JP7214714B2 - 酸性pHで活性の増強を示す抗真菌剤 - Google Patents
酸性pHで活性の増強を示す抗真菌剤 Download PDFInfo
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Description
驚くべきことに、エンフマファンギン由来トリテルペノイド化合物SCY-078(本明細書に記載されているエンフマファンギン誘導体の代表的化合物)が、低pH条件下で効力の低下を示さないことが見出された。更に、該化合物は、意外にも、そのような条件下で活性の増強を示した。エンフマファンギン由来トリテルペノイド化合物は、驚くべきことに、膣環境を代表する低いpH(pH4.5)で抗真菌活性の有意な増強を示した。また、SCY-078はマウスにおける経口投与の後に良好なバイオアベイラビリティおよび広範な組織分布を示した。そのような特徴は、そのような治療または予防が経口投与を含む場合、VVCを含む真菌感染症の治療および予防に重要である。
XはOまたはH,Hである;
Reは、C(O)NRfRg、または1個もしくは2個の窒素原子を含有する6員環ヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロアリール基は、所望により、フルオロもしくはクロロにより環炭素上で、または酸素により環窒素上でモノ置換(一置換)されていてもよい;
Rf、Rg、R6およびR7は、それぞれ独立して、水素またはC1-C3アルキルである;
R8はC1-C4アルキル、C3-C4シクロアルキルまたはC4-C5シクロアルキル-アルキルである;
R9はメチルまたはエチルである;ならびに
R8およびR9は、所望により、一緒になって、1個の酸素原子を含有する6員飽和環を形成していてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。真菌感染症は、例えば約5、約4.5もしくは約4のpHを含む約7より低いpHを有する条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症でありうる。そのような感染症には、膣酵母感染症、任意の位置における真菌性膿瘍または蓄膿および上部消化管における感染症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
過去の報告は、ほとんどの抗真菌剤の効力が、低いpHで低下することを示している。現在までの抗真菌剤はいずれも、酸性条件においてカンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)およびカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)(ヒトにおいて感染症を引き起こす最も一般的なカンジダ属種)に対して試験された場合、効力の有意な増強(例えば、MICにおける4倍を超える減少により示されるもの)を示していない。意外にも、本明細書に記載されているエンフマファンギン誘導体は、低いpHで試験された場合に、それらの抗真菌効力の有意な増強を示し、低pH条件下の真菌感染症の治療または予防において該化合物を使用する場合の予想外の臨床的利益の基礎をもたらす。酸性条件下のエンフマファンギン誘導体の活性の増強の潜在的な臨床的利点の例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:酸性条件下で生じる真菌感染症の治療または予防における効力の改善、原因真菌病原体のMICを超える組織濃度に達する可能性の増加(病原体を殺し又はその増殖を妨げる、より大きな機会をもたらす)、および中性pH条件下で感染を治療または予防するのに要求される用量より低いエンフマファンギン誘導体の用量を投与することによっても結果の成功を達成する機会が得られること。
XはOまたはH,Hである;
Reは、C(O)NRfRg、または1個もしくは2個の窒素原子を含有する6員環ヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロアリール基は、所望により、フルオロもしくはクロロにより環炭素上で、または酸素により環窒素上でモノ置換(一置換)されていてもよい;
Rf、Rg、R6およびR7は、それぞれ独立して、水素またはC1-C3アルキルである;
R8はC1-C4アルキル、C3-C4シクロアルキルまたはC4-C5シクロアルキル-アルキルである;
R9はメチルまたはエチルである;ならびに
R8およびR9は、所望により、一緒になって、1個の酸素原子を含有する6員飽和環を形成していてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。真菌感染症は、例えば約4~約6.8のpHを含む約7より低いpHを有する条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症でありうる。幾つかの実施形態においては、pHは約4~約6の範囲であり、ある実施形態、例えば膣酵母感染症においては、pHは約5より低く、より詳細には約4~約4.5でありうる。本発明の方法により治療可能および/または予防可能な感染症には、膣酵母感染症、任意の位置における真菌性膿瘍または蓄膿および上部消化管における感染症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。真菌感染症は、例えば約4~約6.8のpHを含む約7より低いpHを有する条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症でありうる。幾つかの実施形態においては、pHは約4~約6の範囲であり、ある実施形態、例えば膣酵母感染症においては、pHは約5より低く、より詳細には約4~約4.5でありうる。本発明の方法により治療可能および/または予防可能な感染症には、膣酵母感染症、任意の位置における真菌性膿瘍または蓄膿および上部消化管における感染症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
以下の実施例は本発明およびその実施を単に例示するために用いられるに過ぎない。これらの実施例は本発明の範囲または精神を限定するものと解釈されるべきではない。
臨床的膣カンジダ・グラブラタおよびカンジダ・アルビカンス分離体の感受性に対するpHの影響の評価
この研究の目的は、エンフマファンギン誘導体の代表的化合物(例えば、SCY-078のクエン酸塩)に対するカンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)およびカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)膣分離体のインビトロ感受性に試験培地pHの変化が影響を及ぼすかどうかを、フルコナゾールおよびミカファンギンを比較物質として使用して判定することであった。
臨床分離体および抗真菌剤
カンジダ・グラブラタ(C.glabrata)およびカンジダ・アルビカンス(C.albicans)膣分離体のそれぞれ10株を試験した。該株は、治療前に外陰膣カンジダ症(VVC)を有する最近の臨床試験患者から得た。カンジダ株はMycology Reference Library(MRL)(Case Western Reserve University School of Medicine,Ohio,United States)から得た。
CLSI M27-A3ガイドライン(CLSI.2008.Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts;Approved Standard-Third Edition.Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI document M27-A3)に従いブロス微量希釈法を用いて、感受性試験を行った。試験した抗真菌剤および濃度はSCY-078およびミカファンギン(共に濃度は0.015~8μg/mlの範囲内)およびフルコナゾール(濃度は0.125~64μg/mlの範囲内)であった。0.1mlのカンジダ・アルビカンス(C.albicans)およびカンジダ・グラブラタ(C.glabrata)接種物(RPMI 1640培地内の0.5~2.5×103個の分芽胞子)を各微量希釈ウェルに加えた。品質管理を保証するために、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)およびカンジダ・クルセイ(Candida krusei)QC分離体のATCC株も同時に含めた。NaOHまたはHClを使用して培地のpHを調節することにより、pH7(CLSI M-27A3文書による酵母の感受性を試験する際に使用さえたRPMI培地を模倣するため)、pH5.7およびpH4.5(膣腔のpHを模倣するため)において、RPMI 1640内で各分離体に関して抗真菌感受性試験を行った。Marrら,The trailing end point phenotype in antifungal susceptibility testing is PH dependent,Antimicrob.Agents Chemother.,43:1383-1386(1999)に記載されているとおりにモルホリンプロパンスルホン酸(MOPS;0.165M)を使用して、培地の緩衝化を行った。
カンジダ・グラブラタに対するSCY-078の活性
表1a~1cはカンジダ・グラブラタ(C.glabrata)に対する試験化合物のMIC範囲およびMIC50およびMIC90を示す。カンジダ・グラブラタ分離体に対するpH7.0、pH5.72およびpH4.5におけるSCY-078のMIC範囲は、それぞれ、0.5~1μg/mL、0.5μg/mLおよび0.031~0.063μg/mLであった。pH7.0におけるSCY-078のMIC50およびMIC90は1μg/mLであった。pH5.72におけるSCY-078のMIC50およびMIC90は0.5μg/mLであった。pH4.5におけるSCY-078のMIC50およびMIC90は0.063μg/mLであった。これらの結果は、pH7.0でのMIC50と比較して、pH4.5でのMIC50における有意な16倍の減少を示した。これはカンジダ・グラブラタに対するpH4.5での抗真菌効力の有意な増強を示している。
表2a~2cはカンジダ・アルビカンス(C.albicans)に対する試験化合物のMIC範囲およびMIC50およびMIC90を示す。カンジダ・アルビカンス分離体に対するpH7.0、pH5.72およびpH4.5におけるSCY-078のMIC範囲は、それぞれ、0.125~0.5μg/mL、0.125~0.25μg/mLおよび<0.016~0.031μg/mLであった。pH7.0およびpH5.72におけるSCY-078のMIC50は0.25μg/mLであり、MIC90は、それぞれ、0.5および0.25μg/mLであった。pH4.5におけるSCY-078のMIC50およびMIC90は<0.016μg/mLであった。これらの結果は、pH7.0でのMIC50と比較して、pH4.5でのMIC50における有意な16倍の減少を示した。これはカンジダ・アルビカンスに対するpH4.5での抗真菌効力の有意な増強を示している。
試験したカンジダ・グラブラタ(C.glabrata)分離体に対するpH7.0、pH5.72およびpH4.5におけるミカファンギンのMIC範囲は、それぞれ、0.25~0.5μg/mL、0.25μg/mLおよび0.25μg/mLであった。3つ全てのpHのカンジダ・グラブラタのMIC50ならびにpH5.72およびpH4.5のMIC90は同じ(0.25μg/mL)であったが、pH7.0におけるミカファンギンのMIC90は0.5μg/mLであった。
試験したカンジダ・アルビカンス(C.albicans)分離体に対するH7.0、pH5.72およびpH4.5におけるミカファンギンのMIC範囲は、それぞれ、0.25μg/mL、0.063~1μg/mLおよび0.25~0.5μg/mLであった。カンジダ・アルビカンスに対するミカファンギンのMIC50およびMIC90は各pHで差がなく、pH条件間で有意差はなかった(pH7.0 MIC50およびMIC90 = 0.25μg/mL、pH5.72 MIC50およびMIC90 = 1μg/mL、pH4.5 MIC50およびMIC90 = 0.5μg/mL)。
試験したカンジダ・グラブラタ(C.glabrata)分離体に対するpH7.0、pH5.72およびpH4.5におけるフルコナゾールのMIC範囲は、それぞれ、0.5~2μg/mL、2~16μg/mLおよび1~16μg/mLであった。pH7.0、5.72および4.5におけるフルコナゾールのMIC50は、それぞれ、1μg/mL、8μg/mLおよび8μg/mLであった。pH7.0、5.72および4.5におけるフルコナゾールのMIC90は、それぞれ、2μg/mL、16μg/mLおよび16μg/mLであった。これらの結果は、pH7でのフルコナゾールの活性をpH4.5でのその活性と比較した場合、MIC50における有意な8倍の増加を示した。これはカンジダ・グラブラタに対するpH4.5での抗真菌効力の有意な低下を示している。
試験したカンジダ・アルビカンス(C.albicans)分離体に対するpH7.0、pH5.72およびpH4.5におけるフルコナゾールのMIC範囲は、それぞれ、<0.125~1μg/mL、<0.125~1μg/mLおよび0.25~8μg/mLであった。pH7.0、pH5.72およびpH4.5におけるフルコナゾールのMIC50およびMIC90は、それぞれ、0.25μg/mLおよび0.25μg/mL、<0.125および0.25μg/mL、ならびに0.25および1μg/mLであった。カンジダ・アルビカンスに対するフルコナゾールのMICはpH減少と共に増加する傾向にあった。しかし、その差は有意ではなかった。
マウスにおける経口投与後のSCY-078の膣濃度
この研究の目的は、カンジダ感染に関する認められたモデルであるSCY-078マウスへの経口投与の後の、膣組織および分泌物におけるSCY-078の曝露ならびに血漿中のSCY-078の濃度とのこの曝露の関係を決定することであった。
雌CD-1マウス(n=3/時点/投与群)に、以下のとおりに、ローディング用量の存在下または非存在下、QD(1日1回)およびBID(1日2回)の投与レジメンからなる10~80mg/kgの範囲の合計1、2、または8用量のSCY-078を経口強制飼養により投与した。
BID(第1日):10/5、20/10、40/20、80/40mg/kg
BID反復用量(第1~4日):第1日に10/5、20/10、40/20、80/40mg/kg;第2~4日に5、20、20、40mg/kg BID
群ごとに投与前ならびに最終用量投与後1、2、4、6、8、12、18および24時間の時点で血液、外陰膣組織および膣分泌物を採取した。ついでサンプルを処理し、タンパク質沈殿により抽出し、LC MS/MSによりSCY-078に関して分析した。
経口投与後、膣組織および膣分泌物の両方において、血漿濃度と比較してSCY-078の高濃度が達成された。
中等度および重度の外陰膣カンジダ症(VVC)におけるSCY-078第2相試験
この研究は、中等度ないし重度のVVCを示す被験者における経口SCY-078(リン酸塩として投与)の2投与レジメンの安全性および有効性を評価するために行った概念実証研究であった。
試験参加(包含)に関する主要基準には以下のものが含まれた。
1.膣分泌物サンプルからの水酸化カリウム(KOH)試験陽性結果により確認された中等度ないし重度のVVCを有する被験者。
2.カンジダ属種(Candida spp.)に起因することが確認された又は抗真菌療法に応答した、過去1年間の3つの膣炎エピソード。
酸性条件下のSCY-078の活性の増強が、VVCにおける有効性を達成するのに必要な用量の減少を可能にすることを実証するための実験を行う。これは、中等度ないし重度のVVCを有する18歳以上の成人女性被験者における経口SCY-078の有効性を評価するための無作為化二重盲検二重ダミー実薬対照またはプラセボ対照試験である。この研究は、低pH条件下のSCY-078の活性の増強の驚くべき知見を考慮して、他の研究において応答を誘発することが示されている用量より低い用量を評価する。以下の投与レジメンを評価する。
・治療群1:第1日のみ経口SCY-078 750mg QD
・治療群2:第1日のみ経口SCY-078 300mg BID
・治療群3:第1日のみ経口SCY-078 450mg BID
・治療群4:第1日~3日に経口SCY-078 150mg BID
・治療群5:第1日~3日に経口SCY-078 300mg BID
SCY-078を、50mgまたは100mgまたは150mgまたは200mgまたは250mgまたは300mgまたは500mgまたは750mgの有効成分を含有する適切な経口剤形で経口投与する。適切な経口剤形には、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、散剤、顆粒剤などが含まれる。
1.被験者は18歳以上の女性であり、良好な全身健康状態を有する。
2.被験者は、以下の基準を満たす症候性VVCの診断を有する。
a.ベースラインにおいてVSSスケールにおいて2(中等度)以上のスコアを有する少なくとも2つの徴候または症状を伴う、7以上の最小複合外陰膣徴候および症状として定義される中等度ないし重度の疾患。
b.酵母形態(菌糸/偽菌糸)または出芽酵母およびそれに伴う酵母に関する陽性培養の後続確認を示す、膣サンプルにおける10%水酸化カリウム(KOH)での陽性顕微鏡検査。
c.4.5以下の膣pH。
酸性条件下のSCY-078の活性の増強が、SCY-078の局所製剤でのVVCの治療における有効性の改善を可能にすることを実証するための実験を行う。低pHのSCY-078の活性の増強は、感染症を引き起こす酵母の治療または予防に必要なMICより高い局所濃度を容易に達成することにより、膣腔において適用され有効性の改善をもたらす局所製剤の開発を促進する。適切な局所剤形の例には、例えば、クリーム剤、ゲル剤、坐剤、膣錠剤または泡剤などが含まれる。
1.被験者は18歳以上の女性であり、良好な全身健康状態を有する。
2.被験者は、以下の基準を満たす症候性VVCの診断を有する。
a.酵母形態(菌糸/偽菌糸)または出芽酵母およびそれに伴う酵母に関する陽性培養の後続確認を示す、膣サンプルにおける10%水酸化カリウム(KOH)での陽性顕微鏡検査。
b.4.5以下の膣pH。
酸性条件下のSCY-078の活性の増強が、再発性VVC(rVVC)を有する患者におけるVVCエピソードの予防における有効性を可能にすることを実証するための実験を行う。rVVCに罹患している患者におけるVVCの予防に関して承認された療法は現在存在せず、膣環境において活性の増強を示す抗真菌剤は、感染症を引き起こす酵母の、より有効な死滅および再増殖の予防を可能にすることにより、この疾患の再発性エピソードの予防に有効である可能性を有するであろう。
1.被験者は18歳以上の女性であり、良好な全身健康状態を有する。
2.被験者は、以下の基準を満たす、過去1年間にVVCの少なくとも3つのエピソードとして定義される症候性再発性VVCの診断を有する。
a.酵母形態(菌糸/偽菌糸)または出芽酵母およびそれに伴う酵母に関する陽性培養の後続確認を示す、膣サンプルにおける10%水酸化カリウム(KOH)での陽性顕微鏡検査。
b.4.5以下の膣pH。
急性VVCを有する被験者において経口SCY-078と経口フルコナゾールとの安全性および有効性を比較する第2相多施設無作為化二重盲検二重ダミー実薬対照試験
中等度ないし重度の急性VVC(7以上の徴候および症状(S&S)スコアを有するものとして定義される)を有する成人女性患者において、経口フルコナゾールと比較して、経口SCY-078(クエン酸塩として投与される)の5つの投与レジメンの安全性、有効性、忍容性および薬物動態を評価するために、第2相試験を行った。合計186名の治療意図(ITT)患者を以下のとおりに6つの異なる治療群に無作為化した:経口SCY-078の5つの異なる投与レジメンおよび1つの経口フルコナゾール治療群。有効性分析のために修飾治療意図(mITT)集団を用いた。それは、ベースラインにおいて培養証明カンジダ属種膣感染(酵母を示す膣分泌物の陽性顕微鏡検査;膣pHは4.5以下)を有する153名の患者を含んでいた。試験したSCY-078の用量は、治療持間にわたって投与される600mg~1800mgの総用量の範囲であり、治療期間は1または3日であった。
Claims (9)
- 外陰膣カンジダ症(VVC)感染の治療または予防を要する対象における外陰膣カンジダ症(VVC)感染の治療または予防方法に用いるための医薬組成物であって、式(IIa)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
前記化合物が、(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-アミノ-2,3,3-トリメチルブチル]オキシ]-8-[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]-14-[5-(4-ピリジニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-ドデカヒドロ-1,6a,8,10a-テトラメチル-4H-1,4a-プロパノ-2H-フェナントロ[1,2-c]ピラン-7-カルボン酸であり、
前記化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、前記化合物の1日の総投与量が150~600mgで前記対象に投与され、
前記VVC感染が、pHが約5より低い条件または解剖学的領域で起こる、前記医薬組成物。 - 前記化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、前記化合物の1日の総投与量が300~600mgで投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、1日に2回、前記化合物の投与量が150~300mgでBID(1日2回)投与され、前記化合物の合計投与量が300mg~600mgである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、前記化合物の1日の総投与量が150mg、300mg、または600mgで投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、前記化合物の1日の総投与量が600mgで投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(IIa)の化合物のクエン酸塩が投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、経口投与される、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、錠剤で経口投与される、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、局所投与される、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
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