JP4664912B2 - グリコペプチド抗菌剤と組み合わせたエキノカンジン抗真菌剤の使用 - Google Patents

Description

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、グリコペプチド抗菌剤と組み合わせたエキノカンジン（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ）抗真菌剤の使用に関する。より具体的には、本発明は、真菌感染を処置するための、グリコペプチド抗菌剤と組み合わせたエキノカンジン抗真菌剤の使用；ならびにエキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤を含有する組成物、キットおよびシステムに関する。

（当該分野の状態）
エキノカンジン抗真菌剤（例えば、カスポフンギン（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、ミカフンギン（ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ）およびアニデュラフンギン（ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎ））は、真菌感染の処置に有用な治療剤の比較的新しいクラスである。一般的に、このようなエキノカンジン抗真菌剤は、例えばアンフォテリシンＢのようなポリエン抗真菌剤よりも副作用が少ないことが見出されている。しかし、多数の有害な作用が、エキノカンジン抗真菌剤について報告されており、その有害な作用としては、頭痛、発熱、肝毒性作用、静脈炎、ヒスタミン遊離、溶血および紅斑が挙げられる。例えば、Ｄｅｎｎｉｎｇ、「Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ｄｒｕｇｓ」、Ｌａｎｃｅｔ ２００３；３６２：１１４２−５１を参照のこと。

従って、このような薬剤の副作用を軽減するエキノカンジン抗真菌剤の新規の投与方法の必要性が存在する。特に、このような抗真菌剤の有効性を増強し、それによりこのような薬剤が少ない量で投与されることを許容する新しい方法および組成物の必要性が存在する。

（発明の要旨）
本発明は、グリコペプチド抗菌剤との組み合わせでの、エキノカンジン抗真菌剤の
新規な投与方法を提供する。驚いたことに、少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗菌剤が、エキノカンジン抗真菌剤と組み合わせて投与された場合、そのエキノカンジン抗真菌剤の有効性が実質的に増加することが、現在発見されている。従って、このようなグリコペプチド抗菌剤と組み合わせて使用された場合、真菌感染の処置のために必要とされるエキノカンジン抗真菌剤の量は、減少される。

従って、その方法の局面の１つにおいて、本発明は、被験体にエキノカンジン抗真菌剤を投与する方法を提供し、この方法は、その被験体に、エキノカンジン抗真菌剤および少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗菌剤を投与する工程を包含する。

その方法の局面の別の１つにおいて、本発明は、被験体における真菌感染を処置するための方法を提供し、この方法は、エキノカンジン抗真菌剤および少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗菌剤の抗真菌量（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｍｏｕｎｔ）を投与する工程を包含する。

その方法の局面のなお別の１つにおいて、本発明は、エキノカンジン抗真菌剤の有効性を向上させるための方法を提供し、この方法は、少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗菌剤と組み合わせて、被験体へエキノカンジン抗真菌剤を投与する工程を包含する。

その組成物の局面の１つにおいて、本発明は、以下：
（ａ）エキノカンジン抗真菌剤；
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗菌剤；および
（ｃ）薬学的に受容可能なキャリア、
を含有する薬学的組成物を提供する。

別の局面において、本発明は、以下：
（ａ）エキノカンジン抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗菌剤、
を含有するキットを提供する。

１つの実施形態において、そのキットは、処置の必要のある被験体に上記抗真菌剤および上記抗菌剤を投与するための指示書をさらに含む。

なお別の局面において、本発明は、被験体における真菌感染を処置するためのシステムを提供し、このシステムは、以下：
（ａ）エキノカンジン抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗菌剤、
を包含する。

本発明はまた、真菌感染を処置するための医薬の製造における、以下：
（ａ）エキノカンジン抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗菌剤、
の使用に関する。

特に、本発明は、真菌感染の処置のための、少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗菌剤と組み合わせた投与のための医薬の製造における、エキノカンジン抗真菌剤の使用に関する。

さらに、本発明は、真菌感染の処置のための、エキノカンジン抗真菌剤と組み合わせた投与のための医薬の製造における、少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗真菌剤の使用に関する。

その局面のなお別の１つにおいて、本発明は、以下：
（ａ）エキノカンジン抗真菌剤；および
（ｂ）少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗菌剤、
を包含する組み合わせを提供する。

（発明の詳細な説明）
本発明は、処置の必要のある被験体に、エキノカンジン抗真菌剤を投与する、新規な方法を提供する。本発明の特徴は、そのエキノカンジン抗真菌剤が、その被験体に、少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗菌剤と組み合わせて投与されることである。その抗真菌剤および抗菌剤は、連続的に投与されてもよいし、同時に投与されてもよく；そして一緒に処方されてもよいし、別々に処方されてもよい。本明細書中に定義されるエキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤を包含する、組成物（薬学的組成物を含む）、キットおよびシステムもまた、提供される。

本発明がさらに記載される前に、本発明は、本明細書中に記載される発明の特定の実施形態に限定されないことが理解される。なぜなら、特定の実施形態の改変はなされ得、かつ添付の特許請求の範囲内になお存在し得るからである。本明細書中で使用される用語法は、特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、制限することを意図されないこともまた、理解される。代わりに、本発明の範囲は、添付された特許請求の範囲により確立される。

本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそうでないと指示しない限り、複数の参照を含む。他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野における当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。

値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間に介在する各々の値（文脈が明確にそうでないと指示しない限り、その下限の単位の１０分の１まで）、ならびにその記載された範囲内の任意の他の値または介在する値が、本発明中に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、そのより小さな範囲に含まれ得、そしてまた本発明中にも包含され、その述べられた範囲において特別に除外する限定を受けやすい。その述べられた範囲が一方または両方の限界を含む場合、これら含まれる限界のどちらかまたは両方を除外する範囲はまた、本発明中に包含される。

（定義）
本発明の化合物、組成物、方法、キット、システムおよびプロセスを説明する場合、他に示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。

用語「アルキル」は、一価の飽和炭化水素基を意味し、これは直鎖であっても分岐鎖であってもよい。他に定義されない限り、このようなアルキル基は、代表的に、１〜１５個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基としては、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。

炭素原子の特定の数が、本明細書中で使用される特定の用語について意図される場合、その炭素原子の数が、その用語より前に示される。例えば、用語「Ｃ_８〜１２アルキル」は、８〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。

用語「アルキレン」は、二価の飽和炭化水素基を意味し、これは直鎖であっても分岐鎖であってもよい。他に定義されない限り、このようなアルキレン基は、代表的に、１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基としては、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。

用語「アルケニル」は、一価の不飽和炭化水素基を意味し、これは直鎖であっても分岐鎖であってもよく、かつ少なくとも１つ、代表的には１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する。他に定義されない限り、このようなアルケニル基としては、代表的に、２〜１５個の炭素原子を含む。代表的なアルケニル基としては、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。

用語「アルキニル」は、一価の不飽和炭化水素基を意味し、これは直鎖であっても分岐鎖であってもよく、かつ少なくとも１つ、代表的には１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する。他に定義されない限り、このようなアルキニル基は、代表的に、２〜１５個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。

用語「アルコキシ」は、式（アルキル）−Ｏ−の一価の基を意味し、ここでアルキルは、本明細書中で定義される通りである。代表的なアルコキシ基としては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。

用語「チオアルコキシ」は、式（アルキル）−Ｓ−の一価の基を意味し、ここでアルキルは、本明細書中で定義される通りである。代表的なチオアルコキシ基としては、例として、ＣＨ_３−Ｓ−、ＣＨ_３ＣＨ_２−Ｓ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−、（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−Ｓ−などが挙げられる。

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

用語「ヘテロアリール」は、単環または縮合した２つの環を有し、その環の中に窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（代表的に１〜３個のヘテロ原子）を含む一価の芳香族基を意味する。他に定義されない限り、このようなヘテロアリール基は、代表的に、全体で５〜１０個の環原子を含む。代表的なヘテロアリール基としては、例として、一価の種類のピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが挙げられ、ここで結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素の環原子である。代表的なヘテロアリールとしては、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。

用語「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基を意味する。

用語「サッカライド基」は、そのサッカライド部分の任意の原子を介して（例えば、アグリコン炭素原子を介して）、上記グリコペプチドまたは他の化合物に共有結合される、酸化サッカライドモノラジカル、還元サッカライドモノラジカルまたは置換サッカライドモノラジカルを意味する。この用語は、アミノ含有サッカライド基を含む。代表的なサッカライドとしては、例として、ヘキソース（例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、バンコサミン（ｖａｎｃｏｓａｍｉｎｅ）、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン（ａｃｏｓａｍｉｎｅ）、アクチノサミン（ａｃｔｉｎｏｓａｍｉｎｅ）、ダウノサミン（ｄａｕｎｏｓａｍｉｎｅ）、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン（ｒｉｓｔｏｓａｍｉｎｅ）、Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｄ−グルクロン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸、イズロン酸、Ｌ−フコースなど）；ペントース（例えば、Ｄ−リボースまたはＤ−アラビノース）；ケトース（例えば、Ｄ−リブロースまたはＤ−フルクトース）；ジサッカライド（例えば、２−Ｏ−（α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、２−Ｏ−（３−デスメチル−α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、スクロース、ラクトースまたはマルトース）；誘導体（例えば、アセタール、アミン、アシル化糖、硫酸化糖およびリン酸化糖）；２〜１０個のサッカライド単位を有するオリゴサッカライドが挙げられる。この定義の目的のために、このサッカライドは、開環形態であってもよいし、環化形態（すなわち、ヘキソースに対するピラノースの形態）であってもよい。

用語「アミノ含有サッカライド基」は、アミノ置換基を有するサッカライド基を意味する。代表的なアミノ含有サッカライド基としては、Ｌ−バンコサミン、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどが挙げられる。

「少なくとも８個の炭素原子を含有する置換基」は、少なくとも８個の炭素原子を有する任意の置換基を意味し、この置換基はまた、他の原子（例えば、酸素、窒素、硫黄またはハロ；あるいはそれらの組み合わせ）を含有し得る。グリコペプチド抗菌剤に結合される場合、このような置換基は、（１）そのグリコペプチド抗菌剤の核を形成するアミノ酸（ＡＡ１〜７）、あるいは（２）そのグリコペプチド抗菌剤のモノサッカライド基またはポリサッカライド基、のいずれかに結合される。その置換基における炭素原子数を決定する場合、この用語は、そのグリコペプチドの核を形成するアミノ酸（ＡＡ１〜７）のいずれの炭素原子も、あるいはそのグリコペプチド核に結合されたモノサッカライド基またはポリサッカライド基の環を形成するいずれの炭素原子も含まない。

「薬学的に受容可能な塩」は、親化合物の生物学的有効性および特質を保持し、かつ投与される容量で生物学的に有害でないか、または他に有害ではない塩を意味する。本発明の方法において使用される活性な薬剤は、それぞれアミノ基およびカルボキシル基が存在するために、酸塩および塩基塩の両方を形成する能力がある。

薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、一級アミンの塩、二級アミンの塩および三級アミンの塩、置換アミン（天然に生じる置換アミンを含む）の塩、環状アミン（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、およびＮ−エチルピペリジンを含む）塩が挙げられるが、これらに限定されない。他のカルボン酸誘導体が本発明の実施において有用であることもまた、理解されるべきである。このカルボン酸誘導体は、例えば、カルボン酸アミド（カルボキシアミドを含む）、低級アルキルカルボキシアミド、ジ（低級アルキル）カルボキシアミドなどである。

薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩はとしては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。

本明細書中で使用される場合、用語「処置する」または「処置」は、被験体または患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒト））において、疾患または医学的状態（例えば、真菌感染）を処置すること、またはその処置を意味し、これは、以下：
（ａ）その疾患または医学的状態の発生を予防する（すなわち、患者の予防的処置）こと；
（ｂ）その疾患または医学的状態を回復させる（すなわち、患者におけるその疾患または医学的状態を解消または後退させる）こと；
（ｃ）その疾患または医学的状態を抑制する（すなわち、患者におけるその疾患または医学的状態を遅延またはその発症を抑止する）こと；あるいは
（ｄ）患者における、その疾患または医学的状態の症状を緩和すること、
を、包含する。

用語「治療有効量」は、処置の必要のある被験体または患者に投与された場合に、有効な処置のために十分な量を意味する。その治療有効量は、処置される被験体および疾患の状態、苦悩の重症度ならびに投与の様式に依存して変動し、そして当業者により慣用的に決定され得る。

用語「抗真菌量」は、真菌感染または医学的状態を処置するために十分な量を意味する。

用語「抗菌量（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｍｏｕｎｔ）」は、細菌感染または医学的状態を処置するために十分な量を意味する。

（グリコペプチド抗菌剤）
本発明において使用されるグリコペプチド抗菌剤は、少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有する任意のグリコペプチド抗菌剤である。グリコペプチド抗菌剤は、抗菌剤の周知のクラスである。例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（１９９９）３８：２０９６−２１５２；およびＲａｏら、Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｉｎ Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ；Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｎａｇａｒａｊａｎ編；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４；第６３巻、１−２７ページを参照のこと。

グリコペプチド抗菌剤は、代表的に、７個のアミノ酸（すなわち、ＡＡ−１〜ＡＡ−７）および少なくとも５個の芳香環（すなわち、環Ａ〜Ｅ）を含有する多環ペプチド核を有する。そのペプチド核は、必要に応じて、１つ以上のサッカライド基で置換される。Ｉ型構造は、ＡＡ−１およびＡＡ−３に、脂肪環を含有する。ＩＩ型構造、ＩＩＩ型構造およびＩＶ型構造は、これらのアミノ酸の中に、芳香族側鎖を含有する。さらに、ＩＩＩ型構造およびＩＶ型構造は、追加のＦ−Ｏ−Ｇ環系を含有する。加えて、ＩＶ型化合物は、その糖部分に結合された長鎖脂肪酸を有する。Ｖ型化合物は、中央のアミノ酸に結合されたトリプトファン部分を含有する。

グリコペプチド抗菌剤の例としては、Ａ４７７、Ａ３５５１２、Ａ４０９２６、Ａ４１０３０、Ａ４２８６７、Ａ４７９３４、Ａ８０４０７、Ａ８２８４６、Ａ８３８５０、Ａ８４５７５、ＡＢ−６５、アクタプラニン、アクチノイジン（ａｃｔｉｎｏｉｄｉｎ）、アルダシン、アボパルシン、アズレオマイシン（ａｚｕｒｅｏｍｙｃｉｎ）、バルヒマイシン（ｂａｌｈｉｍｙｃｉｎ）、クロロオリエンチエン（ｃｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉｅｉｎ）、クロロポリスポリン（ｃｈｌｏｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ）、ダルババンシン（ｄａｌｂａｖａｎｃｉｎ）、デカプラニン（ｄｅｃａｐｌａｎｉｎ）、Ｎ−デメチルバンコマイシン、エレモマイシン（ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ）、ガラカルジン（ｇａｌａｃａｒｄｉｎ）、ヘルベカルジン（ｈｅｌｖｅｃａｒｄｉｎ）、イズペプチン（ｉｚｕｐｅｐｔｉｎ）、キブデリン（ｋｉｂｄｅｌｉｎ）、ＬＬ−ＡＭ３７４、マンノペプチン（ｍａｎｎｏｐｅｐｔｉｎ）、ＭＭ４５２８９、ＭＭ４７７５６、ＭＭ４７７６１、ＭＭ４９７２１、ＭＭ４７７６６、ＭＭ５５２６０、ＭＭ５５２６６、ＭＭ５５２７０、ＭＭ５６５９７、ＭＭ５６５９８、ＯＡ−７６５３、オレンチシン（ｏｒｅｎｔｉｃｉｎ）、オリチバンシン（ｏｒｉｔｉｖａｎｃｉｎ）、パルボジシン（ｐａｒｖｏｄｉｃｉｎ）、リストセチン（ｒｉｓｔｏｃｅｔｉｎ）、リストマイシン（ｒｉｓｔｏｍｙｃｉｎ）、シンモニシン（ｓｙｎｍｏｎｉｃｉｎ）、テイコプラニン、テラバンシン、ＵＫ−６８５９７、ＵＫ−６９５４２、ＵＫ−７２０５１、バンコマイシンなどとして同定されたもの、およびそれらの半合成誘導体が挙げられる。

グリコペプチド抗菌剤のさらなる例は、米国特許第４，６３９，４３３号；同第４，６４３，９８７号；同第４，４９７，８０２号；同第４，６９８，３２７号；同第５，５９１，７１４号；同第５，８４０，６８４号；および同第５，８４３，８８９号；ＥＰ ０ ８０２ １９９；ＥＰ ０ ８０１ ０７５；ＥＰ ０ ６６７ ３５３；ＷＯ９７／２８８１２；ＷＯ９７／３８７０２；ＷＯ９８／５２５８９；ＷＯ９８／５２５９２；ならびにＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，１３１０７−１３１０８；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，１２０４１−１２０４７；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，４５７３−４５９０に開示される。

グリコペプチド抗菌剤の他の群は、天然に存在するグリコペプチド抗菌剤のＮ−末端アミノ酸が、取り除かれたもの（すなわち、ヘキサペプチド）である。このようなヘキサペプチドを調製するための方法は、米国特許第５，９５２，３１０号；およびＰ．Ｍ．Ｂｏｏｔｈら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８７）１９６４−１９６５に開示される。

用語「半合成グリコペプチド抗菌剤」は、天然に存在するグリコペプチド抗菌剤を改変（例えば、親化合物の外圏の改変を通して；あるいは、例えば新しいアミノ酸成分を取り込むことによる環ペプチド核の分解または再構築を通して）することにより、生産され得る。用語「合成グリコペプチド抗菌剤」は、それが改変された天然に存在する化合物（すなわち、半合成化合物）であるか否かに関わらず、任意の天然に存在しないグリコペプチド抗菌剤を意味する。本発明のそのグリコペプチド抗菌剤を定義する場合、用語「Ｉ型」、「ＩＩ型」、「ＩＩＩ型」、「ＩＶ型」、「Ｖ型」、「半合成」および「外圏」は、当該分野において定義されるように（例えば、上記されたＮｉｃｏｌａｏｕら、総説で使用されるように）使用される。

本発明において使用される特定のグリコペプチド抗菌剤は、少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するものである。この点に関して、そのグリコペプチド抗菌剤は、天然に存在するグリコペプチド抗菌剤であってもよいし、合成グリコペプチド抗菌剤（半合成グリコペプチド抗菌剤を含む）であってもよい。

代表的に、少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基は、約８個〜約２４個の炭素原子（約８個〜約２０個の炭素原子（例えば、約８個〜約１４個の炭素原子）を含む）；ならびに酸素、窒素、硫黄またはハロから選択される０個〜約５個のヘテロ原子を含有する。このような置換基の炭素原子は、直鎖または分岐鎖であってもよいし、結合して脂肪族または芳香環（例えば、フェニル環）を形成してもよい。その任意のへテロ原子は、炭素鎖を中断（すなわちエーテル、チオエーテルまたはアミンを形成）してもよいし、炭素鎖に結合される置換基（例えば、クロロ置換基）であってもよい。

特定の実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、式Ｉ：

の化合物であり、ここで、
Ｘ^１およびＸ^２は、独立して、水素またはクロロであり；
Ｒ^１は、以下：
（ａ） −Ｒ^ａ；
（ｂ） −Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂ；
（ｃ） −Ｒ^ｃ−Ｗ^１；
（ｄ） −Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｄ−Ｗ^２；および
（ｅ） −Ｒ^ｅ−Ｙ−Ｒ^ｆからなる群より選択され；
ここで、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、Ｃ_８〜１４アルキル、Ｃ_８〜１４アルケニルまたはＣ_８〜１４アルキニルであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、Ｃ_１〜８アルキレンであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_２〜８アルキレンであり；
Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_２〜１２アルケニルまたはＣ_１〜１２アルキニルであり；
Ｗ^１およびＷ^２は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、−（フェニル）、−ＣＨ_２−（フェニル）、−Ｏ−（フェニル）、および−Ｏ−ＣＨ_２−（フェニル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換されたフェニルであり；各−（フェニル）基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で、必要に応じて置換され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ただしＲ^１が、少なくとも８個の炭素原子を含有し；
Ｒ^２およびＲ^３の一方はヒドロキシであり、かつ他方は水素であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ^６は、水素または式（ｆ）：

の基であり；
Ｒ^７は、水素または式（ｇ）：

の基であり；
ｎは、１〜６の整数である化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはそれらの薬学的に受容可能な立体異性体である。

目的の特定の実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、式Ｉの化合物であり、ここで：Ｘ^１およびＸ^２は、どちらもクロロであり；Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３であり；Ｒ^２は、ヒドロキシであり；Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^４は、メチルであり；Ｒ^５は、水素であり；Ｒ^６は、水素であり；そしてＲ^７は、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である。この化合物は、当該分野において、テラバンシンとして公知である。

目的の別の特定の実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、式Ｉの化合物であり、ここで：Ｘ^１およびＸ^２は、どちらもクロロであり；Ｒ^１は、以下の式：

の基であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、ヒドロキシであり；Ｒ^４は、メチルであり；Ｒ^５は、水素であり；Ｒ^６は、式（ｆ）の基であり；そしてＲ^７は、水素である。この化合物は、当該分野において、オリタバンシンとして公知である。

目的の別の特定の実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、式Ｉの化合物であり、ここで：Ｘ^１およびＸ^２は、どちらもクロロであり；Ｒ^１は、以下の式：

の基であり；Ｒ^２は、ヒドロキシであり；Ｒ^３は、Ｈであり；Ｒ^４は、メチルであり；Ｒ^５は、水素であり；Ｒ^６は、水素であり；そしてＲ^７は、水素である。

目的のなお別の実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、ダルババンシンである。

目的のなお別の実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、テイコプラニンである。本明細書中において使用されるように、用語「テイコプラニン」は、テイコプラニンＡ_２−１〜５を含む（すなわち、１つ以上のテイコプラニンＡ_２−１；テイコプラニンＡ_２−２；テイコプラニンＡ_２−３；テイコプラニンＡ_２−４；テイコプラニンＡ_２−５を含む）。

特定の実施形態において、そのグリコペプチド抗菌剤は、テラバンシン、オリタバンシン、ダルババンシンおよびテイコプラニン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される。

このような化合物の誘導体（例えば、１つ以上の上記部分または基への改変がなされ、かつ抗菌活性を残している誘導体）もまた、目的とされる。

このようなグリコペプチド抗菌剤は、市販されているか、または当業者に公知の技術により従来のように調製され得る。例えば、種々のグリコペプチド化合物およびそれらの誘導体、ならびにそれらの合成および調製を記載している特許としては、米国特許第４，４９７，８０２号；同第４，６３９，４３３号；同第４，６４３，９８７号；同第４，６９８，３２７号；同第５，５９１，７１４号；同第５，７５０，５０９号；同第５，９１６，８７３号；同第５，９１９，７５６号；同第５，８４０，６８４号；同第５，８４０，６８４号；同第５，８４３，８８９号；同第５，９７７，０６２号；および同第６，４４４，７８６号；ならびに米国出願公開番号２００２／００２２５９０ Ａ１；同２００３／００８８１２ Ａ１；同２００３／００４５４５７ Ａ１；および２００３／００６９３９１ Ａ１が挙げられる。

（エキノカンジン抗真菌剤）
本発明において使用されるエキノカンジン抗真菌剤は、抗真菌剤の周知のクラスである。例えば、Ｄｅｎｎｉｎｇ、「Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ｄｒｕｇｓ」、Ｌａｎｃｅｔ ２００３；３６２：１１４２−５１を参照のこと。このようなエキノカンジン抗真菌剤としては、環状ペプチドであるリポペプチド薬剤（例えば、環状ヘキサペプチド）、ならびに非環状ペプチドのそれらの機能的アナログ（例えば、コリネカンジン（ｃｏｒｙｎｅｃａｎｄｉｎ））などが挙げられる。

本発明において使用されるエキノカンジン抗真菌剤は、天然に生じるエキノカンジン抗真菌剤であっても、その合成誘導体または半合成誘導体であってもよい。

代表的な目的の天然に生じるエキノカンジン抗真菌剤としては、エキノカンジンＢ（ＥＣＢ）、エキノカンジンＣ（ＥＣＣ）、アキュレアシンＡγ（ａｃｕｌｅａｃｉｎ Ａγ）、ムルンドカンジン（ｍｕｌｕｎｄｏｃａｎｄｉｎ）、スポリオフンギン（ｓｐｏｒｉｏｆｕｎｇｉｎ）、ニューモカンジン Ａ_０（ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ Ａ_０）、ＷＦ１１８９９Ａおよびニューモカンジン Ｂ_０が挙げられるが、これらに限定されない。

目的の合成エキノカンジン抗真菌剤および半合成エキノカンジン抗真菌剤としては、上記の天然に生じるエキノカンジン化合物のアナログ（例えば、エキノカンジンＢのアナログ（例えば、シロフンギンおよびアニデュラフンギン）；ＷＦ１１８９９Ａのアナログ（例えば、ミカフンギン）；ならびにニューモカンジン Ｂ_０のアナログ（例えば、カスポフンギン））が挙げられる。

本発明において使用されるエキノカンジン抗真菌剤は、市販されているか、または当業者に公知な技術により調製され得る。例えば、種々のエキノカンジン抗真菌剤およびそれらの誘導体、ならびにそのような薬剤の合成および調製について記載している代表的な特許および特許出願としては、米国特許第５，３７８，８０４号；同第５，５１４，６５０号；同第５，５４１，１６０号；同第５，７８２，７４６号；同第５，９５２，３００号；同第６，１３６，７８３号；同第６，１０７，４５８号；同第６，２３２，２９０号；ＵＳ２００３／００１７９７５；ＷＯ９８／５２９６７；ＷＯ９９／２０６５１；ＷＯ９９／２９７１６；ＷＯ９９／４３３３７；ＷＯ９９／５５７２７；ＷＯ００／１１０２３；ＷＯ００／３４３１５；ＷＯ００／５１５６４；ＷＯ００／５１５６７；ＷＯ００／５２０３６；ＷＯ００／５２０３７；ＷＯ００／６３２３９；ＷＯ００／７５１７７；ＷＯ００／７５１７８；ＷＯ０１／０２００２およびＷＯ０１／０７４６８が挙げられる。

１つの実施形態において、上記エキノカンジン抗真菌剤は、式ＩＩ：

の化合物であり、ここで：
Ｒ^１０は、以下：
（ａ） 水素；
（ｂ） −Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ；
（ｃ） −Ｃ（Ｏ）−Ｗ^３−Ｒ^ｈ；
（ｄ） −Ｃ（Ｏ）−Ｗ^３−Ｗ^３−Ｒ^ｈ；
（ｅ） −Ｃ（Ｏ）−Ｗ^３−Ｗ^４−Ｗ^３−Ｒ^ｈ；
（ｆ） −Ｃ（Ｏ）−Ｗ^３−Ｃ≡Ｃ−Ｗ^３−Ｒ^ｈ；
（ｇ） −Ｃ（Ｏ）−Ｗ^３−Ｗ^３−Ｃ≡Ｃ−Ｗ^３−Ｒ^ｈ；および
（ｈ） −Ｃ（Ｏ）−Ｗ^３−Ｃ≡Ｃ−Ｗ^３−Ｃ≡Ｃ−Ｗ^３−Ｒ^ｈからなる群より選択され；
ここで、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜２０アルキル、Ｃ_２〜２０アルケニルまたはＣ_２〜２０アルキニルであり；
Ｒ^ｈは、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_２〜１２アルケニル、Ｃ_２〜１２アルキニル、Ｃ_１〜１２アルコキシ、Ｃ_１〜１２チオアルコキシ、ハロおよび−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−Ｃ_１〜１２アルキルからなる群より選択され、ここでｐは２〜１２であり；
各々Ｗ^３およびＷ^４は、独立して、酸素、窒素または硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する１，４−フェニレンまたはＣ_３〜６ヘテロアリーレンであり；ここで、該フェニレンまたはヘテロアリーレン基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６チオアルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で、必要に応じて置換され；
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、およびＲ^１１ｄは、水素またはヒドロキシから独立して選択されるか；あるいはＲ^１１ａは、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２または−ＮＨ−（２−アミノシクロヘキサ−１−イル）であり；
Ｒ^１２は、水素、ヒドロキシ、アミノまたはメチルであり；
Ｒ^１３は、水素、メチル、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２であり；
Ｒ^１４は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ^１５は、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ_３）、−ＯＰ（ＯＨ）（ＯＣＨ_３）または−ＯＳＯ_３Ｈであり；
Ｒ^１６は、水素、ヒドロキシ、−ＯＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３Ｈまたは−ＣＨ_２−ピペリジン−１−イルであり；
Ｒ^１７は、水素またはメチルであり；そして
Ｒ^１８は、水素、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、−ＮＲ^ｉＲ^ｊまたは−Ｏ−（ＣＨ_２）_２〜６ＮＲ^ｋＲ^ｌであり、ここでＲ^ｉは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜４アルケニル、−（ＣＨ_２）_２〜４ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２〜４ＮＲ^ｋＲ^ｌまたは−ＣＯ（ＣＨ_２）_１〜４ＮＨ_２であり；ここでＲ^ｊは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜４アルケニル、−（ＣＨ_２）_２〜４ＯＨまたは−（ＣＨ_２）_２〜４ＮＲ^ｋＲ^ｌであるか；あるいはＲ^ｉおよびＲ^ｊは、一緒になって、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−であり；そしてここで、各々Ｒ^ｋおよびＲ^ｌは、独立して、水素またはＣ_１〜４アルキルである化合物であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または薬学的に受容可能な立体異性体である。

式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ^１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇであり、ここでＲ^ｇは本明細書中で定義される通りである。本発明のこの局面の特定の実施形態において、Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜２０アルキルおよびＣ_２〜２０アルケニルからなる群より選択される。Ｒ^ｇについての特定の値の例は、−（ＣＨ_２）_１４−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_８−［ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−］_２−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_１０−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_７−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ_３および−［ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−］_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２である。

式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ^１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｗ^３−Ｒ^ｈであり、ここでＷ^３およびＲ^ｈは、本明細書中で定義される通りである。本発明のこの局面の特定の実施形態において、Ｗ^３は、非置換１，４−フェニレンであり；かつＲ^ｈは、Ｃ_１〜１２アルキルおよび−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−Ｃ_１〜１２であり、ここでｐは、２〜１２である。この実施形態および他の実施形態についての特定の値は、−Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３、−Ｏ−（ＣＨ_２）_６−Ｏ−ＣＨ_３および−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_７−ＣＨ_３である。

−Ｗ^３−Ｒ^ｈについての特定の値の例は：

である。

式ＩＩのなお別の実施形態において、Ｒ^１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｗ^３−Ｗ^３−Ｒ^ｈであり、ここで各々Ｗ^３およびＲ^ｈは、本明細書中に定義される通りである。本発明のこの局面の特定の実施形態において、それぞれＷ^３は、非置換１，４−フェニレンであり；かつＲ^ｈは、Ｃ_１〜１２アルコキシおよび−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−Ｃ_１〜１２アルキルであり；ここでｐは、２〜１２である。

−Ｗ^３−Ｗ^３−Ｒ^ｈについての特定の値の例は：

である。

式ＩＩのなお別の実施形態において、Ｒ^１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｗ^３−Ｗ^４−Ｗ^３−Ｒ^ｈであり、ここで各々Ｗ^３、Ｗ^４およびＲ^ｈは、本明細書中で定義される通りである。本発明のこの局面の特定の実施形態において、各々Ｗ^３は、非置換の１，４−フェニレンであり；Ｗ^４は、非置換の１，４−フェニレン、または１，３，４−チアゾール−２，５−ジイル、イソキサゾール−３，５−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルおよびイミダゾール−２，４−ジイルからなる群より選択される非置換のヘテロアリーレンであり；そしてＲ^ｈは、Ｃ_１〜１２アルコキシおよび−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−Ｃ_１〜１２アルキル（ここでｐは２〜１２である）からなる群より選択される。

−Ｗ^３−Ｗ^４−Ｗ^３−Ｒ^ｈについての特定の値の例は、以下：

である。

式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ^１０は、以下：

からなる群より選択される。

Ｒ^１０の特定の値は、

からなる群より選択され得る。

目的の特定の実施形態において、本発明において使用されるエキノカンジン抗真菌剤は、式ＩＩの化合物であり、ここでＲ^１０は、式：

の基であり；Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、およびＲ^１１ｄは、−ＯＨであり；Ｒ^１２は、−Ｈであり；Ｒ^１３は、−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２であり；Ｒ^１４は、−ＯＨであり；Ｒ^１５は、−ＯＨであり；Ｒ^１６は、−Ｈであり；Ｒ^１７は、−ＣＨ_３であり；そしてＲ^１８は、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２である。この化合物は、カスポフンギンとして公知である。

目的の別の特定の実施形態において、上記エキノカンジン抗真菌剤は、式ＩＩの化合物であり、ここでＲ^１０は、式：

の基であり；Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、およびＲ^１１ｄは、−ＯＨであり；Ｒ^１２およびＲ^１３は、−ＣＨ_３であり；Ｒ^１４およびＲ^１５は、−ＯＨであり；Ｒ^１６は、−Ｈであり；Ｒ^１７は、−ＣＨ_３であり；そしてＲ^１８は、−ＯＨである。この化合物は、アニデュラフンギンとして公知である。

目的の別の特定の実施形態において、上記エキノカンジン抗真菌剤は、式ＩＩの化合物であり、ここでＲ^１０は、式：

の基であり；Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、およびＲ^１１ｄは、−ＯＨであり；Ｒ^１２は、−ＣＨ_３であり；Ｒ^１３は、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２であり；Ｒ^１４およびＲ^１５は、−ＯＨであり；Ｒ^１６は、−ＳＯ_３Ｈであり；Ｒ^１７は、−ＣＨ_３であり；そしてＲ^１８は、−ＯＨである。この化合物は、ミカフンギンとして公知である。

１つの実施形態において、上記エキノカンジン抗真菌剤は、カスポフンギン、アニデュラフンギンおよびミカフンギンからなる群より選択される。特定の実施形態において、そのエキノカンジン抗真菌剤は、カスポフンギンである。１つの実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤は、テラバンシン（ｔｅｌａｖａｎｃｉｎ）であり、そしてそのエキノカンジン抗真菌剤は、カスポフンギンである。

（方法）
本発明は、処置の必要のある被験体に、エキノカンジン抗真菌剤を投与する方法を提供する。この方法の特徴は、そのエキノカンジン抗真菌剤が、その被験体に、少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗菌剤と組み合わせて投与されることである。

「組み合わせて」は、一定量のエキノカンジン抗真菌剤が、被験体に、一定量のグリコペプチド抗菌剤と一緒に投与されることを意味する。特定の実施形態において、そのエキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤は、連続的に（例えば、そのエキノカンジン抗真菌剤は、そのグリコペプチド抗菌剤の前に、または後に）投与される。他の実施形態において、そのエキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤は、同時に投与される（例えば、そのエキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤は、２つの別個の処方物として同時に投与されるか、またはその被験体に投与される単一の組成物に組み合わされる）。そのエキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤が、連続的に投与されるか同時に投与されるかに関わらず、両方の薬剤が患者内で同時に存在する場合、その薬剤は、本発明の目的のために一緒に、または組み合わせて投与されたとみなされる。

その２つの薬剤の投与経路および使用される各薬剤の量は、種々の要因（例えば、使用される具体的な薬剤、処置される状態など）に依存する。一般的に、被験体に投与される上記エキノカンジン抗真菌剤の量は、その被験体が羅患している状態（例えば、その被験体が羅患している真菌感染）について、その被験体を処置するための治療有効量である。多くの実施形態において、その有効量は、そのエキノカンジン抗真菌剤がグリコペプチド抗菌剤と組み合わせて投与されていない（すなわち、コントロール投与における）場合に有効な量よりも少ない量である。例えば、本発明に従って投与された場合、エキノカンジン抗真菌剤の量は、代表的に、１用量当たり、少なくとも約１０重量％；他の場合、１用量当たり、少なくとも約２０重量％；なお他の場合、１用量当たり、少なくとも約５０重量％、減少され得る。特定の代表的な実施形態において、例えばＩＶ注入で投与された場合、その被験体に投与されるエキノカンジン抗真菌剤の量は、１日当たり約２５ｍｇ〜１日当たり約１００ｍｇ（例えば、１日当たり約５０ｍｇ〜１日当たり約７０ｍｇ）の範囲である。

上記被験体に投与されるグリコペプチド抗菌剤の量は、代表的に、上記エキノカンジン抗真菌剤の効力を増加させる量であり、ここで、効果的であるために必要とされるエキノカンジン抗真菌剤の量が、１用量当たり少なくとも約１０重量％まで減少される場合、効力が向上されたと考えられる。特定の実施形態において、その被験体に投与されるグリコペプチド抗菌剤の量は、そのエキノカンジン抗真菌剤の効力において相乗的な増加を生じる量である。相乗的な増加は、その被験体に投与されるグリコペプチド抗菌剤の量が、同時投与されるエキノカンジン抗真菌剤の効力を相乗的に増加させることを意味する。相乗作用は、Ｖ．Ｌｏｒｉａｎ編、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第４版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，３３０〜３９６ページ（１９９６）のＥｌｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ｅ．Ｇ．およびＲ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊｒ．「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ」；Ｓｈａｌｉｔら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４７（４）：１４１６−１４１８（２００３）；またはＡｆｅｌｔｒａら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４６（１０）：３３２３−３３２６（２００２）；に記載され、そして本明細書中の実験の節に示されるように、例えばチェッカーボードＭＩＣアッセイ（ｃｈｅｃｋｅｒｂｏａｒｄ ＭＩＣ ａｓｓａｙ）を使用してインビトロで、実証され得る。多くの実施形態において、投与されるグリコペプチド抗菌剤の量は、ＭＩＣアッセイを使用して決定されたところ、０．７以下（０．６以下（例えば、０．５以下）を含む）の機能阻害濃度指標（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）（ＦＩＣＩ）を生じるのに十分である。

特定の実施形態において、例えばＩＶ注入で投与された場合、任意の所与の用量で上記被験体に投与されるグリコペプチド抗菌剤の量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇを含む））の範囲である。

本発明の方法の実施において、エキノカンジン抗真菌剤とグリコペプチド抗菌剤との組み合わせは、単回の日用量を投与されてもよいし、１日当たり複数回用量で投与されてもよい。その投与レジメンは、長期間（例えば、数日間または１週間〜６週間）にわたる投与を必要とし得る。

（薬学的組成物）
本発明において使用されるエキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤は、代表的に、処置の必要のある被験体への投与に適する薬学的組成物として処方される。この点において、そのエキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤は、処置の必要のある被験体への連続投与または同時投与のための、別個の薬学的組成物として処方され得る。あるいは、このような薬剤は、単一の薬学的組成物（すなわち、両方の活性薬剤を含む１つの組成物）に組み合わされ得る。

一般的に、別個の薬学的組成物として処方および投与される場合、上記エキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤は、このような薬剤の分野において周知であり以前に記載されている従来の薬学的組成物を使用して処方される。

例えば、エキノカンジン抗真菌剤に適した薬学的組成物は、米国特許第５，３７８，８０４号；同第５，９５２，３００号；および同第６，１３６，７８３号；ならびにＷＯ００／５１５６４；ＷＯ００／５１５６７；ＷＯ９９／４３３３７；およびＷＯ９８／５２９６７に記載される。適したカスポフンギン処方物としては、例えば、Ｃａｎｃｉｄａｓ（登録商標）が挙げられる。

さらに、グリコペプチド抗菌剤のために適した薬学的組成物は、米国特許第５，９７７，０６２号；および同第６，６３５，６１８号；ＥＰ ０ ６６７ ３５３；ＥＰ ０ ５２５ ４９９；ならびにＷＯ０１／８２９７１に記載される。

上記エキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤が、単一の薬学的処方物に一緒に処方される場合、このような処方物は新規である。従って、一つの実施形態において、本発明は、エキノカンジン抗真菌剤；少なくとも約８個の炭素原子を含有する置換基を有するグリコペプチド抗菌剤；および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤またはビヒクルを含有する薬学的組成物に関する。

さらなる例示のために、上記エキノカンジン抗真菌剤および／またはグリコペプチド抗菌剤は、従来の薬学的なキャリアおよび賦形剤（すなわち、ビヒクル）と混合され得、そして水溶液、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、オブラートなどの形態で使用され得る。特定の実施形態において、このような薬学的組成物は一般的に、約０．１重量％〜約９０重量％の活性化合物（より一般的には、約１重量％〜約３０重量％の活性化合物）を含有する。その薬学的組成物は、一般的なキャリアおよび賦形剤（例えば、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸）を含有し得る。本発明の処方物において一般的に使用される崩壊薬としては、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、微結晶性セルロース、コーンスターチ、グリコール酸ナトリウムスターチおよびアルギン酸が挙げられる。

液体組成物は、一般的に、懸濁剤、防腐剤、界面活性剤、湿潤剤、香料または着色剤と共に、適した液体キャリア（例えば、エタノール、グリセリン、ソルビトール、非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、油または水）中に存在する、上記化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。

あるいは、液体処方物は、再構成可能な散剤から調製され得る。例えば、活性化合物、懸濁剤、スクロースおよび甘味料を含有する散剤は、水と共に再構成されて懸濁液を形成し得；そしてシロップは、活性成分、スクロースおよび甘味料を含有する散剤から調製され得る。

錠剤の形態にある組成物は、固形組成物を調製するために慣用的に使用される任意の適した薬学的なキャリアを使用して、調製され得る。このようなキャリアの例としては、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロースおよび結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）が挙げられる。その錠剤はまた、カラーフィルムコーティングまたはそのキャリアの一部として含まれる色と共に、提供され得る。さらに、活性化合物は、親水性マトリックスまたは疎水性マトリックスを含有する錠剤として、徐放性の剤形で処方され得る。

カプセルの形態にある組成物は、例えば活性化合物および賦形剤の硬質なゼラチンカプセルへの取り込みによる、慣用的なカプセル化手順を使用して、調製され得る。あるいは、活性化合物および高分子量ポリエチレングリコールの半固形マトリックスが、調製され、硬質なゼラチンカプセルに充填され得るか；あるいは、ポリエチレングリコール中の活性化合物の溶液または食用油（例えば、液体パラフィンもしくは分画されたココナッツ油）中の懸濁液が、調製され、軟質なゼラチンカプセルに充填され得る。

含有され得る錠剤結合剤は、アカシアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、スターチおよびエチルセルロースである。使用され得る潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたは他の金属性ステアリン酸塩、ステアリン酸、シリコーンオイル、タルク、ワックス、オイルおよびコロイド状シリカが挙げられる。

香料（例えば、ペパーミント、冬緑樹のオイル、サクランボ香料など）もまた、使用され得る。さらに、剤形を外見においてより魅力的にするために、または製品を同定することを助けるために、着色剤を加えることが望ましくあり得る。

非経口的に投与された場合に活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、筋肉内投与、くも膜下腔内投与または静脈内投与のために処方され得る。

筋肉内投与またはくも膜下腔内投与のための代表的な組成物は、オイル（例えば、ピーナッツ油またはゴマ油）中の活性成分の懸濁液または溶液である。静脈内投与およびくも膜下腔内投与のための代表的な組成物は、例えば活性成分ならびにブドウ糖または塩化ナトリウム、あるいはブドウ糖および塩化ナトリウムの混合物を含有する無菌の等帳性水溶液である。他の例は、乳酸リンゲル液注射、乳酸リンゲル液＋ブドウ糖注射、ノルモソール（Ｎｏｒｍｏｓｏｌ）−Ｍおよびブドウ糖、アイソライト（Ｉｓｏｌｙｔｅ）Ｅ、アシル化リンゲル液注射などである。必要に応じて、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、および抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）が、その処方物に含有され得る。あるいは、その溶液は、凍結乾燥され得、次いで投与の直前に適切な溶媒と共に再構成され得る。

直腸投与において活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、坐剤として処方され得る。代表的な坐剤処方物は、一般的に、結合剤および／または潤滑剤（例えば、ゼラチンまたはココアバターあるいは他の低融点植物ワックスもしくは植物性脂肪または合成ワックスもしくは合成脂肪）を含む、活性成分からなる。

局所的投与において活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、経皮性組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として処方され得る。このような組成物としては、例えば、裏装、活性化合物レザバー、制御膜、ライナーおよび接触接着剤が挙げられる。そのような経皮パッチは、調節された量での本発明の化合物の連続注入または不連続注入を提供するために、使用され得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該分野において周知である。例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと。このようなパッチは、薬剤の連続送達、拍動性送達、または応需型の送達のために、構成され得る。

特定の実施形態において、上記グリコペプチド抗菌剤を含有する薬学的組成物は、さらにシクロデキストリン化合物を含有する。例示として、例えば薬学的に受容可能な塩の形態のグリコペプチド抗菌剤は、水性シクロデキストリン溶液と混合されて、薬学的組成物を形成し得る。このような薬学的組成物は、代表的に、約１〜約４０重量％のシクロデキストリンおよび有効量のグリコペプチド抗菌剤を含有する。特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物において使用されるシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、そのシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、そのシクロデキストリンは、その処方物の、約１〜約４０重量％（例えば、約２〜約３０重量％（約５〜約１５重量％を含む））を占める。１つの実施形態において、上記水性シクロデキストリン溶液は、さらにブドウ糖（例えば、約５％ブドウ糖）を含有する。

必要に応じて、上記薬学的組成物は、他の薬学的に受容可能な成分（例えば、緩衝液、界面活性剤、抗酸化剤、粘度調節剤、防腐剤など）を含有し得る。これらの成分の各々は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，９８５，３１０号を参照のこと。

本発明の処方物における使用のために適した他の成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）に見出され得る。

（キットおよびシステム）
本発明はまた、本明細書中に記載される方法の実施における使用のためのキットおよびシステムを提供する。例えば、このような方法の実施のためのキットおよびシステムは、１つ以上の薬学的組成物を包含し得、これは上記エキノカンジン抗真菌剤および上記グリコペプチド抗菌剤の一方または両方を含む。例えば、特定の実施形態において、そのキットは、一単位以上の投薬量で存在する単一の薬学的組成物を含み得、ここでその組成物は、そのエキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤の両方を含有する。なお他の実施形態において、そのキットは、２つ以上の別個の薬学的組成物を含み、その各々がエキノカンジン抗真菌剤またはグリコペプチド抗菌剤のいずれかを含有する。

上記の成分に加えて、上記キットはさらに、本発明の方法の実施のための指示書を含む。これらの指示書は、そのキット内に種々の形態で存在し得、その１つ以上が、そのキット内に存在し得る。これらの指示書が存在し得る１つの形態は、そのキットのパッケージ、添付文書などにおいて、適した媒体または基質（例えば、情報が印刷されている１枚または複数枚の紙）上の、印刷された情報として存在し得る。なお別の手段は、情報が記録されている、コンピューター読み取り可能媒体（例えば、ディスケット、ＣＤなど）である。存在し得るなお別の手段は、インターネットを介して、離れた場所の情報にアクセスするために使用され得るウェブサイトアドレスである。指示書を提供するための任意の簡便な手段は、上記キット内に存在し得る。

本明細書中で使用される場合、用語「システム」は、本発明の方法の実施の目的のために一緒にされた、単一のまたは異なる組成物中に存在するエキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤の収集物を意味する。例えば、本発明に従って一緒にされ、処置の必要のある被験体に同時投与される、別個に得られたエキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤の投薬形態は、本発明に従うシステムである。

（有用性）
本発明の方法、組成物、キットおよびシステムは、真菌感染あるいはエキノカンジン抗真菌剤により阻害されるかまたは処置可能である病原体生物（例えば、真菌）により引き起こされる医学的状態を有する被験体を処置するために有用である。この点において、その被験体は、すでに真菌感染を有していてもよいし、エキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤の組み合わせが、原因となる病原体の同定に先立って処置が開始される予防治療および経験的治療において使用されてもよい。

種々の被験体または患者または宿主が、本発明の方法、組成物、キットおよびシステムを使用して処置可能である。一般的にこのような被験体は、「哺乳動物」または「哺乳類」であり、ここでこれらの用語は、哺乳綱にある生物を広く記載するために使用される。哺乳綱は、肉食動物（例えば、イヌおよびネコ）、げっ歯類（例えば、マウス、モルモットおよびラット）、ならびに霊長類（例えば、ヒト、チンパンジーおよびサル）を含む。目的の特定の実施形態において、その被験体または患者は、ヒトである。

本発明の方法に従って処置される代表的な真菌状態は、以下の病原性の種：Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．（例えば、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｒｕｌｉｉ、Ｃ．ｈａｅｍｕｌｏｎｉｉ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃ．ｎｏｒｖｅｇｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｖｉｓｗａｎａｔｈｉｉおよびＣ．ｋｅｆｙｒ）；Ｈｙａｌｉｎｅカビ（例えば、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｆｌａｖｕｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ、Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ、Ｇｅｏｔｒｉｃｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ）；Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ ｂｏｙｄｉｉ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ（ｖａｒ． ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｂｉｄｕｓ、Ｃ．ｌａｕｒｅｎｔｉｉおよびＣ．ｆｕｓａｒｉｕｍ、ならびにＭｕｃｏｒｍｙｃｏｔｉｃ生物（例えば、Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ ｓｐｐ．；（例えば、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｐｕｓｉｌｌｕｓ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌｅ ｂｅｒｔｈｏｌｌｅｔｉａｅ、Ｓａｋｓｅｎａｅａ ｖａｓｉｆｏｒｍｉｓ、Ｍｕｃｏｒ ｒａｍｏｓｉｓｓｉｍｕｓ、Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ、Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ ｅｌｅｇａｎｓ、Ｃｏｋｅｒｏｍｙｃｅｓ ｒｅｃｕｒｖａｔｕｓおよびＳｙｎｃｅｐｈａｌａｓｔｒｕｍ ｒａｃｅｍｏｓｕｍ））により引き起こされるものである。

従って、本発明は、被験体において真菌感染を処置する方法を提供し、この方法は、その被験体に、本明細書中にさらに記載されるように、抗真菌量（例えば、その被験体を処置するために有効な量）のエキノカンジン抗真菌剤およびグリコペプチド抗菌剤を投与する工程を包含する。

本発明の組成物はまた、さらに例えば米国特許第６，５４１，５０６号に記載されるように、医療機器または移植片のコーティング、農業への適用などのためにも、使用され得る。

特定の実施形態において、処置される被験体は、真菌感染および細菌感染の両方により苦しんでおり、ここでその細菌感染は、本発明において使用されるグリコペプチド抗菌剤に感受性である。従って、本発明はまた、処置の必要のある被験体における細菌感染および真菌感染を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、抗真菌量の本明細書中でさらに記載されるように、抗真菌量のエキノカンジン抗真菌剤および抗菌量のグリコペプチド抗菌剤を投与する工程を包含する。

処置され得る代表的な細菌感染または細菌性の医学的状態としては、以下：ブドウ球菌（メチシリン耐性ブドウ球菌および重篤なブドウ球菌性感染（例えば、ブドウ球菌性心内膜炎およびブドウ球菌性敗血症）を含む）；腸球菌（バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む）；連鎖球菌（ペニシリン耐性肺炎球菌（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＰＲＳＰ）を含む）；重篤な連鎖球菌性感染（例えば、院内感染性肺炎および市中肺炎（ＨＡＰおよびＣＡＰ））；中耳炎などにより引き起こされるものが挙げられる。

本発明の有用性は、以下の代表的な実施例によりさらに例示される。

以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるが、本発明の範囲を限定するような様式では解釈されない。以下の実施例において、以下の略語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。他のすべての略語は、それらの一般に認められている意味を有する。
ＣＦＵ／ｍＬ コロニー形成単位／ミリリットル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＦＩＣ 分画発育阻止濃度
ＦＩＣＩ 分画発育阻止濃度指標
ＮＣＣＬＳ 臨床研究所規格委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）
ＭＩＣ 最小発育阻止濃度
ＭＯＰＳ （３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸）
ＯＤ 光学濃度
ＰＤＡ ポテトデキストロース寒天
ＳＤＡ サブローデキストロース寒天。

（実施例１）
（ＭＩＣおよびＦＩＣＩを決定するためのアッセイ）
以下のアッセイを使用して、抗真菌剤と抗菌剤との組み合わせのための最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）および分画発育阻止濃度指標（ＦＩＣＩ）を決定した。ＦＩＣＩを計算するための本アッセイおよび方法は、当該分野で周知である。例えば、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖ．Ｌｏｒｉａｎ編、第４版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、３３０−３９６頁（１９９６）の、Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ｅ．Ｇ．およびＲ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊｒ．「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ」；Ｓｈａｌｉｔら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４７（４）：１４１６−１４１８（２００３）；またはＡｆｅｌｔｒａら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４６（１０）：３３２３−３３２６（２００２）を参照のこと。

ＦＩＣＩ値は、代表的には、以下の基準を使用して評価する：
ＦＩＣＩ≦０．５ 相乗効果
０．５＜ＦＩＣＩ＜１．０ 相加効果
１．０＜ＦＩＣＩ＜４．０ 無関係効果
ＦＩＣＩ＞４．０ 拮抗効果。

本アッセイにおいて、抗真菌剤とグリコペプチド抗菌剤との組み合わせは、その組み合わせ化合物が、約０．５未満もしくはそれに等しい計算値ＦＩＣＩ、または少なくとも１倍の希釈係数までの抗真菌ＭＩＣの減少のいずれかを示した場合に、抗真菌剤単独よりも有効であると見なした。

（Ａ．真菌株）
本アッセイで使用した真菌株は、高度に感染性である。標準的で安全な測定（例えば、使い捨てスクリューキャップチューブの使用および安全マスクの使用）に、厳密に従った。すべての作業を、バイオセーフティーレベル２のキャビネットで行った。すべての物質および機器（例えば、ピペッターおよびインキュベーター）を、実験間で除染した。

本アッセイで使用した真菌株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡから入手した。以下の表において、各株についてのＡＴＣＣ受託番号は、列見出し「ＡＴＣＣ」の下に示される。他の株は、所望の場合に使用され得る。

本アッセイで使用される手順、プロトコル、供給量および機器は、ＮＣＣＬＳ ２００３、「Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｂｒｏｔｈ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ」（ＮＣＣＬＳ文書Ｍ７−Ａ６）；ＮＣＣＬＳ ２００２、「Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｂｒｏｔｈ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｏｆ Ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ Ｆｕｎｇｉ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ」（ＮＣＣＬＳ文書Ｍ３８−Ａ）；およびＮＣＣＬＳ ２００２「Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｂｒｏｔｈ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｏｆ Ｙｅａｓｔ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ−第２版」（ＮＣＣＬＳ文書Ｍ２７−Ａ２）に記載されるように、臨床研究所規格委員会により認可され公表された推奨に従う。

（Ｂ．試験化合物および供給源）
以下の半合成グリコペプチド抗生物質を、本アッセイで試験した：

ここで、Ｒ^１およびＲ^７は、以下に定義されるとおりである：

化合物１（テラバンシンとしてもまた公知）を、米国特許第６，６３５，６１８号Ｂ２の実施例２に記載されるように調製した。バンコマイシンをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。

ミコナゾールを、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。フルコナゾール、ボリコナゾール（ＶＦＥＮＤ（登録商標）として処方される）、および酢酸カスポフンギン（ＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標）として処方される）を、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）から購入した。フルコナゾールを、ＤＩＦＵＬＣＡＮ（登録商標）（経口処方物）として購入し、使用前に精製した。

各化合物の初期ストックを、適切な溶媒（すなわち、化合物１、バンコマイシンおよびフルコナゾールにはＤＭＳＯ溶液；またはボリコナゾールおよびカスポフンギンには供給業者の指示に従って滅菌水のいずれか）で作製した。

（Ｃ．希釈割合）
チェッカーボード法（ｃｈｅｃｋｅｒｂｏａｒｄ ｍｅｔｈｏｄ）を使用して、２倍希釈１００×最終濃度マスタープレートを、９６ウェルＵ字型マイクロタイタープレートおよび適切な溶媒を用いて調製した。「チェッカーボード」法では、マイクロタイタープレートを「列（ｃｏｌｕｍｎ）」と「行（ｒｏｗ）」に分け、その列の各ウェルは、ｘ軸に沿って希釈された同量の抗真菌剤（化合物Ａ）を含み、その行の各ウェルは、ｙ軸について希釈された同量のグリコペプチド抗菌剤（化合物Ｂ）を含む。また、化合物ＡまたはＢ単独の行（または列）も含む。チェッカーボードで使用される希釈は、指数関数的（二乗）である。その結果は、マイクロタイタープレートの各ウェルが試験される２つの化合物に関して固有の濃度を含むことである。

マトリックス２×最終濃度を、３０μＬの１００×化合物Ａおよび化合物Ｂを深底ウェル（ｄｅｅｐ ｗｅｌｌ）（１つの混合薬あたり１つの深底ウェル）中の１，４４０μＬ ＲＰＭＩに移すことによって行った。混合後、１００μＬの２×混合薬を、９６ウェルマイクロタイタープレートに分配した。化合物Ａを、１，６００μｇ／ｍＬで開始して列１から列１１（１．６μｇ／ｍＬ）まで希釈した。列１のウェルは、化合物Ａについて１６μｇ／ｍＬの最終濃度（種菌を添加した後）を含んだ；列２のウェルは、化合物Ａについて８μｇ／ｍＬの最終濃度を含んだ；列３のウェルは、化合物Ａについて４μｇ／ｍＬの最終濃度を含んだ；などである。化合物Ａは列１２には添加しなかったので、列１２は、化合物Ｂのみを含んだ。

化合物Ｂを、６，４００μｇ／ｍＬで開始して行Ａから行Ｇ（１００μｇ／ｍＬ）まで希釈した。行Ａのウェルは、化合物Ｂについて６４μｇ／ｍＬの最終濃度を含んだ；行Ｂのウェルは、化合物Ｂについて３２μｇ／ｍＬの最終濃度を含んだ；行Ｃのウェルは、化合物Ｂについて１６μｇ／ｍＬの最終濃度を含んだ；などである。化合物Ｂは行Ｈには添加しなかったので、行Ｈは、化合物Ａのみを含んだ。

以下に示すのは、組み合わせた化合物Ａおよび化合物Ｂを使用する９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットの例である。行および列に示した濃度は、種菌を組み合わせ化合物（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）と混合した後の最終濃度である。

ほとんどの事例において、グリコペプチド抗菌化合物単独のＭＩＣは、６４μｇ／ｍＬ未満であった。正確な測定を得るために、ＮＣＣＬＳプロトコルを使用する標準的なＭＩＣアッセイを、２５６μｇ／ｍＬ〜０．２５μｇ／ｍＬの幅広い濃度範囲で行った。本実験から決定したグリコペプチド抗菌化合物のＭＩＣを、ＦＩＣ計算で使用した。抗菌化合物のＭＩＣが２５６μｇ／ｍＬ未満であった場合は、その化合物のＦＩＣを、真のＭＩＣに最も近い値として２５６μｇ／ｍＬを使用して計算した。

（Ｄ．培地および種菌調製）
炭酸水素ナトリウム培地（哺乳動物細胞用に処方される富化培地）を含まないＲＰＭＩ−１６４０（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を、酵母および糸状菌感受性試験のためのＮＣＣＬＳガイドラインに従って使用した。その培地を、０．１６５Ｍの３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（２０ｇ／Ｌのグルコースを補充し、塩酸で７．０にｐＨを調整した）で緩衝化した。サブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）スラントおよびプレート、ならびにポテトデキストロース寒天（ＰＤＡ）プレートを、Ｈａｒｄｙ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（Ｓａｎｔａ Ｍａｒｉａ，ＣＡ）から購入した。

酵母培養を、ＳＤＡスラントに画線した−８０℃の凍結ストックから開始し、好気条件下３５℃で２４時間インキュベートした。そのスラントを冷蔵庫で２週間まで保存し、開始培養物として正規に使用した。各アッセイを行う約２４〜４８時間前に、酵母を単離されたコロニーに対してＳＤＡプレートに画線した。種菌を調製するために、１〜４つのコロニーを、５ｍＬの生理食塩水に再懸濁し、１５秒間ボルテックスした。

−８０℃の凍結ストックから開始したカビを、ＰＤＡプレートの中央にスポットした。そのプレートを３５℃で７日間インキュベートして、分生子柄および胞子嚢柄を誘導した。速く増殖するカビ（すなわち、Ｆｕｓａｒｉｕｍ種およびＲｈｉｚｏｐｕｓ種）を、３５℃で４８〜７２時間インキュベートし、次いで、２５〜２８℃で７日目まで保存した。種菌を調製するために、そのカビ胞子を、（エアロゾル形成を避けて）生理食塩水に再懸濁し、次いで、１５秒間ボルテックスし、そして菌糸粒子を５〜１０分間安定させた。

生理食塩水に再懸濁したボルテックスした細胞の５３０ｎｍにおける初期光学濃度（ＯＤ）は、ＳｍａｒｔＳｐｅｃ ３０００分光光度計（ＢｉｏＲＡＤ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて測定すると０．５未満であった。ほとんどの酵母およびカビ培養物について、その懸濁液の光学濃度（ＯＤ）を、生理食塩水中で０．１１に調整して、約０．４×１０^６ＣＦＵ／ｍＬを提供した。しかし、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅおよびＰｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ ｂｏｙｄｉｉについては、その懸濁液のＯＤを、ＯＤ＝０．１７に調整して、約０．４×１０^６ＣＦＵ／ｍＬを提供した。次いで、その培養物を、ＲＰＭＩ培地（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）中で酵母について１：１，０００およびカビについて１：５０で希釈して、２×最終種菌を得た。０．５×１０^３〜２．５×１０^３ＣＦＵ／ｍＬ（酵母）および０．４×１０^４〜５×１０^４ＣＦＵ／ｍＬ（カビ）の最終種菌を使用して、試験結果のより大きな再現性を確保した。

８チャネルのマルチピペッターを使用して、１００μＬの２×種菌を、最も低い希釈から開始して最も高い希釈まで、１００μＬの２×薬物希釈液に添加した。マイクロタイタープレートを、好気条件下で３５℃にて４８時間インキュベートし、結果を読み取った。プレートを、約２４時間後（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ種）または７２時間後（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）に読み取った。

さらに、バリデーションの目的で（すなわち、ピペットした種菌量の精度および細胞の生存度を確認するために）、１００μＬの種菌を別々のＳＤＡプレートにプレートした。約４６時間〜約４８時間後にバリデーション用プレート上で数えられたコロニーから計算された種菌サイズが、予想される０．５×１０^３〜２．５×１０^３ＣＦＵ／ｍＬ（酵母）および０．４×１０^４〜５×１０^４ＣＦＵ／ｍＬ（カビ）の範囲外であった場合、全アッセイ試験をやり直した。

約４６時間〜約４８時間後、９６ウェルマイクロタイタープレート中の真菌の増殖を評価し、そして最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）および分画発育阻止濃度（ＦＩＣ）を計算した。

マイクロタイタープレートの各列および行を細胞増殖について視覚的に評価し、これをその培地の混濁度または濁度として示した。ＲＰＭＩ培地は、播種において澄んで透明であった。濁度が観察されなかった場合、種菌細胞の増殖は阻害され、ウェルは澄んだままであった。

化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）（すなわち、化合物Ａの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ_Ａ））は、増殖が観察されない化合物Ａの濃度である。

（Ｅ．相乗効果の測定）
試験化合物のインビトロ相互作用を測定するために、分画発育阻止濃度を、抗真菌化合物のＭＩＣを少なくとも２倍の希釈係数まで減少させる濃度（すなわち、「相乗効果用ウェル（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｗｅｌｌ）中の化合物の濃度」）を使用して計算した。化合物Ａについての分画発育阻止濃度（ＦＩＣ（Ａ））は、相乗効果用ウェル中の化合物Ａの濃度をＭＩＣ（Ａ）で割った濃度に等しい。同様に、化合物Ｂについて、ＦＩＣ（Ｂ）は、相乗効果用ウェル中の化合物Ｂの濃度をＭＩＣ（Ｂ）で割った濃度に等しい。分画発育阻止濃度指標（ＦＩＣＩ）は、ＦＩＣ（Ａ）＋ＦＩＣ（Ｂ）の合計に等しい。

試験化合物の各組み合わせについて、再現性を示すためにアッセイを少なくとも２回繰り返した。ＭＩＣは、アッセイに関連する固有の５０％誤差を有するので、平均分析も統計分析も行わなかった。しかし、ＦＩＣは、ＭＩＣの可変性によって影響を受けない。

組み合わせた試験化合物のＦＩＣＩの計算値を、以下の特定の実施形態における基準と比較した：
ＦＩＣＩ≦０．５ 相乗効果
ＦＩＣＩ＞０．５ 非相乗効果
組み合わせ化合物の相互作用は、グラフに表され得、そのグラフにおいて、抗真菌剤のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）が、抗菌剤の濃度（μｇ／ｍＬ）（Ｘ軸にプロットされる）の関数としてＹ軸にプロットされる。所望の場合、２つの組み合わせ化合物の相乗的相互作用が、代替的に計算されるかまたは他のアッセイ（例えば、Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ｅ．Ｇ．およびＲ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊｒで議論されるような時間−殺菌相乗作用アッセイ（ｔｉｍｅ−ｋｉｌｌ ｓｙｎｅｒｇｙ ａｓｓａｙ））とバリデーションされる。

（Ｆ．結果および考察）
アッセイの結果を、表１、２および３に示す。

（表１）
（グリコペプチド抗菌剤とカスポフンギンとの組み合わせに対するＦＩＣＩ）

（表２）
（化合物１とカスポフンギンとの組み合わせに対するＦＩＣＩ）

（表３）
（化合物１とアゾール抗真菌剤との組み合わせに対するＦＩＣＩ）

表１、２および３のデータは、エキノカンジン抗真菌剤（例えば、カスポフンギン）と、少なくとも約８個の炭素原子を含む置換基を有するグリコペプチド抗菌剤（例えば、テラバンシン）との組み合わせが、代表的に、真菌の種々の株に対して相乗効果または付加効果を有することを示す。例えば、化合物１とカスポフンギンとの組み合わせは、カスポフンギンが活性を有さないＣ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓを除いて、試験したすべての酵母に対して相乗的であった。

対照的に、バンコマイシンとカスポフンギンとの組み合わせは、相乗的でも付加的でもなかった。さらに、アゾール抗真菌剤は、グリコペプチド抗菌剤と組み合わせた場合、相乗効果も付加効果も示さなかった。

これらの結果は、本発明が、エキノカンジン抗真菌剤をそれを必要とする被験体に投与することにおいて、十分な利点を提供することをはっきりと示す。より具体的には、特定のグリコペプチド抗菌剤と組み合わせてこのようなエキノカンジン抗真菌剤を投与することによって、そのエキノカンジン抗真菌剤の効力が有意に増大され、それによって、（例えば、毒性を減少させるかまたは排除するために）投薬量の減少、より迅速な処置プロトコルなどが可能になる。

本発明は、その特定の局面または実施形態を参照して記載されるが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更がなされ得るかまたは種々の等価物が置き換えられ得ることが、当業者によって理解される。さらに、適用可能な特許法および特許規則により許される範囲で、本明細書中に引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、あたかも各書類が個々に本明細書中に参考として援用されているのと同程度に、その全体が参考として本明細書に援用される。

Claims (12)

1. 真菌感染の処置のための医薬の製造における、以下：
   （ａ）カスポフンギンまたはその薬学的に受容可能な塩；および
   （ｂ）テラバンシンまたはその薬学的に受容可能な塩；
   の、使用。
2. 真菌感染の処置のための、テラバンシンまたはその薬学的に受容可能な塩との組み合わせでの投与のための医薬の製造における、カスポフンギンまたはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
3. 真菌感染の処置のための、カスポフンギンまたはその薬学的に受容可能な塩との組み合わせでの投与のための医薬の製造における、テラバンシンまたはその薬学的に受容可能な塩の、使用。
4. 前記カスポフンギンまたはその薬学的に受容可能な塩、および前記テラバンシンまたはその薬学的に受容可能な塩が、連続的に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
5. 前記カスポフンギンまたはその薬学的に受容可能な塩、および前記テラバンシンまたはその薬学的に受容可能な塩が、同時に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
6. 真菌感染の処置のための組み合わせ物であって、以下：
   （ａ）カスポフンギンまたはその薬学的に受容可能な塩；および
   （ｂ）テラバンシンまたはその薬学的に受容可能な塩；
   を含む、組み合わせ物。
7. 真菌感染の処置のための、テラバンシンまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて投与するための組成物であって、カスポフンギンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
8. 真菌感染の処置のための、カスポフンギンまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて投与するための組成物であって、テラバンシンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
9. 前記カスポフンギンまたはその薬学的に受容可能な塩、および前記テラバンシンまたはその薬学的に受容可能な塩が、連続的に投与されることを特徴とする、請求項６に記載の組み合わせ物。
10. 前記カスポフンギンまたはその薬学的に受容可能な塩、および前記テラバンシンまたはその薬学的に受容可能な塩が、同時に投与されることを特徴とする、請求項６に記載の組み合わせ物。
11. 前記カスポフンギンまたはその薬学的に受容可能な塩、および前記テラバンシンまたはその薬学的に受容可能な塩が、連続的に投与されることを特徴とする、請求項７および８のいずれか１項に記載の組成物。
12. 前記カスポフンギンまたはその薬学的に受容可能な塩、および前記テラバンシンまたはその薬学的に受容可能な塩が、同時に投与されることを特徴とする、請求項７および８のいずれか１項に記載の組成物。