JPWO2007074727A1 - 口腔カンジダ症治療剤 - Google Patents
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Abstract
口腔カンジダ症の治療剤を提供することを課題とし、有効成分として腫瘍壊死因子を含んでなる口腔カンジダ症治療剤を提供することによって、課題を解決する。
Description
本発明は口腔カンジダ症治療剤に関するものであり、とりわけ、有効成分として腫瘍壊死因子(TNF−α)を含んでなる口腔カンジダ症治療剤に関するものである。
口腔カンジダ症は、臨床症状として、口腔粘膜や舌粘膜に白苔あるいは潰瘍を認める病気であり、発生した白苔を擦ると容易に出血し、痛みを伴い、高齢者、エイズ患者などの広域抗菌剤投与患者などによく発生する。その原因はカンジダ・アルビカンスというヒトにおける常在真菌の感染であり、免疫力の低下とともに発病すると言われており、抗癌剤、副腎皮質ホルモン、抗生物質、免疫抑制剤などの投与によっても発病する場合がある。
口腔カンジダ症の治療方法としては、フルコナゾールなどのアゾール系抗真菌剤、トリクロサン、塩化セチルピリジニウムなどの抗菌性有機物質などが用いられてきた。また、近年、特開2003−89652号公報において植物精油、特開2001−149388号公報においてエリスリトールなどの糖アルコール、特開平9−20680号公報においてアゾール系抗真菌剤とリゾチームとの併用が、口腔カンジダ症の治療法として提案されている。しかしながら、これらの方法は、一時的にカンジダ菌の増殖を阻止するのみであり、根本的な治癒を達成することは難しい。また、最も有効とされるアゾール系抗真菌剤は、他の治療薬の使用により、使用できない場合がある。
一方、TNF−αは、抗腫瘍効果を有するサイトカインの一種として見出されたものの、未だ臨床応用に至っていない。近年、アーノルド・ルイエ、アルドナ・エル・バルチュ、レイモンド・ピー・スミス、マリー・エイ・フランケ、ウイリアム・ジェイ・リッツ、ジャスワント・ケイ・シン、モリス・エイ・ゴードン、「Tumor Necrosis Factor Alpha Has a Protective Role in a Murine Model of Systemic Candidiasis」、インフェクション・アンド・イムニティー、第62巻、第7号、2761乃至2772頁、1994年において、内在性のTNF−αが各種臓器におけるカンジダ・アルビカンスの増殖を阻止していることが報告されている。しかしながら、口腔カンジダ症の治療に、TNF−αの口腔内投与が有効であるか否かは不明である。
斯かる状況に鑑み、本発明は、口腔カンジダ症治療剤を提供することを課題とする。
本発明者等が鋭意研究したところ、ヒトTNF−αを口腔内投与することにより、口腔内のカンジダ・アルビカンスの増殖を抑制することを発見した。また、その作用は、マクロファージ細胞を活性化して貪食作用を亢進することによって発揮されること、さらには、ヒトTNF−αは直接的にカンジダ・アルビカンスに作用し、菌糸形態変化を阻害することによって発揮されることを発見し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、有効成分としてヒトTNF−αを含んでなる口腔カンジダ症治療剤を提供することによって、前記課題を解決するものである。
本発明によれば、口腔カンジダ症の治療に効果的であり、従来用いられているフルコナゾールなどのアゾール系抗真菌剤との併用で相乗的な効果を発揮する。
本発明で用いられるTNF−αとしては、哺乳類由来のTNF−α、好ましくは、ヒト由来のTNF−αが挙げられる。その製造方法は、本発明の効果を損ねない限り、いずれの方法を選択してもよく、例えば、ヒト細胞を適宜の誘導剤で処理することによって産生させた天然型TNF−αであっても、動物、植物などの細胞、大腸菌、酵母などの細菌などにTNF−αの遺伝子を導入して産生させた組換型TNF−αであってもよい。このうち、天然型TNF−αは、分子内に糖鎖を有していることから、安定性に優れており、本発明において有利に用いられる。天然型TNF−αの製造方法としては、特開昭62−236495号公報に記載の方法が挙げられる。また、安定性を向上させる観点において、ポリエチレングリコールなどの水溶性高分子を化学的に結合させることも有利に実施できる。例えば、特開2004−2251号公報に開示されるポリエチレングリコール結合のTNF−α変異体は特に有利に利用できる。さらに、国際公開WO2005/066206号公報で開示されるヒトTNF−αの変異体蛋白質のうち、タイプ1のTNF受容体(TNF−R1)にのみ選択的に結合するTNFアゴニストは、本発明において有利に利用できる。
本発明の口腔カンジダ症治療剤は、口腔内投与により、1日当たり有効成分としてのTNF−αを0.02乃至200μg/kg体重、好ましくは0.2乃至100μg/kg体重、さらに好ましくは2μg乃至20μg/kg体重の範囲内で投与又は摂取すればよい。0.02μg/kg体重未満だと、所期の効果が発揮されず、200μg/kg体重を超えると、効果に対して副作用のほうが重篤になる恐れがある。
本発明の口腔カンジダ症治療剤の使用方法としては、それ単独または他の抗真菌剤と併用して口腔内投与される。本発明の口腔カンジダ症治療剤は、カンジダ・アルビカンスなどの真菌に対して抗菌効果が確認されている従来の抗真菌剤と併用することができる。併用される抗真菌剤としては、アムホテリシンBなどのポリエン系、フルシトシンなどのフルオロピリジン系、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾールなどのアゾール系抗真菌剤が挙げられる。このうち、フルコナゾールが有利に用いられ、その投与量は、通常1乃至2mg/kg体重以上であり、重症又は難治性真菌感染症と診断される場合には最大8mg/kg体重まで投与可能である。本発明の口腔カンジダ症治療剤に併用される場合は、0.001乃至2mg/kg体重、好ましくは0.01乃至1mg/kg体重で投与される。
また、抗癌剤や免疫抑制剤の投与により、口腔カンジダ症が発病又は悪化することが予想される場合、口腔カンジダ症の発病又は悪化を予防又は軽減させるために、本発明の口腔カンジダ症治療剤を1日乃至数日前、好ましくは1日乃至5日前、さらに好ましくは1日乃至3日前に口腔内投与することが有利に実施できる。また、口腔内で発症する真菌類、例えば、カンジダ・アルビカンス以外のカンジダ属、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、トリコフィトン属、マラセチア属、コキディオイデス属などの真菌に対しても適用できる。
本発明の口腔カンジダ症治療剤は、有効成分としてのTNF−α単独であってもよく、飲食物、医薬品、医薬部外品、健康食品、飼料又は餌料などの形態の組成物とすることもできる。組成物としては、上記形態において許容される成分、例えば、水、アルコール、澱粉、蛋白質、食物繊維、糖質、脂質、ビタミン、ミネラル、着香料、着色料、甘味料、調味料、香辛料、安定剤、酸化防止剤、防腐剤などを配合することができる。例えば、インターフェロン、インターロイキンなどのサイトカイン類、ルチン、ヘスペリジン、ケルセチン、イソフラボンなどのフラボノイド又はそれらの配糖体、ヒノキチオール、シトラロール、シトロネラール、シトロネロール、ゲラニオール、リナロールなどの植物精油成分、ティートリー油、ゼラニウム油、バラ油、ラベンダー油、タイム油、ペパーミント油、スペアミント油、サンダルウッド油などの植物精油、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウムなどのカルシウム塩、ビタミンA、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンEなどのビタミン類またはその誘導体、マルトース、トレハロース、マルトシルトレハロース、ラクトスクロース、ニゲロース、イソマルトース、ニゲロオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、サイクロデキストリンなどの糖類、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミンなどのアミノ糖、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸などのグリコサミノグリカン、ソルビトール、マルチトールなどの糖アルコール、カルシトニン、エストロゲン、蛋白質同化ホルモンなどのホルモン類、感光素101号、感光素201号、感光素301号、感光素401号などの感光色素、藍、シソ、中国パセリ、パフィア、鹿角霊芝、アガリクス、メシマコブなどの植物、菌類又はその抽出物、さらには、ビフィズス菌増殖糖質、粉末ミルク、貝殻粉末、珊瑚粉末、プロポリスエキス、ローヤルゼリー、蜂蜜、L−アスコルビン酸2−グルコシドなどを配合することができる。
本発明の口腔カンジダ症治療剤の剤形としては、口腔内に投与される形態ならばどのようなものでもよいが、本発明の効果をより発揮させるためには、口腔内でのTNF−αの滞留時間がより長い形態のものが望まれる。例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、トローチ剤、バッカル剤、液剤、チュアブル剤、エアゾール剤、のど用スプレー剤、ハップ剤、軟膏剤、含嗽剤、噴霧剤、吸入剤などが挙げられる。また、マウスウオッシュ、歯磨などの医薬部外品、チューインガム、キャンディーなどの食品の形態とすることもできる。
本発明の口腔カンジダ症治療剤の作用メカニズムを説明するに、有効成分としてのTNF−αは、マクロファージ細胞を活性化して、その貪食能を亢進することにより抗カンジダ・アルビカンス作用を発揮する。また、カンジダ・アルビカンスは、通常、球状形態と菌糸形態の2形態をとるが、マクロファージ細胞によって貪食されるのは球状形態の菌のみであり、菌糸形態の菌はほとんど貪食されない。したがって、マクロファージ細胞を介した口腔カンジダ症の治療においては、菌を球状形態にすることが非常に重要である。本発明者等は、ヒトTNF−αは、マクロファージ細胞を活性化するだけでなく、カンジダ・アルビカンスに直接的に作用して、球状形態から菌糸形態への形態変化を抑制することにより、球状形態の割合を増加させるという知見を独自に発見した。この知見から、ヒトTNF−αは、通常の生体内環境すなわちマクロファージ細胞存在下において、抗カンジダ・アルビカンス作用を発揮すると考えられる。
以下、この発明の実施の形態につき、実験に基づいて説明する。
<実験1:ヒトTNF−αの調製>
免疫抑制処理した生後間もないハムスターの皮下に、ヒト急性白血病リンパ球細胞BALL−1細胞(JCRB0071)を移植し、3乃至4週間飼育した。上記細胞の塊をハムスター皮下より摘出し、細切した後、RPMI1640培地に浮遊させ、細胞濃度5×106個/mlに調製した。この細胞浮遊液にセンダイウイルス(HVJ)を100HA/mlとなるように添加し、35℃で20時間培養した後、培養液を遠心分離して上清を採取した。この上清は、常法にしたがい、抗ヒトTNF−α抗体セファロースによりヒトTNF−αを精製し、ヒトTNF−α標品(比活性約7×108U/mg)を得た。
免疫抑制処理した生後間もないハムスターの皮下に、ヒト急性白血病リンパ球細胞BALL−1細胞(JCRB0071)を移植し、3乃至4週間飼育した。上記細胞の塊をハムスター皮下より摘出し、細切した後、RPMI1640培地に浮遊させ、細胞濃度5×106個/mlに調製した。この細胞浮遊液にセンダイウイルス(HVJ)を100HA/mlとなるように添加し、35℃で20時間培養した後、培養液を遠心分離して上清を採取した。この上清は、常法にしたがい、抗ヒトTNF−α抗体セファロースによりヒトTNF−αを精製し、ヒトTNF−α標品(比活性約7×108U/mg)を得た。
<実験2:カンジダ・アルビカンスに対するインビトロでのTNF−αの効果(マクロファージ細胞の貪食能の亢進)>
カンジダ・アルビカンス凍結保存品を融解後、Difcoサブローデキストロース培地(ベクトン・ディッキンソン・アンド・カンパニー社製)中に、菌体濃度5×104個/mlとなるように懸濁し、37℃、インキュベーター中で24時間静置培養した。培養後、1×108個の菌体を採取し、遠心して上清を除去後、10(v/v)%ウシ胎児血清を補足したRPMI1640培地に浮遊させ、超音波処理を5分間行ない、菌体を分散させた。
マウスマクロファージ樹立細胞RAW264.7(ATCC:TIB−71)を10(v/v)%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地で培養し、EDTA−トリプシン溶液で剥離後、同培地で、1×106個/mlの懸濁液を調製した。このRAW264.7細胞懸濁液を96ウェルプレートに0.1ml/ウェルずつ播種し、さらに、実験1で調製したヒトTNF−αを最終濃度が0.001乃至10μg/mlになるように0.1ml/ウェルずつ添加した後、一夜CO2インキュベーターで培養した。培養後、各ウェルから上清を吸引除去した後、0.001乃至10μg/mlのTNF−α、及び、至適濃度のカンジダ・アルビカンスを含有するRPMI1640培地を200μlずつ添加して、CO2インキュベーター中で2日間培養した。対照として、同濃度のカンジダ・アルビカンスを含有するRPMI1640培地を添加したウェルを用意した。顕微鏡(40乃至100倍率)でカンジダ・アルビカンスのコロニー数をカウントした。対照のコロニー数に対する各試料での相対コロニー数(%)を求め、その結果を表1に示す。
カンジダ・アルビカンス凍結保存品を融解後、Difcoサブローデキストロース培地(ベクトン・ディッキンソン・アンド・カンパニー社製)中に、菌体濃度5×104個/mlとなるように懸濁し、37℃、インキュベーター中で24時間静置培養した。培養後、1×108個の菌体を採取し、遠心して上清を除去後、10(v/v)%ウシ胎児血清を補足したRPMI1640培地に浮遊させ、超音波処理を5分間行ない、菌体を分散させた。
マウスマクロファージ樹立細胞RAW264.7(ATCC:TIB−71)を10(v/v)%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地で培養し、EDTA−トリプシン溶液で剥離後、同培地で、1×106個/mlの懸濁液を調製した。このRAW264.7細胞懸濁液を96ウェルプレートに0.1ml/ウェルずつ播種し、さらに、実験1で調製したヒトTNF−αを最終濃度が0.001乃至10μg/mlになるように0.1ml/ウェルずつ添加した後、一夜CO2インキュベーターで培養した。培養後、各ウェルから上清を吸引除去した後、0.001乃至10μg/mlのTNF−α、及び、至適濃度のカンジダ・アルビカンスを含有するRPMI1640培地を200μlずつ添加して、CO2インキュベーター中で2日間培養した。対照として、同濃度のカンジダ・アルビカンスを含有するRPMI1640培地を添加したウェルを用意した。顕微鏡(40乃至100倍率)でカンジダ・アルビカンスのコロニー数をカウントした。対照のコロニー数に対する各試料での相対コロニー数(%)を求め、その結果を表1に示す。
表1の結果が示すとおり、マウスマクロファージ細胞の存在により、カンジダ・アルビカンスの相対菌数を13%まで減じるところ、この系にTNF−αを添加することにより、用量依存的に、8乃至12%までにコロニー数を減じた。この結果は、TNF−αはマクロファージ細胞によるカンジダ・アルビカンスの貪食能を高めることを示している。
<実験3:カンジダ・アルビカンスに対するインビトロでのTNF−αの効果(菌糸形態変化の阻害)>
実験2で調製したカンジダ・アルビカンス(2.5×106個/ml)に、最終濃度0.001乃至10μg/mlとなるように、ヒトTNF−αを添加した。次いで、これを24ウェルプレートに0.3ml/ウェルずつ播種した。この24ウェルプレートを37℃、CO2インキュベーター中で3時間培養した後、プレートに付着したカンジダ・アルビカンスを十分ピペッティングで剥離した後、顕微鏡(40乃至100倍率)により菌の形状を観察し、球状菌数及び菌糸状菌数をカウントした。総菌数(球状菌数と菌糸状菌数の和)に対する菌糸状菌の割合を求め、それを菌糸形成率(%)とし、その結果を表2に示す。
実験2で調製したカンジダ・アルビカンス(2.5×106個/ml)に、最終濃度0.001乃至10μg/mlとなるように、ヒトTNF−αを添加した。次いで、これを24ウェルプレートに0.3ml/ウェルずつ播種した。この24ウェルプレートを37℃、CO2インキュベーター中で3時間培養した後、プレートに付着したカンジダ・アルビカンスを十分ピペッティングで剥離した後、顕微鏡(40乃至100倍率)により菌の形状を観察し、球状菌数及び菌糸状菌数をカウントした。総菌数(球状菌数と菌糸状菌数の和)に対する菌糸状菌の割合を求め、それを菌糸形成率(%)とし、その結果を表2に示す。
表2に示すとおり、TNF−αはカンジダ・アルビカンスの菌糸形成率を64%から53%にまで阻害する作用を有することが判明した。菌糸状菌は、マクロファージ細胞により貪食されにくいことから、TNF−αの菌糸状菌への形態変化を阻害してマクロファージ細胞による作用を増強していると考えられた。したがって、実験2及び3の結果から、TNF−αは、マクロファージ細胞を活性化するという間接的な作用と、カンジダ・アルビカンスの菌糸状菌への形態変化を阻害するという直接的な作用を有していることが明らかになった。
<実験4:インビトロ系におけるフルコナゾールとの併用効果>
実験2に記載の方法にしたがって、濃度0乃至1μg/mlのヒトTNF−αでマウスマクロファージ細胞を前処理し、それと同濃度のTNF−αと濃度0乃至0.2μg/mlフルコナゾール(『ジフルカン静注液』、ファイザー製薬販売)との併用による効果を調べた。処理2日後、顕微鏡(40乃至100倍率)により観察し、カンジダ・アルビカンスのコロニー数をカウントした。なお、TNF−α及びフルコナゾールを添加せず、マウスマクロファージ細胞のみの系を対照とし、それに対する相対コロニー数を求め、その結果を表3に示す。
実験2に記載の方法にしたがって、濃度0乃至1μg/mlのヒトTNF−αでマウスマクロファージ細胞を前処理し、それと同濃度のTNF−αと濃度0乃至0.2μg/mlフルコナゾール(『ジフルカン静注液』、ファイザー製薬販売)との併用による効果を調べた。処理2日後、顕微鏡(40乃至100倍率)により観察し、カンジダ・アルビカンスのコロニー数をカウントした。なお、TNF−α及びフルコナゾールを添加せず、マウスマクロファージ細胞のみの系を対照とし、それに対する相対コロニー数を求め、その結果を表3に示す。
表3の結果に示すとおり、0.1乃至1μg/mlのTNF−αは、0.05乃至0.2μg/mlのフルコナゾールとの併用により、カンジダ・アルビカンスのコロニー数は相乗的に減少した。この結果は、マクロファージ細胞存在下という通常の生体内環境において、TNF−αとフルコナゾールは、相乗的に抗カンジダ・アルビカンス作用を発揮することを示している。
<実験5:プレドニゾロン投与によるマウス口腔カンジダモデルにおけるTNF−αの効果>
150mg/kgのプレドニゾロン(塩野義製薬株式会社販売)を4日に1回皮下注射して免疫抑制した10週齢雌性ICRマウスに、1×108個のカンジダ・アルビカンスを口腔内接種した。接種後1日後から毎日、マウスにヒトTNF−αを0.02μg/kg体重乃至200μg/kg体重ずつ口腔内投与した。飼育期間中、0.83mg/mlの塩酸テトラサイクリンを飲水に加えて自由摂取させた。試験開始7日後に、マウスを安楽死させた後、無菌的条件下で、舌を摘出した。摘出した舌を5(v/v)%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地に浸漬し、ホモジナイズした後、0.25(w/v)%コラゲナーゼを添加し、37℃で30分間処理した。これを、遠心分離し、上清を採取し、生理食塩水で段階希釈してクロムアガープレートに播き、37℃で48時間培養した後、コロニー数を計測して、舌内の生菌数を求めた。また、対照として、TNF−αを投与しない以外は同様な処理をしたマウスを用意した。対照のマウスのコロニー数に対する各試料のコロニー数の割合を求め、相対生菌数を求めた。その結果を表4に示す。
150mg/kgのプレドニゾロン(塩野義製薬株式会社販売)を4日に1回皮下注射して免疫抑制した10週齢雌性ICRマウスに、1×108個のカンジダ・アルビカンスを口腔内接種した。接種後1日後から毎日、マウスにヒトTNF−αを0.02μg/kg体重乃至200μg/kg体重ずつ口腔内投与した。飼育期間中、0.83mg/mlの塩酸テトラサイクリンを飲水に加えて自由摂取させた。試験開始7日後に、マウスを安楽死させた後、無菌的条件下で、舌を摘出した。摘出した舌を5(v/v)%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地に浸漬し、ホモジナイズした後、0.25(w/v)%コラゲナーゼを添加し、37℃で30分間処理した。これを、遠心分離し、上清を採取し、生理食塩水で段階希釈してクロムアガープレートに播き、37℃で48時間培養した後、コロニー数を計測して、舌内の生菌数を求めた。また、対照として、TNF−αを投与しない以外は同様な処理をしたマウスを用意した。対照のマウスのコロニー数に対する各試料のコロニー数の割合を求め、相対生菌数を求めた。その結果を表4に示す。
表4の結果から、カンジダ・アルビカンスの相対コロニー数は、0.02乃至2μg/kg体重のTNF−α投与により、用量依存的に減少した。この結果は、インビボモデルである口腔カンジダ症モデルマウスに対して、TNF−αの口腔内投与によりカンジダ・アルビカンスの生菌数を減じる効果が発揮されることを示している。
以下、実施例により、本発明の形態の詳細を示す。
<口腔カンジダ症治療剤>
実験1に記載の方法に準じて、BALL−1細胞をセンダイウイルスで処理し、天然型ヒトTNF−αを調製した。本品は、カンジダ・アルビカンスなどの真菌による口腔感染症を治療または予防することができる。また、本品は、フルコナゾールなどの既存の抗真菌剤と併用することにより、相乗的な効果を発揮する。
実験1に記載の方法に準じて、BALL−1細胞をセンダイウイルスで処理し、天然型ヒトTNF−αを調製した。本品は、カンジダ・アルビカンスなどの真菌による口腔感染症を治療または予防することができる。また、本品は、フルコナゾールなどの既存の抗真菌剤と併用することにより、相乗的な効果を発揮する。
<液剤>
100gの実施例1に記載の天然型ヒトTNF−α、1gのフルコナゾール、及び、10μgのトレハロースを1mlの生理食塩水に溶解し、常法にしたがい、除菌濾過して液剤を得た。本品は、口腔カンジダ症の症状に応じた量を投与し、さらに、うがいなどをすることにより、カンジダ・アルビカンスなどの真菌による口腔感染症を治療または予防することができる。
100gの実施例1に記載の天然型ヒトTNF−α、1gのフルコナゾール、及び、10μgのトレハロースを1mlの生理食塩水に溶解し、常法にしたがい、除菌濾過して液剤を得た。本品は、口腔カンジダ症の症状に応じた量を投与し、さらに、うがいなどをすることにより、カンジダ・アルビカンスなどの真菌による口腔感染症を治療または予防することができる。
<錠剤>
20μgの実施例1に記載の天然型ヒトTNF−α、2μgのフルコナゾールを1gのマルトースに混合した後、常法にしたがって打錠し、錠剤を得た。本品は、口腔カンジダ症の症状に応じた量を口腔内投与し、さらに、噛み砕き、唾液に溶かすことにより、カンジダ・アルビカンスなどの真菌による口腔感染症を治療または予防することができる。
20μgの実施例1に記載の天然型ヒトTNF−α、2μgのフルコナゾールを1gのマルトースに混合した後、常法にしたがって打錠し、錠剤を得た。本品は、口腔カンジダ症の症状に応じた量を口腔内投与し、さらに、噛み砕き、唾液に溶かすことにより、カンジダ・アルビカンスなどの真菌による口腔感染症を治療または予防することができる。
叙述のとおり、本発明の口腔カンジダ症治療剤は、口腔カンジダ症の治療または予防に有効である。さらに、フルコナゾールなどの従来の抗真菌剤との併用により、相乗的な作用が発揮される。
Claims (5)
- 有効成分として腫瘍壊死因子を含んでなる口腔カンジダ症治療剤。
- アゾール系抗真菌剤と併用することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の口腔カンジダ症治療剤。
- 腫瘍壊死因子を口腔カンジダ症の患者に口腔内投与することを特徴とする口腔カンジダ症の治療方法。
- さらに、アゾール系抗真菌剤を口腔内投与することを特徴とする請求の範囲第3項に記載の口腔カンジダ症の治療方法。
- 腫瘍壊死因子及びアゾール系真菌剤を含んでなる口腔カンジダ症治療用組成物。
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JP2005372021 | 2005-12-26 | ||
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