BR112020002290A2 - métodos de tratamento de uma infecção fúngica em um indivíduo em necessidade do mesmo, de prevenção de uma infecção fúngica em um indivíduo, e de tratamento de infecção por candidíase vulvovaginal (vvc) em um indivíduo em necessidade do mesmo - Google Patents

Abstract

Compostos antifúngicos triterpenóides derivados de enfumagungina são usados para tratar ou prevenir infecções fúngicas ocorrendo em ou sob condições ácidas, em que o pH é menor do que cerca de 7, devido à sua eficácia intensificada e inesperada sob tais condições. Os triterpenóides derivados de enfumagungina (ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos dos mesmos) são inibidores da síntese de (1,3)-ß-D-glucano e são utilizáveis no tratamento ou na prevenção de infecções por fungos ou leveduras que ocorrem em áreas anatômicas de baixo pH, como a cavidade vaginal, ou sob condições ambientais locais ácidas, como as observadas em abscessos fúngicos, empiema ou infecções do trato gastrointestinal superior.

Description

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MÉTODOS DE TRATAMENTO DE UMA INFECÇÃO FÚNGICA EM UM INDIVÍDUO EM NECESSIDADE DO MESMO, DE PREVENÇÃO DE UMA INFECÇÃO FÚNGICA EM UM INDIVÍDUO, E DE TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR CANDIDÍASE VULVOVAGINAL (VVC) EM UM INDIVÍDUO EM NECESSIDADE DO MESMO CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se ao uso de compostos antifúngicos triterpenóides derivados de enfumafungina para tratar ou prevenir infecções fúngicas ocorrendo em ou sob condições ácidas em que o pH é menor do que cerca de 7. Mais particularmente, a invenção refere-se ao uso de triterpenóides derivados de enfumafungina (ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos dos mesmos) que são inibidores de síntese de (1,3)-β- D-glucano, no tratamento ou prevenção de infecções por fungos ou leveduras que ocorrem em condições ou áreas anatômicas que têm pH ácido; tais infecções incluem infecções vaginais por levedura em que o pH é tipicamente de cerca de 4 a cerca de 4,5, abscessos em que o pH é tipicamente de cerca de 5,5 a cerca de 6,8, e infecções do trato gastrointestinal superior. É esperado que um agente antifúngico que mostra potência antifúngica intensificada em pH ácido proveja uma vantagem no tratamento de infecções fúngicas ocorrendo sob condições de pH baixo, como candidíase vulvovaginal (VVC), abscessos, e infecções do trato gastrointestinal superior.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Infecções fúngicas são um grande problema de saúde e são mais comumente manifestadas como doença fúngica invasiva ou sistêmica (por exemplo, candidemia, aspergilose invasiva), infecções fúngicas localizadas (por exemplo, empiema pleural e abscesso localizado no abdômen, cérebro, pulmão etc.) e infecções mucocutâneas (por exemplo, candidíase oral, esofágica e vulvovaginal). O tipo e escopo da infecção depende de fatores de virulência do patógeno fúngico, das defesas do

2 / 51 hospedeiro, e das áreas anatômicas envolvidas.

[003] Infecções fúngicas sistêmicas ou invasivas graves são mais comuns em paciente imunocomprometidos tais como pacientes que recebem quimioterapia para tratar malignidades, ou recebendo agentes imunomoduladores para tratar condições inflamatórias crônicas, ou que sofrem de deficiências imunes, ou adquiridas ou devido a distúrbios genéticos. Apesar das terapias antifúngicas disponíveis atualmente, infecções fúngicas sistêmicas estão associadas com uma taxa de mortalidade de até 50%, dependendo do patógeno e da condição subjacente do paciente.

[004] Infecções fúngicas localizada se originam tipicamente través de disseminação de levedura de uma área local onde elas normalmente colonizam para uma área que é normalmente estéril (por exemplo, abscesso na cavidade abdominal após perfuração ou cirurgia intestinal) ou de fungos que entram no sangue ou sistema linfático que alcançam um órgão particular (por exemplo, pulmão, fígado, baço) e desenvolvem uma infecção profunda estabelecida. Abscessos secundários ao vazamento gastrointestinal após trauma ou cirurgia são frequentemente infecções mistas com envolvimento de Candida spp. e bactérias e comumente tem um pH baixo dentro do abscesso (por exemplo, um pH que está entre cerca de 5,5 a cerca de 6,8 dentro do abscesso).

[005] Infecções fúngicas mucocutâneas podem ocorrer em indivíduos imunocomprometidos, assim como não comprometidos. As infecções fúngicas mucocutâneas mais comuns são infecções vulvovaginais por levedura, que são causadas predominantemente por espécies de Candida e são comumente referidas como candidíase vulvovaginal (VVC). É estimado que VVC afete 70% a 75% de mulheres pelo menos uma vez durante suas vidas (Sobel J., Vulvovaginal candidíase, Lancet 369:1961–71 (2007)), e, embora não tenha risco de vida, ela pode ter um impacto substancial na qualidade de vida nos indivíduos afetados, particularmente naqueles que

3 / 51 sofrem de episódios recorrentes. É estimado que o diagnóstico e tratamento de VVC, junto com perda de produtividade devido à condição, custem ~ US $1 bilhão nos Estados Unidos (Foxman B, et al., Candida vaginitis: self-reported incidence and associated costs, Sex Transm Dis 2000, 27: 230–35 (2000)). Embora a maioria das mulheres apresente apenas episódios esporádicos de VVC, algumas mulheres têm mais manifestações crônicas e/ou episódios recorrentes comumente referidos como VVC recorrente (rVVC). Vários agentes antifúngicos tópicos e dois orais (fluconazol e itraconazol) são aprovados para o tratamento de VVC globalmente, embora não exista nenhuma terapia aprovada para rVVC. Nos USA, fluconazol é o único tratamento oral aprovado para VVC, e globalmente, é o agente antifúngico oral mais comumente usado para tratar esta condição. No entanto, em um estudo de fluconazol oral relatado o rótulo de Diflucan®, a cura terapêutica, definida no estudo como resolução completa de sinais e sintomas, e exame negativo de hidróxido de potássio e cultura negativa, foi alcançada apenas em aproximadamente metade dos casos de VVC. Ver rótulo de Diflucan® (fluconazol) (Maio de 2011). O pH do meio vaginal é ácido (pH de cerca de 4 a cerca de 4,5) e permanece inalterado durante infeções por Candida spp.; esta ambiente de pH baixo é considerado, como sendo pelo menos em parte responsável pelos resultados terapêuticos abaixo do ideal com as terapias atuais para VVC (Danby CS, et al., Effect of pH on in vitro susceptibility of Candida glabrata and Candida albicans to 11 antifungal agents and implications for clinical use, Antimicrob Agents Chemother 56: 1403–6 (2012)).

[006] A potência de um agente antifúngico, expressada como a concentração inibitória mínima (MIC) demonstrada como inibindo o crescimento de um organismo em 50% (MIC50) ou 90% (MIC90) dos isolados testados, é frequentemente afetada pelo pH. Considerando a variabilidade devido aos métodos usados para determinar MICs, a relevância clínica de

4 / 51 diferenças em MICs em qualquer direção que seja de 4 vezes ou menor pode ser difícil de estabelecer, de modo que uma diferença de 4 vezes, por exemplo, pode não ser clinicamente significativa. Por outro lado, mudanças maiores do que 4 vezes são consideradas geralmente como sendo clinicamente relevantes e são provavelmente significativas. Dado que o pH dos ambientes em que as infecções ocorrem pode variar e pode ter um efeito na eficácia clínica de agentes antifúngicos planejados para tratar as infecções, o impacto do pH na potência antifúngica foi estudado e relatado. Embora a maioria das investigações com relação à atividade antifúngica a pH baixo tenha focado em isolados que causam VVC, as mesmas espécies de Candida causam outras infecções em que se espera que o pH seja ácido (por exemplo, abscessos abdominais, candidíase esofágica com refluxo, empiema pleural etc.); consequentemente, é esperado que as descobertas destes relatórios demonstrando a potência diminuída de antifúngicos a baixa pH sejam aplicáveis a uma faixa mais ampla de condições clínicas em que o pH baixo é um fator comum.

[007] Danby et al. (2012) conduziram um estudo muito abrangente avaliando o efeito do pH na potência antifúngica de 11 agentes antifúngicos contra as espécies mais comuns de Candida que causam VVC. Os resultados do estudo indicaram que para a maioria dos agentes antifúngicos, houve um aumento na MIC (por exemplo, maior do que 4 vezes) indicativo de uma diminuição na potência antifúngica sob condições ácidas (por exemplo, pH de 4) em comparação com condições de pH neutro (por exemplo, pH de 7). Geralmente, todos os antifúngicos que pertencem à classe química azol, e particularmente fluconazol (o único agente azol oral disponível para VVC na maior parte do mundo), foram afetados significativamente por este fenômeno, indicando que muitas cepas de Candida seriam consideradas suscetíveis quando a condição ocorre em condições de pH neutro (por exemplo, pH de cerca de 7 são resistentes quando o ambiente de pH é ácido (por exemplo, pH

5 / 51 de cerca de 4 – 4,5), tal como em VVC. Danby C, et al. (2012) concluíram que a diminuição na potência antifúngica em pH ácido é um fator importante para explicar a falta de eficácia de alguns agentes antifúngicos em VVC, em que o pH é tipicamente de cerca de 4 a 4,5. Embora alguns dos agentes antifúngicos testados neste experimento por Danby et al. (2012) parecessem ser menos afetados pela diminuição do pH, nenhum mostrou um aumento significativo na potência antifúngica (por exemplo, diminuição de > 4 vezes em MIC) sob condições ácidas. Tabela A. Susceptibilidade antifúngica em diferentes condições de pH para isolados de Candida spp. vaginal (Adaptado de Danby et al. (2012)) Valor (µg/ml)

FLUCONAZO VORICONAZO ITRACONAZOL POSACONAZOL

L L Tipo (número de pH MIC50 MIC50 MIC50 MIC50 isolados testados) Resistente a 7 8 0,125 0,125 0,125 Fluconazol - C. glabrata 4 >64 1 8 4 (40) Resistente a 7 2 0,03 0,03 0,03 Fluconazol C. albicans 4 32 0,03 2 0,03 (10) Sensível a Fluconazol 7 0,125 - 0,03 0,03 - C. albicans 4 1 - 0,03 0,03 (15) Valor (µg/ml)

CETO CASPO AMFOTERICINA FLUCI CONA FUNGI B TOSINA

ZOL NA Tipo (número de pH MIC50 MIC50 MIC50 MIC50 isolados testados) Resistente a 7 0,06 0,125 0,125 0,5 Fluconazol C. glabrata 4 >16 4 0,125 0,5 (40) Resistente a 7 0,03 0,5 1 0,06 Fluconazol

6 / 51 C. albicans 4 0,5 16 0,5 0,06 (10) Sensível a 7 - 0,25 0,125 0,06 Fluconazol C. albicans 4 - 8 0,125 0,06 (15)

[008] O impacto do pH na potência antifúngica e suas implicações potenciais para tratamento de VVC também foi relatado por Boikov, et al., In vitro activity of the novel echinocandin CD101 at pH 7 and 4 against Candida spp. isolates from patients with vulvovaginal candidiasis l, J Antimicrob Chemother 72: 1355–1358 (2017). No estudo de Boikov et al., a atividade antifúngica de azóis aprovada para VVC (fluconazol e itraconazol), assim como três equinocandinas aprovadas (caspofungina, micafungina, e anidulafungina) e uma equinocandina em desenvolvimento (CD101) foram avaliadas em pH 7 e pH 4 contra espécies de Candida comumente associadas com VVC. O desempenho tanto de azóis como equinocandinas (os únicos inibidores de síntese de glucano disponíveis) foi afetado negativamente pelo pH baixo, confirmando os resultados de estudos anteriores que este fenômeno não é único para uma classe antifúngica (azóis), embora algumas classes de fármacos aparentem ser mais afetadas do que outras. Além disso, consistente com resultados previamente relatados, não há exemplo de aumento significativo na potência antifúngica (por exemplo, diminuição > 4 vezes na MIC) sob condições ácidas. Assim, a expectativa geral da técnica é que a potência de antifúngicos seja afetada negativamente elo menos em algum grau por condições de pH baixo.

[009] Enfumafungina é um glicosídeo de triterpeno hemiacetal que é produzido na fermentação de um Hormonema spp. associado com folhas vivas de Juniperus communis (Patente US 5.756.472; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23:333–343 (2000); Schwartz et al., JACS, 122: 4882–4886 (2000); Schwartz, R.E., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 11(11): 1761–1772 (2001)). Enfumafungina é um dos vários glicosídeos de triterpeno que tem atividade antifúngica in vitro. O modo da ação antifúngica

7 / 51 de enfumafungina e outros glicosídeos triterpenóides antifúngicos foi determinado como sendo a inibição da síntese de glucano na parede celular fúngica por sua ação específica em (1,3)-β-D-glucano sintase (Onishi et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44: 368–377 (2000); Pelaez et al., (2000)). 1,3-β-D-glucano sintase permanece um alvo atraente para ação de fármaco antifúngico porque ela está presente em muitos fungos patogênicos e, portanto proporciona um amplo espectro antifúngico. Além disso, porque não existe contrapartida de mamíferos para (1,3)-β-D-glucano sintase, os derivados de enfumafungina descritos aqui tem pouca ou nenhuma toxidade com base no mecanismo. Os derivados compostos triterpenóides de enfumafungina usados de acordo com esta invenção têm demonstrado atividade contra isolados fúngicos de Candida spp., incluindo aqueles isolados que são resistentes a azóis ou outros inibidores de sintase de glucano (por exemplo, agentes lipopeptídicos como equinocandinas), indicando que o alvo biológico e molecular dos derivados de enfumafungina é diferente do de outros inibidores de sintase de glucano.

[0010] Vários derivados de enfumafungina foram descritos, por exemplo, na Publicação de Patente Internacional Nos. WO 2007/126900 e WO 2007/127012.

[0011] Certos representantes destes derivados de enfumafungina que podem ser administrados oralmente, mostraram atividade antifúngica contra espécies de Candida, e tem mostrado distribuição apropriada nos tecidos, incluindo tecidos vaginal. Ao mesmo tempo, no entanto, estudos prévios mostram uma diminuição geral na potência antifúngica de vários agentes contra Candida spp. em ambientes de pH ácido, e mais especificamente em ambientes de pH similar ao meio vaginal (que tem um pH de cerca de 4 – 4,5). Ver Danby et al. (2012) e Boikoy et al. (2017).

[0012] A atividade antifúngica de SCY-078, um composto representativo de derivados de enfumafungina descritos aqui, foi avaliada em

8 / 51 um estudo de viabilidade com relação ao tratamento de VVC.

[0013] Como uma primeira etapa da avaliação de viabilidade, uma experiência exploratória de prova de conceito em 96 pacientes com VVC moderada a severa aguda foi conduzida. Indivíduos receberam comprimidos de SCY-078 oralmente administrados a uma dose de 1250 mg no dia 1, seguido por 750 mg uma vez ao dia por 2 ou 4 dias. Um grupo de comparação de pacientes recebendo fluconazol oral na dose aprovada (150 mg, dose única) também foi incluído. Ambos os regimes de dose de SCY-078 mostraram atividade similar. Os resultados da eficácia são resumidos na tabela abaixo: Tabela B. População em intenção de tratar (ITT) SCY-078 combinado Fluconazol (n=64) (n=32) Cura clínica* 78,1% 65,6% Erradicação 70,3% 68,8% micológica * Cura terapêutica* 56,3% 56,3% * Neste estudo, definiu-se cura clínica como a resolução de sinais e sintomas de infecção sem tratamento antifúngico adicional (sinais e sintomas que têm um escore de 2 ou 1 na linha de base devem ser 0, e sinais e sintomas que têm um escore de 3 na linha de base devem ser 0 ou 1, na visita do teste de cura); erradicação micológica foi definida como uma cultura negativa para o patógeno de levedura de linha de base; e cura terapêutica foi definida tanto como cura clínica como erradicação micológica.

[0014] Dado que vários compostos, incluindo todas as classes clinicamente relevantes de antifúngicos disponíveis para uso até agora tais como azóis, polienos, e equinocandinas, têm mostrado potência reduzida em ambientes de pH ácido (Danby et al. (2012) e Boikoy et al. (2017)), e mais especificamente em ambientes de pH similares ao meio vaginal (que tem um pH de cerca de 4 – 4,5), a atividade antifúngica de SCY-078 foi avaliada em diferentes condições de pH como uma etapa seguinte na avaliação de viabilidade para desenvolvimento da classe de derivados de enfumafungina de antifúngicos para infecções fúngicas em que pH baixo é esperado.

[0015] Existe uma necessidade na técnica para terapia antifúngica em humanos, particularmente no tratamento de infecções fúngicas ocorrendo sob condições de pH baixo tal como candidíase vulvovaginal e infecções do trato gastrointestinal, em que o antifúngico mantém potência em condições de pH

9 / 51 baixo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0016] Foi verificado, de modo surpreendente, que o composto triterpenóide derivado de enfumafungina SCY-078— um composto representativo de derivados de enfumafungina descritos aqui — não mostrou potência diminuída sob condições de pH baixo. Além disso, o composto demonstrou, inesperadamente, atividade aumentada sob tais condições. O composto triterpenóide derivado de enfumafungina exibiu surpreendentemente atividade antifúngica significativamente intensificada em um pH baixo, representativo do ambiente vaginal (pH 4,5). Além disso, SCY- 078 mostrou boa biodisponibilidade e distribuição extensiva de tecido seguinte à administração oral em camundongos. Tais características são importantes para o tratamento e prevenção de infecções fúngicas, incluindo VVC, quando tal tratamento ou prevenção envolve administração oral.

[0017] A presente invenção refere-se ao uso de derivados de enfumafungina para o tratamento ou prevenção de infecções fúngicas que ocorrem em ou sob condições ácidas (por exemplo, pH menor do que cerca de 5). Derivados de enfumafungina, e sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos dos mesmos, são utilizáveis na inibição de (1,3)-β-D-glucano sintase, e são particularmente utilizáveis na prevenção e tratamento de infecções fúngicas que ocorrem sob condições locais ácidas, por exemplo, nas quais o pH é cerca de 5 ou menor, que são situações de infecção em que uma atividade fúngica potente é necessária na técnica.

[0018] A presente invenção atende as necessidades na técnica, tais como as descritas acima, porque os derivados de enfumafungina descritos aqui (a) não apenas retêm inesperadamente atividade em pH ácido, mas (b), ainda mais surpreendentemente, demonstram potência antifúngica significativamente intensificada sob condições de pH baixo. Estas propriedades são particularmente utilizáveis e relevantes no tratamento de

10 / 51 infecções fúngicas em áreas em que pH ácido é esperado, e, em que espera-se que outros antifúngicos tenham potência diminuída devido ao ambiente local de pH baixo. Alguns exemplos de infecções fúngicas em que um ambiente de pH baixo incluem, mas não estão limitados a, candidíase vulvovaginal (VVC), abscesso abdominal, empiema pleural, abscesso pulmonar, abscesso hepático, e abcesso orofaríngeo ou esofágico.

[0019] Aplicações desta invenção incluem, sem caráter limitativo, a capacidade para alcançar mais facilmente, no local de infecção, concentrações (dos derivados de enfumafungina) que são eficazes para tratar ou prevenir uma infecção fúngica sob condições ácidas (por exemplo, para alcançar mais facilmente concentrações acima da MIC necessária para tratar ou prevenir uma infecção fúngica sob condições ácidas), porque a atividade antifúngica destes compostos é surpreendentemente intensificada sob condições ácidas. Porque a atividade antifúngica é intensificada sob condições ácidas, MICs dos presentes derivados de enfumafungina necessárias para tratar ou prevenir uma infecção sob condições de pH baixo são menores do que as MICs dos derivados de enfumafungina necessárias para tratar ou prevenir uma infecção em condições de pH de cerca de 7. A presente invenção também torna possível, no tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido (por exemplo, em um pH de cerca de 5 ou menor), administrar doses do derivado de enfumafungina que são menores do que as doses necessárias para tratar uma infecção fúngica sob condições de pH de cerca de 7.

[0020] A presente invenção provê o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo:

11 / 51 (I) em que: X é O ou H, H; Re é C(O)NRfRg ou um grupo heteroarila de anel de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio em que o grupo heteroarila é opcionalmente mono-substituído em um carbono no anel com fluoro ou cloro ou em um nitrogênio no anel com oxigênio; Rf, Rg, R6 e R7 são, cada qual independentemente, hidrogênio ou C1-C3 alquila; R8 é C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila, ou C4-C5 cicloalquila,- alquila; R9 é metila ou etila; e R8 e R9 são opcionalmente tomados juntos para formar um anel saturado de 6 membros contendo 1 átomo de oxigênio, em um indivíduo para o tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido. A infecção fúngica pode ser uma infecção por fungos ou leveduras que ocorre em condições ou áreas anatômicas que têm um pH menor do que cerca de 7, incluindo, por exemplo, um pH de cerca de 5, cerca de 4,5, ou cerca de 4. Tais infecções incluem, mas não estão limitadas a infecções vaginais por levedura, abcesso fúngico ou empiema em qualquer local, e infecções no trato gastrointestinal superior.

[0021] A invenção também provê métodos de tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido em um indivíduo pela administração do composto de Fórmula (I) ou um sal

12 / 51 farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo. Adicionalmente, a invenção provê o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo na preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido em um indivíduo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0022] Relatórios anteriores mostraram que a potência da maioria dos agentes antifúngicos diminui em pH baixo. Até hoje, nenhum antifúngico mostrou um aumento significativo na potência (por exemplo, como mostrado por uma redução > 4 vezes na MIC) quando testado contra Candida glabrata e Candida albicans (as espécies mais comuns de Candida que causam infecções em humanos) em condições ácidas. Inesperadamente, derivados de enfumafungina descritos aqui mostram uma intensificação significativa em sua potência antifúngica quando testados em pH baixo, provendo a base para um benefício clínico inesperado quando usando os compostos no tratamento ou prevenção de infecções fúngicas sob condições de pH baixo. Exemplos de um benefício clínico potencial da atividade intensificada de derivados de enfumafungina sob condições ácidas incluem, mas não estão limitados a: eficácia melhorada no tratamento ou prevenção de infecções fúngicas ocorrendo sob condições ácidas, probabilidade intensificada para alcançar concentrações no tecido que estão acima da MIC do patógeno fúngico causador (provendo uma oportunidade maior para matar ou prevenir o crescimento do patógeno), e a oportunidade para alcançar resultados bem sucedidos enquanto administrando doses dos derivados de enfumafungina que são menores do que as doses que seriam necessárias para tratar ou prevenir uma infecção sob condições de pH neutro.

[0023] A presente invenção provê o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo:

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(I) em que: X é O ou H, H; Re é C(O)NRfRg ou um grupo heteroarila de anel de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio em que o grupo heteroarila é opcionalmente mono-substituído em um carbono no anel com fluoro ou cloro ou em um nitrogênio no anel com oxigênio; Rf, Rg, R6 e R7 são, cada qual independentemente, hidrogênio ou C1-C3 alquila; R8 é C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila, ou C4-C5 cicloalquila,- alquila; R9 é metila ou etila; e R8 e R9 são opcionalmente tomados juntos para formar um anel saturado de 6 membros contendo 1 átomo de oxigênio, em um indivíduo para o tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido.

A infecção fúngica pode ser uma infecção por fungos ou leveduras que ocorre em condições ou áreas anatômicas que têm um pH menor do que cerca de 7, tal como, por exemplo, um pH entre cerca de 4 a cerca de 6,8. Em algumas modalidades, o pH está na faixa de cerca de 4 a cerca de 6; e em certas modalidades, tais como infecções vaginais por levedura, o pH é menor do que cerca de 5, e, mais especificamente pode estar entre cerca de 4 a cerca de 4,5. Infecções tratáveis e/ou evitáveis pelos métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a infecções vaginais por levedura, abcesso fúngico ou empiema em qualquer local, e infecções no trato gastrointestinal superior.

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[0024] A invenção também provê métodos de tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido em um indivíduo pela administração do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo. Adicionalmente, a invenção provê o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo na preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido em um indivíduo.

[0025] A presente invenção também provê o uso de um composto de Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo: (Ia) em que os substituintes são como providos na Fórmula (I), em um indivíduo para o tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido. A infecção fúngica pode ser uma infecção por fungos ou leveduras que ocorre em condições ou áreas anatômicas que têm um pH menor do que cerca de 7, tal como, por exemplo, um pH entre cerca de 4 a cerca de 6,8. Em algumas modalidades, o pH está na faixa de cerca de 4 a cerca de 6; e, em certas modalidades, tais como infecções vaginais por levedura, o pH é menor do que cerca de 5, e, mais especificamente pode estar entre cerca de 4 a cerca de 4,5. Infecções tratáveis e/ou evitáveis pelos métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a infecções vaginais por levedura, abcesso fúngico ou empiema em qualquer local, e infecções no trato gastrointestinal superior.

[0026] A invenção também provê métodos de tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido em

15 / 51 um indivíduo pela administração do composto de Fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo. Adicionalmente, a invenção provê o uso de um composto de Fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo na preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido em um indivíduo.

[0027] Na modalidade 1: X é H, H, e os outros substituintes são como providos na Fórmula (I).

[0028] Na modalidade 2: Re é ou piridila ou pirimidinila opcionalmente mono-substituído em um carbono no anel com fluoro ou cloro ou em um nitrogênio no anel com oxigênio, e os outros substituintes são como providos na modalidade 1 ou na Fórmula (I).

[0029] Na modalidade 3: Re é 4-piridila e os outros substituintes são como providos na modalidade 1 ou na Fórmula (I).

[0030] Na modalidade 4: Re é C(O)NH2 ou C(O)NH(C1-C3 alquila) e os outros substituintes são como providos na modalidade 1 ou na Fórmula (I).

[0031] Na modalidade 5: R8 é C1-C4 alquila e R9 é metila; e os outros substituintes são como providos na modalidade 1, 2, 3, ou 4, ou na Fórmula (I).

[0032] Na modalidade 6: R8 é t-butila, R9 é metila; e os outros substituintes são como providos na modalidade 1, 2, 3, ou 4, ou na Fórmula (I).

[0033] Na modalidade 7: R6 e R7 são, cada qual independentemente, hidrogênio ou metila e os outros substituintes são como providos na modalidade 1, 2, 3, 4, 5, ou 6, ou na Fórmula (I).

[0034] Na modalidade 1': X é H, H, e os outros substituintes são como providos na Fórmula (Ia).

[0035] Na modalidade 2': Re é ou piridila ou pirimidinila opcionalmente mono-substituído em um carbono no anel com fluoro ou cloro

16 / 51 ou em um nitrogênio no anel com oxigênio, e os outros substituintes são como providos na modalidade 1' ou na Fórmula (Ia).

[0036] Na modalidade 3': Re é 4-piridila e os outros substituintes são como providos na modalidade 1' ou na Fórmula (Ia).

[0037] Na modalidade 4': Re é C(O)NH2 ou C(O)NH(C1-C3 alquila) e os outros substituintes são como providos na modalidade 1' ou na Fórmula (Ia).

[0038] Na modalidade 5': R8 é C1-C4 alquila e R9 é metila; e os outros substituintes são como providos na modalidade 1', 2', 3', ou 4', ou na Fórmula (Ia).

[0039] Na modalidade 6': R8 é t-butila, R9 é metila; e os outros substituintes são como providos na modalidade 1', 2', 3', ou 4', ou na Fórmula (Ia).

[0040] Na modalidade 7': R6 e R7 são, cada qual independentemente, hidrogênio ou metila e os outros substituintes são como providos na modalidade 1', 2', 3', 4', 5', ou 6', ou na Fórmula (Ia).

[0041] Nas modalidades preferidas, a presente invenção provê o uso de um composto de Fórmula (II): (II) que é ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-

17 / 51 dodecaidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran- 7-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente ou hidrato aceitável do mesmo, em um indivíduo para o tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido. A infecção fúngica pode ser uma infecção por fungos ou leveduras que ocorre em condições ou áreas anatômicas que têm um pH menor do que cerca de 7, tal como, por exemplo, um pH entre cerca de 4 a cerca de 6,8. Em algumas modalidades, o pH está na faixa de cerca de 4 a cerca de 6; e, em certas modalidades, tais como infecções vaginais por levedura, o pH é menor do que cerca de 5, e, mais especificamente pode estar entre cerca de 4 a cerca de 4,5. Infecções tratáveis e/ou evitáveis pelos métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a infecções vaginais por levedura, abcesso fúngico ou empiema em qualquer local, e infecções no trato gastrointestinal superior.

[0042] A invenção também provê métodos de tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido em um indivíduo pela administração do composto de Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo. Adicionalmente, a invenção provê o uso de um composto de Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo na preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido em um indivíduo.

[0043] Em outras modalidades preferidas, a presente invenção provê o uso de um composto de Fórmula (IIa) (referido aqui como SCY-078):

18 / 51 (IIa) que é ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecaidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran- 7-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em um indivíduo para o tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido. A infecção fúngica pode ser uma infecção por fungos ou leveduras que ocorre em condições ou áreas anatômicas que têm um pH menor do que cerca de 7, tal como, por exemplo, um pH entre cerca de 4 a cerca de 6,8. Em algumas modalidades, o pH está na faixa de cerca de 4 a cerca de 6; e, em certas modalidades, tais como infecções vaginais por levedura, o pH é menor do que cerca de 5, e, mais especificamente pode estar entre cerca de 4 a cerca de 4,5. Infecções tratáveis e/ou evitáveis pelos métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a infecções vaginais por levedura, abcesso fúngico ou empiema em qualquer local, e infecções no trato gastrointestinal superior.

[0044] A invenção também provê métodos de tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido em um indivíduo pela administração do composto de Fórmula (IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo. Adicionalmente, a

19 / 51 invenção provê o uso de um composto de Fórmula (IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo na preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido em um indivíduo.

[0045] Nas modalidades preferidas, o sal fosfato de um composto de Fórmula (I), (Ia), (II), ou (IIa) é usado ou administrado como descrito aqui.

[0046] Nas modalidades preferidas, o sal citrato de um composto de Fórmula (I), (Ia), (II), ou (IIa) é usado ou administrado como descrito aqui.

[0047] A presente invenção também provê o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), (Ia), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e, um carreador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável, em um indivíduo para o tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido. A infecção fúngica pode ser uma infecção por fungos ou leveduras que ocorre em condições ou áreas anatômicas que têm um pH menor do que cerca de 7, tal como, por exemplo, um pH na faixa de cerca de 4 a cerca de 6, ou, mais especificamente um pH de cerca de 5, cerca de 4,5, ou cerca de 4. Tais infecções incluem, mas não estão limitadas a infecções vaginais por levedura, abcesso fúngico ou empiema em qualquer local, e infecções no trato gastrointestinal superior. Por exemplo, o pH no meio vaginal é cerca de 4 – 4,5, e o pH de abscessos pode estar na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 6,8.

[0048] A invenção também provê métodos de tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre sob condições de pH ácido em um indivíduo pela administração de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I), (Ia), (II), ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.

[0049] Na descrição de compostos nas modalidades definidas acima, substituições indicadas são incluídas apenas na medida em que os

20 / 51 substituintes provejam compostos estáveis consistentes com a definição.

[0050] Os compostos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa), e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas de hidrato dos mesmos têm atividades antimicrobianas (por exemplo, antifúngicas) contra leveduras ou outros fungos, incluindo um ou mais de Acremonium, Absidia (por exemplo, Absidia corymbifera), Alternaria, Aspergillus (por exemplo, Aspergillus clavatus, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, and Aspergillus versicolor), Bipolaris, Blastomyces (por exemplo, Blastomyces dermatitidis), Blastoschizomyces (por exemplo, Blastoschizomyces capitatus), Candida (por exemplo, Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida pseudotropicalis, Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida utilis, Candida lipolytica, Candida famata e Candida rugosa), Cladosporium (por exemplo, Cladosporium carrionii e Cladosporium trichloides), Coccidioides (por exemplo, Coccidioides immitis), Cryptococcus (por exemplo, Cryptococcus neoformans), Curvularia, Cunninghamella (por exemplo, Cunninghamella elegans), Dermatophyte, Exophiala (por exemplo, Exophiala dermatitidis e Exophiala spinifera), Epidermophyton (por exemplo, Epidermophyton floccosum), Fonsecaea (por exemplo, Fonsecaea pedrosoi), Fusarium (por exemplo, Fusarium solani), Geotrichum (por exemplo, Geotrichum candiddum e Geotrichum clavatum), Histoplasma (por exemplo, Histoplasma capsulatum var. capsulatum), Malassezia (por exemplo, Malassezia furfur), Microsporum (por exemplo, Microsporum canis e Microsporum gypseum), Mucor, Paracoccidioides (por exemplo, Paracoccidioides brasiliensis), Penicillium (por exemplo, Penicillium marneffei), Phialophora, Pityrosporum ovale, Pneumocystis (por exemplo, Pneumocystis carinii), Pseudallescheria (por exemplo, Pseudallescheria boydii), Rhizopus (por exemplo, Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis e Rhizopus oryzae), Saccharomyces (por

21 / 51 exemplo, Saccharomyces cerevisiae), Scedosporium (por exemplo, Scedosporium apiosperum), Scopulariopsis, Sporothrix (por exemplo, Sporothrix schenckii), Trichoderma, Trichophyton (por exemplo, Trichophyton mentagrophytes e Trichophyton rubrum), e Trichosporon (por exemplo, Trichosporon asahii, Trichosporon beigelii e Trichosporon cutaneum). Os compostos não são utilizáveis apenas contra organismos que causam infecções fúngicas patogênicas humanas sistêmicas, mas são também utilizáveis contra organismos que causam infecções fúngicas superficiais, como Trichoderma spp. e outras Candida spp. Os compostos são particularmente eficazes contra espécies de Candida e espécies de Aspergillus.

[0051] Em vista de sua atividade antifúngica, compostos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa), e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas de hidrato dos mesmos, são utilizáveis para o tratamento e/ou prevenção de uma ou mais de uma variedade de infecções fúngicas superficiais, cutâneas, mucocutâneas, subcutâneas e sistêmicas na vulva, vagina, pele, olhos, cabelo, unha, mucosa oral, trato gastrointestinal, brônquios, pulmão, pleura, peritônio, endocárdio, cérebro, meninges, órgão urinário, porção vaginal, cavidade oral, sistêmica, rim, brônquio, coração, canal auditivo externo, osso, cavidade nasal, cavidade paranasal, baço, fígado, tecido hipodérmico, duto linfático, gastrointestinal, articulação, músculo, tendão, célula de plasma intersticial no pulmão, sangue, e assim por diante.

[0052] Os compostos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa), e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas de hidrato dos mesmos, são utilizáveis para prevenção e tratamento de uma ou mais de várias doenças infecciosas, tais como candidíase vulvovaginal (VVC), dermatofitose (por exemplo, infecções por tricofitose, micose ou tínea), paroníquea, pitiríase versicolor, eritrasma, intertrigo, assaduras fúngicas das fraldas, vulvite causada por candida, balanite causada por candida, otite externa, candidíase

22 / 51 (cutânea e mucocutânea), mucocandidíase crônica (por exemplo, candidíase e candidíase vaginal), criptococose, geotricose, tricosporose, aspergilose, peniciliose, fusariose, zigomicose, esporotricose, cromomicose, coccidioidomicose, histoplasmose, blastomicose, paracoccidioidomicose, pseudalescheriose, micetoma, ceratite fúngica, otomicose, pneumocistose, abcesso fúngico, empiema pleural fúngico, e fungemia. Os compostos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa), e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas de hidrato dos mesmos, também podem ser usados como agentes profiláticos para prevenir infecções fúngicas sistêmicas e tópicas.

[0053] Os compostos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa), e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas de hidrato dos mesmos, podem ser usados para prevenir recorrências de VVC em pacientes que sofrem de VVC recorrente. O uso como agentes profiláticos pode, por exemplo, ser apropriado como parte de um regime seletivo de descontaminação intestinal na prevenção de infecção em pacientes imunocomprometidos (por exemplo, pacientes com AIDS, pacientes recebendo terapia se câncer, ou pacientes de transplante). A prevenção de crescimento excessivo de fungos durante tratamento com antibióticos também pode ser desejável em algumas síndromes de doenças ou estados iatrogênicos. Especificamente, prevenção de crescimento excessivo de Candida spp. na vagina em pacientes recebendo tratamento com antibióticos ou que têm fatores de risco não controlados para crescimento excessivo de Candida spp. tal como glucose alta no sangue, pode ser desejável.

[0054] Os compostos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa), e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas de hidrato dos mesmos, podem ser fabricados de acordo com os métodos de síntese descritos na Patente dos EUA no 8.188.085, cujo conteúdo é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

[0055] Como usado aqui, o termo “alquila” refere-se a qualquer grupo

23 / 51 alquila de cadeia linear ramificada tendo um número de átomos de carbono na faixa especificada. Assim, por exemplo, “C1-6 alquila” (ou “C1-C6 alquila”) refere-se a todos dos isômeros hexil alquila e pentil alquila, assim como n-, iso-, sec- e t-butila, n- e isopropila, etila e metila. Como outro exemplo, “C1-4 alquila” refere-se a n-, iso-, sec- e t-butila, n- e isopropila, etila e metila.

[0056] O termo “cicloalquila,” refere-se a qualquer anel cíclico e um alcano tendo um número de átomos de carbono na faixa especificada. Assim, por exemplo, “C3-4 cicloalquila,” (ou “C3-C4 cicloalquila,”) refere-se a ciclopropila e ciclobutila.

[0057] O termo “cicloalquila,-alquila” (ou equivalentemente “alquila- cicloalquila,”) como usado aqui refere-se a um sistema que inclui uma porção alquila como descrita acima e inclui também uma porção cicloalquila como descrita acima. A fixação em uma “cicloalquila,-alquila” (ou “alquila- cicloalquila,”) pode ser ou através da porção cicloalquila, ou da porção alquila. O número especificado de átomos de carbono nos sistemas “cicloalquila,-alquila” refere-se o número total de átomos de carbono tanto nas partes alquila como na cicloalquila. Exemplos de C4-C5 cicloalquila- alquila incluem, mas não estão limitados a metilciclopropila, dimetilciclopropila, metilciclobutila, etilciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropiletila e ciclobutilmetila.

[0058] O termo “halogênio” (ou “halo”) refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo (alternativamente referidos como fluoro, cloro, bromo, e iodo).

[0059] O termo “ou” como usado aqui denota alternativas que podem, quando apropriado, ser combinadas.

[0060] Salvo expressamente especificado ao contrário, todas as faixas citadas aqui são inclusivas. Por exemplo, um anel heterocíclico descrito como contendo de “1 a 4 heteroátomos” significa que o anel pode conter 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos. Deve ser entendido também que qualquer faixa citada aqui inclui dentro de seu escopo todas as subfaixas dentro daquela faixa. Assim,

24 / 51 por exemplo, um anel heterocíclico descrito como contendo de “1 a 4 heteroátomos” inclui, como aspecto do mesmo, anéis heterocíclicos contendo 2 a 4 heteroátomos, 3 ou 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, 2 ou 3 heteroátomos, 1 ou 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, 2 heteroátomos, e assim por diante.

[0061] Qualquer um dos vários anéis de cicloalquila, e heterocíclico/ heteroarila e sistemas de anel definidos aqui pode ser fixado ao resto do composto em qualquer átomo do anel (isto é, qualquer átomo de carbono ou heteroátomo) desde que resulte em um composto estável. Anéis heteroaromáticos de 5 ou 6 membros apropriados incluem, mas não estão limitados a, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila e triazolila.

[0062] Um composto “estável” é um composto que pode ser preparado e isolado, e cuja estrutura e propriedades permanecem ou podem ser mantidas essencialmente inalteradas por um período de tempo suficiente que permita o uso do composto para os fins descritos aqui (por exemplo, administração terapêutica ou profilática em um indivíduo). Referência a um composto também inclui complexos estáveis do composto tal como um hidrato estável.

[0063] Como um resultado da seleção de substituintes e padrões de substituintes, determinados compostos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa) podem ter centros assimétricos e podem ocorrer como misturas de estereoisômeros, ou como diaestereômeros, ou enantiômeros individuais. Salvo indicado em contrário, todas as formas isoméricas destes compostos (e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas de hidrato dos mesmos), se isoladas ou em misturas, estão dentro do escopo da presente invenção. Também incluídas dentro do escopo da presente invenção estão formas tautoméricas dos compostos como descritos (e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas de hidrato dos mesmos).

[0064] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em

25 / 51 qualquer constituinte ou na Fórmula (I), (Ia), (II), ou (IIa), sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. Também, combinações de substituinte e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.

[0065] O termo “substituído” inclui mono- e poli-substituição por um substituinte nomeado, na medida em que tal substituição única e múltipla (incluindo substituição múltipla no mesmo local) seja quimicamente permitida. Salvo expressamente especificado em contrário, a substituição por um substituinte específico é permitida em qualquer átomo em um anel (por exemplo, uma arila, uma cicloalquila, uma heteroarila, ou um heterocíclico) desde que tal substituição no anel seja quimicamente permitida e resulte em um composto estável.

[0066] Uma ligação terminada por uma linha ondulada é usada aqui para significar o ponto de fixação de um grupo substituinte ou estrutura parcial. Este uso é ilustrado pelo exemplo seguinte:

[0067] Os compostos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa), e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas de hidrato dos mesmos, são utilizáveis também na preparação e execução de testes de triagem para compostos antifúngicos. Por exemplo, os compostos são utilizáveis para isolar mutantes, que são excelentes ferramentas de triagem para identificar compostos antifúngicos adicionais.

[0068] Os compostos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa) podem ser administrados na forma d “sais farmaceuticamente aceitáveis” ou hidratos,

26 / 51 como apropriado. Outros sais, no entanto, podem ser utilizáveis na preparação dos compostos ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, quando os compostos contêm um grupo amina básico, eles podem ser convenientemente isolados como sais de ácido trifluoroacético (por exemplo, seguinte a purificação por HPLC). A conversão dos sais de ácido trifluoroacético em outros sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, pode ser realizada por diversos métodos padrão conhecidos na técnica. Por exemplo, uma resina de troca iônica apropriada pode ser empregada para gerar o sal desejado. Alternativamente, a conversão de um sal de ácido trifluoroacético para a amina livre parental pode ser realizada por métodos padrão conhecidos na técnica (por exemplo, neutralização com base inorgânica apropriada tal como NaHCO3). Outros sais de amina desejáveis podem ser então preparados de maneira convencional reagindo a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado. Sais de amônio quaternário farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: cloridrato, sulfato, fosfato, carbonato, acetato, tartarato, citrato, malato, succinato, lactato, estearato, fumarato, hipurato, maleato, gluconato, ascorbato, adipato, gluceptato, glutamato, glucoronato, propionato, benzoato, mesilato, tosilato, oleato, lactobionato, laurilsulfato, besilato, caprilato, isetionato, gentisato, malonato, napsilato, edisilato, pamoato, xinafoato, napadisilato, hidrorometo, nitrato, oxalato, cinamato, mandelato, undecilenato, e cansilato. Muitos dos compostos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa) transportam uma porção de ácido carboxílico ácido, caso em que sais farmaceuticamente aceitáveis apropriados das mesmas podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos apropriados, por exemplo, sais de amônio quaternário.

[0069] A presente invenção inclui dentro de seu escopo o uso de pró- fármacos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa). Em geral, tais pró-fármacos serão

27 / 51 derivados funcionais dos compostos, que são altamente convertíeis in vivo no composto necessário. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo “administrar” deve encerrar o tratamento de várias condições descritas com o composto especificamente descrito, ou com um composto que se converte para o composto específico in vivo pós administração em um paciente. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármacos apropriados são descritos, por exemplo, em “Design of Prodrugs,” ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Metabólitos dos compostos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa) incluem espécies ativas produzidas quando da introdução dos compostos no meio biológico.

[0070] O termo “administração” e variantes do mesmo (por exemplo, “administrar” um composto) significa prover um composto (opcionalmente na forma de um sal ou hidrato do mesmo) ou um pró-fármaco o composto para o indivíduo em necessidade de tratamento. Quando um composto de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um hidrato ou pró-fármacos dos mesmos é provido em combinação com um segundo agente ativo (por exemplo, outros agentes antifúngicos e/ou antibacterianos utilizáveis para tratamento de infecções fúngicas e/ou bacterianas), “administração” e suas variantes são cada entendidas como incluindo provisão simultânea e sequencial do composto (ou o sal, hidrato, ou pró-fármacos do mesmo) e do outro agente ativo.

[0071] Como usado aqui, o termo “composição” é planejado para encerrar um produto compreendendo os ingredientes apropriados, assim como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes específicos.

[0072] “Farmaceuticamente aceitável” significa que os ingredientes da composição farmacêutica devem ser compatíveis uns com os outros e não prejudiciais para o recipiente dos mesmos.

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[0073] O termo “indivíduo” (alternativamente referido aqui como “paciente”) como usado aqui refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, o mais preferivelmente um humano, que tenha sido o objeto de tratamento, observação, ou experimento.

[0074] O termo “atividade antifúngica intensificada” refere-se ao efeito de um composto de Fórmula (I), (Ia), (II), ou (IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um hidrato ou pró-fármacos do mesmo tendo uma redução maior do que 4 vezes da concentração inibitória mínima (MIC50) in vitro quando testado em condições ácidas clinicamente relevantes, tais como, por exemplo, condições em que o pH é cerca de 4 – 4,5 (que é clinicamente relevante para infecções vaginais), em comparação com as MIC50 observadas quando testado em um pH neutro de cerca de 7.

[0075] O termo “quantidade eficaz” como usado aqui significa uma quantidade de ingrediente ativo ou agente farmacêutico que elicita a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, ou humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico, ou outro clínico. Em uma modalidade, a “quantidade eficaz” pode ser uma quantidade terapeuticamente eficaz que alivia os sintomas da doença ou condição sendo tratada. Em outra modalidade, a “quantidade eficaz” pode ser uma quantidade profilaticamente eficaz para profilaxia dos sintomas da doença ou condição sendo evitada ou para reduzir a probabilidade de ocorrência. O termo também pode se referir a uma quantidade eficaz de inibição do derivado de enfumafungina suficiente para inibir (1,3)-β-D-glucano sintase e, assim, elicitar a resposta sendo buscada.

[0076] Referências a “tratar,” “tratando,” “tratamento,” e variantes das mesmas, geralmente referem-se a um tratamento que, após ser administrado, resulta na resolução ou melhoramento de um ou mais sinais ou sintomas associados com uma infecção fúngica, ou os resultados na erradicação dos fungos responsáveis por uma infecção, ou qualquer

29 / 51 combinação destes resultados.

[0077] Para fins de prevenção ou tratamento de uma infecção fúngica, o composto de Fórmula (I), (Ia), (II), ou (IIa) (opcionalmente na forma de um sal ou um hidrato) pode ser administrado por meios convencionais disponíveis para uso em conjunto com farmacêuticos.

[0078] Para fins de prevenção ou tratamento de infecções fúngicas que ocorrem em condições ou áreas anatômicas que têm u pH ácido, o composto de Fórmula (I), (Ia), (II), ou (IIa) (opcionalmente na forma de um sal ou um hidrato) pode ser administrado sozinho como um agente terapêutico individual ou com um ou mais de outros agentes antifúngicos (sequencialmente ou simultaneamente) como uma combinação de agentes terapêuticos.

[0079] Para fins de prevenção ou tratamento uma infecção fúngica, o composto de Fórmula (I), (Ia), (II), ou (IIa) (opcionalmente na forma de um sal ou um hidrato) pode ser administrado com um carreador farmacêutico selecionado com base na via escolhida de administração e prática farmacêutica padrão.

[0080] Por exemplo, os compostos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa), e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas de hidrato dos mesmos, podem ser administrados por uma ou mais das seguintes vias: oralmente, parenteralmente (incluindo injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular, injeção intra-lesão ou técnicas de infusão), por inalação (por exemplo, pulverizador de inalação nasal ou bucal, aerossóis de inalador de doses calibradas, e inalador de pó seco), por nebulizador, ocularmente, topicamente, transdermicamente, ou retalmente, na forma de uma dosagem unitária de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz do composto e carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. Preparações líquidas apropriadas para administração oral (por exemplo, suspensões, xaropes, elixires e similares)

30 / 51 podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas na técnica e, podem empregar os meios usuais tais como água, glicóis, óleos, álcoois e similares. Preparações sólidas apropriadas para administração oral (por exemplo, pós, pílulas, cápsulas e comprimidos) podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas na arte e podem empregar tais excipientes sólidos como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares. Composições parenterais podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas na técnica e, tipicamente empregam água estéril como um carreador e, opcionalmente outros ingredientes, tal como um auxiliar de solubilidade. Soluções injetáveis podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos na técnica em que o carreador compreende uma solução salina, uma solução de glucose, ou uma solução contendo uma mistura de solução salina e glicose.

[0081] Descrição adicional de métodos apropriados para uso na preparação de composição farmacêuticas e de ingredientes apropriados para uso em ditas composições é provida em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20a. edição, editado por A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 2000.

[0082] Os compostos de Fórmula (I), (Ia), (II), e (IIa), e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas de hidrato dos mesmos, podem ser administrados, por exemplo, oral ou intravenosamente em uma faixa de dosagem de, por exemplo, 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por exemplo, humano) por dia em uma dose única ou em doses individuais. Um exemplo de uma faixa de dosagem é 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal por dia oral ou intravenosamente em uma dose única ou em doses divididas. Outro exemplo de uma faixa de dosagem é 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal por dia oralmente ou intravenosamente em uma única dose ou em doses divididas. Para administração oral, as composições podem ser providas na forma de comprimidos ou cápsulas contendo, por exemplo, 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75,

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100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, e 1000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado.

O nível específico de dose e frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e extensão de ação daquele composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de extensão, combinação de fármacos, a gravidade da condição particular, e o hospedeiro passando por terapia.

Por exemplo, nas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (IIa) é administrado em um indivíduo para prover uma dose diária total de 150 a 600 mg do composto de Fórmula (IIa). Em certas modalidades, uma dose diária total de 150 mg, uma dose diária total de 300 mg, ou uma dose diária total de 600 mg do composto de Fórmula (IIa) é administrada; a dose diária total pode ser administrada em uma base de uma vez por dia ou ela pode ser dividida tal como por dosagem BID (duas vezes diariamente) ou dosagem TID (três vezes diariamente). Nas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (IIa) é administrado BID para prover 150 a 300 mg do composto de Fórmula (IIa) duas vezes diariamente, para uma dose diária total de 300 mg a 600 mg do composto de Fórmula (IIa). Em uma modalidade, dois comprimidos contendo um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (IIa), cada comprimido provendo 150 mg do composto de Fórmula (IIa), são administrados em um indivíduo, e então dois ou mais de tais comprimidos são administrados no indivíduo 12 horas mais tarde, para uma dose diária total de 600 mg.

Em outra modalidade, um comprimido contendo um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (IIa), provendo 150 mg do composto de Fórmula (IIa), é administrado em um indivíduo, e então outro de tal comprimido é administrado ao indivíduo 12 horas mais tarde, para uma dose diária total de 300 mg.

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[0083] A presente invenção provê métodos para tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica que ocorre em ambientes de pH baixo (por exemplo, onde o pH é menor do que cerca de 5), que compreendem administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (II), ou (IIa) (ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo), em que a quantidade eficaz é menor do que a quantidade do composto que seria necessária para tratar ou prevenir uma infecção fúngica ocorrendo onde o pH é cerca de 7.

[0084] Por exemplo, a quantidade de um composto de Fórmula (I), (Ia), (II), ou (IIa) eficaz para tratar ou prevenir uma infecção fúngica sob condições de pH onde o pH é, por exemplo, cerca de 4 – 4,5, pode ser cerca de 90%, cerca de 80%, cerca de 70%, cerca de 60%, ou cerca de 50% menor do que a quantidade do composto necessária para tratar ou prevenir uma infecção fúngica sob condições em que o pH é, por exemplo, cerca de 7. Como mostrado aqui, em uma modalidade exemplar dos métodos da presente invenção, o composto de Fórmula (I), (Ia), (II), ou (IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável de hidrato do mesmo exibiu potência aumentada em ambientes de pH baixo, incluindo em ambientes em que o pH é 4,5. Além disso, boa absorção e distribuição para os tecidos (incluindo tecidos vaginais) seguinte à administração oral foi exibida em camundongos. A presente invenção provê, portanto, a capacidade de uso de quantidades reduzidas de dosagem de um composto de Fórmula (I), (Ia), (II), ou (IIa) (ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo) para alcançar uma quantidade eficaz do composto no local da infecção.

[0085] Atividade antifúngica e compostos pode ser demonstrada por vários testes conhecidos na técnica, por exemplo, por sua concentração inibitória mínima (MIC) contra leveduras e concentração eficaz mínima (MEC) contra mofos filamentosos e dermatófitos em um teste de microdiluição de caldo, ou em avaliação in vivo da atividade anti-Candida e

33 / 51 anti-Aspergillus em modelos de camundongo ou coelho. Os compostos de Fórmula (I) apresentados nos Exemplos de Patente dos EUA no 8.188.085 foram geralmente verificados como inibindo o crescimento de Candida spp. na faixa de <0,03–32 µg/mL ou apresentando um MEC contra Aspergillus fumigatus na faixa de <0,03–32 µg/mL.

EXEMPLOS

[0086] Os exemplos a seguir servem apenas para ilustrar a invenção e sua prática. Os exemplos não devem ser interpretados como limitações do escopo ou espírito da invenção. EXEMPLO 1 Avaliação do efeito de pH na susceptibilidade de isolados vaginais clínicos de Candida glabrata e Candida albicans

[0087] O propósito deste estudo foi determinar se mudanças no pH do meio de teste tiveram um efeito na susceptibilidade in vitro de isolados de Candida glabrata e Candida albicans para um composto representativo dos derivados de enfumafungina (por exemplo, o sal citrato de SCY-078), usando fluconazol e micafungina como comparadores. Materiais e Métodos Isolados Clínicos e Antifúngicos

[0088] Dez cepas, cada de isolados vaginais de C. glabrata e C. albicans, foram testadas. As cepas foram obtidas de pacientes de ensaios clínicos recentes com candidíase vulvovaginal (VVC) antes do tratamento. Cepas de Candida foram obtidas de Mycology Reference Library (MRL) em Case Western Reserve University School of Medicine, Ohio, Estados Unidos. Teste de Susceptibilidade Antifúngica

[0089] O teste de susceptibilidade antifúngica foi realizado usando um método de microdiluição de caldo, de acordo com as diretrizes de CLSI M27-A3 (CLSI. 2008. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard – Terceira Edição.

34 / 51 Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI documento M27-A3). Antifúngicos e concentrações testadas eram SCY-078 e micafungina (ambos a concentrações na faixa de 0,015 a 8 μg/ml) e fluconazol (em concentrações na faixa de 0,125 a 64 μg/ml). Um inóculo de 0,1-ml de C. albicans e C. glabrata de 0,5-2,5 x 103 blastoesporos/ml em meio RPMI 1640 foi adicionado em cada cavidade de microdiluição. Cepas ATCC de isolados QC de Candida parapsilosis e Candida krusei QC também foram incluídas simultaneamente para assegurar o controle de qualidade. O teste de susceptibilidade antifúngica foi realizado para cada isolado em RPMI 1640 a pH 7 (para simular o meio RPMI usado no teste de susceptibilidade de levedura pelo documento CLSI M-27A3), pH 5,7, e pH 4,5 (para simular o pH da cavidade vaginal) ajustando o pH do meio usando NaOH ou HCl. Tamponamento do meio foi alcançado com ácido morfolinopropanossulfônico (MOPS; 0,165 M) como descrito por Marr et al., The trailing end point phenotype in antifungal susceptibility testing is PH dependent, Antimicrob. Agents Chemother., 43: 1383–1386 (1999).

[0090] Pontos finais de inibição foram lidos como uma redução de 50% no crescimento, como determinado por densidade óptica, em comparação com o crescimento do controle após 24 horas de incubação a 35°C. Pó de SCY-078 foi fabricado por Avista, Laboratories, NC. Micafungin e fluconazol foram provenientes LGM Pharma. Resultados Atividade de SCY-078 contra C. glabrata

[0091] Tabelas 1a – 1c mostram as faixas de MIC e MIC50 e MIC90 para os compostos de teste contra C. glabrata. As faixas de MIC para SCY- 078 a pH 7,0, pH 5,72 e pH 4,5 contra os isolados de C. glabrata eram 0,5 – 1 µg/mL, 0,5 µg/mL, e 0,031 – 0,063 µg/mL, respectivamente. A MIC50 e MIC90 para SCY-078 a um pH de 7,0 eram 1 µg/mL. A MIC50 e MIC90 para SCY-078 a um pH de 5,72 eram 0,5 µg/mL. A MIC50 e MIC90 para SCY-078

35 / 51 a um pH de 4,5 eram 0,063 µg/mL. Estes resultados mostraram uma redução significativa de 16 vezes na MIC50 a pH 4,5 em comparação com a MIC50 a pH 7,0, indicando um aumento significativo na potência antifúngica aa pH 4,5 contra Candida glabrata. Atividade de SCY-078 contra C. albicans

[0092] Tabelas 2a – 2c mostram as faixas de MIC e MIC50 e MIC90 para os compostos de teste contra C. albicans. As faixas de MIC para SCY- 078 a pH 7,0, pH 5,72 e pH 4,5 contra os isolados de C. albicans eram 0,125 – 0,5 µg/mL, 0,125 – 0,25 µg/mL, e <0,016 – 0,031 µg/mL, respectivamente. A MIC50 para SCY-078 a pH de 7,0 e pH de 5,72 eram 0,25 µg/mL, e as MIC90s eram 0,5 e 0,25 µg/mL, respectivamente. A MIC50 e MIC90 para SCY-078 a pH 4,5 eram <0,016 µg/mL. Estes resultados mostraram uma redução significativa de 16 vezes na MIC50 a pH 4,5 em comparação com a MIC50 a pH 7,0, indicando um aumento significativo na potência antifúngica a pH 4,5 contra Candida albicans.

[0093] Tanto para C. glabrata quanto para C. albicans, a diminuição do pH para 4,5 resultou em valores de MIC significativamente menores em comparação com condições de pH neutro (pH 7,0). Este resultado indicou que o pH teve um impacto na atividade antifúngica de SCY-078. Esta tendência continuou em 48 horas. Micafungina contra C. glabrata

[0094] As faixas de MIC para micafungina a pH 7,0, pH 5,72 e pH 4,5 contra os isolados de C. glabrata estados eram 0,25 – 0,5 µg/mL, 0,25 µg/mL e 0,25 µg/mL, respectivamente. As MIC50s de C. glabrata e todos os três pH, e as MIC90s de pH 5,72 e pH 4,5 eram as mesmas (0,25 µg/mL), enquanto a MIC90 de micafungina a um pH de 7,0 era 0,5 µg/mL. Micafungina contra C. albicans

[0095] As faixas de MIC para micafungina a pH 7,0, pH 5,72 e pH 4,5 contra os isolados de C. albicans testados eram 0,25 µg/mL, 0,063 – 1

36 / 51 µg/mL e 0,25 – 0,5 µg/mL, não diferiram para cada pH e não diferiram significativamente entre as condições de pH (pH 7,0 MIC50 e MIC90 = 0,25 µg/mL, pH 5,72 MIC50 e MIC90 = 1 µg/mL, pH 4,5 MIC50 e MIC90 = 0,5 µg/mL).

[0096] Não foram notadas diferenças significativas entre as concentrações inibitórias mínimas (MICs) para micafungina os três pHs diferentes tanto para C. albicans como C. glabrata. Fluconazol contra C. glabrata

[0097] As faixas de MIC para fluconazol a pH 7,0, pH 5,72 e pH 4,5 contra os isolados de C. glabrata testados eram 0,5 – 2 µg/mL, 2 – 16 µg/mL e 1 – 16 µg/mL, respectivamente. A MIC50 de fluconazol a pHs 7,0, 5,72 e 4,5 eram 1 µg/mL, 8 µg/mL e 8 µg/mL, respectivamente. A MIC90 de fluconazol a pHs 7,0, 5,72 e 4,5 pHs eram 2 µg/mL, 16 µg/mL e 16 µg/mL, respectivamente. Estes resultados mostraram um aumento significativo de 8 vezes na MIC50 quando a atividade de fluconazol a pH 7 foi comparada com om sua atividade a pH 4,5, indicando uma diminuição significativa na potência antifúngica a pH 4,5 contra Candida glabrata. Fluconazol contra C. albicans

[0098] As faixas de MIC para fluconazol a pH 7,0, pH 5,72 e pH 4,5 contra os isolados de C. albicans dos eram <0,125 – 1 µg/mL, <0,125 – 1 µg/mL, e 0,25 – 8 µg/mL, respectivamente. A MIC50 e MIC90 de fluconazol a pH 7,0, pH 5,72 e pH 4,5 eram 0,25 µg/mL e 0,25 µg/mL, <0,125 e 0,25 µg/mL, e 0,25 e 1 µg/mL, respectivamente. As MICs de fluconazol contra C. albicans tenderam a aumentar a medida em que o pH diminui. No entanto, as diferenças não foram significativas. Tabela 1a. Dados de MIC (em µg/ml) para SCY-078 e comparadores contra isolados de C. glabrata a um pH de 7,0. SCY-078 Micafungina Fluconazol Faixa 0,5 - 1 0,25 - 0,5 0,5 - 2 MIC50 1 0,25 1 MIC90 1 0,5 2

37 / 51

Tabela 1b.

Dados de MIC (em µg/ml) para SCY-078 e comparadores contra isolados de C. glabrata a um pH de 5,72. SCY-078 Micafungina Fluconazol Faixa 0,5 0,25 2 – 16 MIC50 0,5 0,25 8 MIC90 0,5 0,25 16

Tabela 1c.

Dados de MIC (em µg/ml) para SCY-078 e comparadores contra isolados de C. glabrata a um pH de 4,5. SCY-078 Micafungina Fluconazol Faixa 0,031 - 0,063 0,25 1 - 16 MIC50 0,063 0,25 8 MIC90 0,063 0,25 16

Tabela 2a.

Dados de MIC (em µg/ml) para SCY-078 e comparadores contra isolados de C. albicans a um pH de 7,0. SCY-078 Micafungina Fluconazol Faixa 0,125 – 0,5 0,25 <0,125 - 1 MIC50 0,25 0,25 0,25 MIC90 0,5 0,25 0,25

Tabela 2b.

Dados de MIC (em µg/ml) para SCY-078 e comparadores contra isolados de C. albicans a um pH de 5,72. SCY-078 Micafungina Fluconazol Faixa 0,125 – 0,25 0,063 - 1 <0,125 - 1 MIC50 0,25 1 <0,125 MIC90 0,25 1 0,25

Tabela 2c.

Dados de MIC (em µg/ml) para SCY-078 e comparadores contra isolados de C. albicans a um pH de 4,5. SCY-078 Micafungina Fluconazol Faixa <0,016 - 0,031 0,25 - 0,5 0,25 - 8 MIC50 <0,016 0,5 0,25 MIC90 <0,016 0,5 1

Tabelas 3a – d.

Dados individuais para isolados de Candida (todas as unidades em µg/mL) Tabela 3a.

Resultados de MIC para SCY-078 contra os isolados de C. glabrata testados em todos os pHs em 24 horas SCY-078 Organismo MRL 50% 100% pH 7,0 5,72 4,5 7,0 5,72 4,5 C. glabrata 32075 0,5 0,5 0,063 1 1 0,125 C. glabrata 32232 1 0,5 0,063 1 1 0,125 C. glabrata 32626 0,5 0,5 0,063 1 1 0,125 C. glabrata 32993 0,5 0,5 0,031 1 1 0,063 C. glabrata 33204 1 0,5 0,031 1 1 0,063 C. glabrata 33960 0,5 0,5 0,031 1 1 0,063 C. glabrata 33961 1 0,5 0,063 1 1 0,063 C. glabrata 34339 1 0,5 0,063 1 1 0,125

38 / 51 C. glabrata 34407 1 0,5 0,063 2 1 0,125 C. glabrata 34576 1 0,5 0,063 2 1 0,125 FAIXA 0,5 - 1 0,5 0,031 - 0,063 1-2 1 0,063 - 0,125 MIC50 1 0,5 0,063 1 1 0,125 MIC90 1 0,5 0,063 2 1 0,125 Tabela 3b. Resultados de MIC para comparadores contra os isolados de C. glabrata testados em todos os pHs em 24 horas Micafungina Fluconazol Organismo MRL 50% 50% pH 7,0 5,72 4,5 7,0 5,72 4,5 C. glabrata 32075 0,25 0,25 0,25 2 8 8 C. glabrata 32232 0,5 0,25 0,25 2 8 8 C. glabrata 32626 0,5 0,25 0,25 1 8 8 C. glabrata 32993 0,25 0,25 0,25 2 16 16 C. glabrata 33204 0,25 0,25 0,25 2 8 8 C. glabrata 33960 0,5 0,25 0,25 1 16 16 C. glabrata 33961 0,25 0,25 0,25 1 2 1 C. glabrata 34339 0,25 0,25 0,25 0,5 2 8 C. glabrata 34407 0,25 0,25 0,25 1 8 8 C. glabrata 34576 0,25 0,25 0,25 1 8 16 FAIXA 0,25 - 0,5 0,25 0,25 0,5 - 2 2 - 16 1 - 16 MIC50 0,25 0,25 0,25 1 8 8 MIC90 0,5 0,25 0,25 2 16 16 Tabela 3c. Resultados de MIC para SCY-078 contra os isolados de C. albicans testados em todos os pHs em 24 horas SCY-078 Organismo MRL 50% 100%* pH 7,0 5,72 4,5 7,0 5,72 4,5 C. albicans 34366 0,5 0,25 0,031 0,5 0,5 0,031 C. albicans 34367 0,125 0,125 <0,016 0,5 0,5 0,031 C. albicans 34372 0,25 0,25 <0,016 0,25 0,25 <0,016 C. albicans 34373 0,25 0,25 <0,016 0,25 0,25 <0,016 C. albicans 34374 0,25 0,125 <0,016 0,25 0,25 <0,016 C. albicans 34385 0,25 0,25 <0,016 0,5 0,5 0,031 C. albicans 34389 0,125 0,25 <0,016 0,25 0,25 0,031 C. albicans 34399 0,25 0,25 <0,016 0,25 0,25 0,031 C. albicans 34408 0,5 0,25 <0,016 4 2 4 C. albicans 34449 0,25 0,25 <0,016 0,5 0,25 0,031 0,125 - 0,125 – <0,016 -

FAIXA 0,5 0,25 0,031 0,25 - 4 0,25 - 2 <0,016 - 4 MIC50 0,25 0,25 <0,016 0,25 0,25 0,031 MIC90 0,5 0,25 <0,016 0,5 0,5 0,031 Tabela 3d. Resultados de MIC para comparadores contra os isolados de C. albicans testados em todos os pHs em 24 horas Micafungina Fluconazol Organismo MRL 50% 50% pH 7,0 5,72 4,5 7,0 5,72 4,5 C. albicans 34366 0,25 0,5 0,5 <0,125 <0,125 0,25 C. albicans 34367 0,25 0,5 0,5 0,25 0,25 1 C. albicans 34372 0,25 1 0,5 <0,125 <0,125 0,25 C. albicans 34373 0,25 1 0,5 0,25 <0,125 0,5 C. albicans 34374 0,25 1 0,5 0,25 <0,125 0,25 C. albicans 34385 0,25 1 0,5 <0,125 <0,125 0,25

39 / 51 C. albicans 34389 0,25 1 0,5 <0,125 <0,125 0,5 C. albicans 34399 0,25 1 0,5 1 1 8 C. albicans 34408 0,25 0,063 0,25 0,25 0,25 0,25 C. albicans 34449 0,25 0,25 0,5 0,25 <0,125 0,5 FAIXA 0,25 0,063 - 1 0,25 - 0,5 <0,125 - 1 <0,125 - 1 0,25 - 8 MIC50 0,25 1 0,5 0,25 <0,125 0,25 MIC90 0,25 1 0,5 0,25 0,25 1

[0099] Estes dados mostraram que a MIC de SCY-078 contra C. glabrata e C. albicans diminuiu à medida em que o pH diminuiu. Os valores de MIC para comparadores, consistentes com relatórios anteriores, pareceram não ser afetados pelo pH no caso de micafungina, ou pareceram ser significativamente afetados pelo pH no caso de fluconazol, que mostrou um aumento nos valores de MIC medida em que o pH diminuiu, especialmente para C. glabrata.

[00100] Cepas de controle de qualidade C. parapsilosis ATCC 22019 e C. krusei ATCC 6258 estavam dentro de suas faixas para fluconazol e micafungina.

[00101] As faixas de pH testadas neste experimento cobriram as condições clínicas mais comuns nas quais o pH ácido está associado com uma infecção fúngica. EXEMPLO 2 Concentrações vaginais de SCY-078 seguinte à administração oral em camundongos

[00102] O objetivo deste estudo foi determinar a exposição de SCY- 078 no tecido e secreções vaginais, e a relação desta exposição para concentrações de SCY-078 no plasma, seguinte à administração oral de SCY- 078 em camundongos, um modelo reconhecido para infecções por Candida. Métodos

[00103] Camundongos CD-1 fêmeas (n=3/ponto no tempo/grupo de dose) receberam SCY-078 através de sonda oral para ou uma, duas, ou oito doses no total na faixa de 10 a 80 mg/kg, consistindo de QD (sigla para uma vez por dia) e BID (sigla para duas vezes por dia) regimes de dose, com ou sem doses de carga, como a seguir:

40 / 51 QD (Dia 1): 10, 20, 40, 80 mg/kg BID (Dia 1): 10/5, 20/10, 40/20, 80/40 mg/kg Dose repetida de BID (Dias 1 – 4): 10/5, 20/10 40/20, 80/40 mg/kg no Dia 1; 5, 20, 20, 40 mg/kg BID nos Dias 2 a 4

[00104] Sangue, tecido vulvovaginal e secreções vaginais foram coletados pré-dose, e em 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18 e 24 horas após a dose, seguinte a dose final administrada por grupo. As amostras foram então processadas, extraídas através de precipitação de proteína e analisadas para SCY-078 através de LC MS/MS. Resultados

[00105] Após a administração oral, concentrações altas de SCY-078 foram alcançadas tanto no tecido vaginal como secreções vaginais, em relação a concentração de plasma.

[00106] Nos tecidos vaginais, a exposição de SCY-078 foi maior do que a proporcional a dose, com o AUC0-24 (área sob a curva, medida de 0 a 24 h) para cada regime de dosagem na faixa de 26,7 a 171, 24,6 a 337, e 24,4 a 1798 μg*h/g, respectivamente. No regime de dose repetida, o acúmulo potencial de SCY-078 no tecido vaginal aumentou com o aumento da dose, a medida em que a razão de concentração no tecido vaginal seguinte a última dose, para a concentração no tecido vaginal seguinte a primeira dose, estava na faixa de 1 a 10,5 vezes.

[00107] Nas secreções vaginais, o AUC0-24 para cada regime de dosagem estava na faixa de 1,32 a 12,3, 1.55 a 17,8, e 4,32 a 120 μg*h/ml, respectivamente. No plasma, o AUC0-24 para cada regime de dosagem estava na faixa de 8,33 a 75,5, 7,47 a 101, e 7,47 a 101 μg*h/ml, respectivamente. Tabela 4 resume as exposições (AUC0-24) por grupo de doses. Tabela 4 Dose (mg/kg) Plasma (μg*h/ml) Secreção Vaginal (μg*h/ml) Tecido Vaginal (μg*h/g)

QD 10 8,33 1,32 26,7 20 19,7 1,87 53,6 40 42,3 4,41 187

41 / 51 80 75,5 12,3 171

BID 10/5 7,47 1,55 24,6 20/10 16,6 4,21 72,9 40/20 46,5 10,6 204 80/40 101 17,8 337 Dose repetida BID 10/5 5,12 4,32 24,4 20/10 14,6 8,63 71,6 40/20 53,0 38,8 275 80/40 143 120 1798

[00108] Após a administração oral em camundongos, a exposição de SCY-078 foi demonstrada nos tecidos vaginais, secreções vaginais, e plasma. Altas concentrações de SCY-078 foram alcançadas nos tecidos vaginais seguinte à administração oral e, com dosagem repetida, um potencial de acúmulo no tecido vaginal de mais do que 10 vezes em relação ao plasma foi demonstrado. EXEMPLO 3 Estudo de fase 2 de SCY-078 em candidíase vulvovaginal moderada e grave (VVC)

[00109] Este estudo foi um estudo de prova de conceito conduzido para avaliar a segurança e eficácia de dois regimes de dosagem de SCY-078 oral (administrado como o sal fosfato) em indivíduos apresentando VVC moderada ou grave. Métodos

[00110] Critérios chave para inclusão incluíram:

1. Indivíduos com VVC moderada a grave, confirmada pelo teste positivo de hidróxido de potássio (KOH) a partir de uma amostra de secreção vaginal

2. Três episódios de vaginite no ano passado que foram ou confirmados como sendo causados por Candida spp. ou que responderam a terapia antifúngica

[00111] Indivíduos que foram randomizados em uma razão de 1:1:1 para um dos três braços de tratamento: Dose de carga oral de SCY-078 de 1250 mg SCY-078, seguido por 750 mg SCY-078 QD por 2 dias ou por 4

42 / 51 dias, ou Fluconazol Oral 150 mg por 1 dia.

[00112] Indivíduos foram avaliados no Dia 24 (visita de teste de cura), Dia 60, Dia 90, e 120 dias (final do estudo).

[00113] As análises incluíram cura clínica (todos os sinais e sintomas presentes na linha de base melhoraram pelo menos dois pontos (por exemplo, de moderado a ausente ou de grave a suave); após o início do estudo, o FDA propôs que a cura clínica é alcançada se todos os sinais e sintomas presentes na linha de base estão ausentes), erradicação micológica (uma cultura negativa para o patógeno de levedura de linha de base), e cura terapêutica (tanto cura clínica como erradicação micológica). Cura clínica foi proposta pelo FDA como o ponto final primário para avaliação de eficácia em VVC.

[00114] Noventa e seis indivíduos foram inscritos (população com intenção de tratar (ITT)), e 70 indivíduos com infecção por Candida spp. confirmada por cultura (por população por protocolo (PP)).

[00115] Tabela 5 resume os resultados. Tabela 5 Avaliação de eficácia no Dia 24 (por População de Protocolo) N SCY-078 SCY-078 SCY-078 Fluconazol % ∆ SCY-078 % de taxas (3-Dias) (5-Dias) (Combinado) (n= 20) (combinado) (n= 24) (n= 26) (n= 50) versus Fluconazol Cura Clínica 19 19 38 13 11% 79,2% 73,1% 76% 65% Cura Clínica 17 18 35 11 15% (Definição de 70,8% 69,2% 70% 55%

FDA Atualizada) Avaliação de Eficácia no Mês 4 Recorrências 1 1 2 3 -11% que Necessitam 4,2% 3,8% 4% 15% Terapia Antifúngica Cura Clínica 21 23 44 13 23% 87,5% 88,46% 88% 65% “0” Sinais e 19 21 40 13 15% Sintomas 79,1% 80,7% 80% 65%

[00116] A taxa de erradicação micológica no Dia 24 e Mês 4 foi 70% e 74% para o braço combinado SCY-078 versus 65% e 60% para o grupo fluconazol. Cura terapêutica (definida tanto como cura clínica como

43 / 51 erradicação micológica) na visita do teste de cura no Dia 24 foi 56,3% para os braços combinados SCY-078 e o braço fluconazol. Não houveram eventos adversos graves ou sérios em quaisquer dos grupos de tratamento. Uma taxa mais alta de efeitos adversos GI (por exemplo, náusea, diarreia), eventos que foram de gravidade suave a moderada e de natureza transitória, foram relatados nos braços de tratamento SCY-078.

[00117] Os resultados da população por protocolo (PP) eram consistentes com os resultados da população com intenção de tratar (ITT) (pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo), como mostrado na Tabela 6. Tabela 6. População com Intenção de Tratar (ITT) SCY-078 Fluconazol combinado (n=32) (n=64) Cura clínica* 78,1% 65,6% Erradicação 70,3% 68,8% Micológica Cura Terapêutica 56,3% 56,3% * Nesta análise, cura clínica foi definida como resolução de sinais e sintomas de infecção (sinais e sintomas que tiveram um escore de 2 ou 1 na linha de base devem ser 0, e sinais e sintomas com um escore de 3 na linha de base devem ser 0 ou 1ª vista do teste de cura).

[00118] As altas taxas de cura clínica e a redução de taxas de recorrência observadas neste estudo proveram evidência do efeito potente anti-Candida de SCY-078 em VVC. EXEMPLO 4

[00119] Um experimento é conduzido para demonstrar que a atividade intensificada de SCY-078 sob condições ácidas permite uma redução das doses necessárias para alcançar a eficácia em VVC. Este é um estudo randomizado, duplo-cego, duplo-‘modelo’, controlado por ativo ou controlado por placebo para avaliar a eficácia de SCY-078 oral em indivíduos fêmeas adultos de 18 anos e mais velhos com VVC moderada a grave. O estudo avalia doses menores do que doses que mostraram elicitar uma resposta em outros estudos, considerando a descoberta surpreendente de atividade intensificada de SCY-078 sob condições de pH baixo. Os seguintes regimes

44 / 51 de dose foram avaliados: - Grupo de Tratamento 1: SCY-078 oral 750 mg QD apenas no Dia 1 - Grupo de Tratamento 2: SCY-078 oral 300 mg BID apenas no Dia 1 - Grupo de Tratamento 3: SCY-078 oral 450 mg BID apenas no Dia 1 - Grupo de Tratamento 4: SCY-078 oral 150 mg BID nos Dias 1a3 - Grupo de Tratamento 5: SCY-078 3 oral 00 mg BID nos Dias 1a3

[00120] SCY-078 é administrado oralmente em uma forma de dosagem oral apropriada contendo 50 mg ou 100 mg ou 150 mg ou 200 mg ou 250 mg ou 300 mg ou 500 mg ou 750 mg do ingrediente ativo. Formas de dosagem oral apropriadas incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, suspensões, pós, grânulos e similares.

[00121] Ter aproximadamente 30 indivíduos por grupo de tratamento fornece uma indicação da grandeza do efeito de cada regime de dose. Um braço de controle, recebendo fluconazol oral e seu regime de dose aprovado, está incluído.

[00122] Os pacientes deste estudo são avaliados em uma visita de Linha de Base no Dia 1 e no Dia 10 para avaliar a eficácia. Avaliações farmacocinéticas são conduzidas para avaliar a exposição de SCY-078 alcançada no tecido vaginal no plasma em cada regime de dosagem.

[00123] Os indivíduos neste estudo são necessários para alcançar s seguintes critérios de inclusão:

1. O indivíduo é um indivíduo do sexo feminino com 18 anos ou mais velho, e está em bom estado de saúde geral.

[00124] 2. O indivíduo apresenta um diagnóstico de VVC sintomática

45 / 51 que satisfaz os seguintes critérios: a. Doença moderada a grave, definida como sinais vulvovaginais compósitos mínimos e escores de sintomas de ≥7 com pelo menos 2 sinais ou sintomas tendo um escore de 2 (moderado) ou maior na escala VSS na linha de base.

[00125] b. Exame microscópico positivo com hidróxido de potássio a 10% (KOH) em uma amostra vaginal, revelando formas de levedura (hifas/pseudo-hifas) ou leveduras em brotação com confirmação subsequente e cultura positiva para levedura.

[00126] c. pH vaginal ≤4,5

[00127] A eficácia é determinada principalmente pela porcentagem de indivíduos com cura clínica (resolução de sinais e sintomas), assim como erradicação micológica (cultura negativa) no Dia 10. Os dados são analisados usando um software estatístico padrão como SAS® versão 9.3 ou posterior. Os testes estatísticos são bilaterais e interpretados com um nível de significância de 5%. O estudo não precisa alimentado para comparações estatísticas formais; em vez disso, provê uma indicação adicional da eficácia de doses menores ou de regimes de dose ais curtos de SCY-078 em relação a, por exemplo, as doses e regimes de dose usados no Exemplo 3. Estatística descritiva (média, desvio padrão, mediana, mínima, máxima etc.) é provida para todas as variáveis contínuas; frequências e porcentagens são classificadas para incidência e variáveis categóricas. Todas as análises são apresentadas por grupo de tratamento. EXEMPLO 5

[00128] Um experimento é conduzido para demonstrar que a atividade intensificada de SCY-078 sob condições ácidas permite eficácia melhorada o tratamento de VVC com uma formulação tópica de SCY-078. A atividade intensificada de SCY-078 sob pH baixo facilita o desenvolvimento de uma formulação tópica que é aplicada na cavidade vaginal, e resultados da eficácia

46 / 51 melhorada alcançando rapidamente concentrações locais mais altas do que a MIC necessária para tratar ou prevenir a levedura causando a infecção. Exemplos de formulações tópicas apropriadas incluem creme, unguento, gel, supositório, comprimidos vaginal, ou espuma e similares.

[00129] O estudo é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por ativo ou controlado por placebo para avaliar a eficácia de uma formulação tópica de SCY-078 em indivíduos adultos do sexo feminino de 18 e mais velhos com VVC moderada a grave. Este estudo inclui 2 a 5 regimes de dose diferentes de SCY-078 e um placebo ou um comparador ativo tal como nistaína tópica ou clotrimazol tópico ou miconazol tópico.

[00130] SCY-078 é administrado topicamente em uma formulação apropriada contendo 5 mg ou 10 mg ou 20 mg ou 25 mg ou 50 mg ou 75 mg ou 100 mg ou 150 mg do ingrediente ativo. O comparador ativo é administrado nas doses aprovados para seu uso planejado.

[00131] Ter aproximadamente 30 indivíduos por grupo de tratamento fornece uma indicação da grandeza do efeito de cada regime de dose.

[00132] Os pacientes deste estudo são avaliados em uma visita de linha de base no Dia 1 e no Dia 10 para avaliar a eficácia.

[00133] Os indivíduos são estudo são solicitados a atender aos seguintes critérios de inclusão:

1. O indivíduo é um indivíduo do sexo feminino com 18 anos ou mais velhos e está em bom estado geral de saúde.

[00134] 2. Os indivíduos têm um diagnóstico de VVC sintomática que satisfaz os seguintes critérios: a. Exame microscópico positivo com hidróxido de potássio a 10% (KOH) em uma amostra vaginal revelando formas de levedura (hifas/pseudo-hifas) ou leveduras em brotação com confirmação subsequente de cultura positiva para leveduras.

[00135] b. pH vaginal ≤4,5

47 / 51

[00136] A eficácia é determinada principalmente pela porcentagem de indivíduos com cura clínica (resolução de sinais e sintomas) assim como erradicação micológica (cultura negativa) no Dia 10. Os dados são analisados usando o software estatístico padrão como SAS® versão 9.3 ou posterior. Os testes estatísticos são bilaterais e interpretados com um nível de significância de 5%. O estudo não precisa ser alimentado por comparações estatísticas formais; em vez disso, ele provê uma indicação direcional da eficácia de diferentes doses ou de diferentes regimes de dose de SCY-078. Estatísticas descritivas (meio, desvio padrão, mediana, mínima, máxima etc.) são providas para todas as variáveis contínuas; frequências e porcentagens são classificadas para incidência e variáveis categóricas. Todas as análises são apresentadas pelo grupo de tratamento. EXEMPLO 6

[00137] Um experimento é conduzido para demonstrar que a atividade intensificada de SCY-078 sob condições ácidas permite a eficácia na prevenção de episódios de VVC em pacientes que sofrem de VVC recorrente (rVVC). Não há terapias atuais aprovadas para a prevenção de VVC in pacientes que sofrem de rVVC, e um agente antifúngico com atividade intensificada no meio vaginal teria o potencial de ser eficaz na prevenção de episódios recorrentes desta doença permitindo a morte mais eficaz da levedura causando a infecção e impedindo o novo crescimento.

[00138] Este experimento é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia de uma formulação oral de SCY-078 em indivíduos adultos do sexo feminino com 18 anos e mais velhos com VVC moderada a grave. Este estudo inclui 1 a 4 diferentes regimes de dose de SCY-078. Os regimes de dose testados incluem administrar 1 a 3 doses de SCY-078 oral uma vez ao mês por 3 ou 6 meses, uma vez por semana por 3 ou 6 meses, para mencionar alguns.

[00139] SCY-078 é administrado oralmente como comprimidos

48 / 51 contendo 50 mg ou 100 mg ou 150 mg ou 200 mg ou 250 mg ou 300 mg ou 500 mg ou 750 mg do ingrediente ativo.

[00140] Os indivíduos neste estudo são solicitados a atender aos seguintes critérios de inclusão:

1. O indivíduo é um indivíduo do sexo feminino com 18 anos ou mais velho e está em bom estado geral de saúde.

[00141] 2. O indivíduo tem um diagnóstico de VVC sintomático recorrente, definido como pelo menos 3 episódios de VVC no ano passado, que satisfaz os seguintes critérios: a. Exame microscópico positivo com hidróxido de potássio a 10% (KOH) em uma amostra vaginal revelando formas de levedura (hifas/pseudo-hifas) ou leveduras em brotação com confirmação subsequente de cultura positiva para levedura.

[00142] b. pH vaginal ≤4,5

[00143] A eficácia é determinada principalmente pela porcentagem de indivíduos sem recorrência durante o período de observação. O período de observação é 6 ou 9 ou 12 meses. EXEMPLO 7 Um estudo de Fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, duplo- ‘modelo’, controlado por ativo para comparar a segurança e eficácia de SCY-078 oral para fluconazol oral em indivíduos com VVC aguda

[00144] Um estudo de fase 2 foi conduzido para avaliar a segurança, eficácia, tolerabilidade, e farmacocinéticos de cinco regimes de dose de SCY- 078 oral (administrado como o sal citrato) em comparação com fluconazol oral em pacientes adultos, do sexo feminino com VVC moderada a grave (definida como tendo um escore de sinais e sintomas (S&S) de 7 ou maior). Um total de 186 pacientes com intenção de tratar (ITT) foi randomizado em seis braços de tratamento diferentes como a seguir: cinco regimes de dosagem diferentes de SCY-078 oral e um braço de tratamento de fluconazol oral. A

49 / 51 população modificada com intenção de tratar (mITT) foi usada para análise de eficácia e incluiu 153 pacientes com infecção vaginal por Candida spp. confirmada por cultura (exame microscópico positivo de secreções vaginais mostrando levedura, pH vaginal ≤ 4,5) na linha de base. As doses de SCY- 078 testadas estavam na faixa de 600 mg a 1800 mg da dose total administrada ao longo da duração do tratamento, e as durações de tratamento eram 1 ou 3 dias: Tabela 7 Dose Total(mg) Regime de Dosagem Número de pacientes, ITT/mITT 600 mg SCY-078 300 mg BID por 1 dia 30 / 27 750 mg SCY-078 750 mg QD por 1 dia 32 / 26 900 mg SCY-078 450 mg BID por 1 dia 28 / 21 900 mg SCY-078 150 mg BID por 3 dias 32 / 29 1800 mg SCY-078 300 mg BID por 3 dias 32 / 26 150 mg Fluconazol 150 mg QD por 1 dia 32 / 24

[00145] O ponto final de eficácia primária era a cura clínica que, de acordo com as diretrizes FDA atuais, é definida como resolução completa (escore = 0) e todos os sinais e sintomas na visita do teste de cura no Dia 10 sem necessidade de terapia antifúngica adicional. Pontos finais secundários incluíram erradicação micológica (cultura negativa) e um ponto final compósito incluindo tanto cura clínica como erradicação micológica. A resposta foi avaliada também com base na porcentagem de pacientes que alcançaram um melhoramento notável em seus sinais e sintomas, ou alcançando um escore S&S de 0 ou 1 ou uma mudança absoluta (redução) no escore S&S compósito médio a linha de base. Um escore S&S é com base em sintomas relatados pelo paciente (queimação, comichão, e irritação) e sinais avaliados pelo investigador (intumescimento, vermelhidão, e escoriações); cada sinal e sintoma pode ser ausente, suave, moderado, ou grave, com um escore correspondente de 0 a 3; a escala de compósito total é de 0 a 18 pontos. A resposta foi avaliada adicionalmente avaliando o número de pacientes que receberam terapia antifúngica de resgate. Os pacientes foram avaliados na visita do teste de cura no Dia 10 e também na visita de acompanhamento no Dia 25. O estudo não foi projetado para alcançar diferenças estatísticas

50 / 51 significativas em qualquer um dos pontos finais avaliados.

[00146] Todos os regimes de dosagem de SCY-078 que foram testados alcançaram taxas significativas de cura clínica e erradicação micológica. Em particular, a administração de uma dose total de 600 mg SCY-078, dada em um esquema tipo BID (300 mg administrados duas vezes diariamente) por 1 dia, proveu atividade clínica e micológica ideal e tolerabilidade favorável. A exposição estimada com este BID de 300 mg para regime de dosagem de 1 dia é AUC0−24 em uma faixa de cerca de 3 a cerca de 8 μM*h, e Cmax em uma faixa de cerca de 200 a cerca de 500 nM.

[00147] Na visita do teste de cura no Dia 10, pacientes recebendo o regime de dosagem de 300 mg BID durante 1 dia (dose total de 600 mg) para SCY-078 mostraram taxas de respostas clínicas e micológicas em linha com as taxas de resposta de indivíduos no braço de referência fluconazol. Especificamente, a cura clínica foi relatada em 14 de 27 pacientes (52%) no braço de dose de SCY-078 de 600 mg, e em 14 de 24 pacientes (58%) no braço fluconazol. A porcentagem de pacientes mostrando um escore S&S de 0 ou 1 também foi comparável, com 70% e 71% de pacientes relatando este melhoramento na dose de SCY-078 de 600 mg e braço fluconazol, respectivamente. O escore S&S médio neste ponto do tempo era 1,0 em braço de dose de SCY-078 de 600 mg, versus 1,8 braço fluconazol. A erradicação micológica neste ponto no tempo foi de 63% para ambos os braços.

[00148] Na visita de acompanhamento no Dia 25, o braço com dose de SCY-078 de 600 mg mostrou uma tendência para resultados clínicos e micológicos melhorados em comparação com o braço fluconazol. Se pacientes continuassem a ter sinais e sintomas de VVC na visita do teste de cura ou mais tarde, medicação antifúngica de resgate poderia ser prescrita. Sete dos 24 pacientes tratados com fluconazol (29%) receberam medicação antifúngica de resgate, enquanto apenas um dos 27 pacientes tratados com 600 mg de SCY-078 (4%) receberam medicação antifúngica de resgate. Além

51 / 51 disso, a porcentagem de pacientes com cura clínica (resolução completa de sinais e sintomas) na visita de acompanhamento foi 70% para braço de dose de 600 mg de SCY-078, versus 50% para braço fluconazol. Uma diferença similar foi observada com a análise de escore S&S 0-ou-1 S&S, com 81% de pacientes que receberam 600 mg de SCY-078 alcançando este melhoramento, versus 58% de pacientes no braço fluconazol. Adicionalmente, o escore S&S médio no Dia 25 era 0,4 no braço dose de 600 mg de SCY-078, versus 2,6 no braço fluconazol, e para este ponto final os dois tratamentos resultaram em uma diferença estatisticamente significativa (p=0,1). Além do mais, no Dia 25, erradicação micológica foi alcançada em 48% de pacientes no braço de dose de SCY-078 de 600 mg, em comparação com 38% de pacientes no braço fluconazol.

[00149] A dose oral de 600 mg de SCY-078 foi geralmente bem tolerada, com eventos adversos gastrointestinais suaves a moderados autolimitados (geralmente um dia de duração) sendo os mais comumente relatados.

[00150] Embora esta invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referência às modalidades preferidas da mesma, será entendido, à luz da presente descrição pelos versados na técnica, que várias mudanças na forma e detalhes podem ser feitas na mesma sem sair do escopo da invenção englobada pelas reivindicações em anexo.

Claims (46)

1 / 11 REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento de uma infecção fúngica em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em que: X é O ou H, H; Re é C(O)NRfRg ou um grupo heteroarila de anel de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio em que o grupo heteroarila é opcionalmente mono-substituído em um carbono no anel com fluoro ou cloro ou em um nitrogênio no anel com oxigênio; Rf, Rg, R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio ou C1- C3 alquila; R8 é C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila ou C4-C5 cicloalquila- alquila; R9 é metila ou etila; e R8 e R9 são opcionalmente tomados juntos para formar um anel saturado de 6 membros contendo 1 átomo de oxigênio; em que a infecção fúngica é uma infecção por levedura ou mofo ocorrendo em uma condição ou uma área anatômica em que o pH é menor que cerca de 7.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que após a administração do composto ou do sal farmaceuticamente

2 / 11 aceitável ou hidrato do mesmo, o composto está presente no local da infecção em uma concentração eficaz para tratar a infecção por levedura ou mofo.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo é administrado de forma oral ou intravenosa.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo é administrado topicamente ou via injeção intra-lesional.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a infecção fúngica é selecionada do grupo consistindo em: infecção vaginal por levedura, abscesso fúngico, empiema e uma infecção do trato gastrointestinal superior.

6. Método de tratamento de uma infecção fúngica em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (II): (II) que é ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecaidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran- 7-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo,

3 / 11 em que a infecção fúngica é uma infecção por levedura ou mofo ocorrendo em uma condição ou uma área anatômica em que o pH é menor que cerca de 7.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o pH está entre cerca de 4 e cerca de 6.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o pH é de cerca de 5 ou menor.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o pH é cerca de 4,5 ou menor.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a infecção fúngica é causada por Candida spp.

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a infecção fúngica é candidíase vulvovaginal.

12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a infecção fúngica é candidíase vulvovaginal recorrente.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano.

14. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a concentração eficaz para tratar a infecção por levedura ou mofo é menor do que a concentração do composto que seria necessária para tratar uma infecção por levedura ou mofo ocorrendo a um pH de cerca de 7 ou maior.

15. Método de prevenção de uma infecção fúngica em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I):

4 / 11 (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em que: X é O ou H, H; Re é C(O)NRfRg ou um grupo heteroarila de anel de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio em que o grupo heteroarila é opcionalmente mono-substituído em um carbono no anel com fluoro ou cloro ou em um nitrogênio no anel com oxigênio; Rf, Rg, R6 e R7 são cada independentemente hidrogênio ou C1- C3 alquila; R8 é C1-C4 alquila, C3-C4 cicloalquila ou C4-C5 cicloalquila- alquila; R9 é metila ou etila; e R8 e R9 são opcionalmente tomados juntos para formar um anel saturado de 6 membros contendo 1 átomo de oxigênio; em que a infecção fúngica é uma infecção por levedura ou mofo ocorrendo em uma condição ou uma área anatômica em que o pH é menor que cerca de 7.

16. Método de prevenção de uma infecção fúngica em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (II):

5 / 11 (II) que é ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecaidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran- 7-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em que a infecção fúngica é uma infecção por levedura ou mofo ocorrendo em uma condição ou uma área anatômica em que o pH é menor que cerca de 7.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizado pelo fato de que após a administração do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, o composto está presente no local da infecção em uma concentração eficaz para prevenir a ocorrência da infecção por levedura ou mofo.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizado pelo fato de que a infecção fúngica é causada por Candida spp.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizado pelo fato de que a infecção fúngica é candidíase vulvovaginal.

20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

6 / 11 15 a 16, caracterizado pelo fato de que a infecção fúngica é candidíase vulvovaginal recorrente.

21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizado pelo fato de que o pH está entre cerca de 4 e cerca de 6.

22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizado pelo fato de que o pH é de cerca de 5 ou menor.

23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizado pelo fato de que o pH é de cerca de 4,5 ou menor.

24. Método de tratamento de infecção por candidíase vulvovaginal (VVC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (II): (II) que é (1ácido S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecaidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran- 7-carboxílico, em que a infecção por VVC ocorre em uma condição ou uma área anatômica em que o pH é menor que cerca de 5.

25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II) é administrado oralmente.

7 / 11

26. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II) é administrado topicamente.

27. Método de tratamento de infecção por candidíase vulvovaginal (VVC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (II): (II) o composto sendo ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR ,14R,15R)-15-[[2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecaidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran- 7-carboxílico, em que a infecção por VVC ocorre em uma condição ou uma área anatômica em que o pH é menor que cerca de 5.

28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (II) é administrado oralmente.

29. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (II) é administrado topicamente.

30. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o sal citrato do composto de Fórmula (II) é administrado.

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31. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (II) é administrado oralmente em um comprimido.

32. Método de tratamento de uma infecção fúngica em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (IIa): (IIa) que é ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecaidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran- 7-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em que a infecção fúngica é uma infecção por levedura ou mofo ocorrendo em uma condição ou uma área anatômica em que o pH é menor que cerca de 7.

33. Método de prevenção de uma infecção fúngica em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (IIa):

9 / 11 (IIa) que é ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecaidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran- 7-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em que a infecção fúngica é uma infecção por levedura ou mofo ocorrendo em uma condição ou uma área anatômica em que o pH é menor que cerca de 7.

34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 33, caracterizado pelo fato de que o pH está entre cerca de 4 e cerca de 6.

35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 33, caracterizado pelo fato de que o pH é de cerca de 5 ou menor.

36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 33, caracterizado pelo fato de que o pH é de cerca de 4,5 ou menor.

37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 33, caracterizado pelo fato de que a infecção fúngica é causada por Candida spp.

38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 33, caracterizado pelo fato de que a infecção fúngica é candidíase vulvovaginal.

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39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 33, caracterizado pelo fato de que a infecção fúngica é candidíase vulvovaginal recorrente.

40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 33, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano.

41. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a concentração eficaz para tratar a infecção por levedura ou mofo é menor do que uma concentração do composto que seria necessária para tratar uma infecção por levedura ou mofo ocorrendo a um pH de cerca de 7 ou maior.

42. Método de tratamento de infecção por candidíase vulvovaginal (VVC) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (IIa): (IIa) o composto sendo ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR, 14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil ]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecaidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran- 7-carboxílico, em que a infecção por VVC ocorre em uma condição ou uma área anatômica em que o pH é menor que cerca de 5.

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43. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (IIa) é administrado oralmente.

44. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (IIa) é administrado topicamente.

45. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o sal citrato do composto de Fórmula (IIa) é administrado.

46. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (IIa) é administrado oralmente em um comprimido.