incluye
ambos agentes activos.
Generalmente, cuando se formulan o administran
como composiciones farmacéuticas separadas, el agente antifúngico
de equinocandina y el agente antibacteriano glicopeptídico se
formularán utilizando composiciones farmacéuticas convencionales
bien conocidas y descritas anteriormente en la técnica para tales
agentes.
Por ejemplo, se describen composiciones
farmacéuticas adecuadas para agentes antifúngicos de equinocandina
en las patentes US nº 5.378.804; 5.952.300; y 6.136.783; y los
documentos WO00/51564; WO00/51567; WO99/43337; y WO98/52967. Las
formulaciones de caspofungina adecuadas incluyen, por ejemplo,
Cancidas®.
Adicionalmente, se describen composiciones
farmacéuticas adecuadas para agentes antibacterianos glicopeptídicos
en las patentes US nº 5.977.062 y nº 6.635.618; los documentos EP 0
667 353; EP 0 525 499; y WO01/82971.
Cuando el agente antifúngico de equinocandina y
el agente antibacteriano glicopeptídico se formulan juntos en una
única composición farmacéutica pueden formularse en una composición
farmacéutica que comprende un agente antifúngico de equinocandina;
un agente antibacteriano glicopeptídico que presenta un sustituyente
que comprende por lo menos aproximadamente 8 átomos de carbono; y
un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
A título de ilustración adicional, el agente
antifúngico de equinocandina y/o el agente antibacteriano
glicopeptídico pueden mezclarse con portadores y excipientes (es
decir, vehículos) farmacéuticos convencionales y utilizarse en
forma de disoluciones acuosas, comprimidos, cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones
farmacéuticas generalmente contienen, en ciertas realizaciones,
desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 90% en peso
del compuesto activo, y más generalmente desde aproximadamente el 1
hasta aproximadamente el 30% en peso del compuesto activo. Las
composiciones farmacéuticas pueden contener portadores y
excipientes comunes, tales como gelatina o almidón de maíz, lactosa,
dextrosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol,
fosfato de dicalcio, cloruro de sodio y ácido algínico. Los
disgregantes utilizados comúnmente en las formulaciones de esta
invención incluyen croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidón
de maíz, glicolato sódico de almidón y ácido algínico.
Una composición líquida generalmente consistirá
en una suspensión o disolución del compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable en un(os) portador(es) adecuado(s),
por ejemplo, etanol, glicerina, sorbitol, disolvente no acuoso tal
como polietilenglicol, aceites o agua, con un agente de suspensión,
conservante, tensioactivo, agente humectante, agente aromatizante o
colorante.
Alternativamente, puede prepararse una
formulación líquida a partir de un polvo reconstituible. Por
ejemplo, puede reconstituirse un polvo que contiene compuesto
activo, agente de suspensión, sacarosa y un edulcorante con agua
para formar una suspensión; y puede prepararse un jarabe a partir de
un polvo que contiene principio activo, sacarosa y un
edulcorante.
Puede prepararse una composición en forma de un
comprimido utilizando cualquier portador farmacéutico adecuado
utilizado de manera rutinaria para preparar composiciones sólidas.
Los ejemplos de tales portadores incluyen estearato de magnesio,
almidón, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina y aglutinantes,
por ejemplo, polivinilpirrolidona. También puede dotarse el
comprimido con un recubrimiento de película coloreada, o color
incluido como parte del/de los portador(es). Además, el
compuesto activo puede formularse en una forma farmacéutica de
liberación controlada como un comprimido que comprende una matriz
hidrófila o hidrófoba.
Puede prepararse una composición en forma de una
cápsula utilizando procedimientos de encapsulación rutinarios, por
ejemplo, mediante la incorporación del compuesto activo y
excipientes en una cápsula de gelatina dura. Alternativamente,
puede prepararse una matriz semisólida de compuesto activo y
polietilenglicol de alto peso molecular y rellenarse en un cápsula
de gelatina dura; o puede prepararse una disolución de compuesto
activo en polietilenglicol o una suspensión en aceite comestible,
por ejemplo, parafina líquida o aceite de coco fraccionado y
rellenarse en una cápsula de gelatina blanda.
Los aglutinantes de comprimidos que pueden
incluirse son goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, polivinilpirrolidona (povidona), hidroxipropilmetilcelulosa,
sacarosa, almidón y etilcelulosa. Los lubricantes que pueden
utilizarse incluyen estearato de magnesio u otros estearatos
metálicos, ácido esteárico, fluido de silicona, talco, ceras,
aceites y sílice coloidal.
También pueden utilizarse agentes aromatizantes
tales como menta, aceite de gaulteria, aroma de cereza o similares.
Adicionalmente, puede ser deseable añadir un agente colorante para
hacer más atractiva el aspecto de la forma farmacéutica o para
ayudar a identificar el producto.
Los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran
por vía parenteral pueden formularse para la administración
intramuscular, intratecal o intravenosa.
Una composición típica para la administración
intramuscular o intratecal consistirá en una suspensión o disolución
de principio activo en un aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete
o aceite de sésamo. Una composición típica para la administración
intravenosa o intratecal será una disolución acuosa isotónica
estéril que contiene, por ejemplo, principio activo y dextrosa o
cloruro de sodio, o una mezcla de dextrosa y cloruro de sodio.
Otros ejemplos son inyección de solución de Ringer lactato,
inyección de solución de Ringer lactato más dextrosa,
Normosol-M y dextrosa, Isolyte E, inyección de
solución de Ringer acetato y similares. Opcionalmente, puede
incluirse en la formulación un codisolvente, por ejemplo,
polietilenglicol, un agente quelante, por ejemplo, ácido
etilendiaminotetraacético y un antioxidante, por ejemplo,
metabisulfito de sodio. Alternativamente, la disolución puede
liofilizarse y después reconstituirse con un disolvente adecuado
justo antes de la administración.
Los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activas con la administración
rectal pueden formularse como supositorios. Una formulación de
supositorio típica consistirá generalmente en principio activo con
un agente aglutinante y/o lubricante tal como gelatina o manteca de
cacao u otra grasa o cera sintética o vegetal de bajo punto de
fusión.
Los compuestos de esta invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activas con la administración
tópica pueden formularse como composiciones transdérmicas o
dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales
composiciones incluyen, por ejemplo, una capa de refuerzo, un
depósito de compuesto activo, una membrana de control, un
revestimiento y adhesivo de contacto. Pueden utilizarse tales
parches transdérmicos para proporcionar infusión continua o
discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades
controladas. La construcción y utilización de parches transdérmicos
para la administración de agentes farmacéuticos se conoce bien en la
técnica. Véase, por ejemplo, la patente US nº 5.023.252, expedida
el 11 de junio de 1991. Tales parches pueden construirse para la
administración continua, pulsátil o a demanda de agentes
farmacéuticos.
En ciertas formas de realización, la composición
farmacéutica que contiene el agente antibacteriano glicopeptídico
comprenderá además un compuesto de ciclodextrina. A modo de ejemplo,
el agente antibacteriano glicopeptídico, por ejemplo, en forma de
una sal farmacéuticamente aceptable, puede mezclarse con una
disolución acuosa de ciclodextrina para formar una composición
farmacéutica. Tales composiciones farmacéuticas contendrán
normalmente desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 40
por ciento en peso de la ciclodextrina y una cantidad eficaz del
agente antibacteriano glicopeptídico. En ciertas formas de
realización, la ciclodextrina empleada en las composiciones
farmacéuticas de esta invención es
hidroxilpropil-\beta-ciclodextrina
o sulfobutil éter de \beta-ciclodextrina. En
ciertas formas de realización, la ciclodextrina es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
En ciertas formas de realización, la ciclodextrina comprenderá
aproximadamente del 1 al 40 por ciento en peso; tal como
aproximadamente del 2 al 30 por ciento en peso; incluyendo
aproximadamente del 5 al 15 por ciento en peso, de la formulación.
En una realización, la disolución acuosa de ciclodextrina comprende
además dextrosa, por ejemplo, aproximadamente el 5% de
dextrosa.
Opcionalmente, la composición farmacéutica puede
contener otros componentes farmacéuticamente aceptables, tales como
tampones, tensioactivos, antioxidantes, agentes modificadores de la
viscosidad, conservantes y similares. Cada uno de estos componentes
se conoce bien en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente US
nº 5.985.310.
Pueden hallarse otros componentes adecuados para
su utilización en las formulaciones de la presente invención en
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición,
Lippinott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000).
La presente invención también se refiere a kits
y sistemas para su utilización en la puesta en práctica de los
procedimientos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, los
kits y sistemas para poner en práctica los procedimientos de este
tipo pueden incluir una o más composiciones farmacéuticas, que
incluyen uno o ambos del agente antifúngico de equinocandina y el
agente antibacteriano glicopeptídico. Por ejemplo, en ciertas
realizaciones, los kits pueden incluir una única composición
farmacéutica, presente como una o más dosificaciones unitarias, en
los que la composición comprende tanto el agente antifúngico de
equinocandina como el agente antibacteriano glicopeptídico. Aún en
otras realizaciones, los kits pueden incluir dos o más composiciones
farmacéuticas separadas, conteniendo cada una o bien un agente
antifúngico de equinocandina o bien un agente antibacteriano
glicopeptídico.
Además de los componentes anteriores, los kits
pueden incluir además instrucciones para poner en práctica los
procedimientos. Estas instrucciones pueden estar presentes en los
kits en una variedad de formas, una o más de las cuales pueden
estar presentes en el kit. Una forma en la que estas instrucciones
pueden estar presentes es como información impresa en un sustrato o
medio adecuado, por ejemplo, un papel o papeles en el/los que está
impresa la información, en el embalaje del kit, en un prospecto,
etc. Aún otros medios serían un medio legible por ordenador, por
ejemplo disquete, CD, etc., en los que se ha grabado la información.
Aún otros medios que pueden estar presentes son una dirección de
sitio web que puede utilizarse mediante Internet para acceder a la
información en un sitio eliminado. Puede estar presente cualquier
medio conveniente para proporcionar instrucciones en los kits.
El término "sistema" tal como se utiliza en
la presente memoria significa un grupo de un agente antifúngico de
equinocandina y un agente antibacteriano glicopeptídico, presentes
en una única o distinta composición, que se reunirán con el fin de
poner en práctica los procedimientos de esta invención. Por ejemplo,
las formas farmacéuticas de agente antifúngico de equinocandina y
agente antibacteriano glicopeptídico obtenidas por separado que se
reúnen y se coadministran a un sujeto que necesita el tratamiento,
según la presente invención, son un sistema según la presente
invención.
Los procedimientos, composiciones, kits y
sistemas descritos en la presente memoria son útiles para tratar un
sujeto que presenta una infección fúngica o un estado médico que
está producido por un microorganismo patógeno, por ejemplo, un
hongo, que se inhibe por o puede tratarse con un agente antifúngico
de equinocandina. A este respecto, el sujeto puede presentar ya una
infección fúngica o puede utilizarse la combinación de un agente
antifúngico de equinocandina y un agente antibacteriano
glicopeptídico en tratamiento profiláctico y tratamiento
provisional en los que el tratamiento se inicia antes de la
identificación del patógeno causante.
Puede tratarse una variedad de sujetos o
pacientes o huéspedes utilizando los procedimientos, composiciones,
kits y sistemas descritos en la presente memoria. Generalmente,
tales sujetos son "mamíferos" o "de mamíferos", usándose
ampliamente estos términos para describir organismos que se
encuentran dentro de la clase Mammalia, incluyendo los
órdenes Carnivore (por ejemplo, perros y gatos),
Rodentia (por ejemplo, ratones, cobayas y ratas) y
Primates (por ejemplo, seres humanos, chimpancés y monos). En
una realización particular de interés, el sujeto o paciente es un
ser humano.
Los estados fúngicos representativos que pueden
tratarse según los procedimientos objeto son aquellos producidos
por las siguientes especies patógenas: Candida spp., tal como
C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C.
guilliermorulii, C. haemulonii, C. krusei, C.
parapsilosis, C. lusitaniae, C. norvegensis,
C. viswanathii y C. kefyr; mohos hialinos, tales como
Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger,
A. terreus, Geotricium candidum; Pseudallescheria
boydii, Histoplasma capsulatum (var. capsulatum),
Coccidioides immitis, Cryptococcus bidus, C.
laurentii y C. fusarium, así como microorganismos
mucormicóticos, por ejemplo, Zygomycetes spp.; tales como
Rhizopus pusillus, Cunninghamelle bertholletiae,
Saksenaea vasiformis, Mucor ramosissimus, Absidia
corymbifera, Apophysomyces elegans, Cokeromyces
recurvatus y Syncephalastrum racemosum.
En consecuencia, la presente invención se
refiere a un procedimiento de tratamiento de una infección fúngica
en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto
una cantidad antifúngica, por ejemplo, una cantidad eficaz para
tratar al sujeto, de un agente antifúngico de equinocandina y un
agente antibacteriano glicopeptídico tal como se describe
adicionalmente en la presente memoria.
Las composiciones de esta invención también
pueden utilizarse para recubrir implantes o instrumentos médicos,
aplicaciones agrícolas, etc. tal como se describe adicionalmente,
por ejemplo, en la patente US nº 6.541.506.
En ciertas formas de realización, el sujeto que
se está tratando padece tanto una infección fúngica como una
infección bacteriana, siendo la infección bacteriana sensible al
agente antibacteriano glicopeptídico empleado en esta
invención.
Los estados médicos o las infecciones
bacterianas representativos que pueden tratarse incluyen aquellos
producidos por los siguientes: estafilococos, incluyendo
estafilococos resistentes a meticilina e infecciones estafilocócicas
graves, tales como endocarditis estafilocócica y septicemia
estafilocócica; enterococos, incluyendo enterococos resistentes a
vancomicina (VRE); estreptococos, incluyendo S. pneumoniae
resistente a penicilina (PRSP); infección estreptocócica grave, tal
como neumonía intrahospitalaria y extrahospitalaria (HAP y CAP) y
otitis media.
La utilidad de la presente invención se ilustra
adicionalmente mediante los siguientes ejemplos representativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título
ilustrativo de la presente invención y no deben interpretarse en
modo alguno como limitantes del alcance de esta invención. En los
ejemplos a continuación, las siguientes abreviaturas presentan los
siguientes significados a menos que se indique lo contrario. Todas
las demás abreviaturas presentan su significado generalmente
aceptado.
- UFC/ml
- Unidades formadoras de colonias/mililitro
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- FIC
- Concentración inhibidora fraccionada
- FICI
- Índice de concentración inhibidora fraccionada
- NCCLS
- Comité Nacional de Reglas para Laboratorios Clínicos
- MIC
- Concentración inhibidora mínima
- MOPS
- (ácido 3-[N-morfolino]propanosulfónico)
- DO
- Densidad óptica
- PDA
- Agar dextrosa de patata
- SDA
- Agar dextrosa de Sabouraud
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se utilizó el siguiente ensayo para determinar
la concentración inhibidora mínima (MIC) y el índice de
concentración inhibidora fraccionada (FICI) para combinaciones de
agentes antifúngicos y agentes antibacterianos. Este ensayo y los
procedimientos para calcular FICI se conocen bien en la técnica.
Véase, por ejemplo, Eliopoulos, E.G. y R. Moellering, Jr.
"Antimicrobial Combinations" in Antibiotics in Laboratory
Medicine, editado por V. Lorian, 4ª ed., Williams & Wilkins,
Baltimore, MD, págs. 330-396 (1996); Shalit et
al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy
47(4):1416-1418 (2003); o Afeltra et
al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy
46(10):3323-3326 (2002).
Normalmente se evalúan los valores de FlCl
utilizando los siguientes criterios:
En este ensayo, se consideró que una combinación
de un agente antifúngico y un agente antibacteriano glicopeptídico
era más eficaz que el agente antifúngico solo, si los compuestos
combinados demostraban o bien un FICI calculado inferior o igual a
aproximadamente 0,5 o bien una disminución de la MIC antifúngica en
por lo menos un factor de dilución de una vez.
Las cepas fúngicas utilizadas en este ensayo son
sumamente infecciosas. Se siguieron de manera estricta medidas de
seguridad convencionales, tales como la utilización de tubos con
tapón de rosca y la utilización de máscaras de seguridad. Se
realizó todo el trabajo en una cabina de seguridad biológica de
nivel 2. Se descontaminaron todos los materiales y equipo (por
ejemplo, pipetas e incubadoras) entre experimentos.
Las cepas fúngicas utilizadas en este ensayo se
obtuvieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC),
Manassas, VA. En la tabla a continuación, el número de depósito de
ATCC para cada cepa se indica en la columna con el encabezamiento
"ATCC". Pueden utilizarse, si se desea, otras cepas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos, protocolos, suministros y el
equipo utilizados en este ensayo siguen las recomendaciones
aprobadas y publicadas por el Comité Nacional de Reglas para
Laboratorios Clínicos (NCCLS), Wayne, PA tal como se describe en
NCCLS 2003, "Reference Method for Broth Dilution Antimicrobial
Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved
Standard" (documento NCCLS M7-A6); NCCLS 2002,
"Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility
Tests of Filamentous Fungi that Grow Aerobically; Approved
Standard" (documento NCCLS M38-A); y NCCLS 2002
"Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility
Tests of Yeast; Approved Standards-2nd Edition"
(documento NCCLS M27-A2).
Se sometió a prueba en este ensayo el siguiente
antibiótico glicopeptídico semisintético:
en el que R^{1} y R^{7} son tal
como se definen a
continuación:
Se preparó el compuesto 1, también conocido como
telavancina, tal como se describe en el ejemplo 2 de la patente US
número 6.635.618 B2. Se adquirió la vancomicina de
Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).
Se adquirió miconazol de la Farmacopea de los
EE.UU. (Rockville, MD). Se adquirieron fluconazol, voriconazol
(formulado como VFEND®) y acetato de caspofungina (formulado como
CANCIDAS®) de Peninsula Pharmacy (Burlingame, CA). Se adquirió
fluconazol como DIFULCAN® (formulación oral) y se purificó antes de
su utilización.
Se preparó una disolución madre inicial de cada
compuesto en un disolvente apropiado, es decir o bien una
disolución en DMSO para el compuesto 1, vancomicina y fluconazol; o
bien una disolución en agua estéril según las instrucciones del
proveedor para voriconazol y caspofungina.
Utilizando un método de tablero de ajedrez, se
preparó una placa de partida de concentración final 100x con una
dilución de 2 veces utilizando una placa de microtitulación en forma
de U de 96 pocillos y un disolvente apropiado. En el método de
"tablero de ajedrez" se divide una placa de microtitulación en
"columnas" en las que cada pocillo en la columna contiene la
misma cantidad de un agente antifúngico (compuesto A) que se está
diluyendo a lo largo del eje x y "filas" en las que cada
pocillo en la fila contiene la misma cantidad de un agente
antibacteriano glicopeptídico (compuesto B) que se está diluyendo en
el eje y. También se incluye una fila (o columna) para el compuesto
A o B solo. Las diluciones utilizadas en el tablero de ajedrez son
exponenciales (a la segunda potencia). El resultado es que cada
pocillo en la placa de microtitulación contiene una concentración
única de los dos compuestos que se están sometiendo a prueba.
Se llevó a cabo una concentración final 2x de
matriz transfiriendo 30 \mul de compuesto A y compuesto B 100x en
1,440 \mul de RPMI en pocillos profundos (un pocillo profundo por
combinación de fármaco). Tras el mezclado, se distribuyeron 100
\mul de combinaciones de fármaco 2x en placas de microtitulación
de 96 pocillos. Se diluyó el compuesto A desde la columna 1
comenzando en 1,600 \mug/ml hasta la columna 11 (1,6
\mug/ml). Los pocillos en la columna 1 contenían una concentración
final (después de añadir el inóculo) de 16 \mug/ml de compuesto
A; los pocillos en la columna 2 contenían una concentración final
de 8 \mug/ml de compuesto A; los pocillos en la columna 3
contenían una concentración final de 4 \mug/ml de compuesto A;
etc. No se añadió el compuesto A a la columna 12, de modo que la
columna 12 sólo contenía compuesto B.
Se diluyó el compuesto B desde la fila A
comenzando en 6,400 \mug/ml hacia abajo hasta la fila G (100
\mug/ml). Los pocillos en la final A contenían una concentración
final de 64 \mug/ml de compuesto B; la fila B contenía una
concentración final de 32 \mug/ml de compuesto B; la fila C
contenía una concentración final de 16 \mug/ml de compuesto B;
etc. No se añadió el compuesto B a la fila H, de modo que la fila H
sólo contenía el compuesto A.
A continuación se muestra un ejemplo de un
formato de placa de microtitulación de 96 pocillos utilizado con el
compuesto A y el compuesto B combinados. Las concentraciones
indicadas en las filas y las columnas son las finales después de
mezclarse el inóculo con los compuestos combinados.
\vskip1.000000\baselineskip
En la mayoría de los casos, la MlC del compuesto
antibacteriano glicopeptídico solo fue > 64 \mug/ml. Con el
fin de conseguir una medición precisa, se llevó a cabo un ensayo
para MlC convencional utilizando los protocolos del NCCLS con un
intervalo de concentración ampliado de desde 256 \mug/ml hasta
0,25 \mug/ml. Se utilizó la MIC del compuesto antibacteriano
glicopeptídico determinada a partir de este experimento en cálculos
de FIC. Si la MIC del compuesto antibiótico era > 256 \mug/ml,
se calculó la FIC del compuesto utilizando 256 \mug/ml como el
valor más próximo a la MIC verdadera.
Se utilizó medio RPMI-1640 sin
bicarbonato de sodio (GIBCO-BRL, Carlsbad, CA), un
medio enriquecido formulado para células de mamíferos, según las
directrices del NCCLS para las pruebas de sensibilidad a levaduras y
hongos filamentosos. Se tamponó el medio con ácido
3-[N-morfolino]propanosulfónico (MOPS) 0,165
M complementado con glucosa 20 g/l y se ajustó el pH hasta 7,0 con
cloruro de hidrógeno. Se adquirieron placas y tubos inclinados de
agar dextrosa de Sabouraud (SDA) y placas de agar dextrosa de patata
(PDA) de Hardy Diagnostic (Santa Maria,
CA).
CA).
Se iniciaron los cultivos de levadura a partir
de una disolución madre congelada a -80ºC sembrada en
estrías en los tubos inclinados de SDA y se incubó a 35ºC en
condiciones aerobias durante 24 h. Se mantuvieron los tubos
inclinados en la nevera durante hasta 2 semanas y se utilizaron
regularmente como cultivo de partida. Aproximadamente de 24 a 48 h
antes de realizarse cada ensayo, se sembraron en estrías las
levaduras en placas de SDA para las colonias aisladas. Para
preparar el inóculo, se resuspendieron desde una hasta cuatro
colonias en 5 ml de solución salina y se agitó con vórtex durante
15 s.
Se sembraron en el centro de las placas de PDA
los mohos iniciados a partir de disoluciones madres congeladas a
-80ºC. Se incubaron las placas a 35ºC durante 7 días para inducir
conidiosporas y esporangiosporas. Se incubaron los mohos de
crecimiento rápido (es decir, Fusarium spp. y Rhizopus
spp.) a 35ºC durante de 48 a 72 h, después se mantuvieron a
25-28ºC durante hasta 7 días. Para preparar el
inóculo, se resuspendieron las esporas de moho en solución salina
(evitando la formación de aerosol), después se agitó con vórtex
durante 15 s y se dejaron sedimentar las partículas de hifa durante
de 5 a 10 min.
La densidad óptica (DO) inicial a 530 nm de las
células agitadas con vórtex suspendidas en solución salina fue
inferior a 0,5 tal como se midió utilizando un espectrofotómetro
SmartSpec 3000 (BioRAD, Hercules, CA). Para la mayoría de los
cultivos de levaduras y mohos, se ajustó la densidad óptica (DO) de
la suspensión hasta 0,11 en solución salina para proporcionar
\sim0,4 x 10^{6} UFC/ml. Sin embargo, para Fusarium
moniliforme y Pseudallescheria boydii se ajustó la DO de
la suspensión hasta DO = 0,17 para proporcionar \sim0,4 x 10^{6}
UFC/ml. Después se diluyó el cultivo 1:1.000 para las levaduras y
1:50 para los mohos con medio RPMI (GIBCO-BRL) para
conseguir un inóculo final 2x. Se utilizó un inóculo final de 0,5 x
10^{3} a 2,5 x 10^{3} UFC/ml (levaduras) y de 0,4 x 10^{4} a
5 x 10^{4} UFC/ml (mohos) para garantizar una mayor
reproducibilidad de los resultados de prueba.
Utilizando un multipipeteador de 8 canales, se
añadieron 100 \mul de inóculo 2x a 100 \mul de dilución de
fármaco 2x comenzando desde la dilución más baja hasta la más alta.
Se incubaron las placas de microtitulación a 35ºC en condiciones
aerobias durante 48 h antes de leer los resultados. Se leyeron las
placas tras aproximadamente 24 h (Rhizopus spp.) o 72 h
(Cryptococcus neoformans).
Adicionalmente, para fines de validación (es
decir, para confirmar la precisión de la cantidad de inóculo
pipeteada y la viabilidad de las células) se sembraron en placa 100
\mul del inóculo en una placa de SDA separada. Si, tras unperiodo
comprendido entre aproximadamente 46 y aproximadamente 48 horas, el
tamaño del inóculo calculado a partir del recuento de colonias en
la placa de validación estuviera fuera del intervalo esperado de
0,5 x 10^{3} a 2,5 x 10^{3} UFC/ml (levaduras) y de 0,4 x
10^{4} a 5 x 10^{4} UFC/ml (mohos), se vuelve a realizar la
prueba de ensayo completa.
Tras un periodo comprendido entre
aproximadamente 46 y aproximadamente 48 horas, se evaluó el
crecimiento del hongo en las placas de microtitulación de 96
pocillos y se calcularon la concentración inhibidora mínima (MIC) y
la concentración inhibidora fraccionada (FIC).
Se evaluaron visualmente cada columna y fila de
las placas de microtitulación para determinar el crecimiento
celular, que se manifestaba como niebla o turbidez del medio. El
medio RPMI era claro y transparente en la inoculación. Cuando se no
se observó turbidez, se inhibió el crecimiento de las células del
inóculo y el pocillo seguía siendo claro.
La concentración inhibidora mínima (MIC) de un
compuesto, es decir, la concentración inhibidora mínima del
compuesto A (MIC_{A}), es la concentración del compuesto A en la
que no se observa crecimiento.
Para medir las interacciones in vitro de
los compuestos de prueba, se calculó la concentración inhibidora
fraccionada utilizando la concentración que reduce la MIC del
compuesto antifúngico en por lo menos un factor de dilución de 2
veces (es decir, "concentración del compuesto en pocillo
sinérgico"). La concentración inhibidora fraccionada para el
compuesto A, FIC(A) es igual a la concentración del compuesto
A en pocillo sinérgico dividida entre MIC(A). De manera
similar, para el compuesto B, la FIC(B) es igual a la
concentración del compuesto B en pocillo sinérgico dividida entre
MIC(B). El índice de concentración inhibidora fraccionada
(FICI) es igual a la suma de FIC(A) + FIC(B).
FIC(A)=
\frac{Concentración \ (A) \ en \ pocillo \
sinérgico}{MIC(A)}
\vskip1.000000\baselineskip
FIC(B)=
\frac{Concentración \ (B) \ en \ pocillo \
sinérgico}{MIC(B)}
\vskip1.000000\baselineskip
FICI =
FIC(A) +
FIC(B)
Para cada combinación de compuestos de prueba,
se repitió el ensayo por lo menos dos veces para mostrar
reproducibilidad. Puesto que las MIC presentan un error inherente
del 50% asociado con el ensayo, no se llevó a cabo ningún análisis
promedio o estadístico. Sin embargo, las FIC no se ven afectadas por
la variabilidad de MIC.
Se comparó el valor calculado para el FICI de
los compuestos de prueba combinados con los siguientes niveles en
ciertas realizaciones:
FICI \leq 0,5
\hskip0.5cmefecto sinérgico
\vskip1.000000\baselineskip
FICI > 0,5
\hskip0.5cmefecto no sinérgico
Las interacciones de los compuestos combinados
pueden expresarse como un gráfico en el que la MIC antifúngica
(\mug/ml) se representa gráficamente en el eje Y como una función
de la concentración antibacteriana (\mug/ml) que se representa
gráficamente en el eje X. Si se desea, la interacción sinérgica de
los dos compuestos combinados puede calcularse o validarse
alternativamente con otros ensayos, tales como un ensayo de sinergia
de eliminación-tiempo tal como se trata en
Eliopoulos, E.G. y R. Moellering, Jr.
Los resultados de los ensayos se muestran en las
tablas 1, 2 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de las tablas 1, 2 y 3 demuestran que
las combinaciones de un agente antifúngico de equinocandina, tal
como caspofungina, y un agente antibacteriano glicopeptídico que
presenta un sustituyente que comprende por lo menos 8 átomos de
carbono, tal como telavancina, normalmente presentan un efecto
sinérgico o aditivo frente a diversas cepas de hongos. Por ejemplo,
la combinación del compuesto 1 y caspofungina era sinérgica frente
a todas las cepas de levadura sometida a prueba, excepto para C.
neoformans frente a la cual caspofungina no presenta
actividad.
Por el contrario, la combinación de vancomicina
y caspofungina no era sinérgica ni aditiva. Además, los agentes
antifúngicos de azol no mostraron un efecto sinérgico ni aditivo
cuando se combinaron con los agentes antibacterianos
glicopeptídicos.
Estos resultados demuestran claramente que la
presente invención proporciona ventajas significativas para
administrar un agente antifúngico de equinocandina a un sujeto que
lo necesita. Más específicamente, mediante la administración de un
agente antifúngico de equinocandina de este tipo en combinación con
un agente antibacteriano glicopeptídico especificado, se aumenta de
manera significativa la eficacia del agente antifúngico de
equinocandina permitiendo de ese modo dosificaciones reducidas (por
ejemplo, para reducir o eliminar toxicidad), protocolos de
tratamiento más rápidos, etc.
Aunque la presente invención se ha descrito con
respecto a formas de realización o a aspectos específicos de la
misma, los expertos ordinarios en la materia entenderán que pueden
realizarse diversos cambios o pueden sustituirse por equivalentes
sin apartarse, por ello, del alcance de la invención.
Claims (15)
1. Utilización de:
(a) un agente antifúngico de equinocandina;
y
(b) un agente antibacteriano glicopeptídico que
presenta un sustituyente que comprende por lo menos 8 átomos de
carbono;
en la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento de una infección fúngica.
2. Utilización de un agente antifúngico de
equinocandina en la fabricación de un medicamento para la
administración en combinación con un agente antibacteriano
glicopeptídico que presenta un sustituyente que comprende por lo
menos 8 átomos de carbono para el tratamiento de una infección
fúngica.
3. Utilización de un agente antibacteriano
glicopeptídico que presenta un sustituyente que comprende por lo
menos 8 átomos de carbono en la fabricación de un medicamento para
la administración en combinación con un agente antifúngico de
equinocandina para el tratamiento de una infección fúngica.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente antifúngico de
equinocandina y el agente antibacteriano glicopeptídico se
administran secuencialmente.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente antifúngico de
equinocandina y el agente antibacteriano glicopeptídico se
administran simultáneamente.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que el agente antifúngico de
equinocandina es equinocandina B, equinocandina C, aculeacina
A\gamma, mulundocandina, esporofungina A, neumocandina A_{0},
WF11899A, neumocandina B_{0}, cilofungina, anidulafungina,
micafungina o caspofungina; o una sal farmacéuticamente aceptable
los mismos.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que el agente antibacteriano
glicopeptídico es un compuesto semisintético.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que el agente antibacteriano
glicopeptídico se selecciona de entre telavancina, oritavancina,
dalbavancina y teicoplanina; o una sal farmacéuticamente aceptable
de las mismas.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que el agente antibacteriano
glicopeptídico es un compuesto de fórmula I:
en la
que
X^{1} y X^{2} son
independientemente hidrógeno o
cloro;
R^{1} se selecciona de entre el
grupo constituido
por:
(a) -R^{a};
(b) -C(O)-R^{b};
(c) -R^{c}-W^{1};
(d)
-C(O)-R^{d}-W^{2}; y
(e)
-R^{e}-Y-R^{f};
en los que
R^{a} y R^{b} son independientemente alquilo
C_{8-14}, alquenilo C_{8-14} o
alquinilo C_{8-14};
R^{c} y R^{d} son independientemente
alquileno C_{1-8};
R^{e} es alquileno
C_{2-8};
R^{f} es alquilo C_{1-12},
alquenilo C_{2-12} o alquinilo
C_{2-12};
W^{1} y W^{2} son independientemente fenilo
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de entre el grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
halógeno, -(fenilo), -CH_{2}-(fenilo), -O-(fenilo) y
-O-CH_{2}-(fenilo); en los que cada grupo
-(fenilo) está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por
alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6} y halógeno;
Y es O, S o NH;
y siempre que R^{1} comprenda por lo menos 8
átomos de carbono;
uno de entre R^{2} y R^{3} es hidroxilo y el
otro es hidrógeno;
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno o metilo;
R^{6} es hidrógeno o un grupo de fórmula
(f):
R^{7} es hidrógeno o un grupo de fórmula
(g):
n es un número entero comprendido
entre 1 y
6;
o un estereoisómero del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la
que:
X^{1} y X^{2} son ambos cloro;
R^{1} es
-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3};
R^{2} es hidroxilo;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es metilo;
R^{5} es hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno; y
R^{7} es
-CH_{2}-NH-CH_{2}-P(O)(OH)_{2}.
11. Utilización según la reivindicación 9, en la
que:
X^{1} y X^{2} son ambos cloro;
R^{1} es un grupo de fórmula:
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidroxilo;
R^{4} es metilo;
R^{5} es hidrógeno;
R^{6} es un grupo de fórmula (f); y
R^{7} es hidrógeno.
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que el agente antifúngico de
equinocandina es un compuesto de fórmula II:
en la
que:
R^{10} se selecciona de entre el
grupo constituido
por:
(a) hidrógeno;
(b) -C(O)R^{g};
(c)
-C(O)-W^{3}-R^{h};
(d)
-C(O)-W^{3}-W^{3}-R^{h};
(e)
-C(O)-W^{3}-W^{4}-W^{3}-R^{h};
(f)
-C(C)-W^{3}-C\equivC-W^{3}-R^{h};
(g)
-C(O)-W^{3}-W^{3}-C\equivC-W^{3}-R^{h};
y
(h)
-C(C)-W^{3}-C\equivC-W^{3}-C\equivC-W^{3}-R^{h};
en los que
R^{g} es alquilo C_{1-20},
alquenilo C_{2-20} o alquinilo
C_{2-20};
R^{h} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-12},
alquenilo C_{2-12}, alquinilo
C_{2-12}, alcoxilo C_{1-12},
tioalcoxilo C_{1-12}, halógeno y
-O-(CH_{2})_{p}-O-alquilo
C_{1-12}, en el que p es de 2 a 12;
cada W^{3} y W^{4} es independientemente
1,4-fenileno o heteroarileno
C_{3-6} que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno o
azufre; en el que el grupo fenileno o heteroarileno está
opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de entre el grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alcoxilo
C_{1-6}, tioalcoxilo C_{1-6} y
halógeno;
R^{11a}, R^{11b}, R^{11c} y R^{11d} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno o hidroxilo; o
R^{11a} es -NH(CH_{2})_{2}NH_{2} o
-NH-(2-aminociclohex-1-ilo);
R^{12} es hidrógeno, hidroxilo, amino o
metilo;
R^{13} es hidrógeno, metilo, -CH_{2}CN,
-CH_{2}CONH_{2} o -CH_{2}CH_{2}NH_{2};
R^{14} es hidrógeno o hidroxilo;
R^{15} es hidroxilo,
-OP(O)(OH)_{2}, -OP(O)(OH)(OCH_{3}),
-OP(OH)(OCH_{3}) o -OSO_{3}H;
R^{16} es hidrógeno, hidroxilo, -OSO_{3}H,
-SO_{3}H o
-CH_{2}-piperidin-1-ilo;
R^{17} es hidrógeno o metilo; y
R^{18} es hidrógeno, hidroxilo, benciloxilo,
-NR^{i}R^{j} u
-O-(CH_{2})_{2-6}NR^{k}R^{l},
en los que R^{i} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{3-4},
-(CH_{2})_{2-4}OH,
-(CH_{2})_{2-4}NR^{k}R^{l} o
-CO(CH_{2})_{14}NH_{2}; en los que R^{j} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{3-4},
-(CH_{2})_{2-4}OH o
-(CH_{2})_{2-4}NR^{k}R^{l}; o R^{i}
y R^{j} tomados juntos son
-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-; y en los que cada R^{k} y R^{l} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};
-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-; y en los que cada R^{k} y R^{l} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
13. Utilización según la reivindicación 12, en
la que R^{10} se selecciona de entre el grupo constituido
por:
hidrógeno;
-C(O)-(CH_{2})_{14}-CH_{3};
-C(O)-(CH_{2})_{8}-[CH(CH_{3})-CH_{2}-]_{2}-CH_{3};
-C(O)-(CH_{2})-CH=CH-CH_{2}-CH=CH-(CH_{2})_{4}-CH_{3};
-C(O)-[CH=C(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-]_{2}-CH=C(CH_{3})_{2};
-C(O)-(CH_{2})_{10}-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que el agente antifúngico de
equinocandina se selecciona de entre el grupo constituido por
caspofungina, anidulafungina y micafungina.
15. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que el agente antifúngico de
equinocandina es caspofungina.
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