TW201919476A

TW201919476A - 在酸性ph值下具有經增強活性之抗真菌劑

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Publication number: TW201919476A
Application number: TW107127013A
Authority: TW
Inventors: 岡札萊茲大衛 A 安古洛
Original assignee: 美商塞納西斯公司
Priority date: 2017-08-04
Filing date: 2018-08-03
Publication date: 2019-06-01
Also published as: MD3661503T2; WO2019028034A1; US11534433B2; JP7214714B2; HUE060508T2; TWI805600B; KR20200044823A; MA49751B1; RS63746B1; HRP20221414T1; PT3661503T; JP2020529999A; EP3661503A1; AU2018309718A1; EP3661503B1; AU2018309718B2; EA202090445A1; DK3661503T3; CN111093655A; ES2932658T3

Abstract

恩夫芬淨(Enfumafungin)衍生物類三萜抗真菌化合物係由於其在pH低於約7之酸性條件條件下之未預期的經增強功效而用於治療或預防在此類條件中或下發生的真菌感染。該等恩夫芬淨衍生物類三萜 (或其醫藥學上可接受之鹽或水合物)為(1,3)-β-D-葡聚糖合成之抑制劑且適用於治療或預防在具有低pH之解剖區域(諸如陰道腔)中或在酸性局部環境條件下發生的酵母菌或黴菌感染，諸如在真菌膿腫、蓄膿或上胃腸道感染中發現之彼等者。

Description

在酸性PH值下具有經增強活性之抗真菌劑

本發明係關於恩夫芬淨(enfumafungin)衍生物類三萜抗真菌化合物治療或預防在pH低於約7之酸性條件中或下發生的真菌感染的用途。更詳言之，本發明係關於為(1,3)-β-D-葡聚糖合成之抑制劑之衍生物三萜化合物(或其醫藥學上可接受之鹽或水合物)在治療或預防在具有低酸性pH之條件或解剖區域中發生的酵母菌或黴菌感染；此類感染包括其中pH通常約4至約4.5的陰道酵母菌感染、其中pH通常約5.5至約6.8之膿腫及上胃腸道之感染。展示在酸性pH下增強之抗真菌效能的抗真菌劑經預期提供在於低pH條件下發生之真菌感染(諸如外陰陰道念珠菌病(VVC)、膿腫及上胃腸道感染)的治療方面的優勢。

真菌感染係主要的健康問題且通常表現為侵襲性或全身性真菌疾病(例如念珠菌血症、侵襲性麯黴病)、局部真菌感染(例如肋膜蓄膿及侷限於腹部、大腦、肺部等之膿腫)及黏膜皮膚感染(例如口部、食道及外陰陰道念珠菌病)。感染之類型及範疇取決於真菌病原體之致病性因子、宿主之防禦及所涉及之解剖區域。

嚴重的全身性或侵襲性真菌感染更常見於免疫功能不全患者(諸如，接受化療以治療惡性病或接受免疫調節劑以治療慢性發炎病狀或患有後天性抑或由於遺傳病症導致之免疫不全的患者)中。不管當前可用的抗真菌療法如何，全身性真菌感染伴隨有高達50%之死亡率，其視病原體及患者之基礎病狀而定。

局部真菌感染通常經由酵母菌自其通常定殖至通常無菌的區域(例如在腸穿孔或手術後的腹腔膿腫)或自進入血液或淋巴系統而達到特定器官(例如肺、肝脾)及產生深部感染的真菌之傳播。在外傷或手術後繼發於腸胃漏之膿腫通常為涉及念珠菌及細菌的混合感染，且通常具有在膿腫內之低pH (例如膿腫內介於約5.5至約6.8的pH)。

黏膜皮膚真菌感染可發生在免疫功能不全以及非免疫功能不全之個人中。最常見的黏膜皮膚真菌感染為外陰陰道念珠菌感染，其主要由假絲酵母之物質引起且通常被稱作外陰陰道念珠菌病(VVC)。VVC經估計會在其壽命期間感染70%至75%女性至少一次(Sobel J., 外陰陰道念珠菌病(Vulvovaginal candidiasis ), Lancet 369:1961-71 (2007))，且雖然未危及生命，但可對受感染個人，尤其在罹患反覆發作之彼等個人之生活品質有實質影響。VVC之診斷及治療以及生產力由於病狀之損失經估計在美國花費約$10億(Foxman B,等人，Candida vaginitis : self - reported incidence and associated costs , Sex Transm Dis 2000, 27: 230-35 (2000))。雖然大部分女性僅呈現出VVC之偶發性發作，但一些女性具有更慢性表現及/或通常被稱作復發性VVC (rVVC)之反覆發作。若干局部及兩種口服抗真菌劑(氟康唑(fluconazole)及伊曲康唑(itraconazole)經批准用於全局治療VVC，但不存在用於rVVC之經批准療法。在美國，氟康唑僅為經批准用於VVC及全局之口服藥，其為最常用的用以治療此病狀之口服抗真菌劑。然而，在Diflucan^® 標籤下報導之口服氟康唑之研究中，在大致一半VVC案列中達成關於徵兆及症狀的完全消退及陰性氫氧化鉀檢查及陰性培養物之研究中定義的治療治癒。參見Diflucan^® (氟康唑標籤(2011年5月)。陰道環境之pH為酸性的(約4至約4.5之pH)且在念珠菌感染期間保持不變；此低pH環境被視為至少部分係利用VVC之當前抗真菌療法之次佳治療結果的原因(Danby CS,等人，Effect of pH on in vitro susceptibility of Candida glabrata and Candida albicans to 11 antifungal agents and implications for clinical use , Antimicrob Agents Chemother 56: 1403-6 (2012))。

抗真菌劑之表現為最低抑制濃度(MIC)的效能頻繁受pH影響，該最低抑制濃度(MIC)經展示為抑制生物體在所測試分離株之50% (MIC₅₀ )或90% (MIC₉₀ )中之生長。考慮到歸因於用於測定MIC之方法的變化性，在任一方向上的為4倍或更小的MIC差異的臨床關聯性可能難以確定，使得4倍差例如可並非在臨床上顯著。另一方面，大於4倍之變化大體上被視為在臨床上有意義且很可能係顯著的。鑒於發生感染之環境之pH可能變化且可對既定治療感染之抗真菌劑的臨床功效有影響，pH對抗真菌效能之影響已經研究及報導。儘管關於低pH下之抗真菌活性的大部分研究已著重於引起VVC之分離株，相同念珠菌屬導致其他感染，其中pH經預期為酸性的(例如腹部膿腫、反流性食道念珠菌病、肋膜蓄膿等)；因此，來自此等報導的表明抗真菌劑在低pH下之減少效能的研究結果經預期為適用於較寬陣列之臨床病狀，其中低pH為常見因素。

Danby等人(2012)進行極其全面研究，其評估pH對11種抗真菌劑對引起VVC之最常見念珠菌屬的抗真菌效能的影響。來自該研究之結果指示：對於大部分抗真菌劑，存在MIC之增加(例如大於4倍)，其指示當與中性pH條件(例如pH為7))時，抗真菌效能在酸性條件(例如pH為4)下之降低。大體而言，屬於唑化學類別之所有抗真菌劑且特別是氟康唑(在世界大部分地區中用於VVC之唯一可用口服唑試劑)明顯受此現象影響，其指示將在感染在中性pH條件(例如pH約7)下發生時被視為易受影響之許多念珠菌菌株在pH環境為酸性(例如pH約4至4.5) (諸如在VVC中)時有抗性。Danby C等人(2012)得出以下結論：在酸性pH下之抗真菌效能的降低為解釋一些抗真菌劑在VVC中之功效缺乏的重要因素，其中pH通常為約4至4.5。儘管在Danby等人(2012)的此實驗中測試之一些抗真菌劑表現出受pH降低的影響較小，但無一者展示出抗真菌效能在酸性條件下之顯著增加(例如，MIC之降低＞3/4)。表 A . 在不同 pH 條件下對於陰道念珠菌分離株的 抗真菌易感性 ( 改編自 Danby 等人 ( 2012 ))

pH對抗真菌效能之影響及其對於VVC之治療之潛在暗示亦由Boikov等人報導：在pH 7及4下之新穎棘白菌素CD101對來自患有外陰陰道念珠菌病之患者的念珠菌分離株的活體外活性，J Antimicrob Chemother 72: 1355-1358 (2017)。在Boikov等人研究中，在pH 7及pH 4下評估經審批用於VVC之唑(氟康唑及伊曲康唑)以及三種批准的棘白菌素(卡泊芬淨、米卡芬淨及阿尼芬淨)及處於開發中之一種棘白菌素(CD101)康通常與VVC相關之念珠菌屬的抗真菌活性。唑及棘白菌素(唯一可用的葡聚糖合成抑制劑)之效能受低pH不利影響，確定來自更早研究之結果：此現象對於一種抗真菌類別(唑)並不獨特，但一些藥物類別相比其他藥物類別似乎更受影響。此外，與先前報導之結果一致，不存在抗真菌效能在酸性條件下之顯著增加(例如MIC之降低＞3/4)的實例。因此，來自此項技術之一般期望在於抗真菌劑之效能在至少一定程度上不利地受低pH條件影響。

恩夫芬淨為在與歐刺柏之活葉相關的黑酵母菌屬(Hormonema spp .)之醱酵中產生的半縮醛三萜醣苷(美國專利第5,756,472號；Pelaez等人,Systematic and Applied Microbiology , 23:333-343, 2000；Schwartz等人,JACS , 122:4882-4886, 2000；Schwartz, R.E.,Expert Opinion on Therapeutic Patents ,11 ( 11 ) :1761-1772, 2001)。恩夫芬淨為具有活體外抗真菌活性之若干三萜醣苷中之一者。恩夫芬淨及其他抗真菌類三萜糖苷之抗真菌作用模式經測定為藉由其對(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶之特異性作用抑制真菌細胞壁葡聚糖合成(Onishi等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy , 44: 368-377 (2000)；Pelaez等人，(2000))。1,3-β-D-葡聚糖合成酶仍為抗真菌藥物作用之有吸引力的靶標，因為其存在於許多病原性真菌中且因此提供寬抗真菌譜。此外，因為不存在與(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶之哺乳動物配對物，故本文所描述之恩夫芬淨衍生物具有很少或沒有基於機制之毒性。根據本發明之所用恩夫芬淨之類三萜化合物衍生物已表明抗念珠菌之真菌分離株的活性，該等真菌分離株包括對唑或其他葡聚糖合成酶抑制劑有抗性之彼等分離株(例如脂肽試劑，諸如棘白菌素)，指示恩夫芬淨衍生物之生物及分子標靶不同於其他葡聚糖合成酶抑制劑之生物及分子標靶。

已在例如國際專利公開案第WO 2007/126900號及第WO 2007/127012號中揭示各種恩夫芬淨衍生物。

此等恩夫芬淨衍生物之某些代表可經口投與，已展示出抗念珠菌屬之抗真菌活性且已展示出至組織(包括陰道組織)中之充分分佈。然而，同時，先前研究展示在酸性pH環境中且更具體地在類似於陰道環境之pH環境(其pH約4至4.5)下，各種試劑抗念珠菌之抗真菌效能的大體減少。參見Danby等人(2012)及Boikoy等人(2017)。

在關於VVC治療之可行性研究中評估SCY-078 (本文所描述之恩夫芬淨衍生物之代表性化合物)之抗真菌活性。

作為可行性評估之第一步驟，在患有中度至重度急性VVC之96個患者中進行概念驗證探測性試驗。個體經口接收SCY-078錠劑，在第1天以1250 mg之劑量投與，接著一日一次投與750 mg，持續2至4天。亦包括在經批准之劑量(150 mg，單次劑量)接受口服氟康唑之患者之對比群。SCY-078之兩種劑量方案展示出類似活性。功效結果概述於下表中：表 B . 意向治療 ( ITT ) 人群 * 在此研究中，臨床治癒經定義為在未使用其他抗真菌治療之情況下的感染徵兆及症狀的消退(在試藥參觀時，在基線處評分為2或1之徵兆及症狀應為0，且在基線處評分為3之徵兆及症狀應為0或1)；真菌根除經定義為用於基線酵母菌病原體之陰性培養物；且治療治癒經定義為臨床治癒及真菌根除兩者。

鑒於各種化合物，包括迄今為止可供使用之所有臨床相關類別之抗真菌劑(諸如唑、多烯及棘白菌素)，已展示出在酸性pH環境下(Danby等人(2012)及Boikoy等人(2017))及更具體地在類似於陰道環境之pH環境(其pH為約4至4.5)下的經降低效能，作為針對其中預期低pH的真菌感染開發抗真菌劑之恩夫芬淨衍生物類別之可行性評定中的下一步驟，在不同pH條件下評估SCY-078之抗真菌活性。

在此項技術中存在對於用於人類，特別是用於發生在低pH條件下之真菌感染(諸如外陰陰道念珠菌病及胃腸道感染)之治療中的抗真菌療法，其中抗真菌維持在低pH條件下之效能。

出人意料地發現，恩夫芬淨衍生之類三萜化合物SCY-078-a——本文所描述之恩夫芬淨衍生物之代表性化合物——並未展示在低pH條件下之經降低效能。此外，化合物出乎意料地展現在此類條件下之增加之活性。恩夫芬淨衍生物衍生之類三萜化合物出人意料地顯現在表示陰道環境之低pH (pH 4.5)下之顯著增強的抗真菌活性。另外，SCY-078展示在經口投與小鼠之後的良好生物可用性及廣泛組織分佈。當此類治療或預防涉及經口投與時，此類特徵對於真菌感染(包括VVC)之治療及預防至關重要。

本發明係關於使用恩夫芬淨衍生物用於治療或預防在酸性條件(例如低於約5之pH)中或下發生之真菌感染。恩夫芬淨衍生物及其醫藥學上可接受之鹽或水合物適用於抑制(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶，且尤其適用於預防或治療在例如pH為約5或較低之酸性局部條件下發生的真菌感染，該等酸性局部條件為在此項技術中需要強效抗真菌活性之感染情境。

本發明解決此項技術中之需要，諸如上文所述之彼等需要，係因為本文所描述之恩夫芬淨衍生物不僅出乎意料地(a)保留在酸性pH下之活性，而且(b)甚至更出人意料地，展現在低pH條件下顯著增強之抗真菌效能。在預期酸性pH且其他抗真菌劑將經預期歸因於低pH局部環境而具有降低之效能的區域中之真菌感染的治療中，此等特性係特別適用及相關的。預期低pH環境之真菌感染之一些實例包括(但不限於)外陰陰道念珠菌病(VVC)、腹部膿腫、肋板蓄膿、肺膿腫、肝膿腫及口咽或食道膿腫。

本發明之應用包括(但不限於)更易於在感染部位處達成可有效治療或預防酸性條件下之真菌感染的(恩夫芬淨衍生物之)濃度(例如，更易於達成高於治療或預防酸性條件下之真菌感染所需的MIC的濃度)的能力，係因為此等化合物之抗真菌活性出人意料地在酸性條件下增強。因為抗真菌活性在酸性條件下增強，治療或預防低pH條件下之感染所需的本發明之恩夫芬淨衍生物之MIC低於治療或預防在約為7之pH條件下的感染所需的恩夫芬淨衍生物之MIC。本發明亦使得有可能治療或預防在酸性pH條件下(例如，在約5或較低之pH下)發生的真菌感染，以投與一定劑量之恩夫芬淨衍生物，該等劑量低於治療約為7之pH條件下之真菌感染所需的劑量。

本發明提供式(I)化合物或其醫學藥上可接受之鹽或水合物之用途：其中： X為O或H、H； R^e 為C(O)NR^f R^g 或含有1或2個氮原子之6員環雜芳基，其中雜芳基視情況在環碳上經氟或氯單取代或在環氮上經氧單取代； R^f 、R^g 、R⁶ 及R⁷ 各自獨立地為氫或C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 為C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₄ 環烷基或C₄ -C₅ 環烷基-烷基； R⁹ 為甲基或乙基；且 R⁸ 及R⁹ 視情況結合在一起以形成含有1個氧原子之6員飽和環，其在個體中用於治療或預防在酸性pH條件下發生之真菌感染。該真菌感染可為在pH低於約7 (包括例如pH約5、約4.5或約4)之條件或解剖區域中發生的酵母菌或黴菌感染。此類感染包括(但不限於)陰道酵母菌感染、在任何位置之真菌膿腫或蓄膿及在上胃腸道中之感染。

本發明亦提供藉由投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物治療或預防個體內在酸性pH條件下發生之真菌感染的方法。此外，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物之用途，其用於製備供治療個體之在酸性pH條件下發生之真菌感染用的藥劑。

先前報導已展示，大部分抗真菌劑之效能在低pH下降低。迄今為止，當在酸性條件下對光滑念珠菌(Candida glabrata )及白色念珠菌(Candida albicans ) (最常見的導致人體內之感染的念珠菌屬)進行測試時，並無抗真菌劑展示出效能之顯著增加(例如，如藉由MIC之降低＞3/4展示)。出乎意料地，當在低pH下測試時，本文所描述之恩夫芬淨衍生物展示其抗真菌效能之顯著增強，從而為在使用化合物以治療或預防低pH條件下之真菌感染時的未預期臨床益處提供基礎。酸性條件下之恩夫芬淨衍生物之經增強活性之潛在臨床益處的實例包括(但不限於)：在於酸性條件下發生之真菌感染的治療或預防方面的經改良功效、達成高於致病性真菌病原體之MIC的組織濃度的經增強可能性(提供殺滅或預防病原體生長之較大機會)，及在投與低於治療或預防中性pH條件下之感染將所需劑量的劑量之恩夫芬淨衍生物時達成成功結果的機會。

本發明提供式(I)化合物或其醫學藥上可接受之鹽或水合物之用途：其中： X為O或H、H； R^e 為C(O)NR^f R^g 或含有1或2個氮原子之6員環雜芳基，其中雜芳基視情況在環碳上經氟或氯單取代或在環氮上經氧單取代； R^f 、R^g 、R⁶ 及R⁷ 各自獨立地為氫或C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 為C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₄ 環烷基或C₄ -C₅ 環烷基-烷基； R⁹ 為甲基或乙基；且 R⁸ 及R⁹ 視情況結合在一起以形成含有1個氧原子之6員飽和環，其在個體中用於治療或預防在酸性pH條件下發生之真菌感染。該真菌感染可為在pH低於約7 (諸如pH介於約4至約6.8之間)之條件或解剖區域中發生的酵母菌或黴菌感染。在一些實施例中，pH在約4至約6之範圍內；且在某些實施例(諸如陰道酵母菌感染)中，pH低於約5，且更具體地可在約4與約4.5之間。可藉由本發明之方法治療及/或預防的感染包括(但不限於)陰道酵母菌感染、在任何位置中之真菌膿腫或蓄膿及在上胃腸道中之感染。

本發明亦提供藉由投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物治療或預防個體之在酸性pH條件下發生之真菌感染的方法。此外，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物之用途，其用於製備供治療個體之在酸性pH條件下發生之真菌感染用的藥劑。

本發明亦提供式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物之用途：其中取代基如在式(I)中所提供，其在個體中用於治療或預防在酸性pH條件下發生之真菌感染。該真菌感染可為在pH低於約7 (諸如pH介於約4至約6.8之間)之條件或解剖區域中發生的酵母菌或黴菌感染。在一些實施例中，pH在約4至約6之範圍內；且在某些實施例(諸如陰道酵母菌感染)中，pH低於約5，且更具體地可在約4與約4.5之間。可藉由本發明之方法治療及/或預防的感染包括(但不限於)陰道酵母菌感染、在任何位置中之真菌膿腫或蓄膿及在上胃腸道中之感染。

本發明亦提供藉由投與式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物治療或預防個體之在酸性pH條件下發生之真菌感染的方法。此外，本發明提供式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物之用途，其用於製備供治療個體之在酸性pH條件下發生之真菌感染用的藥劑。

在實施例1中：X為H、H，且其他取代基如在式(I)中所提供。

在實施例2中：R^e 為視情況在環碳上經氟或氯單取代或在環氮上經氧單取代的吡啶基或嘧啶基，且其他取代基如實施例1或式(I)中所提供。

在實施例3中：R^e 為4-吡啶基，且其他取代基如實施例1或式(I)中所提供。

在實施例4中：R^e 為C(O)NH₂ 或C(O)NH(C₁ -C₃ 烷基)且其他取代基係如實施例1中或式(I)中所提供。

在實施例5中：R⁸ 為C₁ -C₄ 烷基且R⁹ 為甲基；且其他取代基如實施例1、2、3或4或式(I)中所提供。

在實施例6中：R⁸ 為第三丁基，R⁹ 為甲基；且其他取代基如實施例1、2、3或4或式(I)中所提供。

在實施例7中：R⁶ 及R⁷ 各獨立地為氫或甲基，且其他取代基如實施例1、2、3、4、5或6或式(I)中所提供。

在實施例1'中：X為H、H，且其他取代基如在式(IA)中所提供。

在實施例2'中：R^e 為視情況在環碳上經氟或氯單取代或在環氮上經氧單取代的吡啶基或嘧啶基，且其他取代基如實施例1'或式(Ia)中所提供。

在實施例3'中：R^e 為4-吡啶基，且其他取代基如實施例1'或式(Ia)中所提供。

在實施例4'中：R^e 為C(O)NH₂ 或C(O)NH(C₁ -C₃ 烷基)且其他取代基如實施例1'或式(Ia)中所提供。

在實施例5'中：R⁸ 為C₁ -C₄ 烷基且R⁹ 為甲基；且其他取代基如實施例1'、2'、3'或4'或式(Ia)中所提供。

在實施例6'中：R⁸ 為第三丁基，R⁹ 為甲基；且其他取代基如實施例1'、2'、3'或4'或式(Ia)中所提供。

在實施例7'中：R⁶ 及R⁷ 各獨立地為氫或甲基，且其他取代基如實施例1'、2'、3'、4'、5'或6'或式(Ia)中所提供。

在較佳實施例中，本發明提供式(II)化合物，其為(1S ,4aR ,6aS ,7R ,8R ,10aR ,10bR ,12aR ,14R , 15R )-15-[[2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R )-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H -1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-4H -1,4a-丙醯-2H -啡啉并[1,2-c]哌喃-7-甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物之用途，其在個體中用於治療或預防在酸性pH條件下發生之真菌感染。該真菌感染可為在pH低於約7 (諸如pH介於約4至約6.8之間)之條件或解剖區域中發生的酵母菌或黴菌感染。在一些實施例中，pH在約4至約6之範圍內；且在某些實施例(諸如陰道酵母菌感染)中，pH低於約5，且更具體地可在約4與約4.5之間。可藉由本發明之方法治療及/或預防的感染包括(但不限於)陰道酵母菌感染、在任何位置中之真菌膿腫或蓄膿及在上胃腸道中之感染。

本發明亦提供藉由投與式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物治療或預防個體內在酸性pH條件下發生之真菌感染的方法。此外，本發明提供式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物之用途，其用於製備供治療個體之在酸性pH條件下發生之真菌感染用的藥劑。

在其他較佳實施例中，本發明提供式(IIa)化合物(在本文中被稱作SCY-078)：其為(1S ,4aR ,6aS ,7R ,8R ,10aR ,10bR ,12aR ,14R , 15R )-15-[[(2R )-2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R )-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H -1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-4H -1,4a-丙醯-2H -啡啉并[1,2-c]哌喃-7-甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物之用途，其在個體中用於治療或預防在酸性pH條件下發生之真菌感染。該真菌感染可為在pH低於約7 (諸如pH介於約4至約6.8之間)之條件或解剖區域中發生的酵母菌或黴菌感染。在一些實施例中，pH在約4至約6之範圍內；且在某些實施例(諸如陰道酵母菌感染)中，pH低於約5，且更具體地可在約4與約4.5之間。可藉由本發明之方法治療及/或預防的感染包括(但不限於)陰道酵母菌感染、在任何位置中之真菌膿腫或蓄膿及在上胃腸道中之感染。

本發明亦提供藉由投與式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物治療或預防個體內在酸性pH條件下發生之真菌感染的方法。此外，本發明提供式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物之用途，其用於製備供治療個體之在酸性pH條件下發生之真菌感染用的藥劑。

在較佳實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物之磷酸鹽係如本文所描述來使用或投與。

在較佳實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物之檸檬酸鹽係如本文所描述來使用或投與。

本發明亦提供包含式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物的醫藥組合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之用途，其在個體內用於治療或預防在酸性pH條件下發生之真菌感染。該真菌感染可為在pH低於約7 (諸如pH在約4至約6之範圍中，或更具體地pH約5、約4.5或約4)之條件或解剖區域中發生的酵母菌或黴菌感染。此類感染包括(但不限於)陰道酵母菌感染、在任何位置之真菌膿腫或蓄膿及在上胃腸道中之感染。舉例而言，陰道環境中之pH為約4至4.5，且膿腫之pH可在約5.5至6.8之範圍內。

本發明亦提供藉由投與包含式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物的醫藥組合物治療或預防個體內在酸性pH條件下發生之真菌感染的方法。

在對上述實施例中的化合物之描述中，僅在取代基提供符合定義之穩定化合物的限度內包括所指示取代。

式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物形式具有抗酵母菌及其他真菌之抗菌(例如抗真菌)活性，該等真菌包括以下中之一或多者：枝頂孢屬(Acremonium )、犁頭黴屬(Absidia ) (例如繖形犁頭黴)、交鏈孢屬(Alternaria )、麴菌屬( Aspergillus ) (例如棒狀麴菌(Aspergillus clavatus )、黃麴菌(Aspergillus flavus )、熏煙色麴菌(Aspergillus fumigatus )、小巢狀麴菌(Aspergillus nidulans )、黑麯黴(Aspergillus niger )、土麴菌(Aspergillus terreus )及雜色麴菌(Aspergillus versicolor ))、平臍蠕孢屬(Bipolaris )、芽生菌屬(Blastomyces ) (例如皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis )、芽生裂殖菌屬(Blastoschizomyces ) (例如頭狀芽生裂殖菌屬(Blastoschizomyces capitatus )、念珠菌(Candida ) (例如，白色念珠菌(Candida albicans )、光滑念珠菌(Candida glabrata )、吉利蒙念珠菌(Candida guilliermondii )、克弗念珠菌(Candida kefyr )、克魯斯念珠菌(Candida krusei )、葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae )、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis )、高里念珠菌(Candida pseudotropicalis )、星形念珠菌(Candida stellatoidea )、熱帶念珠菌(Candida tropicalis )、高蛋白念珠菌(Candida utilis )、解脂念珠菌(Candida lipolytica )、無名念珠菌(Candida famata )及皺落念珠菌(Candida rugosa ))、分枝孢子菌屬(例如卡氏枝孢黴(Cladosporium carrionii )及分枝孢子菌屬三氯化物(Cladosporium trichloides )、粗球菌(Coccidioides )(例如粗球孢子菌(Coccidioides immitis ))、隱球酵母(隱球酵母)(例如新型隱球菌(Cryptococcus neoformans )、彎孢屬(Curvularia )、小克銀漢黴菌(Cunninghamella )(例如小克銀漢黴菌線蟲(Cunninghamella elegans )、皮黴癬菌(Dermatophyte )、外瓶黴屬(Exophiala )(例如外瓶黴屬皮炎芽生菌(Exophiala dermatitidis )及棘狀外瓶黴(Exophiala spinifera )、表皮癬菌(Epidermophyton )(例如絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum ))、著色真菌屬(例如裴氏著色真菌(Fonsecaea pedrosoi ))、鐮刀菌屬((例如腐皮鐮刀菌(Fusarium solani ))、地絲菌屬(Geotrichum ) (例如候選地絲菌(Geotrichum candiddum )及石鬆地絲菌(Geotrichum clavatum )、組織漿菌(例如莢膜組織胞漿菌變異體( Histoplasma capsulatum var . capsulatum )、馬拉色氏黴菌屬(Malassezia )(例如糠秕疹小芽孢菌(Malassezia furfur )、小芽孢菌(Microsporum ) (例如狗小孢黴(Microsporum canis )及石膏狀小孢黴(Microsporum gypseum ))、白黴菌屬(Mucor )、副球孢子菌(Paracoccidioides )(例如巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis ))、青黴菌屬(Penicillium ) (例如馬爾尼菲青黴菌(Penicillium marneffei )、瓶黴屬(Phialophora )、卵形糠疹癬菌屬(Pityrosporum ovale )、肺囊蟲(Pneumocystis ) (例如肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii )、假黴樣真菌屬(Pseudallescheria )(例如阿利什黴(Pseudallescheria boydii )、根黴菌屬(根黴菌屬)(例如定為小孢根黴(Rhizopus microsporus var . rhizopodiformis )及酒麴菌(Rhizopus oryzae ))、酵母屬(例如釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae )、足分支菌屬(Scedosporium )(例如尖端賽多袍子屬(Scedosporium apiosperum ))、帚黴屬(Scopulariopsis )、孢子絲菌屬(Sporothrix ) (例如申克孢子絲菌(Sporothrix schenckii )、木黴菌屬(Trichoderma )、發癬菌(Trichophyton ) (例如發瘡小芽胞癬菌(Trichophyton mentagrophytes )及紅色發癬菌(Trichophyton rubrum ))及毛芽胞酵母(Trichosporon ) (例如阿薩希毛芽胞酵母(Trichosporon asahii )、貝格利毛芽胞酵母(Trichosporon beigelii )及皮狀毛芽胞酵母(Trichosporon cutaneum ))。該等化合物不僅適用於抵抗引起全身性人類病原性真菌感染之生物，而且適用於抵抗引起淺表真菌感染的生物體，諸如木黴菌屬及其他念珠菌屬。化合物尤其有效抵抗念珠菌屬及曲黴菌屬。

考慮到其抗真菌活性，式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物形式適用於治療及/或預防外陰、陰道、皮膚、眼球、毛髮、指甲、口腔黏膜、胃腸道、支氣管、肺、肋膜、腹膜、心內膜、大腦、腦膜、泌尿器官、陰道部、口腔、眼部、全身、腎臟、支氣管、心臟、外耳道、骨、鼻腔、副鼻腔、脾臟、肝臟、真皮組織、淋巴管、胃腸、關節、肌肉、肌腱、肺之間質漿細胞、血液等等中的各種淺表、皮膚、黏膜皮膚、皮下及全身性黴菌感染中之一或多者。

式(I)、(II)及(IIa)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物形式適用於預防及治療各種傳染病中之一或多者，諸如外陰陰道念珠菌病(VVC)、皮膚真菌病(例如發癬菌病、癬菌病或癬感染)、甲溝炎、變色糠疹、紅癬、擦疹、真菌尿布疹、念珠菌性外陰陰道炎、念珠菌龜頭炎、外耳炎、念珠菌病(皮膚及黏膜皮膚念珠菌病)、慢性黏黏念珠菌病(例如鵝口瘡及陰道念珠菌病)、隱球菌病(cryptococcosis)、地黴病(geotrichosis)、毛孢子菌病(trichosporosis)、麯黴病(aspergillosis)、青黴病(penicilliosis)、珠廉孢菌素病(fusariosis)、接合菌病(zygomycosis)、孢子絲菌病(sporotrichosis)、產色黴菌病(產色黴菌病)、球黴菌病(coccidioidomycosis)、組織漿菌病(histoplasmosis)、芽生菌病(blastomycosis)、巴西副球黴菌病(paracoccidioidomycosis)、皮氏硬骨病(pseudallescheriosis)、足菌病(mycetoma)、真菌角膜炎(fungal keratitis)、耳黴菌病(otomycosis)、肺孢子蟲病(pneumocystosis)、真菌膿腫、真菌肋膜及蓄膿及真菌血症(fungemia)。式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物形式亦可用作預防全身性及表面真菌感染的預防劑。

式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物形式可用於預防患有復發性VVC的患者之VVC反覆。作為預防免疫功能不全患者(例如，AIDS患者、接受癌症療法之患者或移植患者)之感染中的選擇性腸道去污療法之部分，用作預防劑可例如為適當的。在抗生素治療期間預防真菌過度生長亦可為一些疾病症候群或醫原性病況中所需。具體而言，預防接受抗生素治療或對念珠菌屬過度生長具有不可控風險因素(諸如血液中之高葡糖)之患者陰道中之念珠菌屬過度生長可為合乎需要的。

式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物形式可根據美國專利第8,188,085號中所揭示之合成方法製得，該專利之內容在此以全文引用之方式併入。

如本文所用，術語「烷基」係指具有指定範圍內之多個碳原子的任何直鏈或分支鏈烷基。因此，舉例而言，「C₁ _- ₆ 烷基」(或「C₁ -C₆ 烷基」)係指以下全部：己基烷基及戊基烷基異構體以及正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙基以及甲基。作為另一實例，「C₁ _- ₄ 烷基」係指正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙基以及甲基。

術語「環烷基」係指具有指定範圍內之多個碳原子的烷烴之任何環狀環。因此，舉例而言，「C₃ _- ₄ 環烷基」(或「C₃ -C₄ 環烷基」)係指環丙基及環丁基。

如本文所用之術語「環烷基-烷基」(或等效地「烷基-環烷基」)係指包括如上文所描述之烷基部分且亦包括如上文所描述之環烷基部分的系統。可經由環烷基或烷基部分連接至「環烷基-烷基」(或「烷基-環烷基」)。「環烷基-烷基」系統中之指定碳原子數係指烷基及環烷基部分兩者中的碳原子之總數目。C₄ -C₅ 環烷基-烷基之實例包括(但不限於)甲基環丙基、二甲基環丙基、甲基環丁基、乙基環丙基、環丙基甲基、環丙基乙基及環丁基甲基。

術語「鹵素」(或「鹵基」)係指氟、氯、溴及碘(被替代地稱作氟基、氯基、溴基及碘基)。

如本文所用之術語「或」表示在適當時可組合的替代方案。

除非明確有相反規定，否則本文引用之全部範圍均為包括性的。舉例而言，描述為含有「1至4個雜原子」的雜環意謂該環可含有1、2、3或4個雜原子。亦應理解，本文所引用之任何範圍的範疇內包括彼範圍內之全部子範圍。因此，舉例而言，描述為含有「1至4個雜原子」的雜環欲包括以下作為其態樣：含有2至4個雜原子、3或4個雜原子、1至3個雜原子、2或3個雜原子、1或2個雜原子、1個雜原子、2個雜原子等之雜環。

本文所定義之各種環烷基及雜環/雜芳環及環系統中之任一者可在任何環原子(亦即任何碳原子或或雜原子)處連接至化合物之大部分，其限制條件為穩定化合物產生。合適的5員或6員雜芳環包括(但不限於)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基及三唑基。

「穩定」化合物為可製備及分離的化合物且其結構及特性保持或可基本上保持不變持續足以允許將化合物用於本文所描述之目的的時間段(例如向個體治療或預防性投與)。對化合物之提及亦包括化合物之穩定錯合物，諸如穩定水合物。

根據取代基及取代基模式之選擇，式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物中之某些可具有不對稱中心且可以立體異構體混合物形式或以個別非對映異構體或對映異構體形式存在。除非另有指示，否則無論係經分離抑或呈混合物形式，此等化合物(及其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物形式)之所有異構體形式均在本發明的範疇內。所描繪之化合物之互變異構形式(及其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物形式)亦包括於本發明的範疇內。

當在任何組分中或式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)中出現一次以上任何變數時，其在每次出現時的定義獨立於其在每一次其他出現時的定義。此外，取代基及/或變數之組合為容許的，只要該等組合產生穩定化合物。

就化學上允許此類單取代及多取代(包括在相同位點處之多個取代)而言，術語「經取代」包括經指定取代基單取代及多取代。除非明確有相反規定，否則在環中之任何原子上准許經指定取代基(例如芳基、環烷基、雜芳基或雜環基)取代，其限制條件為此類環取代經化學上允許且產生穩定化合物。

藉由波浪線封端之一鍵在本文中用以表示取代基或部分結構之連接點。此使用藉由以下實例說明：

式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物形式亦適用於製備抗真菌化合物及執行該等抗真菌化合物之篩選分析。舉例而言，該等化合物適用於分離突變體，其為識別其他抗真菌化合物之極佳篩選工具。

式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物可視需要呈「醫藥學上可接受之鹽」或水合物形式投與。然而，其他鹽可適用於製備該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，當該等化合物含有鹼性胺基時，其可適宜地經分離為三氟乙酸鹽(例如，在HPLC純化後)。三氟乙酸鹽至其他鹽(包括醫藥學上可接受之鹽)的轉化可藉由此項技術中已知之多種標準方法實現。舉例而言，適當離子交換樹脂可用以產生所需鹽。可替代地，三氟乙酸鹽至親本游離胺之轉化可藉由此項技術中已知之標準方法(例如利用適當無機鹼(諸如NaHCO₃ )中和)實現。其他所需胺鹽則可藉由使游離鹼與合適有機或無機酸反應而以習知方式製備。代表性醫藥學上可接受之四級銨鹽包括以下：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、丁二酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬尿酸鹽、順丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸酯、葡庚糖酸鹽、麩胺酸鹽、葡糖醛酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸酯、油酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、苯磺酸鹽、辛酸鹽、羥乙基磺酸鹽、龍膽酸鹽、丙二酸鹽、萘磺酸鹽、乙二磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、羥萘甲酸鹽、萘二磺酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、肉桂酸鹽、杏仁酸鹽、十一碳烯酸鹽及樟腦磺酸鹽。許多式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)之化合物攜載酸性羧酸部分，在此情況下，其合適的醫藥學上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；及由合適的有機配體形成之鹽，例如四級銨鹽。

本發明在其範疇內包括式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)之前藥之使用。大體而言，此類前藥將為活體內可容易轉化成所需化合物之該等化合物的功能衍生物。因此，在本發明之治療方法中，術語「投與」應涵蓋使用具體揭示之化合物或使用向患者投與後在活體內轉化成特定化合物之化合物治療所描述之各種病狀。選擇及製備合適前藥衍生物之習知程序描述於例如「Design of Prodrugs」,H. Bundgaard編, Elsevier, 1985中，其以全文引用的方式併入本文中。式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物的代謝物包括將化合物引入至生物學環境之後產生的活性物質。

術語「投與」及其變體(例如「投與」化合物)意謂向需要治療之個體提供化合物(視情況呈其鹽或水合物形式)或該化合物之前藥。當式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物或前要以與第二活性劑(例如，適用於治療真菌及/或細菌感染之其他抗真菌劑及/或抗細菌劑)組合之形式提供時，「投與」及其變體各自應理解為包括化合物(或其鹽、水合物或前藥)及另一活性劑之併發性及依序提供。

如本文所用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定成分之產物以及直接地或間接地由組合指定成分產生的任何產物。

「醫藥學上可接受」意謂醫藥組合物之成分必須彼此相容且對其接受者無害。

如本文所用，術語「個體」(或者在本文中被稱作「患者」)係指已成為治療、觀察或實驗之對象的動物，較佳哺乳動物，最佳人類。

術語「經增強抗真菌活性」係指式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其藥學上可接受之鹽或水合物或其前藥之效應，當在臨床相關酸性條件(諸如pH為約4至4.5 (其對於陰道感染而在臨床上相關)的條件)下測試時，該化合物或其藥學上可接受之鹽或水合物或其前藥的活體外最低抑制濃度(MIC₅₀ )與當在約7之中性pH下測試時所觀測到的MIC₅₀ 相比降低超過3/4。

如本文所用，術語「有效量」意謂在組織、系統、動物或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應之活性成分或醫藥劑的量。在一個實施例中，「有效量」可為緩解所治療疾病或病狀之症狀的治療有效量。在另一實施例中，「有效量」可為預防所預防疾病或病狀之症狀或降低出現可能性的預防有效量。該術語亦可指代恩夫芬淨衍生物的足以抑制(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶且從而引起所尋求之反應的抑制有效量。

對「治療」(treat/treating/treatment)」之引用大體上係指在投與後產生一或多種與真菌感染相關之徵兆或症狀的消退或改良或導致引起感染之真菌的根除或此等結果之任何組合的治療。

為了預防或治療真菌感染之目的，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物(視情況呈鹽或水合物之形式)可以可用於與藥劑結合使用之習知方式投與。

為了預防或治療在具有酸性pH之條件或解剖區域中發生之真菌感染的目的，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物(視情況呈鹽或水合物之形式)可作為個別治療劑單獨投與或與一或多種其他抗真菌劑(依序或同時)一起作為治療劑之組合投與。

為了預防或治療真菌感染之目的，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物(視情況呈鹽或水合物之形式)可在所選擇的投藥途徑及標準醫藥實踐與所選醫藥載劑一起投與。

舉例而言，式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物及其醫藥學上之鹽及/或水合物形式可呈含有有效量之化合物及習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑的醫藥組合物之單位劑量形式藉由以下途徑中之一或多者投與：經口、非經腸(包括皮下注射、靜脈內、肌內、病灶內注射或輸注技術)、藉由吸入(例如，鼻或頰內吸入噴霧、來自定劑量吸入器之氣溶膠，及乾粉吸入器)、藉由霧化器、經眼、局部、經皮或經直腸。適合於經口投與之液體製劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑及其類似物)可根據此項技術中已知的技術製備，且可採用常見培養基，諸如水、二醇、油、醇及其類似物。適於經口投與之固體製劑(例如粉末、丸劑、膠囊及錠劑)可根據此項技術中已知的技術製備，且可採用諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物的固體賦形劑。非經腸組合物可根據此項技術中之已知技術製備，且通常採用無菌水作為載劑及視情況選用之其他成分，諸如溶解助劑。可注射溶液可根據此項技術中已知之方法製備，其中載劑包含生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有生理食鹽水與葡萄糖之混合物的溶液。

適合用於製備醫藥組合物之方法及適合用於該等組合物之成分的其他描述將提供於Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第20版, A. R. Gennaro編, Mack Publishing Co., 2000中。

式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物形式可例如經口或經靜脈內在例如0.001至1000毫克/公斤哺乳動物(例如人類)體重/天的劑量範圍中以單次給藥或分次給藥形式投與。劑量範圍之實例為以單次給藥或分次給藥形式經口或經靜脈內投與0.01至500毫克/公斤體重/天。劑量範圍之另一實例為以單次或分次給藥形式經口或經靜脈內投與0.1至50毫克/公斤體重/天。就經口投與而言，組合物可以含有例如1.0至1000毫克活性成分，特別是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750及1000毫克活性成分之錠劑或膠囊形式提供給待治療之患者以進行劑量之症狀調節。對於任何特定患者之特定劑量水準及給藥頻率可變化且將取決於多種因素，包括所採用特定化合物之活性、彼化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重程度及進行治療之主體。舉例而言，在實施例中，將式(IIa)之化合物之醫藥上可接受之鹽投與給個體，以提供每日總劑量150至600 mg的式(IIa)化合物。在某些實施例中，投與每日總劑量150 mg、每日總劑量300 mg或每日總劑量600 mg的式(IIa)之化合物；每日總劑量可在每日一次的基礎上投與或其可諸如針對BID (每日兩次)給藥或TID (每日三次)分次給藥。在實施例中，式(IIa)化合物之醫藥學上可接受之鹽係BID投與，以每日兩次提供150至300 mg的式(IIa)化合物，其每日總劑量為300 mg至600 mg式(IIa)化合物。在實施例中，將含有式(IIa)化合物之醫藥學上可接受之鹽的兩個錠劑投與給個體，每一錠劑提供150 mg式(IIa)化合物，且接著在12小時後再將兩個此類錠劑投與給個體，每日總劑量為600 mg。在另一實施例中，將提供150 mg式(IIa)化合物之含有式(IIa)化合物之醫藥學上可接受之鹽的錠劑投與給個體，且接著在12小時後將另一此類錠劑投與給個體，每日總劑量為300 mg。

本發明提供用於治療或預防在低pH環境中(例如在pH低於約5的情況下)發生之真菌感染的方法，其包含投與有效量的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽或水合物)，其中該有效量低於治療或預防將在pH為約7的情況下發生之真菌感染所需之化合物的量。

舉例而言，可有效治療或預防在pH為例如約4至4.5的pH條件下之真菌感染的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物的量可比治療或預防在pH為例如約7的條件下的真菌感染所需的化合物的量低約90%、約80%、約70%、約60%或約50%。如本文所示，在本發明之方法之例示性實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其水合物之醫藥學上可接受之鹽顯現出在低pH環境中(包括在pH為4.5之環境中)之增加的效能。此外，在經口投與後至組織(包括陰道組織)之良好吸收及遞送顯現於小鼠中。本發明因此提供使用減少劑量之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽或水合物)以在感染部位達成化合物的有效量的能力。

化合物之抗真菌活性可藉由此項技術中已知之各種分析展現，例如，藉由其在培養液微量稀釋分析中對酵母菌之最低抑制濃度(MIC)及對絲狀黴菌及皮癬菌之最小有效濃度(MEC)或在小鼠或家兔模型中之活體內抗念珠菌及抗麴菌屬活性展現。通常發現美國專利第 8,188,085號之實例提供之式(I)化合物將念珠菌屬之生長抑制在＜0.03-32 µg/mL之範圍內或得到在＜0.03-32 µg/mL範圍內之對熏煙色麴菌的MEC。實例

以下實例僅供說明本發明及其實踐。不應將實例理解為限制本發明之範疇或精神。實例 1 評估 pH 對 臨床陰道光滑念珠菌及白色念珠菌分離株之易感性的影響

此研究之目的為使用氟康唑及米卡芬淨作為對比物來測定試驗培養基pH之變化是否對光滑念珠菌及白色念珠菌陰道分離株至恩夫芬淨衍生物的代表性化合物(例如SCY-078之檸檬酸鹽)之活體外易感性有影響。材料及方法 臨床分離株及抗真菌劑

測試光滑念珠菌及白色念珠菌陰道分離株各十個菌株。菌株係自治療之前的患有外陰陰道念珠菌病(VVC)之近期臨床試驗患者獲得。念珠菌菌株係自美國俄亥俄州Case Western Reserve University School of Medicine之真菌學參考庫(Mycology Reference Library；MRL)獲得。抗真菌易感性測試

易感性測試係使用培養液微量稀釋方法根據CLSI M27-A3基準(CLSI.2008.酵母菌之培養液稀釋抗真菌易感性測試之參考方法；批准之標準—第3版.臨床實驗室標準化協會，CLSI文件M27-A3)執行。所測試之抗真菌劑及濃度為SCY-078及米卡芬淨(兩者之濃度均在0.015至8 μg/ml範圍內)及氟康唑(濃度在0.125至64 μg/ml範圍內)。將RPMI 1640培養基中之0.5-2.5 × 10³ 個芽生孢子/ml之0.1 ml白色念珠菌及光滑念珠菌接種體添加至各微量稀釋孔。亦同時包括近平滑念珠菌及克柔氏念珠菌QC分離株之ATCC菌株以保證品質控制。藉由使用NaOH或HCl調節培養基之pH以在pH 7 (為模仿用於測試酵母菌之易感性的RPMI培養基，CLSI M-27A3文件)、pH 5.7及pH 4.5 (為模仿陰道腔之pH)下對RPMI 1640中之各分離株進行抗真菌易感性測試。利用嗎啉丙烷磺酸(MOPS；0.165 M)達成對培養基之緩衝，如由Marr等人描述，The trailing end point phenotype in antifungal susceptibility testing is PH dependent , Antimicrob. Agents Chemother., 43: 1383-1386 (1999)。

與在35℃下培育24小時之後的對照生長相比，抑制端點經讀取為生長之50%降低，如藉由光密度測定。SCY-078散劑係由Avista, Laboratories, NC製造。米卡芬淨及氟康唑係源自LGM Pharma。結果 SCY - 078 抗光滑念珠菌之活性

表1a至1c展示測試化合物對抗光滑念珠菌的MIC範圍及MIC₅₀ 及MIC₉₀ 。SCY-078在pH 7.0、pH 5.72及pH 4.5下對抵抗光滑念珠菌分離株之MIC範圍分別為0.5 - 1 µg/mL、0.5 µg/mL及0.031 - 0.063 µg/mL。SCY-078在pH 7.0下之MIC₅₀ 及MIC₉₀ 為1 µg/mL。SCY-078在pH 5.72下之MIC₅₀ 及MIC₉₀ 為0.5 µg/mL。SCY-078在pH為4.5下之MIC₅₀ 及MIC₉₀ 為0.063 µg/mL。此等結果展示pH 4.5下之MIC₅₀ 相比在pH 7.0下之MIC₅₀ 的顯著降低15/16，指示pH 4.5下之抵抗光滑念珠菌之抗真菌效能的顯著增加。SCY - 078 抗白色念珠菌之活性

表2a至2c展示測試化合物對抗白色念珠菌之MIC範圍及MIC₅₀ 及MIC₉₀ 。SCY-078在pH 7.0、pH 5.72及pH 4.5下對白色念珠菌分離株之MIC範圍分別為0.125 - 0.5 µg/mL、0.125 -0.25 µg/mL及＜0.016 - 0.031 µg/mL。SCY-078在pH 7.0及pH 5.72下之MIC₅₀ 為0.25 µg/mL，且MIC90分別為0.5及.25 µg/mL。SCY-078在pH 4.5下之MIC₅₀ 及MIC₉₀ 為＜0.016 µg/mL。此等結果展示pH 4.5下之MIC₅₀ 相比在pH 7.0下之MIC₅₀ 的顯著降低15/16，指示pH 4.5下之抵抗白色念珠菌之抗真菌效能的顯著增加。

就光滑念珠菌及白色念珠菌兩者而言，相比中性pH條件(pH 7.0)，將pH降低至4.5產生較低MIC值。此結果指示pH對SCY-078之抗真菌活性有影響。此趨勢在48小時內持續。抗光滑念珠菌之米卡芬淨

米卡芬淨在pH 7.0、pH 5.72及pH 4.5下對所測試光滑念珠菌分離株之MIC範圍分別為0.25 - 0.5 µg/mL、0.25 µg/mL及0.25 µg/mL。所有三種pH之光滑念珠菌之MIC50及pH 5.72及pH 4.5之MIC90係相同的(0.25 µg/mL)，而pH 7.0下之米卡芬淨的MIC₉₀ 為0.5 µg/mL。抗白色念珠菌之米卡芬淨

米卡芬淨在pH 7.0、pH 5.72及pH 4.5下對白色念珠菌株分離株之MIC範圍分別為0.25 µg/mL、0.063 - 1 µg/mL及0.25 - 0.5 µg/mL。米卡芬淨對白色念珠菌之MIC50及MIC90針對各pH並無差異，且在不同pH條件(pH 7.0 MIC₅₀ 及MIC₉₀ = 0.25 µg/mL，pH 5.72 MIC₅₀ 及MIC₉₀ = 1 µg/mL，pH 4.5 MIC₅₀ 及MIC₉₀ = 0.5 µg/mL)下並無顯著差異。

在三種不同pH之米卡芬淨對於白色念珠菌或光滑念珠菌之最低抑制濃度(MIC)之間不存在顯著差異。抗光滑念珠菌之氟康唑

氟康唑在pH 7.0、pH 5.72及pH 4.5下對所測試光滑念珠菌分離株之MIC範圍分別為0.5 - 2 µg/mL、2 - 16 µg/mL及1 - 16 µg/mL。氟康唑在pH 7.0、5.72及4.5下之MIC₅₀ 分別為1 µg/mL、8 µg/mL及8 µg/mL。氟康唑在pH 7.0、5.72及4.5下之MIC₅₀ 分別為2 µg/mL、16 µg/mL及16 µg/mL。此等結果展示當pH 7下之氟康唑之活性與其在pH 4.5下之活性相比較時MIC₅₀ 的顯著8倍增加，指示pH 4.5下之抵抗光滑念珠菌之抗真菌效能的顯著降低。抗白色念珠菌之氟康唑

氟康唑在pH 7.0、pH 5.72及pH 4.5下對所測試白色念珠菌分離株之MIC範圍分別為＜0.125 - 1 µg/mL、＜0.125 - 1 µg/mL及0.25 - 8 µg/mL。氟康唑在pH 7.0、pH 5.72及pH 4.5下的MIC₅₀ 及MIC₉₀ 分別為0.25 µg/mL及0.25 µg/mL、＜0.125及0.25 µg/mL，及0.25及1 µg/mL。氟康唑對抗白色念珠菌之MIC傾向於隨著pH降低而增加。然而，差異並不明顯。表1a. SCY-078及對比物在pH 7.0下對光滑念珠菌分離株之MIC資料(以µg/ml為單位)。表1b. SCY-078及對比物在pH 5.72下對光滑念珠菌分離株之MIC資料(以µg/ml為單位)。表1c. SCY-078及對比物在pH 4.5下對光滑念珠菌分離株之MIC資料(以µg/ml為單位)。表2a. SCY-078及對比物在pH 7.0下對白色念珠菌分離株之MIC資料(以µg/ml為單位)。表2b. SCY-078及對比物在pH 5.72下對白色念珠菌分離株之MIC資料(以µg/ml為單位)。表2c. SCY-078及對比物在pH 4.5下對白色念珠菌分離株之MIC資料(以µg/ml為單位)。表 3a - d . 念珠菌分離株之單獨資料 ( 所有單位為 µ g / mL ) 表 3a . 在 24 小時在所有 pH 下測試之 SCY - 078 對光滑念珠菌分離株之 MIC 結果表 3b . 在 24 小時在所有 pH 下測試之對比物對光滑念珠菌分離株之 MIC 結果表 3c . 在 24 小時在所有 pH 下測試之 SCY - 078 對 白色念珠菌分離株 之 MIC 結果表 3d . 在 24 小時在所有 pH 下測試之對比物對白色念珠菌分離株之 MIC 結果

此等資料展示出，SCY-078對光滑念珠菌及白色念珠菌之MIC隨著pH減少而減少。與先前報導一致，就米卡芬淨而言，對比物之MIC值似乎不受pH影響，或就氟康唑而言，其似乎明顯受pH影響，此情況展示出MIC值隨著pH減少而增加，尤其對於光滑念珠菌如此。

質控菌株(近平滑念珠菌ATCC 22019及克柔氏念珠菌ATCC 6258處於其針對氟康唑及米卡芬淨之範圍內。

在此實驗中測試之pH範圍覆蓋最常見臨床條件，其中酸性pH與真菌感染相關。實例 2 在 經口投與 小鼠之後的 SCY - 078 之陰道濃度

此研究之目標為測定在向小鼠經口投與SCY-078之後SCY-078在陰道組織及分泌物中之暴露及此暴露與SCY-078於血漿中之濃度的關係，即念珠菌感染之經識別模型。方法

經由口服管飼向雌性CD-1小鼠給予SCY-078 (n=3/時間點/劑量組)，共一劑、兩劑或八劑，範圍為10至80 mg/kg，由QD (每天一次)及BID (每天兩次)的劑量方案組成，含有及不含如下起始劑量： QD (第1天)：10、20、40、80 mg/kg BID (第1天)：10/5、20/10、40/20、80/40 mg/kg BID重複劑量(第1天至第4天)：在第1天為10/5、20/10 40/20、80/40 mg/kg；在第2天至第4天為5、20、20、40 mg/kg BID

在給藥前且在向每組投與最後一劑後在給藥後1、2、4、6、8、12、18及24小時採集血液、外陰陰道組織及陰道分泌物。接著將樣本進行加工，經由蛋白沈澱提取並經由LC MS/MS針對SCY-078進行分析。結果

在經口投與後，在陰道組織及陰道分泌物兩者中相對於血漿濃度達成SCY-078之高濃度。

在陰道組織中，SCY-078暴露大於劑量比例，其中各給藥方案之AUC₀ _- ₂₄ (在曲線下方之區域，自0至24小時量測)的範圍分別為26.7至171、24.6至337及24.4至1798 μg*hr/g。在重複劑量方案中，SCY-078於陰道組織中之聚集可能性隨著劑量遞增而增加，係因為最後一次給藥後的陰道組織中之濃度與第一次給藥後的陰道組織中之濃度的比率的範圍為1至10.5倍。

在陰道分泌物中，各給藥方案之AUC₀ _- ₂₄ 的範圍分別為1.32至12.3、1.55至17.8及4.32至120 μg*hr/ml。在血漿中，各給藥方案之AUC₀ _- ₂₄ 的範圍分別為8.33至75.5、7.47至101及7.47至101 μg*hr/ml。表4概述每劑量組之暴露(AUC₀ _- ₂₄ )。表 4.

在經口投與給小鼠後，展現出陰道組織、陰道分泌物及血漿中之SCY-078暴露。在經口投與後在陰道組織中達成SCY-078之高濃度，且對於重複給藥，展示出相對於血漿在陰道組織中聚集超過10倍的可能性。實例 3 中度及重度外陰陰道 念珠菌病 ( VVC ) 之 SCY - 078 2 期研究

此研究為概念驗證研究，其旨在於呈現出具有中度至重度VVC之個體中評估口服SCY-078 (以磷酸鹽之形式投與)之兩種給藥方案的安全性及功效。方法

關鍵入選準則包括： 1. 患有中度至重度VVC之個體，其藉由陽性氫氧化鉀(KOH)測試自陰道分泌物樣本確定 2. 在去年三次陰道炎發作，其經確定為由念珠菌屬引起或對抗真菌療法有反應

個體按1:1:1比率隨機分組為三個治療組中之一者：口服SCY-078，起始劑量為1250 mg SCY-078，隨後750 mg SCY-078 QD，持續2天或持續4天，或口服氟康唑150 mg，持續1天。

在第24天(治癒測試隨訪)、第60天、在第90天及第120天(研究結束)評估個體。

分析包括臨床治癒(在基線下出現之所有徵兆及症狀有至少兩點改良(例如自中度至不存在或自重度至輕度)；在研究開始後，FDA提出，若在基線下出現之所有徵兆及症狀不存在，則達成臨床治癒)、真菌根除(基線酵母菌病原體之陰性培養物)及治療治癒(臨床治癒及真菌根除)。臨床治癒已由FDA提出，作為用於評定在VVC中之功效的主要終點。

九十六位個體在冊(意向治療(ITT)人群)，且70位個體已經培養確證念珠菌屬感染(符合方案(PP)人群)。

表5概述以下結果。表 5

在第24天及第4個月，SCY-078合併分組而言，真菌根除速率為70%及74%，以及氟康唑分組而言，為65%及60%。在治癒測試隨訪第24天，SCY-078合併分組及氟康唑分組而言，療法治癒(經定義為臨床治癒率及真菌根除兩者)為56.3%。在任何處理中均不存在重度或嚴重不良事件。報導SCY-078治療組中之GI不良事件(例如噁心、腹瀉)之較高比例，該等事件在嚴重程度上為輕度至中度的及在性質上為暫時的。

來自符合方案(PP)人群之結果與來自意向治療(ITT)人群(接受至少一劑研究藥劑之患者)的結果一致，如表6中所示。表 6 . 意向治療 ( ITT ) 人群 * 在此分析中，臨床治癒經定義為感染之徵兆及症狀之消退(在治癒測試隨訪時，在基線下評分為2或1之徵兆及症狀應為0且在基線下評分為3之徵兆及症狀應為0或1)。

在此研究中觀測到的高臨床治癒率及復發率之降低提供SCY-078在VVC中之強效抗念珠菌效應的跡象。實例 4

進行實驗以展現出在酸性條件下之SCY-078的經增強活性允許達成在VVC中之功效所需的劑量的減少。此為隨機、雙盲、雙模擬、活性對照或安慰劑對照研究，以評估口服SCY-078在患有中度至重度VVC之18歲及18歲以上的成年女性個體的功效。考慮到對於在低pH條件下之SCY-078之經增強活性的出人意料的研究結果，該研究評估低於在其他研究中經展示為引發反應的劑量的劑量。評估以下劑量方案： o 治療組1：僅在第1天，口服SCY-078 750 mg QD o 治療組2：僅在第1天，口服SCY-078 300 mg BID o 治療組3：僅在第1天，口服SCY-078 450 mg BID o 治療組4：僅在第1天至第3天，口服SCY-078 150 mg BID o 治療組5：僅在第1天至第3天，口服SCY-078 300 mg BID

SCY-078係以合適的口服劑型經口投與，該口服劑型含有50 mg或100 mg或150 mg或200 mg或250 mg或300 mg或500 mg或750 mg活性成份。合適的口服劑型包括(例如)錠劑、膠囊、懸浮液、散劑、顆粒劑及其類似者。

每治療組有大約30位個體提供對各劑量方案之效應之尺度的指示。包括在其批准之劑量方案下接受口服氟康唑之對照分組。

在第1天及第10天基線隨訪時評估此研究中之患者以評估功效。進行藥代動力學評定以評估在各給藥方案下在陰道組織及在血漿中達成之SCY-078暴露。

要求此研究中之個體符合以下入選準則： 1. 個體為18歲或18歲以上之女性個體且健康狀況良好。 2. 個體經診斷有症狀性VVC，其符合以下準則： a. 中度至重度疾病，其經定義為最低複合外陰陰道徵兆及症狀，評分≥7，其中在基線處之VSS標度中評分為2 (中度)或更大的至少2種徵兆及症狀。 b. 在陰道樣本中利用10%氫氧化鉀(KOH)進行陽性顯微鏡檢查，其顯示酵母菌形式(菌絲/假菌絲)或出芽酵母菌，隨後確證用於酵母菌之陽性培養物。 c. 陰道pH ≤4.5

功效主要係藉由在第10天具有臨床治癒(徵兆及症狀之消退)以及真菌根除(陰性培養物)之個體的百分比來測定。使用諸如9.3版本或後來的版本之SAS^® 的標準統計軟體來分析資料。統計測試為雙側測試且以5%之顯著性水準解釋。不需要促進該研究來進行形式化統計比較；相反，其提供SCY-078相對於例如實例3中所使用之劑量及給藥方案的較低劑量或較短給藥方案之功效的定向指示。提供對於所有連續變數之描述性統計(平均值、標準差、中值、最小值、最大值等)；針對發病及類別變數將頻率及百分比製表。藉由治療組呈現所有分析。實例 5

進行實驗以展現出在酸性條件下之SCY-078的經增強活性允許在利用SCY-078之局部用調配物對VVC進行治療的過程中的功效改良。在低pH下之SCY-078的經增強活性便於開發局部用調配物，其塗覆於陰道腔中並藉由易於達成高於治療或預防導致感染之酵母菌所需的MIC的局部濃度而產生經改良功效。合適的局部用調配物之實例包括乳膏、軟膏、凝膠、栓劑、陰道錠劑或發泡體及其類似者。

該研究為隨機、雙盲、活性對照或安慰劑對照研究，以評估SCY-078之局部用調配物在患有中度至重度VVC之18歲及18歲以上的成年女性個體的功效。此研究包括SCY-078及安慰劑或活性對比物(諸如局部用耐絲菌素或局部用克黴唑或局部用咪康唑)的2種至5種不同給藥方案。

SCY-078係以合適的調配物經局部投與，該調配物含有5 mg或10 mg或20 mg或25 mg或50 mg或75 mg或100 mg或150 mg活性成份。活性對比物係以經批准用於此預期用途之劑量投與。

每治療組有大約30位個體提供對各劑量方案之效應之尺度的指示。

在第1天及第10天基線隨訪時評估此研究中之患者以評估功效。

要求此研究中之個體符合以下入選準則： 1. 個體為18歲或18歲以上之女性個體且健康狀況良好。 2. 個體經診斷有症狀性VVC，其符合以下準則： a. 在陰道樣本中利用10%氫氧化鉀(KOH)進行陽性顯微鏡檢查，其顯示酵母菌形式(菌絲/假菌絲)或出芽酵母菌，隨後確證用於酵母菌之陽性培養物。 b. 陰道pH ≤4.5

功效主要係藉由在第10天具有臨床治癒(徵兆及症狀之消退)以及真菌根除(陰性培養物)之個體的百分比來測定。使用諸如9.3版本或後來的版本之SAS^® 的標準統計軟體來分析資料。統計測試為雙側測試且以5%之顯著性水準解釋。不需要促進該研究來進行形式化統計比較；相反，其提供SCY-078之不同劑量或不同給藥方案之功效的定向指示。提供對於所有連續變數之描述性統計(平均值、標準差、中值、最小值、最大值等)；針對發病及類別變數將頻率及百分比製表。藉由治療組呈現所有分析。實例 6

進行實驗以展現出在酸性條件下之SCY-078的經增強活性允許在預防患有復發性VVC (rVVC)之患者的VVC發作中的功效。當前不存在經批准用於預防患有rVVC之患者之VVC的療法，且在陰道環境中具有經增強活性之抗真菌劑將有可能藉由允許更有效殺滅導致感染之酵母菌及阻止再生來有效預防此疾病之反覆發作。

此實驗為隨機、雙盲、安慰劑對照研究，用以評估SCY-078之口服調配物在患有中度至重度VVC之18歲及18歲以上的成年女性個體中的功效。此研究包含SCY-078之1至4種不同給藥方案。所測試之給藥方案包括(比如)每月一次投與1至3劑口服SCY-078，持續3至6個月，或一週一次，持續3至6個月。

SCY-078係以錠劑之形式經口投與，該等錠劑含有50 mg或100 mg或150 mg或200 mg或250 mg或300 mg或500 mg或750 mg活性成份。

要求此研究中之個體符合以下入選準則： 1. 個體為18歲或18歲以上之女性個體且健康狀況良好。 2. 個體經診斷有症狀性復發VVC (經定義為在去年至少發作3次)，其符合以下準則： a. 在陰道樣本中利用10%氫氧化鉀(KOH)進行陽性顯微鏡檢查，其顯示酵母菌形式(菌絲/假菌絲)或出芽酵母菌，隨後確證用於酵母菌之陽性培養物。 b. 陰道pH ≤4.5

功效主要係藉由在觀察期間無復發之個體之百分比測定。觀察期為6或9或12個月。實例 7 用以比較口服 SCY - 078 與口服 氟康唑 在患有急性 VVC 之個體中 之安全性及功效的 2 期、 多中心、隨機、雙盲、雙模擬、活性對照研究

進行2期研究以評估口服SCY-078 (以檸檬酸鹽之形式投與)之五種給藥方案相較於口服氟康唑在患有中度至重度急性VVC (經定義為徵兆及症狀(S&S)評分為7或更大)的成年女性患者中的安全性、功效、耐受性及藥代動力學。將總共186位意向治療(ITT)患者隨機分成如下六個不同治療分組：口服SCY-078之五種不同給藥方案及一個口服氟康唑治療分組。經修改意向治療(mITT)人群係用於功效分析且包括在基線上患有經培養確證之念珠菌屬陰道感染(對陰道分泌物之陽性顯微鏡檢查，其展示酵母菌，陰道pH ≤ 4.5)的153個患者。所測試SCY-078之劑量在600 mg至1800 mg之範圍內，其為在處理持續時間內投與之總劑量，且治療之持續時間為1或3天：表 7

主要功效終點為臨床治癒，其根據當前FDA導引而定義為在第10天治癒測試隨訪時所有徵兆及症狀的完全消退(評分=0)而不需要另外的抗真菌療法。次要終點包括真菌根除(陰性培養物)且複合終點包括臨床治癒及真菌根除兩者。亦基於藉由達成0或1之S&S評分或平均複合S&S評分自基線之絕對變化(減小)達成其徵兆及症狀之顯著改良之患者之百分比來評估反應。S&S評分係基於患者報導之症狀(灼燒、發癢及刺激)及研究者評定之徵兆(腫脹、發紅及表皮脫落)。各徵兆及症狀可為不存在的、輕度、中度或重度的，其對應評分為0至3；總複合標度為0至18個點。藉由評定接受急救抗真菌療法之患者之數目來進一步評估反應。在第10天治癒測試隨訪時且亦在第25天跟蹤隨訪時評定患者。該研究並未設計成達成在經評估終點中之任一者的統計學上顯著差異。

所測試之SCY-078之所有給藥方案達成有意義的臨床治癒及真菌根除率。詳言之，鑒於1天的BID時程(每日兩次投與300 mg)，投與總劑量為600 mg的SCY-078提供最佳臨床及真菌活性及有利的耐受性。利用此1天的300 mg BID給藥方案的經估計暴露為在約3至約8 μM*hr範圍內的AUC₀ _- ₂₄ 及在約200至約500 nM範圍內之C_max 。

在第10天治癒測試隨訪時，接受SCY-078之1天的300 mg BID給藥方案(600 mg總劑量)的患者展示出與個體在參考氟康唑分組中之反應率一致的臨床及真菌反應率。具體而言，報導600 mg SCY-078劑量分組中之27個患者中14個患者的臨床治癒(52%)，及氟康唑分組中之24個患者中14個患者之臨床治癒(58%)。表現出0或1之S&S評分的患者之百分比亦為相當的，其中70%及71%患者分別報導在600 mg SCY-078劑量分組及氟康唑分組中之此改良。在此時間點之平均S&S評分在SCY-078 600 mg劑量分組中為1.0，與在氟康唑分組中為1.8相對。在此時間點之真菌根除對於兩個分組為63%。

在第25天跟蹤隨訪時，600 mg SCY-078劑量分組展示出在與氟康唑分組相比較時趨向經改良臨床及真菌結果。若患者在治癒測試隨訪或稍遲時仍具有VVC之徵兆及症狀，則可開出急救抗真菌藥的處方。經氟康唑(29%)治療之24個患者中之7者接受急救抗真菌藥，而經600 mg SCY-078 (4%)治療之27個患者中之僅一者接受急救抗真菌藥。此外，在跟蹤隨訪時具有臨床治癒(徵兆及症狀之完全消退)之患者的百分比就SCY-078 600 mg劑量分組而言為70%，與氟康唑分組而言為50%相對。利用0或1 S&S評分分析觀察類似差異，其中接受600 mg SCY-078之81%的患者達成此改良，與氟康唑分組中58%的患者相對。此外，在第25天，平均S&S評分在600 mg SCY-078劑量分組為0.4，與氟康唑分組中為2.6相對，且對於此終點，兩種治療導致統計學上顯著的差異(p=0.1)。此外，在第25天，與氟康唑分組中38%的患者相比，在SCY-078 600 mg劑量分組中之48%的患者中達成真菌根除。

口服SCY-078 600 mg劑量大體上耐受良好，其中自限(大體上為一天的持續時間)的輕度至重度腸胃不良事件係最常報導的。

雖然已參考本發明之較佳實施例具體地展示及描述本發明，但熟習此項技術者應根據本發明理解，可在不脫離所附申請專利範圍所涵蓋之本發明之精神及範疇的情況下於其中進行形式及細節上之各種改變。

Claims

一種治療有需要之個體之真菌感染的方法，該方法包含向該個體投與式(I)化合物：或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中： X為O或H、H； R^e 為C(O)NR^f R^g 或含有1或2個氮原子之6員環雜芳基，其中該雜芳基視情況在環碳上經氟或氯單取代或在環氮上經氧單取代； R^f 、R^g 、R⁶ 及R⁷ 各自獨立地為氫或C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 為C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₄ 環烷基或C₄ -C₅ 環烷基-烷基； R⁹ 為甲基或乙基；且 R⁸ 及R⁹ 視情況結合在一起以形成含有1個氧原子之6員飽和環；其中該真菌感染為在pH低於約7之條件或解剖區域中發生之酵母菌或黴菌感染。
如請求項1之方法，其中在投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物之後，該化合物以可有效治療該酵母菌或黴菌感染之濃度存在於感染部位處。
如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物係經口或經靜脈內投與。
如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物係經局部或經由病灶內注射投與。
如請求項1之方法，其中該真菌感染係選自由以下組成之群：陰道酵母菌感染、真菌膿腫、蓄膿及上胃腸道感染。
一種治療有需要之個體之真菌感染的方法，該方法包含向該個體投與式(II)化合物：其為(1S ,4aR ,6aS ,7R ,8R ,10aR ,10bR ,12aR ,14R , 15R )-15-[[2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R )-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H -1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-4H -1,4a-丙醯-2H -啡啉并[1,2-c]哌喃-7-甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中該真菌感染為在pH低於約7之條件或解剖區域中發生之酵母菌或黴菌感染。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該pH介於約4與約6之間。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該pH為約5或更低。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該pH為約4.5或更低。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該真菌感染由念珠菌屬引起。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該真菌感染為外陰陰道念珠菌病。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該真菌感染為復發性外陰陰道念珠菌病。
如請求項1至6中任一項之用途，其中該個體為人類。
如請求項2之方法，其中可有效治療該酵母菌或黴菌感染之該濃度低於治療在約7或更高之pH下發生之酵母菌或黴菌感染將需要之該化合物的濃度。
一種預防個體之真菌感染的方法，該方法包含向該個體投與式(I)化合物：或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中： X為O或H、H； R^e 為C(O)NR^f R^g 或含有1或2個氮原子之6員環雜芳基，其中該雜芳基視情況在環碳上經氟或氯單取代或在環氮上經氧單取代； R^f 、R^g 、R⁶ 及R⁷ 各自獨立地為氫或C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 為C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₄ 環烷基或C₄ -C₅ 環烷基-烷基； R⁹ 為甲基或乙基；且 R⁸ 及R⁹ 視情況結合在一起以形成含有1個氧原子之6員飽和環；其中該真菌感染為在pH低於約7之條件或解剖區域中發生之酵母菌或黴菌感染。
一種預防個體之真菌感染的方法，該方法包含向該個體投與式(II)化合物：其為(1S ,4aR ,6aS ,7R ,8R ,10aR ,10bR ,12aR ,14R , 15R )-15-[[2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R )-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H -1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-4H -1,4a-丙醯-2H -啡啉并[1,2-c]哌喃-7-甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中該真菌感染為在pH低於約7之條件或解剖區域中發生之酵母菌或黴菌感染。
如請求項15至16中任一項之方法，其中在投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物之後，該化合物以可有效預防該酵母菌或黴菌感染之發生的濃度存在於感染部位處。
如請求項15至16中任一項之方法，其中該真菌感染由念珠菌屬引起。
如請求項15至16中任一項之方法，其中該真菌感染為外陰陰道念珠菌病。
如請求項15至16中任一項之方法，其中該真菌感染為復發性外陰陰道念珠菌病。
如請求項15至16中任一項之方法，其中該pH介於約4與約6之間。
如請求項15至16中任一項之方法，其中該pH為約5或更低。
如請求項15至16中任一項之方法，其中該pH為約4.5或更低。
一種治療有需要之個體之外陰陰道念珠菌病(VVC)感染的方法，該方法包含向該個體投與式(II)化合物：其為(1S ,4aR ,6aS ,7R ,8R ,10aR ,10bR ,12aR ,14R , 15R )-15-[[2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R )-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H -1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-4H -1,4a-丙醯-2H -啡啉并[1,2-c]哌喃-7-甲酸，其中該VVC感染在pH低於約5之條件或解剖區域中發生。
如請求項24之方法，其中該式(II)化合物係經口投與。
如請求項24之方法，其中該式(II)化合物係經局部投與。
一種治療有需要之個體之外陰陰道念珠菌病(VVC)感染的方法，該方法包含向該個體投與式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹽：該化合物為(1S ,4aR ,6aS ,7R ,8R ,10aR ,10bR ,12aR ,14R , 15R )-15-[[2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R )-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H -1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-4H -1,4a-丙醯-2H -啡啉并[1,2-c]哌喃-7-甲酸，其中該VVC感染在pH低於約5之條件或解剖區域中發生。
如請求項27之方法，其中該式(II)化合物之該醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
如請求項27之方法，其中該式(II)化合物之該醫藥學上可接受之鹽係經局部投與。
如請求項27之方法，其中投與該式(II)化合物之檸檬酸鹽。
如請求項27之方法，其中該式(II)化合物之該醫藥學上可接受之鹽係以錠劑之形式經口投與。
一種治療有需要之個體之真菌感染的方法，該方法包含向該個體投與式(IIa)化合物：其為(1S ,4aR ,6aS ,7R ,8R ,10aR ,10bR ,12aR ,14R , 15R )-15-[[(2R )-2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R )-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H -1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-4H -1,4a-丙醯-2H -啡啉并[1,2-c]哌喃-7-甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中該真菌感染為在pH低於約7之條件或解剖區域中發生之酵母菌或黴菌感染。
一種預防個體之真菌感染的方法，該方法包含向該個體投與式(IIa)化合物：其為(1S ,4aR ,6aS ,7R ,8R ,10aR ,10bR ,12aR ,14R , 15R )-15-[[(2R )-2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R )-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H -1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-4H -1,4a-丙醯-2H -啡啉并[1,2-c]哌喃-7-甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中該真菌感染為在pH低於約7之條件或解剖區域中發生之酵母菌或黴菌感染。
如請求項32至33中任一項之方法，其中該pH介於約4與約6之間。
如請求項32至33中任一項之方法，其中該pH為約5或更低。
如請求項32至33中任一項之方法，其中該pH為約4.5或更低。
如請求項32至33中任一項之方法，其中該真菌感染由念珠菌屬引起。
如請求項32至33中任一項之方法，其中該真菌感染為外陰陰道念珠菌病。
如請求項32至33中任一項之方法，其中該真菌感染為復發性外陰陰道念珠菌病。
如請求項32至33中任一項之用途，其中該個體為人類。
如請求項32之方法，其中可有效治療該酵母菌或黴菌感染之該濃度低於治療在約7或更高之pH下發生之酵母菌或黴菌感染將需要之該化合物的濃度。
一種治療有需要之個體之外陰陰道念珠菌病(VVC)感染的方法，該方法包含向該個體投與式(IIa)化合物之醫藥學上可接受之鹽：該化合物為(1S ,4aR ,6aS ,7R ,8R ,10aR ,10bR ,12aR ,14R , 15R )-15-[[(2R )-2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R )-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H -1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-4H -1,4a-丙醯-2H -啡啉并[1,2-c]哌喃-7-甲酸，其中該VVC感染在pH低於約5之條件或解剖區域中發生。
如請求項42之方法，其中該式(IIa)化合物之該醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
如請求項42之方法，其中該式(IIa)化合物之該醫藥學上可接受之鹽係經局部投與。
如請求項42之方法，其中投與該式(IIa)化合物之檸檬酸鹽。
如請求項42之方法，其中該式(IIa)化合物之該醫藥學上可接受之鹽係以錠劑之形式經口投與。