JP2000516928A

JP2000516928A - 抗真菌性化合物とｎ―アルキル複素環式化合物とを併用する真菌感染の治療

Info

Publication number: JP2000516928A
Application number: JP10509858A
Authority: JP
Inventors: ホワイトモア，マリリン・エス
Original assignee: Buckman Laboratories International Inc
Current assignee: Buckman Laboratories International Inc
Priority date: 1996-08-09
Filing date: 1997-08-08
Publication date: 2000-12-19
Also published as: CA2263077A1; US5925616A; AU4055597A; AU739591B2; BR9711057A; WO1998006265A3; EP0923375A2; NZ334409A; WO1998006265A2

Abstract

(57)【要約】抗真菌性化合物の効果を増大させる方法を記載する。該方法では、該抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを、真菌感染を治療するのに有効な併用量で、哺乳類に対して投与する。該Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩は、該抗真菌性化合物の抗真菌活性を増強又は増大させるのに有効な量で存在する。該Ｎ−アルキル複素環式化合物は式（Ｉ）を有する。前記式中、変数ｎは、５〜１７であり、式（ａ）によって規定される複素環は、４員環〜８員環の置換又は未置換の環である。該抗真菌性化合物と該Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とが、真菌感染を治療するのに有効な併用量で存在する医薬組成物を記載する。また、該抗真菌性化合物と該Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩との併用量を用いて、身体中に挿入される種々の支持体における真菌生物の増殖を制御する方法も記載する。

Description

【発明の詳細な説明】抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物とを併用する真菌感染の治療発明の分野本発明は、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを用いて、ヒト及び動物における真菌感染を治療することに関するものである。Ｎ− アルキル複素環式化合物又はその塩では、窒素は、窒素に結合した６〜１８個の炭素原子のアルキル鎖を有する複素環の一部分である。背景真菌生物、例えば皮膚糸状菌（dermatophytes）、白癬菌属（Trichophyton）、小胞子菌属（Microsporum）及び表皮糸状菌属（Epidermophyton）、種々のカンジダ種（Candida species）、トリコデルマ属（Trichoderma）、クリプトコックス属（Cryptococcus）、アスペルギルス属（Aspergillus）、接合菌類（Zygom yetes）及びフザリウム属（Fusarium）は、ヒト及び動物において感染を引き起こし得る。これらの真菌生物は、空気、土壌、食品、腐敗食品中などに偏在している。例えばヒストプラスマ（Histoplasmosis）、ブラストミセス（Blastomyce s）、及びコクシジオイデス属（Coccidioides）は、下気道感染を引き起こす。紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）は、爪感染の根絶を困難にする。Henderson ula toruloidea及びScopulariopsis brevicaulisは、足白癬、頭部白癬、陰股部白癬、及び種々の白癬（ring worm）感染を引き起こすことが知られている。これらの疾患に罹患している患者の幾人かは、真菌性敗血症（fungal septicemia ）又は悩／髄膜感染を引き起こす全身性となることがあり、発作及び死亡することもある。免疫無防備状態の患者は、真菌感染に特に罹患し易い。前記の患者では、真菌生物が、根絶困難な感染を引き起こすかもしれない。免疫無防備状態の患者としては、例えばＨＩＶ感染者、化学療法を受けている患者、被移植者、又は免疫抑制剤を投与されている癌患者が挙げられる。免疫無防備状態の患者を攻撃する真菌生物は「日和見菌（opportunistic fungi）」としばしば呼称される。これらは、例えばカンジダ属、毛芽胞菌属（Trichosporon）及びクリプトコックス属のような日和見酵母である可能性がある。免疫無防備状態の患者は、種々の日和見真菌生物によって引き起こされる全身性疾患のために、頻繁に又は長期に入院することがあり、また死亡することも有り得る。更に詳しくは、日和見菌種（opportunistic fungal species）は、腎臓、肝臓、膵臓、心臓、眼、悩又は皮膚の感染を引き起こし得る。例えばクリプトコックス属は、悩（髄膜脳炎）、前立腺、骨又は他に感染することがある。毛芽胞菌属は、腎臓、眼、皮膚及び肺に感染することがある。多くの場合、真菌類は、例えば末梢血管又は中心血管へのカテーテル挿入のような侵襲手順処置中に、身体の中に医原的に導入される。また、真菌類は、事故、又は泥、土、又は真菌生物の他の源に対する暴露という二次的で偶発的な侵襲でも導入される。いずれのタイプの導入でも、医学的な注意及び治療を必要とする真菌感染が起こり得る。真菌類及びそれと関連のある感染の様々なタイプを治療するのに用いられるいくつもの抗真菌性化合物（又は抗真菌医薬品）がある。抗真菌性化合物は殺真菌性又は静真菌性活性を有する。例えば以下で説明するような抗真菌性化合物を用いて、例えば皮膚又は爪のような表在真菌感染、並びに例えば真菌性肺炎のような全身性感染が治療されて来た。抗真菌性化合物は、種々の真菌感染に対して有効であるが、いくつかの抗真菌性化合物は、望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。他の抗真菌性化合物は、テルフェナジン（セルダン（Seldane（登録商標））という名称で市販されている）、アステミゾール（ヒスマナール（登録商標））という名称で市販されている）、及びシメチジン（タガメット（登録商標）という名称で市販されている）と併用した場合、不利な薬物相互作用が起こる可能性がある。ポリエンであるアムホテリシンＢを用いて、例えばカンジダ属、クリプトコッカス属、ヒストプラスマ、ブラストミセス属、コクシジオイデス属、フザリウム属、アスペルギルス属及び毛芽胞菌属のような全身性真菌症を治療する。一般的に、アムホテリシンＢは、静脈内に投与され、治療のための入院を必要とする。真菌感染を治療するための「ゴールドスタンダード（gold standard）」を考慮して、アムホテリシンＢは生命を脅かす真菌感染用に保留されるが、アムホテリシンＢには、許される用量に関して規制がある。一般的に、一日の用量は１．５ mg/kgを超えるべきではない。アムホテリシンＢの副作用としては、急性毒性、腎毒性、血栓静脈炎、及び赤血球系抑制（erythroid suppression）が挙げられる。例えば発熱、痙攣、悪寒、低血圧、悪心及び嘔吐のような他の副作用も観察されている。別の抗真菌性化合物であるケトコナゾール（アゾール誘導体）は、白癬菌属、小胞子菌属及びカンジダ属に対して有効な抗真菌薬である。ケトコナゾールの使用は、胃腸（ＧＩ）系ジストレス、肝炎、及び内分泌効果を伴うことがある。他の副作用としては、悪心、嘔吐及び腹痛が挙げられる。ケトコナゾールは、経口製剤として投与され、一般的に消化器官によって吸収されるには酸性環境を必要とする。したがって、ケトコナゾールの非経口製剤は現在無い。合併症は、例えばテルフェナジン（セルダン（Seldane（登録商標））という名称で市販されている）、アステミゾール（ヒスマナール（登録商標））という名称で市販されている）、及びシメチジン（タガメット（登録商標）という名称で市販されている）のような他の医薬化合物と併用した場合に、発症することがある。別のアゾール誘導体であるイトラコナゾールは、ケトコナゾールと同様な薬物相互作用を有する。イトラコナゾールで治療された患者は、例えばＧＩ障害、肝炎、発疹形成（rash formation）又は高血圧のような副作用を経験することがある。ケトコナゾールと同様に、イトラコナゾールのＧＩ吸収はｐＨに依存する。非経口製剤は無い。イトラコナゾールは、ブラストミセス、ヒストプラスマ、アスペルギルス属及びクリプトコックス属を原因とする感染を治療するために、しばしば用いられる。抗真菌性化合物であるフルシトシン（フルオロピリミジン）は、カンジダspp. （Candida spp.）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neofo rmans）、コクシジオイデス・イミティス（Coccidioides immitis）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Histoplasmosis capsulatum）、ブラストミセス・デルマティティディス（Blastomyces dermatitidis）、アスペルギルスspp．（Asp ergillus spp.）及び暗色真菌類（dematiaceous fungi）に対して有効である。患者に腎臓障害がある場合には、フルシトシンを用いると、時に、身体組織中にフルシトシン自体が急速に蓄積することがある。フルシトシンは、静真菌性で抗真菌性の化合物である。その副作用としては、肝炎、ＧＩジストレス、下痢、骨髄抑制（myelosupression）及び発疹形成が挙げられる。テルビナフィン（Terbinafine）（アリルアミン）は、毛瘡白癬菌（Trichophy ton mentagrophytes）に対する局所用途で用いられる。しかしながら、テルビナフィンは、過敏、灼熱感及び掻痒感を引き起こすことがある。また、微小管抑制薬であるグリセオフルビンも、白癬菌属による感染を治療するために用いられる。グリセオフルビンは、例えば皮膚発疹、アルコール増強作用、悪心、嘔吐、心窩部窮迫、精神錯乱及び日常活動における障害のような副作用を引き起こすことがある。公知の抗真菌性化合物が存在しているにもかかわらず、医薬品業界では、副作用がより少なく、より良好な毒物学プロフィールを有し、薬物相互作用が少ない、より広範な疾患スペクトルを制御する改良された抗真菌性化合物が絶えず探求されている。免疫抑制薬療法又は疾患によって益々より多くの患者が真菌感染の危険に晒されていることから、より効果的な抗真菌性組成物及び抗真菌性療法が開発されることへのニーズが存在する。更に、抗真菌性化合物の必要とされる用量をより少量にし効力を維持しながら、抗真菌療法を改良して、毒性及び副作用を低下させるというニーズも存在する。発明の概要改良抗真菌性化合物に関する医薬品業界の研究を考慮すると、本発明は、現状を超える顕著な利点を提供する。本発明は、Ｎ−アルキル化合物又はそれらの塩を用いて、種々の真菌感染を治療するための抗真菌性化合物の効力を増大させ、その用量を減少させることに関するものである。本発明にしたがって、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はそれらの塩を用いると、現在の抗真菌性化合物のコスト、副作用及び毒性プロフィールを減少させることができる。したがって、本発明は、真菌感染の治療における抗真菌性化合物の効果を増大させる方法を提供する。この方法では、治療が必要と認められた哺乳類、好ましくはヒトに対して、抗真菌性化合物、及びＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩を投与する。Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩は、抗真菌性化合物の抗真菌活性を増大させるか又は増強する。抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩との組合わせによって、抗真菌性化合物単独に比べて、より低い濃度で及びより低コストで優れた抗真菌性活性が達成される。Ｎ−アルキル複素環式化合物は下式：（Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩において、ｎは５〜１７で変化させ環である）を有する。本発明の別の態様は、真菌感染を治療する方法を提供する。治療が必要と認められた哺乳類、好ましくはヒトに対して、抗真菌性化合物、及び上記のＮ−アルキル複素環式化合物又はそれらの塩を投与する。抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とは、真菌感染を治療するのに有効な併用量で投与する。本発明の別の態様は、医薬組成物を提供する。前記組成物は、少なくとも１種類の抗真菌性化合物、上式のＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩、及び医薬上許容できる担体を含む。前記組成物において、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とは、真菌感染を治療するのに有効な併用量で存在する。本発明のもう一つ別の態様は、身体中に挿入される支持体（substrates）における真菌生物の増殖を制御する方法を提供する。この方法は、支持体を、上述した抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩と接触させる工程を含む。抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩とは、真菌感染を治療するのに有効な併用量で存在する。本発明のこれらの及び他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明と好ましい態様から更に明らかとなる。発明の詳細な説明本発明は、真菌感染の治療における抗真菌性化合物の効果を増大させる方法に関するものである。この方法では、治療が必要と認められた哺乳類、好ましくはヒトに対して、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを投与する。一つの態様では、本発明は、真菌感染を治療する方法に関するものである。この方法では、治療が必要と認められた哺乳類、好ましくはヒトに対して、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを投与する。抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とは、真菌感染を治療するのに有効な併用量で投与する。別の態様では、本発明は、真菌感染を治療するための医薬組成物に関するものである。前記組成物は、抗真菌性化合物、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩、及び医薬上許容できる担体を含む。抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とは、真菌感染を治療するのに有効な併用量で存在する。本発明にしたがって、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩との併用は、予期外の増強された抗真菌効果を示す。すなわち、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩との併用は、抗真菌性化合物単独の殺真菌能力又は静真菌能力と比較して、一般的により低い抗真菌性化合物濃度において、優れた抗真菌活性を達成する。したがって、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩は、抗真菌性化合物の抗真菌活性を増強する。前記併用は、殺真菌効果又は静真菌効果を有することができる。好ましくは前記併用は、殺真菌効果を有する。前記の優れた効果は、明確な治療的利点を示し、単位用量当たりの各抗真菌性化合物の効果を増大させる。本発明にしたがって、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩は、どのような抗真菌性化合物又は抗真菌性化合物の混合物でも、その効果を増大させるために使用することができる。好ましい抗真菌性化合物としては、例えばアンホテリシンＢ、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、フルシトシン、テルビナフィン（terbinafine）、ナフチフィン（naftifine）及びアモロルフィン（amorolfine）及びそれらの混合物が挙げられる。Ｎ−アルキル複素環式化合物もしくはその塩、又はＮ−アルキル複素環式化合物もしくはそれらの塩の混合物は、特定の抗真菌性化合物が典型的に用いられているのと同じ医薬製剤と共に、同じ治療法において用いることができる。好ましくは、１種類以上のＮ−アルキル複素環式化合物又はそれらの塩が、抗真菌性化合物の製剤中に配合される。抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩との組合わせは、クリプトコックス症、カンジダ症、アスペルギルス症、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、砂毛症（Tr ichosporonosis）及び白癬菌属感染（これらに限定されない）を含む真菌感染を制御するために使用できる。本発明で用いられるＮ−アルキル複素環式化合物又はそれらの塩は、一般式：を有する。上記式中、変数ｎは５〜１７、好ましくは９〜１５で変化させることができる。最も好ましくは、ｎは１１である。ＣＨ₃−Ｃ_nＨ_2n−によって規定されるアルキル鎖は、枝分れ又は枝分れしていなくても良く、飽和又は未飽和であっても良い。枝分れアルキル鎖は、水中又は他の水性システム中において、それらの溶解性を幾分低下させるかもしれない。一般的には、枝分れしていないあっても良く、好ましくは５員環、６員環、７員環又は８員環である。最も好ましくは、複素環は６員環又は５員環である。複素環は常に１個の窒素原子を含むが、残りは、一般的には、炭素環式である。しかしながら、環は、Ｎ，Ｏ又はＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含んでいても良い。環は、飽和又は不飽和であっても良い。また、環は、例えばアルキル基、置換アルキル基（例えばヒドロキシアルキル）、アルケニル基、置換アルケニル基、アミノ基、環状ケトンを形成するオキソ基、ハロゲンなどのような通常の置換基を有していても良い。また、複素環は、多環構造の一部分であっても良い。以下に列記した複素環は、本発明の好ましい態様において用いられるＮ−アルキル複素環式化合物で用いることができる置換又は未置換の複素環を例示している。５員環の複素環としては、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル及びオキサゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。６員環としては、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例えばヘキサメチレンイミニル及びヘプタメチレンイミニルのような７員環及び８員環も本発明で用いることができる。当業者には、他の複素環を用いても良いことが理解される。本発明で有用なＮ−アルキル複素環式化合物は、化学薬品供給会社から市販されているものを利用するか、又は公知の文献法を用いて出発原料から調製することができる。参照として本明細書に取り入れられる米国特許第５，２５０，１９４号では、例示的方法が開示されている。また、米国特許第５，２５０，１９４号では、Ｎ−ドデシル複素環式化合物が開示されており、また微生物の増殖、水性システムにおけるスライムの形成、又は微生物の増殖に感染しやすい物質の損傷（disfigurement）もしくは劣化を抑制する、水性システム用の抗真菌性化合物としての前記化合物の使用が開示されている。そのような抗真菌性化合物として有用なＮ−アルキル複素環式化合物の一例としては、Ｎ−ドデシルモルホリン（ＤＤＭ）がある。ＤＤＭは、BASF GmbH及びテネシー州メンフィスにあるBuckm anLaboratories International Inc．によって製造されている。本発明で用いられる好ましいＮ−アルキル複素環式化合物としては、Ｎ−ドデシルモルホリン、Ｎ−ドデシルイミダゾール、Ｎ−ドデシル−２，６−ジメチル −モルホリン、Ｎ−ドデシル−５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン、Ｎ− ドデシル−２−ピロリジノン、Ｎ−ドデシルヘキサメチレンイミン、Ｎ−ドデシルピロリジン、Ｎ−ドデシル−３−メチル−ピペリジン、Ｎ−ドデシルピペリジン、Ｎ−ドデシル−４−メチル−ピペリジン及びＮ−ドデシル−２−メチル−ピペリジンが挙げられる。これらの化合物の中で最も好ましいのは、Ｎ−ドデシルモルホリン（ＤＤＭ）及びＮ−ドデシルイミダゾール（ＤＤＩ）である。上記のものを含むＮ−アルキル複素環式化合物の塩も本発明で用いることができる。このような塩は、Ｎ−アルキル複素環式化合物の窒素部分で形成され（以下「第四（quaternized）Ｎ−アルキル複素環式塩」と呼ぶ）、一般式既に考察したように、抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩との本発明にしたがう組合わせは、抗真菌性化合物単独の時と同じ方法及び同じ治療法の下で用いることができる。好ましくは、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩は、抗真菌性化合物と一緒に、更に好ましくは抗真菌性化合物と同じ医薬組成物において投与する。本発明の医薬組成物は、医薬上許容できる又は生理学的に許容できる担体との併用を含む。適当ならば、抗真菌性化合物、もしくはＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩は、生理学的に許容できる塩、例えば酸付加塩の形態で投与しても良い。本発明にしたがう組合わせは、経口的に、局所的に、経直腸的に、anterally、内服で（巨丸剤による）、又は非経口的に投与することができる。適当な固形剤又は液剤としては、顆粒、散剤、錠剤、マイクロカプセル、座薬、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、エーロゾル、ドロップ又は注射可能な溶液が挙げられる。また、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩との本発明の組合わせは、遅延放出製剤（protracted release prepara tions）で用いることができる。医薬組成物において通常用いられる添加剤としては、非限定的に、賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑剤（glidants ）、又は滑沢剤、香味料、甘味料又は溶解補助剤が挙げられる。更に詳しくは、しばしば用いられる添加剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及び他の糖、タルク、ラクトアルブミン、ゼラチン、コーンスターチ、セルロース及びその誘導体、動物油及び植物油、ポリエチレングリコール及び溶剤である。通常の溶剤としては、滅菌水、緩衝水、及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロール又はプロピレングリコールが挙げられる。好ましくは、医薬組成物は、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを、又は抗真菌性化合物及び／又はＮ−アルキル複素環式化合物の対応する生理学的に許容できる塩とを各単位が有効量含む投与単位で製造及び投与する。真菌感染を治療する有効量は、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とに関して、１日当たり体重１kgにつき約１〜５００mgであることができる。一般的に、患者に用いられる有効用量は、アンホテリシンＢに関しては毎日１〜５mgであり、フルシトシンに関しては５０〜１５０mg/kg/日である。ケトコナゾールの用量は２００mg/日であり、イトラコナゾールは２００m g/日（改善が認められない場合には４００mg/日）である。グリセオフルビンは１日３回各２５０mgを投与する。好ましい態様における抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物との組合わせでは、抗真菌性化合物対Ｎ−アルキル複素環式化合物の重量比は、約９９：１〜約１：９９である。前記重量比は、抗真菌性化合物、意図する治療、及び遭遇する真菌生物に左右される。本発明にしたがう、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩との組合わせを用いて、例えば人工補装具（prosthetics）又はカテーテルのような身体中に挿入される種々の支持体における真菌生物の増殖を制御することもできる。本発明の方法は、支持体を、上記した抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩とに接触させる工程を含む。接触工程では、抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩との組合わせを、身体中に挿入される支持体の表面上に又は表面中に塗布、被覆又は含浸させることができる。抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩とは、支持体における少なくとも１種類の真菌生物の増殖を制御し、周囲身体組織の真菌感染を減少又は防止するのに有効な併用量で存在する。好ましくは、該方法を用いて、支持体における実質的に全ての真菌の増殖を排除又は防止することができる。以下の実施例は、本発明を説明することを意図しているものであり、本発明を限定するものではない。実施例：２種類の化合物の間の増強相互作用を測定する１つの手順では、単一の化合物に関する抗真菌活性の基本的な測定で用いられるものと同じ技術及び装置を用いる。しかしながら、２種類の化合物の間の相互作用の確認では、「要因（factor ial）」配列（arrangement）として知られている実験計画法における特別な処理配列が必要である。前記の事柄は、通常は、各縦の列が化合物Ａの種々の濃度を示し、各水平の横列が化合物Ｂの種々の濃度を示している「チェッカー表」デザインを用いて達成される。各化合物単独に関する濃度系列は、「ゼロ」で始まる。したがって、正確な要因デザインは：（ａ）「化学薬品無し」の対照（横列１、縦列１）、（ｂ）各化学薬品単独の濃度系列に関する結果（横列１において：化学薬品Ｂ＝０、したがって化学薬品Ａ単独で系列中に存在する：縦列１において，化合物Ａ＝０、したがって化合物Ｂ単独で系列中に存在する）、及び（ｃ）化合物Ｂの各濃度と組合わせた化合物Ａの各濃度を提供する。手順において、要因デザイン又はチェッカー表デザインにおける各位置は、滅菌液体培地を５ｍＬ含む培養管によって占められる。双方の化合物のための個別の原液を調製し、適当な体積（μＬ）を前記培地に加えて、試験プロトコルによって指定される要求濃度を得る。各培養管に対して、試験真菌（黒色アスペルギルス（Aspergillus niger）又はカンジダアルビカンス（Candida Albicans））から調製した胞子懸濁液１００μＬを接種する。前記懸濁液は、増殖可能な培養菌（viable culture）（寒天斜面）の表面を拭き取り、その集めた胞子を滅菌水１００ｍＬを含む瓶の中に入れることによって調製する。６８６ｎｍにおける光学濃度が０．２８になったら胞子懸濁液は完成である。その接種した懸濁液を、暗所において７日間２８℃で培養した後、液体培地の表面上で増殖している真菌マット（fungal mat）の存在又は非存在に関して、全ての管を観察した。記録したデータの重要な項目は：（１）増殖が認められなかった各試験化合物の個別の最小濃度（最小発育阻止濃度、ＭＩＣ）、及び／又は（２）増殖が認められなかった、化合物Ａと化合物Ｂを併用した場合の最小濃度である。上記手順を用いて、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩と種々の抗真菌性化合物との増強効果を測定した。表１〜４は、テネシー州メンフィスにあるBuck man Laboratories International Inc．から市販されているBUSAN（登録商標）2 180を用いての、様々な試験及び抗真菌性効果の増強作用に関する結果を示している。BUSAN（登録商標）2180は、Ｎ−アルキル複素環式化合物であるドデシル・モルホリン（ＤＤＭ）が６０重量％処方されている。以下の表１〜４は、増殖が認められなかった各試験化合物の最小濃度、及び／又は増殖が認められなかった、化合物Ａと化合物Ｂを併用した場合の最小濃度を示している。（＋）の印は、真菌の増殖の存在を表しており、（−）の印は、真菌の増殖が無いことを表している。表１〜３において、ケトコナゾール又はミコナゾール０〜１００ppm活性成分（a.i.）を５ppmずつ増量し、それと共にBUSAN（登録商標）2180 ０〜１００ppm ＤＤＭ活性成分を１０ppmずつ増量して黒色アスペルギルス及びカンジダアルビカンスに対して一緒に投与した。用いた増殖培地は、酵母エキスを添加していない栄養塩類ブイヨン（Nutrient Salts Broth）であった。表１．黒色アスペルギルスを接種した処理ケトコナゾール表２．カンジダアルビカンスを接種した処理ケトコナゾール表３．カンジダアルビカンスを接種した処理ミコナゾール表４においては、ミコナゾール０〜２０ppm活性成分（a.i.）を２ppmずつ増量し、それと共にBUSAN（登録商標）2180 ０〜１００ppm ＤＤＭ活性成分を１０pp mずつ増量して黒色アスペルギルス及びカンジダアルビカンスに対して一緒に投与した。用いた増殖培地は、酵母エキスを添加していない栄養塩類ブイヨンであった。表４．黒色アスペルギルスを接種した処理ミコナゾール

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年９月２日（１９９８．９．２）【補正内容】免疫無防備状態の患者は、種々の日和見真菌生物によって引き起こされる全身性疾患のために、頻繁に又は長期に入院することがあり、また死亡することも有り得る。更に詳しくは、日和見菌種（opportunistic fungal species）は、腎臓、肝臓、膵臓、心臓、眼、悩又は皮膚の感染を引き起こし得る。例えばクリプトコックス属は、悩（髄膜脳炎）、前立腺、骨又は他に感染することがある。毛芽胞菌属は、腎臓、眼、皮膚及び肺に感染することがある。多くの場合、真菌類は、例えば末梢血管又は中心血管へのカテーテル挿入のような侵襲手順処置中に、身体の中に医原的に導入される。ＷＯ第８４／０１１０２では、それ自体用いることができ、また例えばカテーテル及び創傷ドレナージ管のような医療用器具のための被覆としても用いることができる、ポリビニルピロリドンでキレート化されたポリウレタンと、ポリビニルピロリドンでキレート化された抗菌剤とを含む抗菌医療用材料が開示されている。ＷＯ第９２／１５２８６号では、身体中への移植後に組織と接する例えばカテーテル、チューブ及びインプラントのような医療用器具上における及びその周囲におけるその後の組織増殖と共に、炎症及び感染を抑制する例えばポリウレタン又はエチレンビニルアセテートのような化合物が混和されているポリマー被覆を有する医療用器具が開示されている。また、真菌類は、事故、又は泥、土、又は真菌生物の他の源に対する暴露という二次的で偶発的な侵襲でも導入される。いずれのタイプの導入でも、医学的な注意及び治療を必要とする真菌感染が起こり得る。真菌類及びそれと関連のある感染の様々なタイプを治療するのに用いられるいくつもの抗真菌性化合物（又は抗真菌医薬品）がある。抗真菌性化合物は殺真菌性又は静真菌性活性を有する。例えば以下で説明するような抗真菌性化合物を用いて、例えば皮膚又は爪のような表在真菌感染、並びに例えば真菌性肺炎のような全身性感染が治療されて来た。抗真菌性化合物は、種々の真菌感染に対して有効であるが、いくつかの抗真菌性化合物は、望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。他の抗真菌性化合物は、テルフェナジン（セルダン（Seldane（登録商標））という名称で市販されている）、アステミゾール（ヒスマナール（登録商標））という名称で市販されている）、及びシメチジン（タガメット（登録商標）という名称で市販されている）と併用した場合、不利な薬物相互作用が起こる可能性がある。ポリエンであるアムホテリシンＢを用いて、例えばカンジダ属、クリプトコッカス属、ヒストプラスマ、ブラストミセス属、コクシジオイデス属、フザリウム属、アスペルギルス属及び毛芽胞菌属のような全身性真菌症を治療する。一般的に、アムホテリシンＢは、静脈内に投与され、治療のための入院を必要とする。真菌感染を治療するための「ゴールドスタンダード（gold standard）」を考慮して、アムホテリシンＢは生命を脅かす真菌感染用に保留されるが、アムホテリシンＢには、許される用量に関して規制がある。一般的に、一日の用量は１．５ mg/kgを超えるべきではない。アムホテリシンＢの副作用としては、急性毒性、腎毒性、血栓静脈炎、及び赤血球系抑制（erythroid suppression）が挙げられる。例えば発熱、痙攣、悪寒、低血圧、悪心及び嘔吐のような他の副作用も観察されている。別の抗真菌性化合物であるケトコナゾール（アゾール誘導体）は、白癬菌属、小胞子菌属及びカンジダ属に対して有効な抗真菌薬である。ケトコナゾールの使用は、胃腸（ＧＩ）系ジストレス、肝炎、及び内分泌効果を伴うことがある。他の副作用としては、悪心、嘔吐及び腹痛が挙げられる。ケトコナゾールは、経口製剤として投与され、一般的に消化器官によって吸収されるには酸性環境を必要とする。したがって、ケトコナゾールの非経口製剤は現在無い。合併症は、例えばテルフェナジン（セルダン（Seldane（登録商標））という名称で市販されている）、アステミゾール（ヒスマナール（登録商標））という名称で市販されている）、及びシメチジン（タガメット（登録商標）という名称で市販されている）のような他の医薬化合物と併用した場合に、発症することがある。別のアゾール誘導体であるイトラコナゾールは、ケトコナゾールと同様な薬物相互作用を有する。イトラコナゾールで治療された患者は、例えばＧＩ障害、肝炎、発疹形成（rash formation）又は高血圧のような副作用を経験することがある。ケトコナゾールと同様に、イトラコナゾールのＧＩ吸収はｐＨに依存する。非経口製剤は無い。イトラコナゾールは、ブラストミセス、ヒストプラスマ、アスペルギルス属及びクリプトコックス属を原因とする感染を治療するために、しばしば用いられる。抗真菌性化合物であるフルシトシン（フルオロピリミジン）は、カンジダspp. （Candida spp.）、クリプトコックス．ネオフォルマンス（Cryptococcus neofo rmans）、コクシジオイデス・イミティス（Coccidioides immitis）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Histoplasmosis capsulatum）、ブラストミセス・デルマテイティディス（Blastomyces dermatitidis）、アスペルギルスspp.（Aspe rgillus spp.）及び暗色真菌類（dematiaceous fungi）に対して有効である。患者に腎臓障害がある場合には、フルシトシンを用いると、時に、身体組織中にフルシトシン自体が急速に蓄積することがある。フルシトシンは、静真菌性で抗真菌性の化合物である。その副作用としては、肝炎、ＧＩジストレス、下痢、骨髄抑制（myelosupression）及び発疹形成が挙げられる。テルビナフィン（Terbinafine）（アリルアミン）は、毛瘡白癬菌（Trichophy ton mentagrophytes）に対する局所用途で用いられる。しかしながら、テルビナフィンは、過敏、灼熱感及び掻痒感を引き起こすことがある。また、微小管抑制薬であるグリセオフルビンも、白癬菌属による感染を治療するために用いられる。グリセオフルビンは、例えば皮膚発疹、アルコール増強作用、悪心、嘔吐、心窩部窮迫、精神錯乱及び日常活動における障害のような副作用を引き起こすことがある。公知の抗真菌性化合物が存在しているにもかかわらず、医薬品業界では、副作用がより少なく、より良好な毒物学プロフィールを有し、薬物相互作用が少ない、より広範な疾患スペクトルを制御する改良された抗真菌性化合物が絶えず探求されている。免疫抑制薬療法又は疾患によって益々より多くの患者が真菌感染の危険に晒されていることから、より効果的な抗真菌性組成物及び抗真菌性療法が開発されることへのニーズが存在する。更に、抗真菌性化合物の必要とされる用量をより少量にし効力を維持しながら、抗真菌療法を改良して、毒性及び副作用を低下させるというニーズも存在する。発明の概要改良抗真菌性化合物に関する医薬品業界の研究を考慮すると、本発明は、現状を超える顕著な利点を提供する。本発明は、Ｎ−アルキル化合物又はそれらの塩を用いて、種々の真菌感染を治療するための抗真菌性化合物の効力を増大させ、その用量を減少させることに関するものである。本発明にしたがって、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はそれらの塩を用いると、現在の抗真菌性化合物のコスト、副作用及び毒性プロフィールを減少させることができる。したがって、本発明は、真菌感染の治療における抗真菌性化合物の効果を増大させる方法を提供する。この方法では、治療が必要と認められた哺乳類、好ましくはヒトに対して、抗真菌性化合物、及びＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩を投与する。Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩は、抗真菌性化合物の抗真菌活性を増大させるか又は増強する。抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩との組合わせによって、抗真菌性化合物単独に比べて、より低い濃度で及びより低コストで優れた抗真菌性活性が達成される。Ｎ−アルキル複素環式化合物は下式：（Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩において、ｎは５〜１７で変化させ環である）を有する。本発明の別の態様は、真菌感染を治療する方法を提供する。治療が必要と認められた哺乳類、好ましくはヒトに対して、抗真菌性化合物、及び上記のＮ−アルキル複素環式化合物又はそれらの塩を投与する。抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とは、真菌感染を治療するのに有効な併用量で投与する。本発明の別の態様は、医薬組成物を提供する。前記組成物は、少なくとも１種類の抗真菌性化合物、上式のＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩、及び医薬上許容できる担体を含む。前記組成物において、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とは、真菌感染を治療するのに有効な併用量で存在する。本発明のもう一つ別の態様は、身体中に挿入される支持体（substrates）における真菌生物の増殖を制御する方法を提供する。この方法は、支持体を、上述した抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩と接触させる工程を含む。抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩とは、真菌感染を治療するのに有効な併用量で存在する。本発明のこれらの及び他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明と好ましい態様から更に明らかとなる。発明の詳細な説明本発明は、真菌感染の治療における抗真菌性化合物の効果を増大させる方法に関するものである。この方法では、治療が必要と認められた哺乳類、好ましくはヒトに対して、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを投与する。一つの態様では、本発明は、真菌感染を治療する方法に関するものである。この方法では、治療が必要と認められた哺乳類、好ましくはヒトに対して、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを投与する。抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とは、真菌感染を治療するのに有効な併用量で投与する。別の態様では、本発明は、真菌感染を治療するための医薬組成物に関するものである。前記組成物は、抗真菌性化合物、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩、及び医薬上許容できる担体を含む。抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とは、真菌感染を治療するのに有効な併用量で存在する。本発明にしたがって、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩との併用は、予期外の増強された抗真菌効果を示す。すなわち、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩との併用は、抗真菌性化合物単独の殺真菌能力又は静真菌能力と比較して、一般的により低い抗真菌性化合物濃度において、優れた抗真菌活性を達成する。したがって、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩は、抗真菌性化合物の抗真菌活性を増強する。前記併用は、殺真菌効果又は静真菌効果を有することができる。好ましくは前記併用は、殺真菌効果を有する。前記の優れた効果は、明確な治療的利点を示し、単位用量当たりの各抗真菌性化合物の効果を増大させる。本発明にしたがって、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩は、どのような抗真菌性化合物又は抗真菌性化合物の混合物でも、その効果を増大させるために使用することができる。好ましい抗真菌性化合物としては、例えばアンホテリシンＢ、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、フルシトシン、テルビナフィン（terbinafine）、ナフチフィン（naftifine）及びアモロルフィン（amorolfine）及びそれらの混合物が挙げられる。Ｎ−アルキル複素環式化合物もしくはその塩、又はＮ−アルキル複素環式化合物もしくはそれらの塩の混合物は、特定の抗真菌性化合物が典型的に用いられているのと同じ医薬製剤と共に、同じ治療法において用いることができる。好ましくは、１種類以上のＮ−アルキル複素環式化合物又はそれらの塩が、抗真菌性化合物の製剤中に配合される。抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩との組合わせは、クリプトコックス症、カンジダ症、アスペルギルス症、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、砂毛症（Tr ichosporonosis）及び白癬菌属感染（これらに限定されない）を含む真菌感染を制御するために使用できる。本発明で用いられるＮ−アルキル複素環式化合物又はそれらの塩は、一般式：を有する。上記式中、変数ｎは５〜１７、好ましくは９〜１５で変化させることができる。最も好ましくは、ｎは１１である。ＣＨ₃−Ｃ_nＨ_2n−によって規定されるアルキル鎖は、枝分れ又は枝分れしていなくても良く、飽和又は未飽和であっても良い。枝分れアルキル鎖は、水中又は他の水性システム中において、それらの溶解性を幾分低下させるかもしれない。一般的には、枝分れしていないあっても良く、好ましくは５員環、６員環、７員環又は８員環である。最も好ましくは、複素環は６員環又は５員環である。複素環は常に１個の窒素原子を含むが、残りは、一般的には、炭素環式である。しかしながら、環は、Ｎ，Ｏ又はＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含んでいても良い。環は、飽和又は不飽和であっても良い。また、環は、例えばアルキル基、置換アルキル基（例えばヒドロキシアルキル）、アルケニル基、置換アルケニル基、アミノ基、環状ケトンを形成するオキソ基、ハロゲンなどのような通常の置換基を有していても良い。また、複素環は、多環構造の一部分であっても良い。以下に列記した複素環は、本発明の好ましい態様において用いられるＮ−アルキル複素環式化合物で用いることができる置換又は未置換の複素環を例示している。５員環の複素環としては、ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル及びオキサゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。６員環としては、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例えばヘキサメチレンイミニル及びヘプタメチレンイミニルのような７員環及び８員環も本発明で用いることができる。当業者には、他の複素環を用いても良いことが理解される。本発明で有用なＮ−アルキル複素環式化合物は、化学薬品供給会社から市販されているものを利用するか、又は公知の文献法を用いて出発原料から調製することができる。参照として本明細書に取り入れられる米国特許第５，２５０，１９４号では、例示的方法が開示されている。また、米国特許第５，２５０，１９４号では、Ｎ−ドデシル複素環式化合物が開示されており、また微生物の増殖、水性システムにおけるスライムの形成、又は微生物の増殖に感染しやすい物質の損傷（disfigurement）もしくは劣化を抑制する、水性システム用の抗真菌性化合物としての前記化合物の使用が開示されている。FirestoneらによるJ.Med.Chem. 30：1521-1525（1987）では、広範なスペクトルを有する抗真菌物質として、例えばＮ−ドデシル複素環式化合物のような長鎖アルキル鎖を有する親リソソーム性洗浄薬（lysosomotropic detergents）、すなわち中間ｐＫ（５．５〜７.６）のアミンが記載されている。そのような抗真菌性化合物として有用なＮ−アルキル複素環式化合物の一例としては、Ｎ−ドデシルモルホリン（ＤＤＭ）がある。ＤＤＭは、BASF GmbH及びテネシー州メンフィスにあるBuckman Laboratorie s International Inc．によって製造されている。本発明で用いられる好ましいＮ−アルキル複素環式化合物としては、Ｎ−ドデシルモルホリン、Ｎ−ドデシルイミダゾール、Ｎ−ドデシル−２，６−ジメチル −モルホリン、Ｎ−ドデシル−５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン、Ｎ− ドデシル−２−ピロリジノン、Ｎ−ドデシルヘキサメチレンイミン、Ｎ−ドデシルピロリジン、Ｎ−ドデシル−３−メチルーピペリジン、Ｎ−ドデシルピペリジン、Ｎ−ドデシル−４−メチル−ピペリジン及びＮ−ドデシル−２−メチル−ピペリジンが挙げられる。これらの化合物の中で最も好ましいのは、Ｎ−ドデシルモルホリン（ＤＤＭ）及びＮ−ドデシルイミダゾール（ＤＤＩ）である。上記のものを含むＮ−アルキル複素環式化合物の塩も本発明で用いることができる。このような塩は、Ｎ−アルキル複素環式化合物の窒素部分で形成され(以下「第四（quaternized）Ｎ−アルキル複素環式塩」と呼ぶ)、一般式既に考察したように、抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩との本発明にしたがう組合わせは、抗真菌性化合物単独の時と同じ方法及び同じ治療法の下で用いることができる。好ましくは、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩は、抗真菌性化合物と一緒に、更に好ましくは抗真菌性化合物と同じ医薬組成物において投与する。本発明の医薬組成物は、医薬上許容できる又は生理学的に許容できる担体との併用を含む。適当ならば、抗真菌性化合物、もしくはＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩は、生理学的に許容できる塩、例えば酸付加塩の形態で投与しても良い。本発明にしたがう組合わせは、経口的に、局所的に、経直腸的に、anterally、内服で（巨丸剤による）、又は非経口的に投与することができる。適当な固形剤又は液剤としては、顆粒、散剤、錠剤、マイクロカプセル、座薬、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、エーロゾル、ドロップ又は注射可能な溶液が挙げられる。また、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩との本発明の組合わせは、遅延放出製剤（protracted release prepara tions）で用いることができる。医薬組成物において通常用いられる添加剤としては、非限定的に、賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑剤（glidants ）、又は滑沢剤、香味料、甘味料又は溶解補助剤が挙げられる。更に詳しくは、しばしば用いられる添加剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及び他の糖、タルク、ラクトアルブミン、ゼラチン、コーンスターチ、セルロース及びその誘導体、動物油及び植物油、ポリエチレングリコール及び溶剤である。通常の溶剤としては、滅菌水、緩衝水、及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロール又はプロピレングリコールが挙げられる。好ましくは、医薬組成物は、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを、又は抗真菌性化合物及び／又はＮ−アルキル複素環式化合物の対応する生理学的に許容できる塩とを各単位が有効量含む投与単位で製造及び投与する。真菌感染を治療する有効量は、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とに関して、１日当たり体重１kgにつき約１〜５００mgであることができる。一般的に、患者に用いられる有効用量は、アンホテリシンＢに関しては毎日１〜５mgであり、フルシトシンに関しては５０〜１５０mg/kg/日である。ケトコナゾールの用量は２００mg/日であり、イトラコナゾールは２００m g/日（改善が認められない場合には４００mg/日）である。グリセオフルビンは１日３回各２５０mgを投与する。好ましい態様における抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物との組合わせでは、抗真菌性化合物対Ｎ−アルキル複素環式化合物の重量比は、約９９：１〜約１：９９である。前記重量比は、抗真菌性化合物、意図する治療、及び遭遇する真菌生物に左右される。本発明にしたがう、抗真菌性化合物と、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩との組合わせを用いて、例えば人工補装具（prosthetics）又はカテーテルのような身体中に挿入される種々の支持体における真菌生物の増殖を制御することもできる。本発明の方法は、支持体を、上記した抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩とに接触させる工程を含む。接触工程では、抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩との組合わせを、身体中に挿入される支持体の表面上に又は表面中に塗布、被覆又は含浸させることができる。抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩とは、支持体における少なくとも１種類の真菌生物の増殖を制御し、周囲身体組織の真菌感染を減少又は防止するのに有効な併用量で存在する。好ましくは、該方法を用いて、支持体における実質的に全ての真菌の増殖を排除又は防止することができる。以下の実施例は、本発明を説明することを意図しているものであり、本発明を限定するものではない。実施例：２種類の化合物の間の増強相互作用を測定する１つの手順では、単一の化合物に関する抗真菌活性の基本的な測定で用いられるものと同じ技術及び装置を用いる。しかしながら、２種類の化合物の間の相互作用の確認では、「要因（factor ial）」配列（arrangement）として知られている実験計画法における特別な処理配列が必要である。前記の事柄は、通常は、各縦の列が化合物Ａの種々の濃度を示し、各水平の横列が化合物Ｂの種々の濃度を示している「チェッカー表」デザインを用いて達成される。各化合物単独に関する濃度系列は、「ゼロ」で始まる。したがって、正確な要因デザインは：（ａ）「化学薬品無し」の対照（横列１、縦列１）、（ｂ）各化学薬品単独の濃度系列に関する結果（横列１において：化学薬品Ｂ＝０、したがって化学薬品Ａ単独で系列中に存在する；縦列１において，化合物Ａ＝０、したがって化合物Ｂ単独で系列中に存在する）、及び（ｃ）化合物Ｂの各濃度と組合わせた化合物Ａの各濃度を提供する。手順において、要因デザイン又はチェッカー表デザインにおける各位置は、滅菌液体培地を５ｍＬ含む培養管によって占められる。双方の化合物のための個別の原液を調製し、適当な体積（μＬ）を前記培地に加えて、試験プロトコルによって指定される要求濃度を得る。各培養管に対して、試験真菌（黒色アスペルギルス（Aspergillus niger）又はカンジダアルビカンス（Candida Albicans））から調製した胞子懸濁液１００μＬを接種する。前記懸濁液は、増殖可能な培養菌（viable culture）（寒天斜面）の表面を拭き取り、その集めた胞子を滅菌水１００ｍＬを含む瓶の中に入れることによって調製する。６８６ｎｍにおける光学濃度が０．２８になったら胞子懸濁液は完成である。その接種した懸濁液を、暗所において７日間２８℃で培養した後、液体培地の表面上で増殖している真菌マット（fungal mat）の存在又は非存在に関して、全ての管を観察した。記録したデータの重要な項目は：（１）増殖が認められなかった各試験化合物の個別の最小濃度（最小発育阻止濃度、ＭＩＣ）、及び／又は（２）増殖が認められなかった、化合物Ａと化合物Ｂを併用した場合の最小濃度である。上記手順を用いて、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩と種々の抗真菌性化合物との増強効果を測定した。表１〜４は、テネシー州メンフィスにあるBuck man Laboratories International Inc．から市販されているBUSAN（登録商標）2 180を用いての、様々な試験及び抗真菌性効果の増強作用に関する結果を示している。BUSAN（登録商標）2180は、Ｎ−アルキル複素環式化合物であるドデシル・モルホリン（ＤＤＭ）が６０重量％処方されている。以下の表１〜４は、増殖が認められなかった各試験化合物の最小濃度、及び／又は増殖が認められなかった、化合物Ａと化合物Ｂを併用した場合の最小濃度を示している。（＋）の印は、真菌の増殖の存在を表しており、（−）の印は、真菌の増殖が無いことを表している。表１〜３において、ケトコナゾール又はミコナゾール０〜１００ppm活性成分（a.i.）を５ppmずつ増量し、それと共にBUSAN（登録商標）2180 ０〜１００ppm ＤＤＭ活性成分を１０ppmずつ増量して黒色アスペルギルス及びカンジダアルビカンスに対して一緒に投与した。用いた増殖培地は、酵母エキスを添加していない栄養塩類ブイヨン（Nutrent Salts Broth）であった。表１．黒色アスペルギルスを接種した処理ケトコナゾール表２．カンジダアルビカンスを接種した処理ケトコナゾール表３．カンジダアルビカンスを接種した処理ミコナゾール表４においては、ミコナゾール０〜２０ppm活性成分（a.i.）を２ppmずつ増量し、それと共にBUSAN（登録商標）2180 ０〜１００ppm ＤＤＭ活性成分を１０pp mずつ増量して黒色アスペルギルス及びカンジダアルビカンスに対して一緒に投与した。用いた増殖培地は、酵母エキスを添加していない栄養塩類ブイヨンであった。表４．黒色アスペルギルスを接種した処理ミコナゾール請求の範囲１．治療が必要と認められた哺乳類に対して、抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを投与することを含む、真菌感染を治療するために用いられる抗真菌性化合物の効果を増大させる方法であって、該Ｎ−アルキル複素環式化合物が、下式：８員環の置換又は未置換の環である）を有し、該抗真菌性化合物と該N−アルキル複素環式化合物又はその塩とを、真菌感染を治療するのに有効な併用量で投与し、該Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩が、該抗真菌性化合物の抗真菌活性を増強するのに有効な量で存在する前記方法。２．上記式中ｎが９〜１５であり、該複素環を：ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ヘキサメチレンイミニル、及びヘプタメチレンイミニルから成る群より選択する請求項１記載の方法。３．該抗真菌性化合物を：アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、フルシトシン、テルビナフィン、ナフチフィン及びアモロルフィン及びそれらの混合物から成る群より選択し、該Ｎ−アルキル複素環式化合物を：Ｎ−ドデシルモルホリン、Ｎ−ドデシルイミダゾール、Ｎ−ドデシル−２，６−ジメチル−モルホリン、Ｎ−ドデシル−５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリジノン、Ｎ−ドデシルヘキサメチレンイミン、Ｎ−ドデシルピロリジン、Ｎ−ドデシル−３−メチル−ピペリジン、Ｎ−ドデシルピペリジン、Ｎ−ドデシル−４− メチル−ピペリジン及びＮ−ドデシル−２−メチル−ピペリジンから成る群より選択する請求項１記載の方法。４．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルモルホリンである請求項３記載の方法。５．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルイミダゾールである請求項３記載の方法。６．治療が必要と認められた哺乳類に対して、抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを投与することを含む、真菌感染を治療する方法であって、該Ｎ−アルキル複素環式化合物が、下式：８員環の置換又は未置換の環である）を有し、該抗真菌性化合物と該Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを、真菌感染を治療するのに有効な併用量で投与する前記方法。７．上記式中ｎが９〜１５であり、該複素環を：ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピベラジニル、モルフォリニル、ヘキサメチレンイミニル、及びヘプタメチレンイミニルから成る群より選択する請求項６記載の方法。８．該抗真菌性化合物を：アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、フルシトシン、テルビナフィン、ナフチフィン及びアモロルフィン及びそれらの混合物から成る群より選択し、該Ｎ−アルキル複素環式化合物を：Ｎ−ドデシルモルホリン、Ｎ−ドデシルイミダゾール、Ｎ−ドデシル−２，６−ジメチル−モルホリン、Ｎ−ドデシル−５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリジノン、Ｎ−ドデシルヘキサメチレンイミン、Ｎ−ドデシルピロリジン、Ｎ−ドデシル−３−メチル−ピペリジン、Ｎ−ドデシルピベリジン、Ｎ−ドデシル−４− メチル−ピベリジン及びＮ−ドデシル−２−メチル−ピペリジンから成る群より選択する請求項６記載の方法。９．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルモルホリンである請求項８記載の方法。１０．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルイミダゾールである請求項８記載の方法。１１．抗真菌性化合物、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩、及び医薬上許容できる担体を含む医薬組成物であって、該Ｎ−アルキル複素環式化合物が、下式：８員環の置換又は未置換の環である）を有し、該抗真菌性化合物と該Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とが、真菌感染を治療するのに有効な併用量で存在する前記組成物。１２．該抗真菌性化合物を：アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、フルシトシン、テルビナフィン、ナフチフィン及びアモロルフィン及びそれらの混合物から成る群より選択し、該Ｎ−アルキル複素環式化合物を：Ｎ−ドデシルモルホリン、Ｎ− ドデシルイミダゾール、Ｎ−ドデシル−２，６−ジメチル−モルホリン、Ｎ−ドデシル−５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリジノン、Ｎ−ドデシルヘキサメチレンイミン、Ｎ−ドデシルピロリジン、Ｎ−ドデシル−３−メチル−ピペリジン、Ｎ−ドデシルピペリジン、Ｎ−ドデシル−４ −メチル−ピペリジン及びＮ−ドデシル−２−メチル−ピペリジンから成る群より選択する請求項１１記載の医薬組成物。１３．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルモルホリン又はＮ−ドデシルイミダゾールである請求項１２記載の医薬組成物。１４．該組成物が、エーロゾル製剤である請求項１２記載の医薬組成物。１５．上記式中ｎが９〜１５であり、該複素環を：ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ヘキサメチレンイミニル、及びヘプタメチレンイミニルから成る群より選択する請求項１１記載の方法。１６．支持体を、抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩とに接触させる工程を含む、身体中に挿入される支持体における真菌生物の増殖を制御する方法であって、該Ｎ−アルキル複素環式化合物が、下式：８員環の置換又は未置換の環である）を有し、該抗真菌性化合物と該Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とが、真菌感染を治療するのに有効な併用量で存在する前記方法。１７．上記式中ｎが９〜１５であり、該複素環を：ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ヘキサメチレンイミニル、及びヘプタメチレンイミニルから成る群より選択する請求項１６記載の方法。１８．該抗真菌性化合物を：アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、フルシトシン、テルビナフィン、ナフチフィン及びアモロルフィン及びそれらの混合物から成る群より選択し、該Ｎ−アルキル複素環式化合物を：Ｎ−ドデシルモルホリン、Ｎ− ドデシルイミダゾール、Ｎ−ドデシル−２，６−ジメチル−モルホリン、Ｎ−ドデシル−５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリジノン、Ｎ−ドデシルヘキサメチレンイミン、Ｎ−ドデシルピロリジン、Ｎ−ドデシル−３−メチル−ピペリジン、Ｎ−ドデシルピペリジン、Ｎ−ドデシル−４ −メチル−ピペリジン及びＮ−ドデシル−２−メチル−ピベリジンから成る群より選択する請求項１６記載の方法。１９．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルモルホリンである請求項１８記載の方法。２０．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルイミダゾールである請求項１８記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 295/02 Ｃ０７Ｄ 295/02 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．治療が必要と認められた哺乳類に対して、抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを投与することを含む、真菌感染を治療するために用いられる抗真菌性化合物の効果を増大させる方法であって、該Ｎ−アルキル複素環式化合物が、下式：８員環の置換又は未置換の環である）を有し、該抗真菌性化合物と該Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを、真菌感染を治療するのに有効な併用量で投与し、該Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩が、該抗真菌性化合物の抗真菌活性を増強するのに有効な量で存在する前記方法。２．上記式中ｎが９〜１５であり、該複素環を：ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ヘキサメチレンイミニル、及びヘプタメチレンイミニルから成る群より選択する請求項１記載の方法。３．該抗真菌性化合物を：アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、フルシトシン、テルビナフィン、ナフチフィン及びアモロルフィン及びそれらの混合物から成る群より選択し、該Ｎ−アルキル複素環式化合物を：Ｎ−ドデシルモルホリン、Ｎ−ドデシルイミダゾール、Ｎ−ドデシル−２，６−ジメチル−モルホリン、Ｎ−ドデシル−５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリジノン、Ｎ−ドデシルヘキサメチレンイミン、Ｎ−ドデシルピロリジン、Ｎ−ドデシル−３−メチル−ピベリジン、Ｎ−ドデシルピペリジン、Ｎ−ドデシル−４− メチル−ピペリジン及びＮ−ドデシル−２−メチル−ピペリジンから成る群より選択する請求項１記載の方法。４．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルモルホリンである請求項３記載の方法。５．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルイミダゾールである請求項３記載の方法。６．治療が必要と認められた哺乳類に対して、抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを投与することを含む、真菌感染を治療する方法であって、該Ｎ−アルキル複素環式化合物が、下式：８員環の置換又は未置換の環である）を有し、該抗真菌性化合物と該Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とを、真菌感染を治療するのに有効な併用量で投与する前記方法。７．上記式中ｎが９〜１５であり、該複素環を：ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ヘキサメチレンイミニル、及びヘプタメチレンイミニルから成る群より選択する請求項６記載の方法。８．該抗真菌性化合物を：アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、フルシトシン、テルビナフィン、ナフチフィン及びアモロルフィン及びそれらの混合物から成る群より選択し、該Ｎ−アルキル複素環式化合物を：Ｎ−ドデシルモルホリン、Ｎ−ドデシルイミダゾール、Ｎ−ドデシル−２,６−ジメチル−モルホリン、Ｎ−ドデシル−５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリジノン、Ｎ−ドデシルヘキサメチレンイミン、Ｎ−ドデシルピロリジン、Ｎ−ドデシル−３−メチル−ピペリジン、Ｎ−ドデシルピペリジン、Ｎ−ドデシル−４− メチル−ピペリジン及びＮ−ドデシル−２−メチル−ピペリジンから成る群より選択する請求項６記載の方法。９．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルモルホリンである請求項８記載の方法。１０．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルイミダゾールである請求項８記載の方法。１１．抗真菌性化合物、Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩、及び医薬上許容できる担体を含む医薬組成物であって、該Ｎ−アルキル複素環式化合物が、下式：８員環の置換又は未置換の環である）を有し、該抗真菌性化合物と該Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とが、真菌感染を治療するのに有効な併用量で存在する前記組成物。１２．該抗真菌性化合物を：アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、フルシトシン、テルビナフィン、ナフチフィン及びアモロルフィン及びそれらの混合物から成る群より選択し、該Ｎ−アルキル複素環式化合物を：Ｎ−ドデシルモルホリン、Ｎ− ドデシルイミダゾール、Ｎ−ドデシル−２，６−ジメチル−モルホリン、Ｎ−ドデシル−５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリジノン、Ｎ−ドデシルヘキサメチレンイミン、Ｎ−ドデシルピロリジン、Ｎ−ドデシル−３−メチル−ピペリジン、Ｎ−ドデシルピペリジン、Ｎ−ドデシル−４ −メチル−ピペリジン及びＮ−ドデシル−２−メチル−ピペリジンから成る群より選択する請求項１１記載の医薬組成物。１３．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルモルホリン又はＮ−ドデシルイミダゾールである請求項１２記載の医薬組成物。１４．該組成物が、エーロゾル製剤である請求項１２記載の医薬組成物。１５．上記式中ｎが９〜１５であり、該複素環を：ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ヘキサメチレンイミニル、及びヘプタメチレンイミニルから成る群より選択する請求項１１記載の方法。１６．支持体を、抗真菌性化合物とＮ−アルキル複素環式化合物又はその塩とに接触させる工程を含む、身体中に挿入される支持体における真菌生物の増殖を制御する方法であって、該Ｎ−アルキル複素環式化合物が、下式：８員環の置換又は未置換の環である）を有し、該抗真菌性化合物と該Ｎ−アルキル複素環式化合物又はその塩とが、真菌感染を治療するのに有効な併用量で存在する前記方法。１７．上記式中ｎが９〜１５であり、該複素環を：ピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ヘキサメチレンイミニル、及びヘプタメチレンイミニルから成る群より選択する請求項１６記載の方法。１８．該抗真菌性化合物を：アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、フルシトシン、テルビナフィン、ナフチフィン及びアモロルフィン及びそれらの混合物から成る群より選択し、該Ｎ−アルキル複素環式化合物を：Ｎ−ドデシルモルホリン、Ｎ− ドデシルイミダゾール、Ｎ−ドデシル−２，６−ジメチル−モルホリン、Ｎ−ドデシル−５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリジノン、Ｎ−ドデシルヘキサメチレンイミン、Ｎ−ドデシルピロリジン、Ｎ−ドデシル−３−メチル−ピペリジン、Ｎ−ドデシルピペリジン、Ｎ−ドデシル−４ −メチル−ピペリジン及びＮ−ドデシル−２−メチル−ピペリジンから成る群より選択する請求項１６記載の方法。１９．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルモルホリンである請求項１８記載の方法。２０．該Ｎ−アルキル複素環が、Ｎ−ドデシルイミダゾールである請求項１８記載の方法。