ES2526652T3 - Agentes antifúngicos - Google Patents

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ES2526652T3
ES2526652T3 ES09806944.6T ES09806944T ES2526652T3 ES 2526652 T3 ES2526652 T3 ES 2526652T3 ES 09806944 T ES09806944 T ES 09806944T ES 2526652 T3 ES2526652 T3 ES 2526652T3
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Robert Wilkening
James Apgar
Kenneth James Wildonger
Dongfang Meng
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en donde: X es H, H; o O; Re es C(O)NRfRg o un grupo heteroarilo de anillo de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente monosustituido en un carbono del anillo con flúor o cloro, o en un nitrógeno del anillo con oxígeno; Rf, Rg, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R8 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4 o cicloalquilalquilo C4-C5; R9 es metilo o etilo; y R8 y R9 opcionalmente se consideran juntos para formar un anillo saturado de 6 miembros que contiene 1 átomo de oxígeno.

Description


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DESCRIPCIÓN
Agentes antifúngicos
La materia objeto reivindicada se hizo como resultado de actividades realizadas en el marco de un acuerdo de investigación conjunta entre Merck & Co., Inc. y Scynexis, Inc.
Campo de la Invención
La materia objeto reivindicada se refiere a nuevos compuestos y sales, hidratos y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, a composiciones que contienen dichos compuestos, a la síntesis de dichos compuesto y al uso de dichos compuestos como agentes antifúngicos y/o inhibidores de la síntesis de (1,3)-β-Dglucano. Los compuestos descritos en la presente memoria son derivados de enfumafungina. Los nuevos compuestos de esta descripción, sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables, y las composiciones que comprenden dichos compuestos, sales hidratos y/o profármacos, son útiles para tratar y/o prevenir infecciones antifúngicas y enfermedades y afecciones asociadas.
Antecedentes de la invención
La infección fúngica es un problema de salud importante, y la incidencia de enfermedades fúngicas intrahospitalarias continua aumentando. La infección fúngica sistémica grave en hospitales (tales como candidiasis, aspergilosis, histoplasmosis, blastomicosis y coccidioidomicosis) se observa habitualmente en pacientes neutropénicos después de quimioterapia y en otros pacientes de oncología con inmunosupresión, en pacientes que son inmunocomprometidos debido al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) causado por infección por VIH, y en pacientes en cuidados intensivos. Las infecciones fúngicas sistémicas causan ~25% de las muertes relacionadas con infecciones en leucemias. Las infecciones debidas a la especie Candida son la cuarta causa más importante de las infecciones del torrente sanguíneo intrahospitalarias. Las infecciones fúngicas graves pueden causar 5-10% de las muertes en pacientes sometidos a trasplante de pulmón, páncreas o hígado. Los fallos de tratamiento son todavía muy comunes con todas las micosis sistémicas. También se genera resistencia secundaria. Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad creciente de nueva terapia eficaz contra infecciones micóticas.
La enfumafungina es un hemiacetal de triterpeno glucósido que es producido en fermentaciones de una especie Hormonema spp. asociada con hojas vivas de Juniperus communis (patente de EE.UU. nº 5.756.472; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23:333-343, 2000; Schwartz et al., JACS, 122:4882-4886, 2000; Schwartz, R.E., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 11(11):1761-1772, 2001). La enfumafungina es uno de los varios triterpenos-glucósidos que tienen actividades antifúngicas in vitro. El modo de la acción antifúngica de la enfumafungina y otros glucósidos triterpenoides antifúngicos se determinó que era la inhibición de la síntesis de glucanos de la pared celular fúngica por su acción específica en la (1,3)-β-D-glucano sintasa (Onishi et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44:368-377, 2000; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23:333-343, 2000). La 1,3-β-D-glucano sintasa sigue siendo un objetivo atractivo para la acción de fármacos antifúngicos debido a que está presente en muchos hongos patógenos, lo que proporciona un amplio espectro antifúngico y no hay homólogo de mamífero, y por lo tanto, estos compuestos tienen poca o no tienen toxicidad basada en mecanismo.
Se han descrito diferentes derivados de enfumafungina, p. ej., en las publicaciones de patente internacional nº WO 2007/126900 y WO 2007/127012.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de enfumafungina. Estos compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles en la inhibición de la (1,3)-β-D-glucano sintasa y son útiles en la prevención o el tratamiento de infecciones micóticas causadas por uno o más de diferentes patógenos incluyendo, pero no limitado a Aspergillus, Cryptococcus, Candida, Mucor, Actinomyces, Histoplasma, Dermatophyte, Malassezia, Fusarium, y Pneumocystis carinii. En particular, la presente invención incluye un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable: imagen1
en donde:
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X es O o H, H;
Re es C(O)NRfRg o un grupo heteroarilo de anillo de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente monosustituido en un carbono del anillo con flúor o cloro, o en un nitrógeno del anillo con oxígeno;
Rf, Rg, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3;
R8 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4 o cicloalquilalquilo C4-C5;
R9 es metilo o etilo;
R8 y R9 opcionalmente se consideran juntos para formar un anillo saturado de 6 miembros que contiene 1 átomo de oxígeno.
Estos compuestos son agentes antifúngicos potentes útiles contra patógenos asociados con infecciones fúngicas humanas y agrícolas.
Aspectos adicionales de la invención se refieren a composiciones que comprenden los compuestos de la invención, opcionalmente en presencia de un segundo agente terapéutico. Además, aspectos de la invención se refieren a métodos de preparación de un compuesto de la invención, a métodos de preparación de composiciones de la invención, a métodos de tratamiento o prevención de infecciones fúngicas en pacientes usando un compuesto de la invención, y a métodos de control de la infección fúngica en pacientes, usando un compuesto de la invención.
Otras realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen con más detalle o serán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables: imagen2
en donde: X es O o H, H; Re es C(O)NRfRg o un grupo heteroarilo de anillo de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, en donde
el grupo heteroarilo está opcionalmente monosustituido en un carbono del anillo con flúor o cloro, o en un nitrógeno del anillo con oxígeno; Rf, Rg, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R8 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4 o cicloalquilalquilo C4-C5;
R9 es metilo o etilo; R8 y R9 opcionalmente se consideran juntos para formar un anillo saturado de 6 miembros que contiene 1 átomo de oxígeno.
La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (Ia), y sus sales farmacéuticamente aceptables:
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en donde los sustituyentes son como se proporcionan para la fórmula general I.
En una primera realización, X es H, H, y los otros sustituyentes son como se proporcionan para la fórmula general I.
En una segunda realización, Re es piridilo o pirimidinilo opcionalmente monosustituido en un carbono del anillo con flúor o cloro, o en un nitrógeno del anillo con oxígeno, y los otros sustituyentes son como se proporcionan en la primera realización de la fórmula general I.
En una tercera realización, Re es 4-piridilo, y los otros sustituyentes son como se proporcionan en la primera realización o la fórmula general I.
En una cuarta realización, Re es C(O)NH2 o C(O)NH(alquilo C1-C3) y los otros sustituyentes son como se proporcionan en la primera realización o la fórmula general I.
En una quinta realización, R8 es alquilo C1-C4 y R9 es metilo; y los otros sustituyentes son como se proporcionan en la primera a cuarta realizaciones o la fórmula general I.
En una sexta realización, R8 es t-butilo, R9 es metilo; y los otros sustituyentes son como se proporcionan en la primera a cuarta realizaciones o la fórmula general I.
En una séptima realización, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo y los otros sustituyentes son como se proporcionan en la quinta a sexta realizaciones o la fórmula general I.
En otra realización de la invención, el compuesto de la invención se selecciona de las especies de ejemplo descritas en los ejemplos 37 a 262 mostrados a continuación (como la base libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptable).
Otras realizaciones de la presente invención incluyen lo siguiente (donde la referencia a un compuesto de fórmula (I) abarca las diferentes realizaciones y aspectos descritos antes, así como sus sales farmacéuticamente aceptables):
(a)
Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y un excipiente, adyuvante o vehículo;
(b)
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable;
(c)
La composición farmacéutica de (b), que además comprende un segundo agente terapéutico;
(d)
La composición farmacéutica de (c), en donde el segundo agente terapéutico es un azol, un polieno, un inhibidor de nucleótido de purina o pirimidina, una pneumocandina o derivado de equinocandina, un inhibidor del factor de elongación de proteína, un inhibidor de quitina, un inhibidor de manano, un producto proteínico bactericida/inductor de permeabilidad (BPI) o un agente inmunomodulador;
(e)
La composición farmacéutica de (d), en donde el segundo agente terapéutico es itraconazol, ketoconazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, flucitosina, anidulafungina, micafungina, o caspofungina;
(f)
Una combinación farmacéutica que es (1) un compuesto de fórmula (I), y (2) un segundo agente terapéutico, en donde el compuesto de formula (I) y el segundo agente terapéutico se usan cada uno en una cantidad que hace a la combinación eficaz para tratar o prevenir infecciones fúngicas/bacterianas;
(g)
La combinación de (f), en donde el segundo agente terapéutico es un azol, un polieno, un inhibidor de nucleótido de purina o pirimidina, una pneumocandina o derivado de equinocandina, un inhibidor del factor de elongación de proteína, un inhibidor de quitina, un inhibidor de manano, un producto proteínico bactericida/inductor de permeabilidad (BPI) o un agente inmunomodulador;
(h)
La combinación de (g), en donde el segundo agente terapéutico es itraconazol, ketoconazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, flucitosina, anidulafungina, micafungina, o caspofungina;

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(i)
Un método de inhibición de la (1,3)-β-D-glucano sintasa en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I);
(j)
Un compuesto de fórmula (I) para usar en un método de tratamiento o prevención de infecciones micóticas en

un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 5 (I);
(k)
El compuesto de fórmula (I) para usar en un método de (j), en donde el compuesto de fórmula (I) se administra en combinación, sea secuencial o simultáneamente, con un segundo agente terapéutico eficaz contra infecciones fúngicas/bacterianas;
(l)
El compuesto de fórmula (I) para usar en un método de (k), en donde el segundo agente terapéutico es un

10 azol, un polieno, un inhibidor de nucleótido de purina o pirimidina, una pneumocandina o derivado de equinocandina, un inhibidor del factor de elongación de proteína, un inhibidor de quitina, un inhibidor de manano, un producto proteínico bactericida/inductor de permeabilidad (BPI) o un agente inmunomodulador;
(m) El compuesto de fórmula (I) para usar en un método de (1), en donde el segundo agente terapéutico es
itraconazol, ketoconazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, flucitosina, 15 anidulafungina, micafungina, o caspofungina;
(n)
Una composición farmacéutica de (b), (c), (d), o (e) o la combinación de (f), (g) o (h), para usar en un método de inhibición de (1,3)-β-D-glucano sintasa en un sujeto que lo necesite; y
(o)
Una composición farmacéutica de (b), (c), (d), o (e) o la combinación de (f), (g) o (h), para usar en un método de tratamiento o prevención de infecciones micóticas en un sujeto que lo necesite.

20 La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención (i) para usar en, (ii) para usar en un medicamento para, o (iii) para usar en la preparación de un medicamento para: (a) inhibir la (1,3)-β-D-glucano sintasa en un sujeto que lo necesite, o (b) tratar o prevenir infecciones micóticas. En estos usos, los compuestos de la presente invención opcionalmente se pueden usar en combinación, sea secuencial o simultáneamente, con uno o más agentes terapéuticos eficaces contra infecciones fúngicas y/o bacterianas.
25 En las realizaciones del compuesto proporcionadas antes, debe entenderse que cada realización se puede combinar con una o más de otras realizaciones, en la medida en que dicha combinación proporcione un compuesto estable y sea coherente con la descripción de las realizaciones. Debe entenderse además que las realizaciones de composiciones y métodos proporcionados de (a) a (o) anteriormente, se entiende que incluyen todas las realizaciones de los compuestos, incluyendo dichas realizaciones como resultado de combinaciones de
30 realizaciones del compuesto.
Además, se entiende que en la descripción de realizaciones de los compuestos expuestas antes, las sustituciones indicadas están incluidas solo en la medida en que los sustituyentes proporcionan compuestos estables coherentes con la definición.
Realizaciones adicionales de la invención incluyen composiciones farmacéuticas, combinaciones y métodos
35 expuestos en (a)-(o) anteriores, y los usos expuestos en el párrafo precedente, en donde el compuesto de la presente invención usado en los mismos es un compuesto de una de las realizaciones o aspectos de los compuestos descritos antes. En todas estas realizaciones, así como en las descritas en lo sucesivo, el compuesto se puede usar opcionalmente en forma una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable cuando sea adecuado.
Los presentes compuestos (incluyendo las formas de sal y/o hidrato farmacéuticamente aceptables) tienen
40 actividades antimicrobianas (p. ej., antifúngicas) contra levaduras y hongos, incluyendo uno o más de Acremonium, Absidia (p. ej., Absidia corymbifera), Alternaria, Aspergillus (p. ej., Aspergillus clavatus, Aspergilius flavus, Aspergillus jumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, y Aspergillus versicolor), Bipolaris, Blastomyces (p. ej., Blastomyces dermatitidis), Blastoschizomyces (p. ej., Blastoschizomyces capitatus), Candida (p. ej., Candida albicans, Candida glabrata (Torulopsis glabrata), Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei,
45 Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida pseudotropicalis, Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida utilis, Candida lipolytica, Candida famata y Candida rugosa), Cladosporium (p. ej., Cladosporium carrionii y Cladosporium trichloides), Coccidioides (p. ej., Coccidioides immitis), Cryptococcus (p. ej., Cryptococcus neojormans), Curvularia, Cunninghamella (p. ej., Cunninghamella elegans), Dermatophyte, Exophiala (p. ej., Exophiala dermatitidis y Exophiala spinifera), Epidermophyton (p. ej., Epidermophyton floccosum), Fonsecaea (p. ej.,
50 Fonsecaea pedrosoi), Fusarium (p. ej., Fusarium solani), Geotrichum (p. ej., Geotrichum candiddum y Geotrichum clavatum), Histoplasma (p. ej., Histoplasma capsulatum var. capsulatum), Malassezia (p. ej., Malassezia furfur), Microsporum (p. ej., Microsporum canis y Microsporum gypseum), Mucor, Paracoccidioides (p. ej., Paracoccidioides brasiliensis), Penicillium (p. ej., Penicillium marneffei), Phialophora, Pityrosporum ovale, Pneumocystis (p. ej., Pneumocystis carinii), Pseudallescheria (p. ej., Pseudallescheria boydii), Rhizopus (p. ej., Rhizopus microsporus var.
55 rhizopodiformis y Rhizopus oryzae), Saccharomyces (p. ej., Saccharomyces cerevisiae), Scedosporium (p. ej., Scedosporium apiosperum), Scopulariopsis, Sporothrix (p. ej., Sporothrix schenckii), Trichoderma, Trichophyton (p. ej., Trichophyton mentagrophytes y Trichophyton rubrum), y Trichosporon (p. ej., Trichosporon asahii, Trichosporon
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beigelii y Trichosporon cutaneum). Los presentes compuestos no solo son útiles contra organismos que producen infecciones micóticas patógenas sistémicas humanas, sino que también son útiles contra organismos que producen infecciones fúngicas superficiales tales como Trichoderma sp. y otras Candida spp. Los compuestos de la presente invención son particularmente eficaces contra Aspergilius flavus, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida parapsilosis, Cryptococcus neoformans, Saccharomyces cerevisiae, y Trichophyton mentagrophytes.
En vista de su actividad antifúngica, los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o prevención de una o más de una de una variedad de infecciones micóticas superficiales, cutáneas, subcutáneas y sistémicas en la piel, ojos, pelo, uñas, mucosa oral, tracto gastrointestinal, bronquios, pulmón, endocardio, cerebro, meninges, órgano urinario, zona vaginal, cavidad oral, oftálmicas, órganos sistémicos, riñón, bronquios, corazón, canal auditivo externo, huesos, cavidad nasal, cavidad paranasal, bazo, hígado, tejido hipodérmico, conductos linfáticos, gastrointestino, articulaciones, músculos, tendones, células plasmáticas en intersticios pulmonares, sangre, etc.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir y tratar una o más de las diferentes enfermedades infecciosas, tales como dermatofitosis (p. ej., infecciones de tricofitosis, tiña o tinea), pie de atleta, paroniquia, pitiriasis versicolor, eritrasma, intertrigo, dermatitis del pañal por hongos, vulvitis por cándida, balanitis por cándida, otitis externa, candidiasis (cutánea y mucocutánea), mucocandidiasis crónica (p. ej., aftas y candidiasis vaginal), criptococosis, geotricosis, tricosporosis, aspergilosis, peniciliosis, fusariosis, cigomicosis, esporotricosis, cromomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, blastomicosis, paracoccidioidomicosis, pseudalescheriosis, micetoma, queratitis micótica, otomicosis, neumocistosis y fungemia. Los presentes compuestos también se pueden usar como agentes profilácticos para prevenir infecciones fúngicas sistémicas y tópicas. El uso como agentes profilácticos puede ser adecuado, por ejemplo, como parte de un régimen de descontaminación intestinal selectivo en la prevención de infección en pacientes inmunocomprometidos (p. ej., pacientes de sida, pacientes que reciben terapia para cáncer o pacientes con trasplante). La prevención del crecimiento fúngico excesivo durante el tratamiento con antibióticos también puede ser conveniente en algunos síndromes de enfermedad o estados iatrogénicos.
Los ejemplos de azoles que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a fluconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, ravuconazol, detoconazol, clotrimazol, y posaconazol. Los ejemplos de polienos que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a anfotericina B, nistatina, sus formas liposomales y lipídicas tales como ABELCET, AMBISOME, y AMPHOCIL. Los ejemplos de inhibidores de nucleótidos de purina o pirimidina que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a flucitosina o polixinas tales como nikkomicinas, en particular nikkomicina Z o nikkomicina X. Otra clase de agentes terapéuticos que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen inhibidores de quitina. Los ejemplos de inhibidores del factor de elongación que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a sordarina y análogos del mismo. Los ejemplos de derivados de pneumocandina o equinocandina que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a cilofungina, anidulafungina, micafungina y caspofungina. Los ejemplos de inhibidores de manano que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a predamicina. Los ejemplos de productos proteicos bactericidas/inductores de permeabilidad (BPI) que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a XMP.97 y XMP. 127. Los ejemplos de inmunomoduladores que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a un interferón, (p. ej., IL-1, IL-2, IL-3 y IL-8), defensinas, tacrolimus y G-CSF (factor estimulador de colonia de granulocitos).
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos en el intervalo especificado. Así, por ejemplo "alquilo C1-6" (o "alquilo C1-C6") se refiere a todos los isómeros alquilo de hexilo y alquilo de pentilo, así como a n-, iso-, sec- y t-butilo, n- y isopropilo, etilo y metilo. Como otro ejemplo, "alquilo C1-4" se refiere a n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a cualquier anillo cíclico de un alcano que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Así, por ejemplo, "cicloalquilo, C3-4" (o "cicloalquilo C3-C4") se refiere a ciclopropilo y ciclobutilo.
El término "cicloalquil-alquilo" (o de forma equivalente "alquil-cicloalquilo") como se usa en la presente memoria, se refiere a un sistema que incluye una parte de alquilo como se ha descrito antes, y también incluye una parte de cicloalquilo como se ha descrito antes. La unión a un "cicloalquil-alquilo" (o "alquil-cicloalquilo") puede ser por la parte del cicloalquilo o del alquilo. El número de átomos de carbono especificado en los sistemas de "cicloalquilalquilo" se refiere al número total de átomos de carbono tanto en la parte de alquilo como de cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquil-alquilo C4-C5 incluyen, pero no se limitan a metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, metilciclobutilo, etilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo y ciclobutilmetilo.
El término "halógeno" (o "halogeno-") se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (alternativamente denominados fluoro, cloro, bromo y yodo).
Como se usa en la presente memoria, el término "o" como se usa en la presente memoria, indica alternativas que,
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cuando sea adecuado, se pueden combinar.
Salvo que se exponga expresamente lo contrario, todos los intervalos citados en la presente memoria son inclusivos. Por ejemplo, un anillo heterocíclico que se describe que contiene de "1 a 4 heteroátomos" significa que el anillo puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. Debe entenderse que cualquier intervalo citado en la presente memoria incluye en su alcance todos los subintervalos dentro de ese intervalo. Así, por ejemplo, un anillo heterocíclico que se describe que contiene "de 1 a 4 heteroátomos" se pretende que incluya como aspectos del mismo, anillos heterocíclicos que contienen de 2 a 4 heteroátomos, 3 o 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos, 2 o 3 heteroátomos, 1 o 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, 2 heteroátomos, etc.
Cualquiera de los diferentes anillos de cicloalquilo y heterocíclico/heteroarilo y sistemas de anillo definidos en la presente memoria, puede estar unido al resto del compuesto en cualquier átomo del anillo (es decir, cualquier átomo de carbono o cualquier heteroátomo) con la condición de que resulte un compuesto estable. Los anillos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros adecuados incluyen, pero no se limitan a piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazolilo.
Un compuesto "estable" es un compuesto que se puede preparar y aislar y cuya estructura y propiedades permanecen o se puede hacer que permanezcan esencialmente sin cambiar durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los propósitos descritos en la presente memoria (p. ej., la administración terapéutica o profiláctica a un sujeto). La referencia a un compuesto también incluye complejos estables del compuesto tales como un hidrato estable.
Como resultado de la selección de sustituyentes y patrones de sustituyentes, algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y se pueden encontrar como mezclas de estereoisómeros o como diastereoisómeros o enantiómeros individuales. Salvo que se indique otra cosa, todas las formas isómeras de estos compuestos, estén aislados o en mezclas, están dentro del alcance de la presente invención. También están incluidas dentro del alcance de la presente invención, formas tautómeras de los presentes compuestos como se describe.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula (I) o en cualquier otra fórmula que representa o describe los compuestos de la invención, su definición en cada caso es independiente de la definición en cualquiera de los otros casos. Además, las combinaciones de los sustituyentes y/o variables se permiten únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
El término "sustituido" incluye mono y polisustitución por un sustituyente nombrado, en la medida que dicha sustitución única o múltiple (incluyendo sustitución múltiple en el mismo sitio) esté químicamente permitida. Salvo que se exponga expresamente lo contrario, la sustitución con un sustituyente nombrado, está permitida en cualquier átomo en un anillo (p. ej., un arilo, un cicloalquilo, un heteroarilo o un heterociclilo) con la condición de que dicha sustitución en el anillo esté químicamente permitida y dé como resultado un compuesto estable.
Un enlace terminado por una línea ondulada se usa en la presente memoria para indicar el punto de unión de un grupo sustituyente o estructura parcial. El uso se ilustra por el siguiente ejemplo: imagen4
Los compuestos de esta invención también son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de selección de compuestos antifúngicos. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para aislar mutantes, que son herramientas de selección excelentes para compuestos antifúngicos más potentes.
Todos los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de "sales farmacéuticamente aceptables" o hidratos según sea adecuado. Sin embargo, pueden resultar útiles otras sales en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, cuando los compuestos de la presente invención contienen un grupo amina básico, se pueden aislar de forma conveniente como las sales de ácido trifluoroacético (p. ej., después de purificación por HPLC). La conversión de las sales de
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ácido trifluoroacético en otras sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, se puede llevar a cabo por una serie de métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede usar una resina de intercambio iónico adecuada para generar la sal deseada. Alternativamente, la conversión de una sal de ácido trifluoroacético en la amina libre original se puede llevar a cabo por métodos convencionales conocidos en la técnica (p. ej., neutralización con una base inorgánica adecuada tal como NaHCO3). Se pueden preparar entonces otras sales de amina deseadas de una forma convencional, haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: hidrocloruro, sulfato, fosfato, carbonato, acetato, tartrato, citrato, malato, succinato, lactato, estearato, fumarato, hipurato, maleato, gluconato, ascorbato, adipato, gluceptato, glutamato, glucoronato, propionato, benzoato, mesilato, tosilato, oleato, lactobionato, laurilsulfato, besilato, caprilato, isetionato, gentisato, malonato, napsilato, edisilato, pamoato, xinafoato, napadisilato, hidrobromuro, nitrato, oxalato, cinamato, mandelato, undecilenato, y camsilato. Muchos de los compuestos de la invención llevan un resto carboxílico ácido, en cuyo caso las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario.
La presente invención incluye en su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención que se pueden convertir fácilmente in vivo en el compuesto necesario. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de diferentes afecciones descritas con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de administrar al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, que se incorpora por referencia en la presente memoria en su totalidad. Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas producidas tras la introducción de los compuestos de esta invención en el medio biológico.
El término "administración" y variantes del mismo (p. ej., "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención, significa proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al sujeto que necesite tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o un profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más de otros agentes activos (p. ej., otros agentes antifúngicos/antibacterianos útiles para tratar infecciones fúngicas/bacterianas), "administración" y sus variantes se entiende que incluye cada una el suministro simultáneo o secuencial del compuesto o profármaco y otros agentes.
Como se usa en la presente memoria, el término "composición" se entiende que abarca un producto que comprende los ingredientes especificados, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que los ingredientes de la composición farmacéutica deben ser compatibles entre sí y no ser perjudiciales para el receptor del mismo.
El término "sujeto" (alternativamente denominado en la presente memoria "paciente") como se usa en la presente memoria, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
La expresión "cantidad eficaz" como se usa en la presente memoria significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano, que busca un investigador, veterinario, médico u otro profesional. En una realización, la cantidad eficaz es una "cantidad terapéuticamente eficaz" para aliviar los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. En otra realización, la cantidad eficaz es una "cantidad profilácticamente eficaz" para la profilaxis de los síntomas de la enfermedad o afección que se previene o para reducir la probabilidad de que ocurra. La expresión también incluye en la presente memoria, la cantidad de compuesto activo suficiente para inhibir la (1,3)-β-D-glucano sintasa y así producir la respuesta que se está buscando (es decir, una "cantidad eficaz de inhibición"). Cuando el compuesto activo (es decir, el principio activo) se administra como sal, las referencias a la cantidad de principio activo son a la forma de ácido libre o base libre del compuesto.
Para el propósito de inhibir la (1,3)-β-D-glucano sintasa o prevenir o tratar una infección fúngica, los compuestos de la presente invención, opcionalmente en forma de una sal o un hidrato, se pueden administrar por cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. Se pueden administrar por medios convencionales disponibles para usar junto con productos farmacéuticos, como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Se pueden administrar solos, pero típicamente se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de la invención se pueden administrar, por ejemplo, por una o más de las siguientes vías: oral, parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, técnicas de infusión o inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal), por inhalación (p. ej., pulverizador de inhalación nasal o bucal, aerosoles de inhaladores dosificadores, e inhalador de polvo seco), mediante nebulizador, vía ocular, tópica, transdérmica o rectal, en forma de una dosificación unitaria de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz del compuesto y excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales no tóxicos. Las
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preparaciones líquidas adecuadas para la administración oral (p. ej., suspensiones, jarabes, elixires y similares) se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la materia y se pueden usar los medios habituales tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Las preparaciones sólidas adecuadas para administración oral
(p. ej., polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos) se puede preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la materia y se pueden usar excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las composiciones parenterales se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la materia y típicamente usan agua estéril como un excipiente y opcionalmente otros ingredientes, tales como auxiliares de solubilidad. Las soluciones inyectables se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, en donde el excipiente comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. Se proporciona una descripción adicional de métodos adecuados para usar en la preparación de composiciones farmacéuticas de la presente invención y de los ingredientes adecuados para usar en dichas composiciones, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, editado por A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 2000.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar, p. ej., por vía oral o intravenosa, en un intervalo de dosificación, por ejemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (p. ej., ser humano) al día en una sola dosis o en dosis divididas. Un ejemplo de un intervalo de dosificación es de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal al día, por vía oral o intravenosa en una sola dosis o en dosis divididas. Otro ejemplo de un intervalo de dosificación es de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal al día, por vía oral o intravenosa en una sola dosis o en dosis divididas. Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas que contienen, por ejemplo, de 1,0 a 500 miligramos de principio activo, en particular 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación para el pacientes que se va a tratar. El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico usado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, índice de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección en particular y la terapia que esté recibiendo el hospedante.
La presente invención también incluye procedimientos para hacer los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, o modificaciones de los mismos, a partir del material de partida enfumafungina. La enfumafungina es un producto natural producido por una cepa de hongo Hormonema sp. (depositado bajo el Tratado de Budapest en la colección de cultivos de la American Type Culture Collection y con el número de acceso asignado ATCC 74360) que se aisló de hojas vivas de un arbusto no identificado en Navalquejigo, provincia de Madrid, España, como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.756.472.
Los siguientes dos ejemplos ilustran el nombre sistémico y convenios de numeración usados para los compuestos de la presente invención. imagen5
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-(acetiloxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-(β-Dglucopiranosiloxi)-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-4-hidroxi-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (nombre común: enfumafungina).
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Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(aminoetoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-(1H-1,2,4-triazol1-il)-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran7-carboxílico. imagen7
El esquema A ilustra un método de desglicosilación del producto natural enfumafungina y la modificación adicional
para preparar la molécula para la posterior elaboración. En una primera etapa, el grupo lactol de la enfumafungina
se reduce por tratamiento con un agente de reducción adecuado tal como trietilsilano en condiciones ácidas (p. ej.,
ácido trifluoroacético) para dar el compuesto A2. La eliminación del resto de glucosa se puede llevar a cabo por 10 calentamiento de A2 en metanol en presencia de un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico. En estas condiciones, el
grupo acetoxi en C14 también se sustituye por metoxi para producir el compuesto éter metílico A3. También se
conocen otros métodos de desglicosilación de A2 y compuestos relacionados (publicación de patente internacional
nº WO 2007/127012; y Shafiee et al., J. Molecular Catalysis B: Enzymatic, 2001(16), pp. 27-32). A continuación, la
protección selectiva del ácido carboxílico de A3 se puede llevar a cabo por tratamiento con bromuro de bencilo en 15 presencia de una base adecuada tal como bicarbonato sódico o carbonato potásico para dar el compuesto A4.
También se pueden usar otros grupos protectores adecuados conocidos en la técnica.
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Los esquemas B a E ilustran métodos para introducir el sustituyente R2 en el grupo hidroxi de C15. También se describen métodos adicionales en la publicación de patente internacional nº WO 2007/127012, incorporada en la presente memoria en su totalidad por referencia. En los esquemas, las variables R6, R7, R8 y R9 son como se han 5 definido previamente o son grupos precursores de las mismas. Las variables adicionales son como se definen en los esquemas individuales. Como se muestra en el esquema B, la reacción de A4 con una N-sulfonil-aziridina (B1) en presencia de una base adecuada tal como hidruro potásico, hidruro sódico o terc-pentilato potásico y opcionalmente en presencia de un agente de complejación de cationes adecuado tal como 18-corona-6 o 15-corona-5, da el compuesto intermedio B2. Las aziridinas B1 se preparan por métodos conocidos en la técnica (véase, p. ej., Acc. 10 Chem. Res. 2006, 39, 194-206; Tetrahedron 2004, 60, 2701-2743; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6844; Org. Lett. 1999, 5, 783-786; Chem. Soc. Rev. 2002, 31, 247; Synthesis, 2000, 1347; ARKIVOC 2007, 4, 304-311; Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1693; Chem. Commun. 2006, 1833-1835) y como se ilustra además más adelante. La eliminación del grupo N-sulfonilo de B2 se lleva a cabo por reducción con metal en disolución, con sodio o litio en amoniaco líquido, usando un codisolvente adecuado tal como dimetoxietano o tetrahidrofurano. Esta etapa también
15 desprotege de forma conveniente el ácido carboxílico cuando está protegido como un éster bencílico, dando el compuesto intermedio B3. El experto en la técnica observará que también se pueden usar otras estrategias de grupo protector. La sustitución adicional del grupo amino de B3 se puede llevar a cabo en este punto por métodos estándar conocidos en la técnica, tales como alquilación o aminación reductora para dar el compuesto B4. imagen9
20 El esquema C ilustra un método alternativo de sustitución del grupo amino por alquilación del compuesto intermedio N-sulfonilo B2 con un agente alquilante adecuado tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo o bromuro de alilo, en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico para dar C1. La reducción con disolución de metal como se ha descrito previamente para B2 da entonces C2. La síntesis del esquema C es particularmente útil para introducir una sola sustitución en el nitrógeno del aminoéter. En el esquema C se ilustra la introducción de un grupo
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R6, pero será evidente para el experto en la técnica que la síntesis funcionaría igual de bien para la introducción de un grupo R7. imagen10
El esquema D describe un método adicional para introducir el grupo R2. La reacción de A4 con el reactivo
5 sulfamidato cíclico de 5 miembros D1 da el compuesto intermedio D3. Esta reacción se lleva a cabo en condiciones análogas a las descritas en el esquema B para el acoplamiento con la aziridina B1. Se lleva a cabo un tratamiento acuoso ácido que escinde el producto N-sulfatado inicial para dar la amina D3. El reactivo sulfamidato cíclico D1 se prepara por métodos conocidos en la técnica (p. ej. Tetrahedron 2003, 59, 2581-2616; J. Org. Chem. 2002, 67, 5164-5169) y como se ilustra además más adelante. Aunque en el esquema D se ilustra la síntesis de D3 con la
10 sustitución de R6 en el nitrógeno del aminoéter, el experto en la técnica apreciará que el método funcionaría igual de bien para la síntesis de un compuesto D3 con sustitución R7 en el nitrógeno del aminoéter usando el compuesto D1 adecuadamente sustituido. imagen11
El esquema E ilustra métodos adicionales para introducir la sustitución R2 en el grupo hidroxi de C15. La alquilación
15 de A4 con un haluro alílico u otra especie alílica activada de forma adecuada (E1) da el éter alílico E2. Las bases adecuadas para esta reacción son hidruro sódico o hidruro potásico y similares. La escisión oxidativa del grupo alquenilo en condiciones convencionales (p. ej. OsO4/NaIO4) da la correspondiente cetona E3. La conversión de E3 en la sulfinilimina E5 se lleva a cabo por reacción con una alquilo o arilsulfinilamida, en presencia de un agente deshidratante tal como etóxido de titanio. La reacción de E5 con un reactivo de alquil-litio (p. ej. R9Li / Me3Al) o
20 reactivo alquílico de Grignard (p. ej. R9MgBr) seguido de tratamiento ácido (p. ej. HCl/MeOH) para escindir el grupo N-sulfinilo da E6. La sustitución adicional del grupo amino de E6 se puede llevar a cabo en este punto por métodos convencionales conocidos en la técnica, tales como alquilación o aminación reductora. En una variación útil de este esquema de síntesis, el uso de un reactivo de alquil o arilsulfinilamida enantioméricamente puro para esta secuencia, permite el control de la estereoquímica de la sustitución adyacente a la amina en E6 (véase p. ej., Acc.
25 Chem. Res. 2002, 35, 984-995). En otra variación útil de este esquema, se pueden invertir las funciones de R8 y R9 como se ilustran en el esquema E.
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Los esquemas G-J ilustran métodos para introducir grupos heterocíclicos R1. En los esquemas se ilustran los diferentes métodos partiendo del compuesto intermedio B4, pero se entiende que funcionan igualmente bien los mismos métodos partiendo de muchos otros compuestos intermedios, incluyendo, pero no limitado a B3, C2, D3 y E6. Además, muchos de los compuestos intermedios y finales descritos en la publicación de patente internacional WO 2007/127012 también pueden servir como materiales de partida para introducir grupos heterocíclicos R1 como se describe en los esquemas G-J. En los esquemas, las variables Re, R6, R7, R8 y R9 son como se han definido previamente o son grupos precursores de las mismas. imagen12
El esquema G ilustra la introducción de un heterociclo 1,2,4-triazol en la posición C14. La reacción de
10 desplazamiento entre B4 y el derivado de triazol G1 se promueve mediante un reactivo ácido de Lewis. Los reactivos ácidos de Lewis adecuados incluyen dietileterato de trifluoruro de boro, trifluorometanosulfonato de cobre, trifluorometanosulfonato de cinc, y similares. La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico no coordinante tal como 1,2-dicloroetano a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 100°C. Esta reacción de desplazamiento en general se produce con retención de la configuración en C14, posiblemente debido al oxígeno
15 del éter del puente próximo. Además del compuesto deseado G2, también se pueden haber formado los productos regioisómeros G3 y G4 en esta reacción de desplazamiento. Cuando se forman isómeros no deseados, a menudo es posible y conveniente separarlos por cromatografía o por otros medios. La relación de los isómeros puede variar dependiendo del grupo sustituyente Re. Dependiendo del sustituyente Re deseado, los compuestos triazol de partida G1 en general están fácilmente disponibles de fuentes comerciales o mediante preparación por métodos conocidos
20 en la bibliografía.
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El esquema H ilustra un método alternativo para instalar un grupo 1,2,4-triazol sustituido. La reacción del compuesto intermedio B4 con hidrazina anhidra promocionada por un ácido de Lewis tal como dietileterato de trifluoruro de boro, da la hidrazina intermedia H1. La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico no coordinante tal como 5 1,2-dicloroetano a una temperatura entre aproximadamente 20°C y 100°C. Alternativamente, se puede usar en esta reacción una hidrazina protegida tal como carbazato de bencilo (P = benciloxicarbonilo) o carbazato de t-butilo (P = t-butiloxicarbonilo). Con estos grupos protectores, la desprotección se produce en las condiciones de la reacción de desplazamiento para dar H1 directamente sin ser necesaria etapa de desprotección separada. También se pueden usar otros grupos protectores que requieren una etapa de desprotección separada (p. ej. ftalimido). La reacción de 10 ciclocondensación de H1 con un derivado de acil-amidina H2 por calentamiento en ácido acético u otro disolvente adecuado a una temperatura entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 120ºC, da el producto triazol H3. Este método de síntesis de triazol es bien conocido en la técnica (p. ej., J. Org. Chem. 1979, 44, 4160-4164; Science of Synthesis, 2004, 13, 603-639). Mediante este método se produce un solo regioisómero del triazol H3. Aunque este método de síntesis no es adecuado para todos los grupos Re deseados, es especialmente útil para compuestos
15 en los que Re es heteroarilo. Los compuestos de acil-amidina H2 se sintetizan de forma conveniente como se muestra en el esquema H tratando el compuesto amida primaria necesario con el acetal dietílico de la dimetilformamida o un reactivo equivalente, a una temperatura entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 120°C (véase, J. Org. Chem. 1979, 44, 4160-4164; J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16406-16409). imagen14
20 El esquema I describe una variación del método de síntesis del esquema H que es útil en algunos casos. En este 10
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caso, el grupo heterocíclico R1 se introduce antes de la instalación del sustituyente éter R2. El punto de partida para este modo de síntesis es el compuesto intermedio I1 que se puede sintetizar de acuerdo con el esquema A. Las etapas 1 y 2 en el esquema I son análogas a las etapas 1 y 2 en el esquema H. Por lo tanto, la reacción de I1 con hidrazina o una forma protegida de hidrazina promocionada por un ácido de Lewis tal como dietileterato de trifluoruro de boro, da el hidrazino intermedio I2. Como se ha descrito previamente, con algunos grupos protectores de hidrazina (p. ej., ftalimido) puede ser necesaria una etapa de desprotección en este momento del esquema sintético. La reacción de I2 con un derivado de acil-amidina H2 como se ha descrito para la etapa 2 en el esquema H, da el triazol intermedio I3. La posterior elaboración de I3 en un compuesto final tal como I4 puede proceder entonces de acuerdo con los métodos descritos en los esquemas B, C, D y E. En el esquema I, puede ser necesaria la protección del grupo ácido carboxílico. La etapa de protección se puede llevar a cabo de forma conveniente en la etapa de I1 o I3. Pueden ser adecuados diferentes grupos protectores de carboxi conocidos en la técnica, incluyendo bencilo, 4metoxibencilo, alilo y similares. Dependiendo de los detalles exactos de la síntesis, puede ser necesaria una etapa de desprotección final para dar el compuesto I4. imagen15
Se pueden preparar compuestos adicionales de la presente invención por elaboración adicional de un grupo heterocíclico R1 una vez introducido en C14. Los ejemplos de este método de síntesis se ilustran en el esquema J. En el esquema J, se usa un compuesto bromotriazol J1 como compuesto intermedio versátil. El compuesto J1 se puede sintetizar de acuerdo con el método del esquema G. Son posibles reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio entre J1 y una variedad de derivados de ácido heteroaril-borónico y éster boronato para dar el compuesto J2. Estas reacciones en general se llevan a cabo en presencia de una base (p. ej., carbonato de cesio), un catalizador de paladio (p. ej., acetato de paladio (II)) y un ligando fosfina (p. ej., 2-diciclohexilfosfino2',4',6'-triisopropilbifenilo) a una temperatura elevada (p. ej., de 50°C a 120°C). Dichas reacciones de acoplamiento cruzado son bien conocidas en la técnica y se denominan de forma genérica acoplamientos de Suzuki. Muchos derivados de ácido heteroaril-borónico y éster boronato adecuados están fácilmente disponibles en fuentes comerciales o se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos. También son posibles otras reacciones de acoplamiento cruzado para dar los compuestos producto J2, tal como una reacción de acoplamiento cruzado de Stille entre J1 y un derivado de heteroaril-estannano o por reacción de J1 con una sal de heteroaril-trifluoroborato (p. ej., sal de potasio de la 5-fluoropiridina-2-trifluoroborato de potasio).
La actividad antifúngica de los presentes compuestos se puede demostrar por varios ensayos conocidos en la técnica, por ejemplo, por su actividad inhibidora de la síntesis de glucano (CI50), concentración inhibidora mínima (CIM-100) o inhibición prominente mínima (CIM-50) contra levaduras y concentración eficaz mínima (CEM) contra mohos filamentosos y dermatofitos en un ensayo de microdilución de caldo, o actividad in vivo anti-Candida en un ratón (TOKA). Se encontró en general que los compuestos proporcionados en los ejemplos inhibían el crecimiento de Candida spp. en el intervalo de <0,03-32 µg/ml o para dar una CEM contra Aspergillus fumigatus en el intervalo de <0,03-32 µg/ml.
Inhibición de la glucano sintasa
La evaluación in vitro de la actividad inhibidora de la glucano sintasa de los compuestos, se midió en un ensayo de polimerización en formato de 96 pocillos. Cada pocillo contenía 100 µl de 3H-UDPG 0,5 mM (de 6000 a 8000 dpm/nmol), HEPES 50 mM a pH 7,5 (Sigma), glicerol al 10% p/v (Sigma), albúmina de suero bovino 1,5 mg/ml (Sigma A 9647. Lote 44H0190), KF 25 mM (Fisher), EDTA 1 mM (Gibco ULTRAPURE), GTP-γ-S 25 µM, suficiente enzima para dar de 3 a 6 nmoles de incorporación durante la incubación de 60 min a 22ºC, y compuesto de ensayo añadido a los pocillos en diluciones seriadas de 3 veces en DMSO al 100% (1 µl/pocillo). La reacción se detuvo por la adición de 100 µl de ácido tricloroacético al 20%. Las placas se enfriaron durante un mínimo de 10 min, y se recogió el glucano precipitado por filtración en placas GF/C (Packard UNIFILTER®-96), se lavaron con 5 ciclos de agua (aproximadamente 1 ml/pocillo cada ciclo) usando un equipo Packard FILTERMATE HARVESTER. Se añadió líquido de centelleo 40 µl/pocillo (Packard ULTIMA GOLD TM-XR) y las placas selladas se contaron en un contador WALLAC BETA en el modo de recuento superior con una eficacia de aproximadamente 40%.
Se almacenaron disoluciones madre de 10 mg/ml en DMSO a -20°C. Para cada preparación de enzima nueva, la valoración inicial realizada empezaba con 1 mg/ml, que se preparó haciendo una dilución de 10 veces en DMSO (de 5 µl a 50 µl). Se pusieron 40 µl de esta disolución madre en la columna 12 de una placa de microvaloración de 96
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pocillos de fondo redondo. Se añadieron 40 µl de DMSO a las columnas 1 a 11 en la misma fila y se realizaron 10 diluciones seriadas de 3 veces, transfiriendo 20 µl de la columna 12 a la columna 11 etc., con 4 mezclamientos antes de cada transferencia. No se transfirió compuesto de ensayo de la columna 2 a la columna 1. Después se transfirieron partes alícuotas por duplicado de 1 µl de las 12 diluciones a los pocillo de al lado de una placa Bioblock de 96 pocillos de 1,1 ml (marca Fisher) para crear dos filas.
Las gráficas de los datos principales se crearon en el software PRISM (la media de dos determinaciones) usando el programa de ajuste de curva de PRISM (regresión no lineal de respuesta a la dosis sigmoidal). En este ensayo se calculó la cantidad de compuesto necesaria para inhibir la actividad de la glucano sintasa en 50% (CI50 - ng/ml).
Se llevó a cabo el análisis rutinario con la glucano sintasa (GS) preparada a partir de Candida albicans MY1055 por el siguiente procedimiento: se cultivó MY1055 en 10 litros de medio YPD (10 g de extracto de levadura, 20 g de triptona, 20 g de glucosa por litro) con agitación enérgica a 30ºC, hasta la fase estacionaria temprana. Las células se recogieron por centrifugación, el sedimento se lavó y se congeló a -70ºC hasta rotura. Los sedimentos descongelados se agitaron con un volumen igual de tampón de rotura (HEPES 50 mM a pH 7,4, glicerol al 10%, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, DTT 1mM) y 4 veces su peso de perlas de vidrio de 0,5 mm lavadas con ácido, durante 2 h a 4°C. Se evaluó visualmente la extensión de la rotura con aumentos de 40x. Después de centrifugación a baja velocidad para separar los residuos celulares, el líquido sobrenadante se centrifugó a 100.000 x g durante 60 min para separar las membranas más los ribosomas de los componentes citoplasmáticos. Las membranas se lavaron además dos veces adicionales con tampón de rotura usando las mismas condiciones de centrifugación y finalmente se suspendieron en tampón de rotura con 25 a 30 mg/ml de proteína (Biorad) para almacenamiento a -70°C. La extracción de la actividad de la GS de las membranas se realizó con una concentración de proteína de 5 mg/ml en el tampón de extracción (NaPO4 50 mM a pH 7,5, KCl 0,1 M, citrato Na 0,1 M, glicerol al 20%, GTP-γ-S 5 µM, DTT 1mM, PMSF 1 mM, pepstatina 3 µg/ml) más W1 al 0,25%, mediante mezclamiento suave a 4°C durante 60 min, seguido de centrifugación a 100.000 x g durante 60 min. Después de centrifugación, se separó el líquido sobrenadante de un sedimento que consistía en una capa dura normalmente con pequeñas cantidades de membranas gelatinosas no extraídas encima del mismo.
La captura se inició inmediatamente por dilución de 5 veces en tampón de captura (HEPES 50 mM a pH 7,5, KF 10 mM, EDTA 1 mM, BSA 2 mg/ml) más UDPG 2,5 mM y GTP-γ-S 10 µM. Después de incubación a 25ºC durante 60 a 90 min, se recogió el glucano por centrifugación a baja velocidad (3.000 x g, 10 min). El sedimento blando se lavó 3 veces con tampón de lavado (HEPES 50 mM, glicerol al 20%, EDTA 1 mM) más UDPG 2,5 mM y GTP-γ-S 5 µM, una sin UDPG, y se suspendió en aproximadamente 5 volúmenes de tampón de extracción de PE (HEPES 50 mM, glicerol al 30%, EDTA 1 mM, GTP-γ-S 20 µM, CHAPS al 0,4%, hemisuccinato de colesterol al 0,08%) usando un homogeneizador DOUNCE. La suspensión se congeló durante la noche a -70ºC, y después se centrifugó a 100.000 x g durante 10 min. El líquido sobrenadante de después de la centrifugación se congeló como partes alícuotas a 70ºC para ensayos posteriores.
Ensayo de susceptibilidad
A cada pocillo de una placa de 96 pocillos se añadieron 100 µl de medio de ensayo adecuado (ejemplo: RPMI-1640 que contiene MOPS 0,165 M + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico o RPMI-1640 que contiene MOPS 0,165 M + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO al 3,2% o 2X RPMI-1640 que contiene MOPS 0,33 M + glutamina 6 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO al 6,4% para las placas con concentración final en suero de 50%).
El compuesto de ensayo se disolvió en una concentración de 10 mg/ml en DMSO y se diluyó 1:78 en medio de ensayo adecuado sin DMSO o con DMSO al 1,92% o DMSO al 5,12%. Ejemplo: se añadieron 25 µl de disolución madre del compuesto de 10 mg/ml a 1925 µl de RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 M + glutamina 3 g/l sin carbonato sódico con DMSO al 1,92%. La concentración de compuesto de ensayo conseguida era 128 µg/ml y la concentración de DMSO de 3,2%. Al primer pocillo de cada fila de la placa de medio de ensayo adecuado se añadieron 100 µl de las disoluciones madre del compuesto (128 µg/ml). Los compuestos se diluyeron dos veces de forma seriada a lo largo de la placa hasta la columna 11 (la columna 12 era el pocillo de control del crecimiento) y los últimos 100 µl se descartaron dando concentraciones de compuesto de 64 a 0,06 µg/ml. Para las placas con dermatofitos, los últimos 100 µl se pusieron en la primera fila de una segunda placa y se hicieron diluciones seriadas de dos veces, dando concentraciones del compuesto de 64-0,00004 µg/ml. La anfotericina B y la caspofungina, los compuestos de control, se prepararon como una disolución madre de 10 mg/ml en DMSO y se prepararon en placa de microvaloración como se ha expuesto antes para los compuestos de ensayo.
Levaduras
En el ensayo de dilución en microcaldo para levaduras, los microorganismos Candida spp., Cryptococcus neoformans (MY2062) y Saccharomyces cerevisiae (MY2255) se seleccionaron mediante estriado de un cultivo de levaduras sobre agar dextrosa SABOURAUD (SDA) incubando durante 24-48 h a 35-37°C, y después seleccionando 1 colonia características y transfiriendo a una placa reciente e incubando en las mismas condiciones. A partir del recultivo, se seleccionaron de 3 a 5 colonias y se suspendieron en 5 ml de disolución salina normal estéril (BBL) y se ajustaron para que se correspondieran con una turbidez de 0,5 del estándar de McFarland, usando un medidor de turbidez DADE/BEHRING (DO preferida de 0,06 a 0,12). Esto daba como resultado una concentración de
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aproximadamente 1-5 x 106 UFC/ml. Los inóculos se diluyeron más a 1:1000 en RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 M + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO al 3,2%. Después, las placas de ensayo previamente valoradas con compuesto de ensayo en RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 M + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO al 3,2% se inocularon con 100 µl/pocillo de esta dilución de cultivo. Esto dio como resultado una concentración final de organismos de 5 x 102 a 2,5 x 103 UFC/ml y concentraciones finales de compuestos de 32 a 0,03 µg/ml. Además, C. albicans (MY1055) también se ensayó con suero de ratón inactivado con calor (1 h a 55ºC) que se filtró dos veces usando un sistema de filtración de 0,22 micrómetros GP EXPRESS PLUS MILLIPORE. Esta suspensión normalizada se diluyó 1:1000 en suero de ratón. Después, las placas de ensayo previamente valoradas con fármaco en 2X RPMI-1640 que contenía MOPS 0,33 M + glutamina 6 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO al 6,4% se inocularon con 100 µl/pocillo de esta dilución de cultivo. Esto dio como resultado una concentración final de organismos de 5 x 102 a 2,5 x 103 UFC/ml y concentración final de compuesto de 32 a 0,03 µg/ml y suero de ratón al 50%. Las placas se incubaron a 35-37ºC y las CIM se leyeron a las 24 h para Candida y a las 48 h para Cryptococcus neoformans.
Hongos filamentosos
En el ensayo de dilución en microcaldo para hongos filamentosos Aspergillus fumigatus (MF5668) y dermatofitos Trichophyton mentagrophytes (MF7004), estos microorganismos se cultivaron en placas inclinadas de agar dextrosa Sabouraud (SDA) a 35-37°C para Aspergillus fumigatus y a 30°C para Trichophyton mentagrophytes durante 7 días antes de usar. Los inóculos para hongos filamentosos se prepararon por adición de 5 ml de disolución salina normal estéril a la placa inclinada seguido de raspado suave de la superficie de las placas inclinadas de las cepas cultivadas con torunda de dacrón, suspendiendo las esporas (conidias) en disolución salina. Después, cada suspensión de esporas se transfirió a otro tubo y se ajustó para corresponder a una turbidez de 0,5 del estándar de McFarland usando el medidor de turbidez DADE/BEHRING (DO preferida de 0,06-0,09) para A. fumigatus y (DO preferida de 0,13-0,17) para dermatofito T. mentagrophytes. Esto daba como resultado una concentración de aproximadamente 1-5 x 106 UFC/ml. Se llevó a cabo el recuento de esporas en cada suspensión de cultivo con un hemocitómetro para asegurar el inóculo correcto. Esta suspensión normalizada para A. fumigatus se diluyó a 1:500 en RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 M + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO al 3,2%. Esta suspensión normalizada para T. mentagrophytes se diluyó a 1:500 en RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 M + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico. Las placas de ensayo previamente valoradas con compuesto de ensayo en RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 M + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO al 3,2% o RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 M + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico, después se inocularon con 100 µl/pocillo de esta dilución. Además, A. fumigatus (MF5668) también se ensayó con suero humano inactivado por calor que se filtró una vez usando el sistema de filtración de 0,22 micrómetros GP EXPRESS PLUS MILLIPORE. Esta suspensión normalizada se diluyó a 1:500 en suero humano. Después, las placas de ensayo previamente valoradas con compuesto de ensayo en 2X RPMI-1640 que contenía MOPS 0,33 molar + glutamina 6 g/l sin bicarbonato sódico, se inocularon con 100 µl/pocillo de esta dilución de cultivo. Las placas se incubaron a 35ºC y las CIM se leyeron a las 48 h para Aspergillus fumigatus, y las placas se incubaron a 30ºC y se leyeron las CIM a las 96 horas para el dermatofito T. mentagrophytes.
En el ensayo anterior, los recuentos de células viables se llevaron a cabo en muestras 0,5 del estándar McFarland para verificar las UFC/ml. Se hicieron diluciones seriadas (1:10) con 0,5 del estándar McFarland en disolución salina. Se extendieron 100 µl de cada dilución (104, 105, 106) sobre placas de agar dextrosa SABOURAUD (SDA) que después se incubaron durante 24 a 48 o 96 (dermatofitos) horas a 35°C o 30°C. Después de incubación, las colonias se contaron y se regitraron. También se llevaron a cabo controles de crecimiento y esterilidad para cada organismo. La columna 12 era el control de crecimiento y no contiene compuesto de ensayo. La fila H no se inoculó con organismo o compuesto de ensayo y se usó como control de esterilidad para cada placa.
La concentración inhibidora mínima (CIM-100) para todos los compuestos de ensayo se determinó que era la concentración más baja de compuesto a la que no había crecimiento visible comparado con el control de crecimiento sin compuesto de ensayo. La inhibición prominente mínima (CIM-80) en el crecimiento, se indica como 80% de inhibición en el crecimiento comparado con el control de crecimiento sin compuesto de ensayo. Para Aspergillus y el dermatofito T. mentagrophytes la concentración efectiva mínima (CEM) se determinó como una morfología excelente de la hifa tanto macroscópica como microscópica.
Actividad Anti-Candida in vivo
Se induce una infección diseminada por Candida en ratones DBA/2 por inoculación i.v. de 0,2 ml de suspensión celular de levaduras que contiene 3,0 x 104 UFC de C. albicans MY1055 en la vena lateral de la cola. La terapia se inicia en el plazo de 15 a 30 minutos después de la estimulación. Los ratones se tratan con compuesto de ensayo, bien (1) I.P., dos veces al día durante un total de 2 días, o (2) P.O., dos veces al día durante un total de 2 días. Para cada vía de administración y diluyente, se incluye un grupo de control de tratamiento simulado adecuado.
Se retiran los riñones de ratones sacrificados (4-5/grupo) 4 días después de la estimulación usando técnicas asépticas, se pesan y se ponen en bolsas WHIRL PAK estériles que contienen 5 ml de disolución salina estéril. Los riñones se homogeneizan en las bolsas, se diluyen de forma seriada en disolución salina y se cultivan en placa de agar SD partes alícuotas. Las placas se incuban a 35ºC y se hace el recuento después de 30 a 48 horas de las
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unidades formadoras de colonia de C. albicans (UFC). Se comparan las medias de las UFC/g de parejas de riñones de grupos tratados con las medias de los controles con tratamiento simulado. El porcentaje de esterilización se indica por el número de ratones sin levadura detectable, donde el límite de detección (debido al esquema de dilución) es 50 células de levadura por pareja de riñones. Para los datos de ratones individuales donde no se
5 recuperan levaduras detectables de la pareja de riñones, se introduce 9,8 en la fórmula de las hojas de cálculo de MICROSOFT EXCEL [log10 (5 x recuento de la fila)/peso de pareja de riñones)] de modo que los recuentos serían uno menos que el límite de detección (49 células por pareja de riñones).
La media de log10 levaduras UFC/g de parejas de riñones se comparan con los controles con tratamiento simulado usando la prueba t de Student (de dos colas, desapareado) en MICROSOFT EXCEL. Las comparaciones se
10 consideran significativas con el nivel de p = 0,05. Se calcula el porcentaje de reducción medio en UFC/g de parejas de riñones para grupos tratados a los 4 días después de estimulación con respecto al control. Típicamente es evidente una tendencia lineal cuando tanto la dosis como las UFC se expresan en escala de log10. Posteriormente se usa la regresión inversa (2) para calcular los valores de DE90 y DE99, definidos como las dosis (mg/kg) que reducían el número de UFC por órgano en 90 y 99%, respectivamente.
15 Los compuestos proporcionados en los ejemplos en general tienen valores de CI50 de GS menores de 500 ng/ml y valores de CIM-100 contra uno o más organismos de <0,03-32 µg/ml; sin embargo, algunos compuestos pueden tener una CI50 en el intervalo de aproximadamente 500 a más de 10.000 ng/ml. Los compuestos proporcionados en los ejemplos, en general presentan inhibición prominente del crecimiento in vitro (CIM-50) en el intervalo de <0,03-32 µg/ml y CEM de <0,03-32 µg/ml. Como para la actividad en la infección diseminada por Candida, los compuestos
20 útiles disminuirán el número de UFC fúngicas/g de riñón en más de 1 unidad log10 comparado con los controles con tratamiento simulado, y los compuestos que disminuyen las UFC/g en 2 unidades log10 son especialmente útiles.
Los números de ejemplo corresponden a los ejemplos descritos en la sección de ejemplos.
Número de ejemplo
CI50 de GS de Candida Albicans (ng/ml)
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7
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0,6
174
2
181
8
182
4
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3
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0,2
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0,7
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Los siguientes ejemplos sirven solo para ilustrar la invención y su práctica. Los ejemplos no se deben considerar limitaciones en el alcance o espíritu de la invención. Abreviaturas Boc t-Butiloxicarbonilo Cbz Benciloxicarbonilo (también CBz) CDCl3 Deutero-triclorometano CH3CN Acetonitrilo DCE Dicloroetano DCM Diclorometano DMAC Dimetilacetamida DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMF Dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido Et Etilo EtOAc o EA acetato de etilo Et3SiH Trietilsilano H2 Hidrógeno o atmósfera de hidrógeno H2O Agua HOAc ácido acético HPLC Cromatografía líquida de alta presión H2SO4 Ácido sulfúrico HCl Ácido clorhídrico K2CO3 Carbonato potásico LAH LiAlH4 LDA Diisopropilamida de litio MCPBA Ácido meta-cloroperoxibenzoico Me Metilo MeOH Metanol MOPS Ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico NaCl Cloruro de sodio NaHCO4 Bicarbonato sódico NH4Cl Cloruro amónico Na2SO4 Sulfato sódico NMO N-óxido de 4-metilmorfolina PMSF Fluoruro de fenilmetanosulfonilo PTAB Tribromuro de feniltrimetilamonio
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T.a. o t.a.
Temperatura ambiente, aproximadamente 25°C
SiO2
Sílice
TEA
Trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
THF
Tetrahidrofurano
TLC
Cromatografía en capa fina
UDGP
Uridina-difosfato glucosa
Preparación 1
imagen16
2-isopropil-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina
A una disolución de 2,3-dimetilbuteno (300 ml, 2,42 mol) en 7,8 litros de acetonitrilo seco se añadió cloramina-T (749,9 g, 1,1 eq) en porciones a lo largo de 90 min. La temperatura se mantuvo a aproximadamente 20°C. A esta reacción se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio (91,4 g, 0,1 eq) en porciones de 10 g a lo largo de 90 min. La temperatura se aumentó a 26°C durante la adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 15% del volumen inicial y después se filtró, lavando el sólido con 1 litro de acetonitrilo. La fase líquida orgánica se concentró y el residuo se disolvió en 2,5 litros de EtOAc. La disolución resultante se lavó dos veces con agua, se secó sobre MgSO4, y se concentró para dar un sólido. El producto bruto se purificó en un tapón grande de Celite usando elución con gradiente de EtOAc/heptanos de 5% a 25% para dar 317 g de 2-isopropil-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina en forma de un sólido.
Preparación 2 imagen17
(2R)-2-isopropil-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina
Etapa 1
Se añadió (R)-α-metilvalina (8,05 g, 61,4 mmol) en pequeñas porciones a una disolución fría (0°C) de LiAlH4 en THF (1 M, 123 ml, 123 mmol), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 15°C. La reacción se agitó a 0ºC durante unos minutos y después se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a
t.a. y se inactivó por la adición de sulfato sódico decahidrato/Celite (1:1 en peso) hasta que cesó la evolución de gas. La mezcla de reacción se filtró, lavando con THF y metanol. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4,7 g de aminoalcohol en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2
A una disolución del producto aminoalcohol de la etapa 1 (4,70 g, 40,1 mmol), Et3N (22,36 ml, 160 mmol) y 4dimetilaminopiridina (0,490 g, 4,01 mmol) en CH2Cl2 anhidro (200 ml) a 0°C se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (22,94 g, 120 mmol) en porciones durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los productos volátiles se evaporaron a vacío por evaporación en rotavapor y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y se secó sobre Na2SO4. Se evaporó el disolvente y el residuo se cromatografió en gel de sílice usando CH2Cl2/hexano 1:1 como eluyente para separar el exceso de TsCl y después CH2Cl2 al 100% para eluir el producto. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino
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(5,40 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,94 (d, J=6,88 Hz, 3 H), 0,98 (d, J=6,88 Hz, 3 H), 1,49 (quint, J=6,88 Hz, 1 H), 1,59 (s, 3 H), 2,20 (s, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,60 (s, 1 H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,83 (d, J=8,0 Hz, 2 H). Preparación 4 imagen18
2-(1,1-dimetiletil)-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina
Se puso cloramina-T trihidrato (10,19 g, 36,2 mmol) con alto vacío durante 15 h y el material que quedaba (8,3 g) se suspendió en acetonitrilo (121 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. A esta suspensión se añadió 2,2,3-trimetilbut-1-eno (50,6 ml, 362 mmol) seguido de tribromuro de feniltrimetilamonio (13,6 g, 36,2 mmol) en dos porciones aproximadamente iguales. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se concentró hasta la mitad del volumen y después se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El filtrado se concentró hasta la mitad del volumen de nuevo lo que produjo la precipitación adicional. Esta suspensión se filtró lavando con acetonitrilo y el filtrado se concentró. El material resultante se disolvió/suspendió en diclorometano, se filtró y el filtrado resultante se concentró hasta un aceite naranja. Este aceite se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna usando una columna Biotage 65i eluyendo con (EtOAc/hexano al 0-100%) para dar 2-(1,1-dimetiletil)-2-metil-1-[(4metilfenil)sulfonil]aziridina en forma de un sólido incoloro (5,2 g).
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz, ppm) δ 0,92 (s, 9H), 1,72 (s, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,51 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J=8,1 Hz, 2H)
Preparación 5a imagen19
(2R)-2-(1,1-dimetiletil)-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina
Etapa 1
A (R)-p-toluenosulfinamida (2,00 g, 12,89 mnol) en un matraz de 250 ml en atmósfera de argón se añadió dicloroetano (50 ml), t-butilmetilcetona (8,1 ml, 64,4 mmol) y Ti(OEt)4 (13,5 ml, 64,4 mmol). La solución de la reacción agitada se calentó a 70ºC durante la noche. Después de 21 h, la solución amarilla se enfrió a t.a. y se vertió en una suspensión enérgicamente agitada de 15 g de Celite en 100 ml de hexano, aclarando el matraz con diclorometano. A la suspensión agitada se añadieron gota a gota 15 ml de H2O. Después de varios minutos, la mezcla se volvió muy espesa. Se continuó agitando durante 5 min. La suspensión espesa resultante se filtró a través de un embudo de filtro sinterizado grueso de 350 ml. El sólido se lavó dos veces con 50 ml de diclorometano/hexano al 10% volviendo a suspender el sólido agitando con una espátula y después filtrando. El filtrado de dos fases se transfirió a un embudo de separación y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera (disolución acuosa saturada de NaCl) y se secó sobre Na2SO4. La filtración y concentración en rotavapor dieron 3,07 g de un aceite amarillo. La cromatografía en un sistema CombiFlash ISCO (columna de gel de sílice de 40 g, EA/hex de 10:90 a 50:50, 20 min de gradiente, 40 ml/min, detección a 254 nM) dio 2,49 g de un aceite amarillo pálido que solidificó al almacenar a 20°C.
RMN 1H (CD2Cl2, 500 MHz, ppm) δ 1,16 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 7,35 (d, J=8,1 Hz), 7,63, (d, J=8,1 Hz).
Etapa 2
Una mezcla de cloruro de trimetilsulfoxonio (2,37 g, 18,6 mmol) en THF (35 ml) se trató con ultrasonidos brevemente para romper los aglomerados y después se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota BuLi/hex (2,5 M). La mezcla de
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reacción agitada era heterogénea. Después de 25 min, se añadió gota a gota una disolución del producto cetimina de la etapa 1 (1,45 g, 6,11 mmol) en THF (5+1 ml) a la suspensión agitada durante 15 min. La suspensión blanca resultante se agitó a 0ºC durante 3 h y después se dejó calentar a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con disolución saturada de NH4Cl y se repartió entre disolución saturada de NH4Cl y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar 1,539 g de un aceite amarillo pálido.
RMN 1H (CD2Cl2, 500 MHz, ppm) δ 0,97 (s, 9H), 1,53 (s, 3H), 1,82 (s, 1H), 2,28 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 7,33 (d, J=8,1 Hz), 7,61, (d, J=8,1 Hz).
Etapa 3
El producto de la etapa 2 (1,539 g, 6,2 mmol) se disolvió en EA (20 ml) y hexano (40 ml). Después de añadir una disolución de NaHCO3 1 M (30 ml) la mezcla de reacción de dos fases se agitó enérgicamente y se enfrió a 0ºC. Se añadió MCPBA de calidad comercial (2,11 g, ~9 mmol) en varias porciones durante 5 min. La reacción se siguió por TLC (EA/hex 30:70). En T = 45 min, la reacción se inactivó por adición de Na2S2O3 al 5% (30 ml) y la mezcla se agitó durante varios minutos hasta que se obtuvo una prueba de almidón-yoduro negativa. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con disolución saturada de NaHCO3, H2O y salmuera. El secado sobre Na2SO4 y la evaporación, dieron 1,56 g del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino cristalino.
RMN 1H (CD2Cl2, 500 MHz, ppm) δ 0,94 (s, 9H), 1,71 (s, 3H), 2,37 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,51 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,1 Hz), 7,82, (d, J=8,1 Hz).
Preparación 5b: imagen20
(2R)-2-(1,1-dimetiletil)-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina
Etapa 1
A una disolución de (3R,5R)-3-(1,1-dimetiletil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona (Harwood, L. M. et al. Synlett 1996, 1051; 17,3 g, 70 mmol) en THF (1 litro) a 0°C se añadió gota a gota LiAlH4 (70 ml de una disolución 2 M en THF, 140 mmol). La mezcla se calentó a 45ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se inactivó con cuidado por la adición secuencial de 6 ml de agua, 6 ml de disolución acuosa de NaOH al 15% y 18 ml de agua. La suspensión se agitó enérgicamente. El sólido se separó por filtración con succión y la torta de filtración se lavó bien con éter y CH2Cl2. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto (17,0 g, 100%) en forma de un aceite viscoso.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (s, 3 H) 1,02 (s, 9 H) 3,09 (d, J=11,32 Hz, 1 H) 3,39 - 3,46 (m, 1 H) 3,46 (d, J=11,32 Hz, 1 H) 3,62 (dd, J=10,52, 4,71 Hz, 1 H) 4,02 (dd, J=9,22, 4,69 Hz, 1 H) 7,08 - 7,44 (m, 5 H).
Etapa 2:
A una disolución del producto de la etapa 1 (17,0 g, 70 mmol) en MeOH se añadió HOAc (5 ml) e hidróxido de paladio (5 g al 20% en peso sobre carbón). El matraz se evacuó y se llenó con hidrógeno varias veces. La suspensión se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de H2 (balón, 1 atm) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, la torta de filtración se lavó con MeOH adicional, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, elución con MeOH en CH2Cl2 al 0-10% con HOAc al 1% seguido de MeOH al 100% con al HOAc 1%, para proporcionar 8,84 g del producto como una sal de ácido acético. Se añadió K2CO3 anhidro (50 g) a una disolución de la sal de acetato (7,03 g, 38,0 mmol) en CH2Cl2 (500 ml). La suspensión resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno durante la noche, después de lo cual se separaron las sales inorgánicas por filtración con succión. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se secó por destilación azeotrópica con PhCH3 hasta obtener peso constante para dar el producto aminoalcohol (4,98 g, 66% total).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (s, 9 H) 1,05 (s, 3 H) 3,34 (d, J=10,05 Hz, 1 H) 3,45 (d, J=10,05 Hz, 1 H).
Etapa 3:
Una disolución del aminoalcohol de la etapa 2 (4,98 g, 38,0 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) a 0°C se trató con Et3N (26 ml, 190 mmol) seguido de una disolución de cloruro de p-toluenosulfonilo (8,7 g, 45,6 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) a lo largo de 40 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 d. La mezcla se enfrió a 0°C
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después de lo cual se añadieron Et3N (8,50 ml, 60,8 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (5,88 ml, 76,0 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla 1:1 de disolución acuosa saturada de NaCl y agua, y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de NaCl, se secó (Na2SO4,) se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, elución con EtOAc en heptano al 0 - 50%, para proporcionar el compuesto del título (5,88 g, 58%) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (s, 9 H) 1,73 (s, 3 H) 2,34 (s, 1 H) 2,44 (s, 3 H) 2,52 (s, 1 H) 7,31 (d, J=7,96 Hz, 2 H) 7,84 (d, J=8,35 Hz, 2 H).
Preparación 9 imagen21
1-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-oxa-1-azaspiro[2,5]octano
Una disolución de 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-metanol (16 g, 122 mmol) en diclorometano (700 ml) se trató con trietilamina (85 ml, 610 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (69,8 g, 366 mmol) y DMAP (1490 mg, 12,2 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después de aproximadamente 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró a vacío y después se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano al 5-20%) para dar el compuesto del título intermedio (12,5 g) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz, ppm) δ 1,92 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,52 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 7,35 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 2H).
Preparación 14 imagen22
2,2-dióxido de (4R)-4-(1,1-dimetiletil)-3,4-dimetil-1,2,3-oxatiazolidina
Etapa 1:
A una disolución del compuesto (3R,5R)-3-(1,1-dimetiletil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona (100 mg, 0,40 mmol) en MeOH se añadió formaldehído (1,40 ml, al 37% en agua, 16,2 mmol), HOAc (0,14 ml, 2,4 mmol), y cianoborohidruro sódico (100 mg, 1,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y disolución acuosa saturada de NaHCO3, y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3, disolución acuosa saturada de NaCl, se secó (Na2SO4), y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto (99,7 mg, 95%) en forma de un aceite viscoso.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,08 (s, 9 H) 1,30 (s, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 3,97 (d, J=2,54 Hz, 1 H) 4,45 (dd, J=10,91, 2,37 Hz, 1 H) 4,89 (dd, J=10,88, 3,66 Hz, 1 H) 7,13 - 7,41 (m, 5 H).
Etapa 2:
Usando procedimientos análogos a los descritos para las etapas 1 y 2 de la preparación 5B, se preparó el aminoalcohol deseado a partir del producto de la etapa 1.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,08 (s, 9 H) 1,17 (s, 3 H) 1,99 (s, 3 H) 2,63 (s, 3 H) 3,53 (d, J=12,35 Hz, 1 H) 3,84 (d,
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J=12,30 Hz, 1 H) 5,32 (s ancho, 4 H)
Etapa 3:
A una disolución del producto aminoalcohol de la etapa 2 (59,4 mg, 0,29 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) a 0°C se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,87 mmol) y cloruro de tionilo (21,0 µl, 0,29 mmol), y la disolución resultante se agitó a 0ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con disolución acuosa saturada de NaCl, se secó (Na2SO4), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar dos diastereoisómeros (22,1 mg, 40%) en forma de sólidos blancos.
Isómero A: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 1,05 (s, 9 H) 1,24 (d, J=0,63 Hz, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 4,12 (d, J=8,88 Hz, 1 H) 4,87 (dd, J=8,88, 0,68 Hz, 1 H);
Isómero B: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,92 (s, 9 H) 1,38 (s, 3 H) 2,72 (s, 3 H) 4,42 (d, J=9,27 Hz, 1 H) 4,59 (d, J=9,23 Hz, 1 H)
Etapa 4:
Una disolución de los dos diastereoisómeros de la etapa 3 (15,2 mg, 0,08 mmol) en CH3CN (0,5 ml) se añadió a una disolución de tricloruro de rutenio (1 mg, 0,0008 mmol) y peryodato sódico (19 mg, 0,09 mmol) en agua (1 ml) y CH3CN (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (13,9 mg, 84%) directamente en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,00 (s, 9 H) 1,31 (s, 3 H) 2,81 (s, 3 H) 4,03 (d, J=9,32 Hz, 1 H) 4,55 (d, J=9,32 Hz, 1 H).
Preparación 15 imagen23
2,2-dióxido de (4R)-3,4-dimetil-4-(1-metiletil)-1,2,3-oxatiazolidina
Partiendo del ácido (2R)-2-{[(etiloxi)carbonil]amino}-2,3-dimetilbutanoico (preparado como se describe en J. Org. Chem. 2007, 72, 7469-7472 pero usando ácido D-tartárico para la etapa de resolución) y usando procedimientos análogos a los descritos para la preparación 5B, etapa 1, y preparación 14, etapas 3 y 4, se preparó y aisló el compuesto del título en forma de un sólido céreo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,38 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 4,06 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 1,32 (s, 3 H), 0,94 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 0,89 (d, J= 6,9 Hz, 3 H) ppm.
Preparación 20 imagen24
N-(trietilsilil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Una mezcla agitada de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (500 mg, 4,46 mmol) en 1,2-dicloroetano (4,46 ml) se trató a temperatura ambiente con 2,6-lutidina (2,08 ml, 17,84 mmol) y trifluorometanosulfonato de trietilsililo (3,03 ml, 13,38 mmol) y se calentó en atmósfera de nitrógeno a 50°C. Después de 4 horas de calentamiento, la disolución de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (25 ml), se lavó con agua (25 ml),
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ácido clorhídrico 0,5 M (25 ml), agua (25 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta un sólido. El sólido se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo:hexano al 10-65%) para dar el producto en forma de un sólido blanco (683 mg).
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz, ppm) 0,89 (q, J=8Hz, 6H, CH2), 1,03 (t, J=8 Hz, 9H, CH3), 6,77 (s, 1H, NH), 8,63 (s, 1H, H-5 triazol).
LC/MS m/z (modo de iones positivos) M+1= 227,20
Preparación 21 imagen25
N-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Se combinaron 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (3,53 g, 27,8 mmol) e isopropilamina (11 ml, 128 mmol) en un vial de 20 ml para dar una suspensión blanca. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 50°C. Después de 6 días, la mezcla de reacción se había convertido en un sólido traslucido. El vial se enfrió a temperatura ambiente y se abrió. El sólido se disolvió en metanol y se transfirió a un matraz de 200 ml. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se extrajo varias veces con etanol para separar el exceso de isopropilamina. El residuo se extrajo con tolueno y se puso con alto vacío durante la noche para dar el compuesto del título (4,07 g) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 1,25 (d, 6H, 2Me), 4,15-4,22 (m, 1H, CONCH), 8,38 (s, 1H, triazol).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 155,14 (M+H).
Preparación 26 imagen26
[véase. Y. Lin, et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 4160]
N-[(1E)-(dimetilamino)metiliden)piridina-4-carboxamida
Se combinaron isonicotinamida (2,00 g, 16,38 mmol) y acetal dietílico de la N,N-dimetilformamida (2,8 ml, 16,38 mmol) y se calentaron a 120°C. Se usó un aparato de destilación de recorrido corto para recoger el etanol que se liberaba durante la reacción. La mezcla de reacción era una disolución naranja. Después de 15 min, se añadió acetal dietílico de la N,N-dimetilformamida adicional (1,0 ml, 5,83 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción solidificó tras enfriar y se puso durante la noche con alto vacío para dar el compuesto del título (2,92 g, 16,48 mmol) en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 3,28 (s, 3H, NMe), 3,29 (s, 3H, NMe), 8,10-8,12 (m, 2H, ArH), 8,66-8,68 (m, 2H, ArH), 8,70 (s, 1H).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 178,19 (M+H).
Preparación 29 imagen27
N-[(1E)-(dimetilamino)metiliden]pirimidina-5-carboxamida
Etapa 1:
Se combinaron 5-pirimidina-carboxilato de etilo (0,26 ml, 1,982 mmol) e hidróxido amónico (2,8 ml, 20,13 mmol) en un matraz de 25 ml para dar una disolución turbia. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 min, se formó un precipitado blanco, que convirtió la mezcla de reacción en una suspensión blanca. Después
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de 2,5 h, los análisis de LMCS y RMN 1H mostraron la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se filtró, lavando con agua (3 x 1 ml). El sólido filtrado se secó al aire durante la noche para dar el producto (199,8 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 9,21 (s, 2H), 9,29 (s, 1H).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 124,12 (M+H).
Etapa 2:
El compuesto producto de la etapa 1 (199,8 mg, 1,623 mmol) y acetal dietílico de la N,N-dimetilformamida (0,39 ml, 2,276 mmol) se combinaron y se calentaron a 120°C. Se usó un aparato de destilación de recorrido corto para recoger el etanol que se liberaba durante la reacción. La mezcla de reacción cambió lentamente de una suspensión amarilla a una disolución ámbar. Se formó un precipitado amarillo. Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción solidificó tras enfriar y se puso con alto vacío durante aproximadamente 1 h para dar el compuesto del título (284,9 mg) en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 3,26 (s, 3H, NMe), 3,27 (s, 3H, NMe), 8,70 (s, 1H), 9,23 (s, 1H, ArH), 9,41 (s, 2H, ArH).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 179,20 (M+H).
Compuesto intermedio 1
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,1AR,15R)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-15-hidroxi-14-metoxi1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7carboxilato de bencilo imagen28
Etapa 1:
A una suspensión de enfumafungina (90,0 g, 126,9 mmol) en 846 ml de tolueno con agitación mecánica a temperatura ambiente, se añadió Et3SiH (202,2 ml, 1269,5 mmol) en una porción. Después se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (202,4 ml, 2627,8 mmol) a una velocidad rápida. Una vez completada la adición de ácido trifluoroacético, la disolución de color ámbar resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h. Después, la disolución de TFA/tolueno se concentró hasta sequedad. Se añadió tolueno reciente (300-500 ml) y la mezcla se volvió a concentrar hasta sequedad. El procedimiento de extracción con tolueno se repitió dos veces adicionales. El sólido bruto después se secó durante la noche en una línea de alto vacío para dar 120 g de un sólido marrón-púrpura. Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2:
A una disolución del sólido anterior (120 g de material bruto, ~126,9 mmol) en MeOH (1,27 litros) con agitación mecánica, se añadió gota a gota H2SO4 (31,2 ml, 585,3 mmol) a una velocidad rápida. Una vez completada la adición, la disolución resultante se calentó a 65ºC y se dejó agitar durante 4,5 horas. Durante el transcurso de la reacción, precipitó un sólido blanco. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido blanco se aisló por filtración. Después, el sólido se lavó con MeOH (2x200 ml) y CH3CN (2x200 ml). Después de secar, se recuperaron 47,91 g de sólido blanco.
Se aisló material adicional del filtrado inicial y posteriores lavados, como sigue. El volumen de líquido total se redujo
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a 1/3 por evaporación a vacío. Se añadió un exceso de agua y precipitó un sólido blanco púrpura. El sólido se filtró, se lavó con MeOH:agua 3:7 (2x100 ml) y CH3CN (2x100 ml) y se secó para dar 7,30 g adicionales de producto en forma de un sólido blanco marronoso. El rendimiento combinado del producto era 55,21 g (86,5%).
Etapa 3:
El producto de la etapa 2 (55,21 g, 109,8 mmol), NaHCO3 (147,5 g, 1756,8 mmol) y bromuro de bencilo (65,29 ml, 549,0 mmol) se combinaron en 550 ml de DMF con agitación mecánica. La mezcla se calentó a 65ºC y se dejó agitar durante 4,5 horas. La DMF se separó a vacío y el material bruto resultante se disolvió en 1 litro de agua/MeOH 3:2. La mezcla se agitó enérgicamente durante 2-3 horas. Durante este tiempo se formó un sólido blanco marronoso. El precipitado se filtró y se lavó con agua/MeOH 3:2 adicional (2x250 ml). Después, el sólido se lavó con heptano y se dejó aspirar el aire hasta sequedad inicial. El sólido blanco recuperado después se transfirió a una placa de recristalización y se puso en un horno de vacío a 30ºC durante 4 h para dar 52,2 g de sólido blanco.
Se aisló material adicional de los filtrados de agua: MeOH y heptano como sigue. Las disoluciones combinadas se extrajeron con EtOAc. Los lavados de EtOAc combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. El material resultante se purificó por cromatografía de SiO2 (EtOAc:DCM 3:7) para dar 5,42 g adicionales del producto en forma de un sólido blanco. El rendimiento combinado total del compuesto intermedio 1 era 57,6 g (88,5%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 0,71-0,74 (m, 6H), 0,78 (d, J=6,83Hz, 3H), 0,80-0,83 (m, 6H), 1,15 (s, 3H), 1,161,21 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,24-1,29 (m, 2H), 1,32-1,53 (m, 4H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 3H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,30 (d, J=2,25Hz, 1H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,88 (s, 1H), 3,18 (d, J=8,88Hz, 1H), 3,31 (d, J=11,76Hz, 1H), 3,40-3,42 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,77 (d, J=11,81Hz, 1H), 4,09-4,19 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,39-5,43 (m, 1H), y 7,32-7,39 (m, 5H).
Compuestos intermedios 4 y 5
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-Dimetil-2-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]butil]oxi]-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-14-metoxi-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato de bencilo (compuesto intermedio 4)
y
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2S)-2,3-Dimetil-2-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]butil]oxi]-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-14-metoxi-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato de bencilo (compuesto intermedio 5) imagen29
A una disolución agitada del compuesto intermedio 1 disuelto en dimetoxietano anhidro (400 ml) se añadió 18corona-6 (33,7 g, 127,5 mmol) y 2-isopropil-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina (21,4 g, 84,6 mmol, 1,66 equiv). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 10 min hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se añadió hidruro potásico (al 30% en aceite, 17,0 g, 127,5 mmol, 2,5 equiv) en porciones (porciones de aproximadamente 1 g) a lo largo de un periodo de aproximadamente 30 min. Después de completar la adición, la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h. La reacción se inactivó con cuidado por la adición gota a gota de metanol (40 ml). La mezcla de reacción después se diluyó (300 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml). La disolución orgánica se lavó con agua (2x200 ml) y se secó sobre MgSO4 anhidro. El agente de secado se separó por filtración y el disolvente orgánico se separó a presión reducida para dar el compuesto deseado (67,4 g) como una mezcla de diastereoisómeros. La separación de los diastereoisómeros se llevó a cabo por cromatografía en gel de
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sílice (EtOAc/heptanos al 0-15%) para dar el isómero que eluye más rápido, el compuesto intermedio 4, y el isómero que eluye más despacio, compuesto intermedio 5.
Compuesto intermedio 4:
RMN 1H CDCl3 δ (ppm) 7,81 (d, 1H, ArH); 7,38 (m, ArH); 7,34 (m, ArH); 7,26 (m, ArH); 6,65 (s, NH); 5,44 (m, 1H, H5); 5,12 (d, 2H, CH2Ar); 4,99 (d, 2H, CH2Ar); 4,23 (m, 1H, H14); 3,69 (d, 1H); 3,65 (d, 1H); 3,47 (s, 3H, OMe); 3,38 (m); 3,26 (d, 1H); 3,21 (d, 1 H) ; 2,89 (s, 1H, H7), 2,83 (d, 1H); 2,49 (dd, 1H, H13); 2,42 (s, ArMe); 2,12 (m, 1H); 2,022,08 (m); 1,18 (s, 3H, Me); 0,95 (d, 3H, Me); 0,93 (s, 3H, Me); 0,88 (d, 3H, Me); 0,82 (d, 3H, Me); 0,78 (d, 3H, Me); 0,73 (d, 3H, Me); 0,72 (s, 3H, Me) y 0,67 (s, 3H, Me).
Compuesto intermedio 5:
RMN 1H CDCl3 δ (ppm) 7,77 (d, 1H, ArH); 7,37 (m, ArH); 7,33 (m, ArH); 7,27 (s, ArH); 7,26 (d, ArH); 5,41 (m, 1H, H5); 5,19 (s, NH); 5,11 (d, 2H, CH2Ar); 4,98 (d, 2H, CH2Ar); 4,22 (m, 1H, H14); 3,72 (d, 1H); 3,68 (d, 1H); 3,50 (d, 1H); 3,39 (m); 3,37 (s, 3H, OMe); 3,30 (d, 1H); 2,89 (s, 1H, H7), 2,82 (d, 1H); 2,42-2,45 (m); 2,41 (s, ArMe); 2,11 (m, 1H); 2,00-2,04 (m); 1,89-1,94 (m); 1,70-1,79 (m); 1,44-1,58 (m); 1,35-1,39 (m); 1,14-1,27 (m); 1,23 (s, 3H, Me); 1,15 (s, 3H, Me); 1,00 (s, 3H, Me); 0,88 (d, 3H, Me); 0,86 (d, 3H, Me); 0,82 (s, 3H, Me); 0,81 (d, 3H, Me); 0,78 (d, 3H, Me); 0,73 (d, 3H, Me) y 0,72 (s, 3H, Me).
Compuesto intermedio 4:
(Síntesis alternativa)
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-Dimetil-2-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]butil]oxi]-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-14-metoxi-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato de bencilo imagen30
A una disolución del compuesto intermedio 1 (8,0g, 13,49 mmol) en DMAC (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió (2R)-2-isopropil-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina (6,15 g, 24,29 mmol) y 18-corona-6 (3,57 g, 13,49 mmol). Se añadió una disolución de terc-pentóxido potásico en tolueno (~1,7 M, 9,53 ml, 16,19 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se repartió entre EtOAc y HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió con Combiflash ISCO usando EtOAc/hexanos al 15-30% como gradiente para proporcionar el compuesto intermedio 4 en forma de un sólido amarillo pálido. 7,50 g
Compuesto intermedio 6
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-metoxi-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen31
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se enfrió en un baño de acetona y hielo seco y se destilaron aproximadamente 100 ml de amoniaco en el matraz. El matraz se retiró del baño y se dejó calentar a reflujo. Se 10
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añadió sodio (5,7 g) para dar una disolución azul oscuro. Se añadió DME (15 ml) seguido de la adición gota a gota del compuesto intermedio 4 (5 gramos) en DME (20 ml) a lo largo de 6 min. El color azul oscuro persistía a lo largo de la adición y las siguientes 1,5 h. Después de 1,5 h, el análisis por LC/MS de una parte alícuota mostró la conversión completa del producto. El tratamiento era el siguiente: La adición gota a gota de metanol (130 ml) (con una corriente de nitrógeno soplada sobre la superficie) producía una suspensión blanca pesada. La corriente de nitrógeno se continuó durante 30 min adicionales. Se añadieron acetato de etilo (800 ml) y agua (400 ml) y la capa acuosa se volvió a extraer con más acetato de etilo (200 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto intermedio 6 en forma de un sólido blanco (3,18 gramos). No era necesaria la purificación.
RMN 1H CD3OD δ (ppm) 5,52 (dd, 1H, H5); 4,23 (m, 1H, H14); 3,70 (m); 3,38 (s, 3H, OMe); 3,28-3,34 (m); 2,71 (s, 1 H, H7), 2,54 (dd, 1H, H 13), 2,29 (m); 1,98- 2,08 (m); 1,54- 1,84 (m); 1,44-1,50 (m); 1,34-1,41 (m); 1,27 (s, 3H, Me); 1,19 (s, 3H, Me); 1,15-1,24 (m); 1,10 (s, 3H, Me); 0,99 (d, 3H, Me); 0,96 (d, 3H, Me); 0,89 (d, 3H, Me); 0,83 (d, 3H, Me); 0,79 (s, 3H, Me); 0,77 (d, 3H, Me) y 0,76 (s, 3H, Me).
LC/MS m/z (modo de iones positivos) M+1= 602,62
Compuesto intermedio 8
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-metoxi-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen32
Etapa 1
Se añadió hidruro sódico, una dispersión al 60% en aceite mineral (52 mg, 1,3 mmol), a una suspensión del compuesto intermedio 4 (1,1 g, 1,3 mmol) y yoduro de metilo (0,81 ml, 13 mmol) en dimetilformamida anhidra (2,6 ml). La suspensión se calentó en un baño de aceite a 50ºC durante 1,5 h, tras lo cual se añadió hidruro sódico adicional (47 mg, 1,2 mmol). Después de 1,5 h adicionales, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo (50 ml), agua (50 ml) y ácido clorhídrico 2 N (7 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (4 x 50 ml), salmuera (1 x 20 ml), se secó con sulfato magnésico, se filtró y se evaporó para dar 2 en forma de una espuma (1,1 gramos).
RMN 1H seleccionados (CDCl3, 600 MHz, ppm) 2,42 (s, 3H, PhMe), 3,06 (s, 3H, NMe); 3,28 (s, 3H, OMe); 4,14 (m, 1H, H14); 5,00 y 5,14 (2d, 2H, CH2Ph), 5,22 (dd, 1H, H5), 7,25 (d, 2H, ArH), 7,75 (d, 2H, ArH).
Etapa 2
Una disolución del producto de la etapa 1 (1,1 g, 1,28 mmol) en dimetoxietano anhidro (6 ml) se añadió gota a gota a lo largo de 5 min a amoniaco a reflujo (aproximadamente 20 ml) que contiene dimetoxietano (4 ml) y sodio (1,68 g, 73,4 mmol). Se añadió amoniaco adicional (aproximadamente 10 ml) y la mezcla de color azul oscuro se agitó 80 min adicionales. La adición gota a gota de metanol (30 ml) produjo una suspensión blanca pesada sobre la que se pasó una corriente de nitrógeno durante aproximadamente 20 min. Se añadieron acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml), la capa acuosa se volvió a extraer con más acetato de etilo (1x50 ml) y las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto intermedio 8 en forma de una espuma (0,8 g).
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RMN 1H seleccionados (CDCl3, 600 MHz, ppm) 2,64 (s, 3H, NMe); 3,32 (s, 3H, OMe); 4,22 (m, 1H, H14), 5,57 (dd, 1H, H5).
LC/MS m/z (modo de iones positivos) M+1= 616,60
Compuestos intermedios 12 y 13
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-14-metoxi-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-[[(4metilfenil)sulfonil]amino]butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato de bencilo (compuesto intermedio 12)
y
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-14-metoxi-15-[[(2S)-2,3,3-trimetil-2-[[(4metilfenil)sulfonil]amino]butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato de bencilo (compuesto intermedio 13) imagen33
Se disolvió el compuesto intermedio 1 (5,00 g, 8,43 mmol), 18-corona-6 (11,15 g, 42,2 mmol), y 2-(1,1-dimetiletil)-2metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina (4,51 g, 8,67 mmol) en tolueno y después se concentraron con alto vacío durante 1 h. La mezcla resultante se disolvió en dimetoxietano (84 ml), se puso en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro potásico (dispersión en aceite mineral al 30%, 3,38 g, 25 mmol) y la reacción se evacuó y se cargó con nitrógeno (repetir la evacuación/carga tres veces). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y después de 2 h adicionales se añadió 2-(1,1-dimetiletil)-2-metil-1-[(4metilfenil)sulfonil]aziridina (0,43 g, 0,83 mmol). Después de 1 hora adicional, la reacción se inactivó por la adición de metanol seguido de HCl ac. 1 N. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la acuosa se extrajo con acetato de etilo, según fuera necesario. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y después se concentraron. El producto bruto se purificó por múltiples cromatografías ultrarrápidas en columnas Biotage 65i (acetato de etilo/hexano al 0-100%) que resolvieron los dos productos diastereoisómeros; eluyendo el más rápido el compuesto intermedio 12 (1,3 g) y eluyendo el más lento el compuesto intermedio 13 (3,0 g).
Compuesto intermedio 12
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz, ppm) δ 0,63 (s, 3H), 0,71 (s, 3H) 0,72 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,78 (d, J=5,8 Hz, 3H), 0,81 (d, J=5,7 Hz, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,14 - 1,3 (m), 1,2 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,32 - 1,8 (m), 1,92 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,72 (d, J=9,0 Hz, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,98 (d, J=10,9 Hz, 1H), 3,25 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,35 - 3,4 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,63 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,85 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,98 (d, J=12,4 Hz, 1H), 5,12 (d, J=12,4 Hz, 1H), 5,44 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, parcialmente enmascarado), 7,32 - 7,4 (m, 5H), 7,84 (d, J=8,3 Hz, 2H).
Compuesto intermedio 13
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz, ppm) δ 0,71 (s, 3H), 0,72 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,77 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,02 (s, 3H), 1,12 - 1,28 (m), 1,14 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,34 - 1,6 (m), 1,68 - 1,8 (m), 1,92 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (m, 1H, parcialmente enmascarado),
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2,77 (d, J=8,2 Hz, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,96 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,29 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,34 - 3,41 (3d, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,6 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,98 (d, J=12,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,10 (d, J=12,4 Hz, 1H), 5,41 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, parcialmente enmascarado), 7,3 - 7,4 (m, 5H), 7,78 (d, J=5,8 Hz, 2H).
Compuesto intermedio 12
(Síntesis alternativa)
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-14-metoxi-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-[[(4metilfenil)sulfonil]amino]butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato de bencilo imagen34
Una disolución del compuesto intermedio 1 (21,26 g, 35,9 mmol), 18-corona-6 (11,37 g, 43,0 mmol), y (2R)-2-(1,1dimetiletil)-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina (9,59 g, 35,9 mmol), en tolueno (25 ml) se evaporó a vacío para secar por destilación azeotrópica los reactivos. El aceite resultante se disolvió en N,N-dimetilacetamida (200 ml) y la disolución se enfrió en atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo. A la disolución agitada enfriada con hielo se añadió a lo largo de un periodo de 2 min una disolución de 2-metil-2-butóxido potásico en tolueno (1,7 M, 25,3 ml, 43,0 mmol). La reacción se dejó que se calentara lentamente a temperatura ambiente y se siguió por TLC. Después de considerar que la reacción se había completado, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico 2 N (22 ml), se diluyó con diclorometano (500 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo:hexano al 5-60%) para dar el compuesto intermedio 12 en forma de un sólido blanco (24,04 g).
Compuesto intermedio 14
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-metoxi-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen35
Se condensó amoniaco (aproximadamente 150 ml) en un matraz de 3 bocas equipado con un condensador de dedo frío y se añadió sodio (aproximadamente 5 g, 220 mmol) para dar una disolución azul oscuro. A esta disolución se añadió una disolución del compuesto intermedio 12 (13,3 g, 15,5 mmol) en dimetoximetano (130 ml) y la reacción se calentó a reflujo a -33°C durante 1,5 h. La reacción se inactivó por la adición cuidadosa de metanol seguido de agua hasta que la reacción era una suspensión blanca. Los disolventes se evaporaron por una corriente de nitrógeno durante la noche. Después de aproximadamente 18 horas, se añadió metanol (aproximadamente 50 ml) y la suspensión/disolución parcial blanca resultante se agitó durante aproximadamente 10 min para asegurar que todos los sólidos estaban en suspensión (en lugar de estar fijados en la pared del matraz). Esta mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y después se concentraron para dar el compuesto intermedio 14 (9,8 g) en forma de un sólido blanquecino.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H), 0,78 (d, J=7,4 Hz, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,85 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,19 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,18 - 1,36 (m), 1,4 (m, 1 H), 1,48 (m, 1 H), 1,561,86 (m), 2,05 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,55 (dd, J=13,3 Hz, 6,7 Hz, 1H), 2,71 (s, 1H), 3,25 (m, 1 H), 3,30 (m, 1H,
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parcialmente enmascarado), 3,4 (AB, 2H, parcialmente enmascarado), 3,4 (s, 3H), 3,67 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,74 (d, J=11,3 Hz, 1H), 3,92 (d, J=11,2 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 5,54 (m, 1H)
m/z = 616,34 (M+H)
Compuesto intermedio 16
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-metoxi-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen36
Se lavó hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 930 mg, 23 mmol) con hexano y se decantó el hexano.
10 Este procedimiento se repitió y el hexano restante se separó a vacío. Este hidruro sódico prelavado se suspendió en DMF (10 ml) y se añadió una disolución del compuesto intermedio 12 (2,0 g, 2,3 mmol) en DMF (13 ml). Se añadió yoduro de metilo (1,45 ml, 23 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC en atmósfera de nitrógeno durante 90 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de bicarbonato. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío.
15 La cromatografía en columna (columna Biotage 40+M, EA/Hex al 5-100%) dio el producto (1,95 g)
El producto de la etapa 1 se sometió a reducción con sodio/amoniaco por un procedimiento análogo al descrito para preparar el compuesto intermedio 14. El producto así obtenido se liofilizó en MeOH/benceno para dar un compuesto intermedio 16 (1,4 g) en forma de un sólido blanquecino.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,76 (s, 3H), 0,77 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,82 (s, 3H), 0,84 (d,
20 J=6,8 Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,16 - 1,3 (m), 1,15 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,3 - 1,5 (m), 1,6 (m), 1,64 - 1,84 (m), 1,96 - 2,1 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,57 (m, 1H, parcialmente enmascarado), 2,57 (s, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,93 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H, parcialmente enmascarado), 3,36 (s, 3H), 3,41 (s ancho, 2H), 3,62 (d, J=11,6 Hz, 1H), 3,8 (AB, 2H), 4,23 (m, 1H), 5,53 (m, 1H).
m/z = 630,59 (M+H)
25 Compuesto intermedio 26
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-14-metoxi-15-[[tetrahidro-4-[[(4metilfenil)sulfonil]amino]-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato de bencilo
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El compuesto intermedio 1 (0,38 g, 0,641 mmol), 18-corona-6 (0,508 g, 1,92 mmol), y 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-oxa1-azaspiro[2,5]octano (0,257 g, 0,961 mmol) se disolvieron en tolueno y se concentraron y después se pusieron con alto vacío durante 1 h. La mezcla resultante se disolvió en dimetoxietano (10 ml), se puso en atmósfera de nitrógeno 5 y se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro potásico (dispersión en aceite mineral al 30%, 0,171 g, 1,28 mmol) y la reacción se evacuó y se cargó con nitrógeno (repetir tres veces). Después de una hora adicional, la mezcla de reacción se trató con cloruro amónico acuoso con cuidado, y la mezcla se extrajo con diclorometano (2x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y después se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexano al 10-50%) para dar el compuesto intermedio 26 (0,5 g) en
10 forma de una espuma blanca.
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz, ppm) δ 0,74 (s, 3H), 0,75 (s, 3H) 0,80 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,84 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,14 - 1,3 (m), 1,19 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,32 - 1,8 (m), 1,84 - 1,98 (m), 2 - 2,18 (m), 2,45 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,89 (d, J=9,4 Hz, 1H), 2,90 (s, 1H), 3,29 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,35 - 3,45 (m, 5H = C2 MeO+2H?), 3,54 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,64 3,72 (m, 2H), 3,79 (d, J=10,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 5,0 (d, J=12,1 Hz, 1H), 5,14 (d, J=12,1 Hz, 1H), 5,44 (m, 1H),
15 5,85 (s, 1H), 7,30 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,32 - 7,4 (m, 5H), 7,81 (d, J=8,2 Hz, 2H).
Compuesto intermedio 28
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-14-metoxi-15-[[tetrahidro-4(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen38
Etapa 1
Se lavó hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 84 mg, 2,1 mmol) con hexano y se decantó el hexano. Este procedimiento se repitió y el hexano restante se separó a vacío. Este hidruro sódico prelavado se suspendió en DMF (1 ml) y se añadió una disolución del compuesto intermedio 26 (0,18 g, 0,21 mmol) en DMF (1 ml). Se añadió
25 yoduro de metilo (0,131 ml, 2,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC en atmósfera de nitrógeno durante 60 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de bicarbonato. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) se filtró y se concentró a vacío para dar el producto (0,18 g, 98%)
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Etapa 2
El producto se sometió a la reducción con sodio/amoniaco de forma análoga a la preparación del compuesto intermedio 27, después se liofilizó en MeOH/benceno para dar el compuesto intermedio 28 (0,16 g) en forma de un sólido blanquecino.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H), 0,79 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,80 (s, 3H), 0,86 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,18 - 1,42 (m), 1,50 (m, 1H), 1,56 - 1,96 (m), 1,98 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,57 (m, 1H, parcialmente enmascarado), 2,80 (s, 1H), 2,99 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,68 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,82 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,84 - 3,9(m, 2H), 4,02 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 5,55 (m, 1H).
Compuesto intermedio 32
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-hidrazino-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen39
Se añadieron carbazato de bencilo (208,9 mg, 1,257 mmol) y BF3O(CH2CH3)2 (0,53 ml, 4,18 mmol) a una disolución turbia agitada del compuesto intermedio 6 (251,7 mg, 0,418 mmol) en 1,2-dicloroetano (4,2 ml). La mezcla de reacción era una disolución turbia que se calentó a 50°C. Después de 2,5 h, los análisis de LCMS y RMN 1H mostraron el consumo completo del compuesto intermedio 6. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (75 ml) y agua (40 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un residuo amarillo claro. El residuo se disolvió en metanol y se purificó usando 4 experimentos (~63 mg / experimento) en una columna de 30 x 150 mm Sunfire Prep C18 OBD de 10 µm, eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%. El caudal total era 20 ml/min y el método de HPLC usaba un gradiente de 17 minutos de acetonitrilo/agua al 20%-100% seguido de 2 min de purgado con acetonitrilo. Las fracciones de producto se combinaron, se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se liofilizó del etanol y benceno para dar el compuesto intermedio 32 (146,4 mg) en forma de un sólido blanco (sal de TFA).
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H, Me), 0,79 (d, 3H, Me), 0,85 (s, 3H, Me), 0,88 (d, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 1,01 (d, 3H, Me), 1,04 (d, 3H, Me), 1,20 (s, 6H, 2Me), 1,23 (s, 3H, Me), 1,24-1,36 (m), 1,41-1,55 (m), 1,591,68 (m), 1,74-1,91 (m), 1,96-2,03 (m), 2,09-2,15 (m), 2,18-2,28 (m), 2,55 (dd, 1H, H 13), 2,88 (s, 1H, H7), 3,17 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,49 (abq, 2H), 3,78 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,81 (dd, 1H), 4,17-4,25 (m, 1H, H 14), 5,58 (dd, 1H, H5).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 602,73 (M+H).
Compuesto intermedio 33
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-hidrazino-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen40
Una suspensión del compuesto intermedio 14 (2,98 g, 0,048 mol), carbazato de bencilo (2,55 g, 0,015 mol) y eterato de trifluoruro de boro (6,15 ml, 0,048 mol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se cubrió con una capa de nitrógeno y se calentó en un baño de aceite de 50ºC durante 4,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (4 x 50 ml) y las capas
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de acetato de etilo combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron hasta un sólido (6,0 g). El sólido se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna OBD C18 Sunfire preparativa de 19 x 150 mm. Las fracciones que contienen el producto se combinaron, se evaporaron y se liofilizaron de una mezcla de etanol y benceno para dar el compuesto del título en forma de una sal de TFA (2,0 g).
Compuesto intermedio 33
(Procedimiento alternativo)
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-hidrazino-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen41
Una suspensión del compuesto intermedio 14 (3,0 g, 0,048 mol), hidrazina anhidra (0,762 ml, 0,024 mol) y eterato de trifluoruro de boro (12,36 ml, 0,098 mol) en 1,2-dicloroetano (24,4 ml) se cubrió con una capa de nitrógeno y se calentó en un baño de aceite de 70ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron metanol (30 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se evaporó hasta aproximadamente 20 ml. Se añadieron acetato de etilo (125 ml) y disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (180 ml), la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (3 x 40 ml) y las capas de acetato de etilo combinadas se secaron son sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron hasta un sólido (3,0 g).
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,76 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,81 (s, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,05 (s, 9H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,25 (s, 3H, Me), 1,23-1,34 (m), 1,41-1,45 (m), 1,481,65 (m), 1,70-1,90 (m), 1,90-2,00 (m), 2,06-2,11 (m), 2,16-2,24 (m), 2,49 (dd, 1H, H 13), 2,85 (s, 1H, H7), 2,96 (d, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,40-3,60 (m), 3,49 (d ancho, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,89 (m ancho, 1H, H14), 4,07 (d, 1H), 5,56 (dd, 1H, H5).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 616,40 (M+H)
Compuesto intermedio 34
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-hidrazino-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen42
Se combinaron el compuesto intermedio 16 (700 mg, 1,11 mmol) y carbazato de bencilo (554 mg, 3,33 mmol), después se diluyeron con dicloroetano (11 ml), después se trataron con BF3OEt2 (1,4 ml, 11 mmol) y esta mezcla se calentó a 50°C en atmósfera de nitrógeno. Después de 1,5 h más, se añadió BF3OEt2 (1,4 ml, 11 mmol). Después de 4,5 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a vacío para dar una suspensión marrón. La mezcla de reacción bruta se suspendió en metanol (8 ml) y después se filtró. El filtrado se purificó mediante múltiples experimentos en una LCMS preparativa (columna de 30x100 mm Waters Sunfire, 5 µm, detección por electropulverización positiva, MeCN/agua con TFA al 0,05% al 0-100% a lo largo de 12 min, usando software Masslynx). Las fracciones con producto se combinaron y se concentraron parcialmente en el rotavapor y después se congelaron y liofilizaron para dar el compuesto intermedio 34 (310 mg) en forma de un sólido amorfo blanco (sal de TFA).
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H), 0,78 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,85 (s, 3H), 0,86 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,91 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,23 - 1,67 (m), 1,73 - 1,90 (m), 1,98 (m, 1 H), 2,10 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,61 (dd, J=13,4 Hz, 6,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,86 (s, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,44 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,71 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,83 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,94 (d,
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J=11,4 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 5,57 (m, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 630,35 (M+H). Compuesto intermedio 36 Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-hidrazino-15-[[tetrahidro-4
(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a
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Una disolución del compuesto intermedio 28 (1,58 g, 2,57 mmol) en dicloroetano (25,8 ml) se trató con carbazato de bencilo (1,28 g, 7,7 mmol) y después BF3OEt2 (3,25 ml, 25,7 mmol) y esta mezcla se calentó a 55ºC en atmósfera de
10 nitrógeno. Después de 2 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. La mezcla de producto bruto se suspendió en metanol (5 ml) y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El filtrado se purificó por HPLC preparativa (columna de 19x100 mm Waters Sunfire, 5 µm, detección UV, MeCN/agua al 30-100% con TFA al 0,05% a lo largo de 20 minutos). Las fracciones con producto se combinaron y se concentraron parcialmente en el rotavapor y después se congelaron y liofilizaron para dar el compuesto intermedio
15 36 (800 mg) en forma de un sólido amorfo blanco (sal de TFA).
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,79 (s, 3H), 0,80 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,83 (s, 3H), 0,88 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,24 -2,16 (m), 2,21 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,88 (s, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,42 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,44 - 3,67( m, 4H), 3,76 -3,85 (m, 2H), 3,76 - 3,85 (m, 2H), 3,86 - 3,96 (m, 2H), 4,00 (m, 1H),4,04 - 4,14 (m, 2H), 5,60 (m, 1H).
20 Espectro de masas: (ESI) m/z = 630,54 (M+H).
Compuesto intermedio 37
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-hidrazino-15-hidroxi1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7carboxílico imagen44
Etapa 1:
Se añadió lentamente dietileterato de trifluoruro de boro (12,3 ml, 97,9 mmol) a una disolución de (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-hidroxi-14-metoxi
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1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-1H-fenantro[1,2-c]piran-7carboxílico (compuesto producto de la etapa 2 en la síntesis del compuesto intermedio 1; 5 g, 9,96 mmol) y Naminoftalimida (1,94 g, 1,20 mmol) en 1, 2-dicloroetano (112 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 50ºC y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, elución con EtOAc en heptano al 0- 50%, para dar el producto (4,16 g, 66%) en forma de un sólido amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 0,71 - 0,82 (m, 9 H) 0,86 (d, J=6,69 Hz, 3 H) 0,91 (d, J=6,78 Hz, 3 H) 1,20 (d, J=15,72 Hz, 20 H) 1,94 (d, J=17,67 Hz, 1 H) 2,10 (d, J=12,89 Hz, 1 H) 2,20 (dt, J=13,61, 6,84 Hz, 1 H) 2,29 (dd, J=13,57, 6,49 Hz, 1 H) 2,85 (s, 1 H) 3,26 (d, J=9,52 Hz, 1 H) 3,35 (s, 2 H) 3,42 (s, 2 H) 3,69 (d, J=11,67 Hz, 1 H) 4,05 (ddd, J=11,69, 9,49, 6,49 Hz, 1H) 5,47 (d, J=5,86 Hz, 1 H) 7,58 - 8,08 (m, 4 H).
Etapa 2:
Se añadió hidrazina monohidrato (13 ml, 267 mmol) a una disolución del producto de la etapa 1 (4,16 g, 6,58 mmol) en EtOH (140 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua (aproximadamente 200 ml) y EtOAc (250 ml), y se añadió disolución acuosa saturada de NaCl (100 ml) para generar un precipitado blanco. El sólido se recogió por filtración con succión, se lavó con agua y se secó en el embudo. El agua restante se separó por evaporación con metanol a presión reducida. El exceso de disolvente se separó a vacío para proporcionar el compuesto intermedio 37 (3,24 g, 100%) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 0,70 - 0,81 (m, 12 H) 0,84 (d, J=6,64 Hz, 3 H) 0,91 (d, J=6,78 Hz, 3 H) 1,24 (d, J=13,76 Hz, 19 H) 1,98 - 2,13 (m, 2 H) 2,28 - 2,35 (m, 1 H) 2,38 (dd, J=13,40, 6,37 Hz, 1H) 2,73 (s, 1 H) 3,14 (d, J=9,47 Hz, 1H) 3,35 (d, J=11,67 Hz, 1H) 3,46 (s, 2 H) 3,62 (ddd, J=11,62, 9,54, 6,32 Hz, 1 H) 3,70 (d, J=11,71 Hz, 1 H) 5,55 (d, J=5,71 Hz, 1H).
Compuesto intermedio 38
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-15-hidroxi-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2c]piran-7-carboxílico, éster (4-metoxifenil)metílico imagen45
Etapa 1:
Una disolución del compuesto intermedio 37 (3,24 g, 6,45 mmol) y N-[(1E)-(dimetilamino)metiliden]piridina-4carboxamida (1,26 g, 7,10 mmol) en HOAc (100 ml) se evacuó y purgó con nitrógeno. La disolución se calentó en atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 1 h. La disolución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se separó el ácido acético a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y disolución acuosa saturada de NaHCO3, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de NaCl, se secaron (Na2SO4), y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, elución con MeOH en CH2Cl2 al 0% - 10%, para dar el producto (2,71 g, 68%) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,74 - 0,83 (m, 9 H) 0,87 (d, J=6,69 Hz, 3 H) 0,91 (d, J=6,78 Hz, 3 H) 1,08 - 1,72 (m, 15 H) 1,71 - 2,00 (m, 5 H) 2,06 - 2,26 (m, 3 H) 2,26 - 2,42 (m, 1 H) 2,85 (s, 1 H) 3,41 (d, J=11,81 Hz, 1 H) 3,45
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3,57 (m, 2 H) 3,72 - 3,93 (m, 2 H) 5,48 (d, J=5,66 Hz, 1 H) 5,62 (ddd, J=11,68, 9,82, 6,47 Hz, 1 H) 7,90 - 7,93 (m, 2 H) 8,11 (s, 1 H) 8,74 (dd, J=4,61, 1,49 Hz, 2 H).
Etapa 2:
A una disolución del producto de la etapa 1 (2,71 g, 4,40 mmol) en DMF (30 ml) se añadió carbonato potásico (12,0 g, 88,0 mmol) y bromuro de 4-metoxibencilo (0,64 ml, 4,40 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (aproximadamente 300 ml) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de NaCl, se secaron (Na2SO4), y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, elución con MeOH en CH2Cl2 al 0 - 10%, para dar el compuesto intermedio 38 (2,60 g, 80%) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,71 (d, J=7,17 Hz, 6 H) 0,78 (d, J=6,78 Hz, 3 H) 0,81 (d, J=6,69 Hz, 3 H) 0,87 (s, 3 H) 1,04 - 1,57 (m, 11 H) 1,68 - 1,92 (m, 4 H) 1,97 - 2,28 (m, 3 H) 2,59 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 2,81 (s, 1 H) 3,41 (d, J=12,15 Hz, 1H) 3,44 (s, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,89 (d, J=12,01 Hz, 1H) 4,04 (dd, J=9,37, 5,27 Hz, 1 H) 4,86 (d, J=11,96 Hz, 1 H) 5,03 (d, J=11,96 Hz, 1 H) 5,28 (d, J=5,66 Hz, 1H) 5,73 (td, J=10,30, 7,17 Hz, 1 H) 6,85 (q, J=4,82 Hz, 2 H) 7,25 (d, J=8,74 Hz, 2 H) 7,75 (dd, J=4,54, 1,46 Hz, 2 H) 7,98 (s, 1H) 8,74 (d, J=5,86 Hz, 2 H).
EJEMPLOS
Salvo que se indique lo contrario, los compuestos descritos en los siguientes ejemplos que contienen un grupo amina básico se aislaron como sales de ácido trifluoroacético. Por lo tanto, cuando sea aplicable, la referencia a una reacción "para dar el compuesto del título" o "para proporcionar el compuesto del título", "para dar" un número de ejemplo particular, "se preparó el compuesto del título", y lenguaje similar, se refiere al compuesto del título en forma de una sal de TFA. La conversión a las aminas libres originales se puede llevar a cabo por métodos convencionales conocidos en la técnica (p. ej., neutralización con una base inorgánica adecuada tal como NaHCO3). Se pueden preparar entonces otras sales de amina deseadas de una forma convencional, haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Alternativamente, una sal de amina deseada se puede preparar directamente a partir de la sal de ácido trifluoroacético usando una resina de intercambio iónico adecuada.
Ejemplo 6 (procedimientos)
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-14-(3-bromo-4H-1,2,4triazol-4-il)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (ejemplo 6A)
y
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-14-(5-bromo-1H-1,2,4triazol-1-il)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (ejemplo 6B)
y
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-14-(3-bromo-1H-1,2,4triazol-1-il)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (ejemplo 6C) imagen46
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Se añadieron 3-bromo-1H-1,2,4-triazol (32,1 mg, 0,217 mmol) y BF3OEt2 (54 µl, 0,426 mmol) a una disolución agitada del compuesto intermedio 6 (26,0 mg, 0,043 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,43 ml). La mezcla de reacción era una disolución amarillo claro que se calentó a 50°C. Después de 1,75 h, los análisis de LCMS y RMN 1H mostraron el consumo completo del compuesto intermedio 6. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo resultante se puso con alto vacío. El residuo se disolvió en metanol y se separó usando un solo experimento de HPLC en una columna de 19 x 150 mm Sunfire Prep C18 OBD 10 µm eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%. Las fracciones de HPLC que contenían el regioisómero que eluía más rápido se combinaron, se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se liofilizó del etanol y benceno para dar el ejemplo 6A (3,6 mg) en forma de un sólido blanco. Las fracciones de HPLC que contenían el regioisómero que eluía segundo se combinaron, se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se liofilizó del etanol y benceno para dar el ejemplo 6B (13,1 mg) en forma de un sólido blanco. Las fracciones de HPLC que contenían el regioisómero que eluía más despacio se combinaron, se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se liofilizó del etanol y benceno para dar el ejemplo 6C (5,8 mg) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 6A:
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,76 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,81 (d, 3H, Me), 0,84 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,88 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,94 (s, 3H, Me), 1,16 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,35 (m), 1,401,44 (m), 1,46-1,65 (m), 1,73-1,96 (m), 2,11-2,22 (m), 2,43 (dd ancho, 1H, H13), 2,79 (d ancho, 1H), 2,84 (s, 1H, H7), 3,49 (d, 1H), 3,53 (d, 2H), 3,60 (d, 1H), 3,73 (d ancho, 1H), 3,94 (d, 1H), 5,50 (dd, 1H, H5), 5,72-5,80 (m ancho, 1H, H14), 9,29 (s ancho, 1H, triazol).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 717,32 (719,32) (M+H).
Ejemplo 6B:
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,75 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,79 (d, 3H, Me), 0,83 (d, 3H, Me), 0,84 (d, 3H, Me), 0,88 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,91 (s, 3H, Me), 1,13 (s, 3H, Me), 1,19 (s, 3H, Me), 1,22-1,34 (m), 1,391,43 (m), 1,46-1,56 (m), 1,58-1,64 (m), 1,72-1,95 (m), 2,09-2,21 (m), 2,30 (dd, 1H, H13), 2,83 (s, 1H, H7), 2,85 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 5,47 (dd, 1H, H5), 5,71-5,77 (m, 1H, H 14), 8,10 (s, 1H, triazol).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 717,32 (719,32) (M+H).
Ejemplo 6C:
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,76 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,82 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,86 (s, 3H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,92 (s, 3H, Me), 1,16 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,34 (m), 1,391,44 (m), 1,48-1,65 (m), 1,76-1,96 (m), 2,11-2,22 (m), 2,41 (dd, 1H, H13), 2,72 (d, 1H), 2,84 (s, 1H, H7), 3,47 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 5,48 (dd, 1H, H5), 5,51-5,57 (m, 1H, H14), 8,52 (s, 1H, triazol).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 717,32 (719,32) (M+H).
Ejemplo 11 (Compuesto Intermedio)
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R,15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-14-(5-bromo-1H-1,2,4triazol-1-il)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
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Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 6, pero partiendo del compuesto intermedio 14, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,77 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,77 (s, 3H), 0,86 (d, 3H, parcialmente
5 enmascarado), 0,86 (s, 9H), 0,90 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,90 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,22 - 1,67 (m), 1,78 - 1,98 (m), 2,14 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,32 (dd, J=13,5 Hz, 6,4 Hz, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,91 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,51 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 3,56 (dd, J=11,7 Hz, 1,9 Hz, 1H), 3,62 (d, J=11,6 Hz, 1H), 3,65 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,93 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J=11,9 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 733,58, 735,57 (M+H).
10 Ejemplo 37
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (ejemplo 37C) imagen49
Se añadieron N-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (42,0 mg, 0,272 mmol) y BF3OEt2 (68 µl, 0,537 mmol) a
una disolución agitada del compuesto intermedio 6 (32,6 mg, 0,054 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,0 ml). La mezcla de
reacción era una disolución amarillo pálido que se calentó a 50°C. Después de 4,5 h, los análisis de LCMS y RMN
1H mostraron aproximadamente 75% de conversión del compuesto intermedio 6 en una mezcla de 3 triazoles 20 regioisómeros en C14. Después de 4,75 h, se añadió BF3OEt2 (30 µl, 0,237 mmol) adicional a la mezcla de reacción.
Después de 6 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo
resultante se puso con alto vacío. El residuo se disolvió en metanol y se separó usando un solo experimento de
HPLC en una columna de 19 x 150 mm Sunfire Prep C18 OBD 10 µm eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%.
El caudal total era 20 ml/min y el método de HPLC usaba un gradiente de 12 minutos de acetonitrilo/agua al 20%25 100% seguido de 6 min de purgado con acetonitrilo. Las fracciones de HPLC del regioisómero que eluía más rápido
se combinaron, se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se liofilizó del etanol y benceno para dar el
isómero A (4,3 mg) en forma de un sólido blanco. Las fracciones de HPLC del regioisómero que eluía segundo se
combinaron, se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se liofilizó del etanol y benceno para dar el
isómero B (2,5 mg) en forma de un sólido blanco. Las fracciones de HPLC del regioisómero que eluía más despacio 30 se combinaron, se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se liofilizó de etanol y benceno para dar el
ejemplo 37C (10,5 mg) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 37C:
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RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H, Me), 0,79 (d, 3H, Me), 0,81 (d, 3H, Me), 0,82 (s, 3H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,88 (d, 3H, Me), 0,89 (s, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 1,16 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H, Me), 1,24-1,37 (m), 1,25 (d, 3H, Me), 1,28 (d, 3H, Me), 1,41-1,47 (m), 1,49-1,58 (m), 1,60-1,68 (m), 1,76-1,98 (m), 2,12-2,25 (m), 2,41 (dd, 1H, H13), 2,76 (d, 1H), 2,86 (s, 1H, H7), 3,48 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 4,15-4,23 (m, 1H, CONCH), 5,48 (dd, 1H, H5), 6,61-6,69 (m, 1H, H 14), 8,04 (s, 1H, triazol), 8,56 (d, 1H, CONH).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 724,35 (M+H).
Ejemplo 38
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,14R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen50
Se añadieron N-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (753,1 mg, 4,88 mmol) y BF3OEt2 (1,3 ml, 10,26 mmol) a una disolución agitada del compuesto intermedio 8 (602,2 mg, 0,978 mmol) en 1,2-dicloroetano (14,0 ml). La mezcla de reacción era una suspensión blanca que se calentó a 50°C. Después de 6 h, los análisis de LCMS y RMN 1H mostraron el consumo completo del compuesto intermedio 8. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y disolución saturada de NaHCO3 (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un residuo amarillo claro. El residuo se disolvió en metanol y se purificó usando 15 experimentos (~40 mg / experimento) en una columna de 19 x 150 mm Sunfire Prep C18 OBD de 10 µm, eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%. El caudal total era 15 ml/min y el método de HPLC usaba un gradiente de 12 minutos de acetonitrilo/agua al 20%-100% seguido de 7 min de purgado con acetonitrilo. Las fracciones de HPLC que contenían el producto deseado se combinaron y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (450 mg) en forma de un residuo incoloro.
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,74 (s, 3H, Me), 0,76 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,81 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,89 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 1,13 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,37 (m), 1,24 (d, 3H, Me), 1,26 (d, 3H, Me), 1,39-1,44 (m), 1,47-1,54 (m), 1,58-1,65 (m), 1,78-1,95 (m), 1,98-2,03 (m), 2,09-2,21 (m), 2,38 (dd, 1H, H13), 2,40 (s, 3H, NMe), 2,83 (s, 1H, H7), 2,92 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,14-4,20 (m, 1H, CONCH), 5,45 (dd, 1H, H5), 6,58-6,65 (m, 1H, H14), 8,02 (s, 1H, triazol), 8,56 (d, 1H, CONCH).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 738,78 (M+H).
Ejemplo 39
Ácido (15,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen51
Se añadieron N-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (82,3 mg, 0,534 mmol) y BF3OEt2 (200 µl, 1,578 mmol) a una disolución agitada de ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-(acetiloxi)-15-[[(2R)-2,3-dimetil2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-6-oxo-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (forma de base libre del ejemplo 152 en la publicación de patente internacional nº WO 2007/127012, 70,2 mg, 0,107 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml). La mezcla de reacción era una disolución ámbar que se calentó a 50°C. Después de 50 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se puso con alto
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vacío.
El residuo se disolvió en metanol y se purificó usando 2 experimentos de HPLC (~35 mg / experimento) en una columna de 19 x 150 mm Sunfire Prep C18 OBD de 10 µm, eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%. El caudal total era 15 ml/min y el método de HPLC usaba un gradiente de 12 minutos de acetonitrilo/agua al 20%-100% seguido de 7 min de purgado con acetonitrilo. Las fracciones de HPLC de producto se combinaron, se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se liofilizó del etanol y benceno para dar el compuesto del título (24,2 mg, 0,028 mmol) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,75 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,80 (s, 3H, Me), 0,82 (d, 3H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,87 (d, 3H, Me), 0,92 (s, 3H, Me), 0,94 (d, 3H, Me), 1,08 (s, 3H, Me), 1,24 (d, 3H, Me), 1,26 (d, 3H, Me), 1,28-1,33 (m), 1,36-1,48 (m), 1,52-1,56 (m), 1,66-1,72 (m), 1,67 (s, 3H, Me), 1,74-1,81 (m), 1,87-2,04 (m), 2,18-2,25 (m), 2,41 (s, 3H, NMe), 2,43 (dd, 1H, H13), 2,68-2,73 (m), 2,92 (d, 1H), 3,09 (s, 1H, H7), 3,50 (d, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,94 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,14-4,22 (m, 1H, CONCH), 5,74 (d, 1H, H5), 6,64-6,72 (m, 1H, H 14), 8,04 (s, 1H, triazol), 8,58 (d, 1 H, CONH).
Espectro de masas: (ESI) mlz = 752,73 (M+H).
Ejemplo 40
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen52
Por un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 39, pero usando N-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, se preparó el compuesto del título y se aisló en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,73 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,80 (s, 3H, Me), 0,81 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,87 (d, 3H, Me), 0,93 (s, 3H, Me), 0,94 (d, 3H, Me), 1,08 (s, 3H, Me), 1,30 (m), 1,40 (m), 1,46 (m), 1,521,56 (m), 1,67 (s, 3H, Me), 1,68-1,80 (m), 1,84-2,03 (m), 2,22 (m), 2,40 (s, 3H, NMe), 2,43 (dd, 1H, H 13), 2,54 (d, 1H), 2,70 (m), 2,90 (s, 3H, CONMe), 2,95 (d, 1H), 3,08 (s, 1H, H7), 3,49 (d, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,94 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 5,74 (d, 1H, H5), 6,74 (m, 1H, H14), 8,02 (d, 1H, triazol H).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 724,70 (M+H)
Ejemplo 41
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2-amino2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen53
Se añadieron N-(trietilsilil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (78,6 mg, 0,347 mmol) y BF3OEt2 (130 µl, 1,026 mmol) a una disolución agitada del compuesto intermedio 6 (41,6 mg, 0,069 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,15 ml). La mezcla de reacción era una suspensión marrón que se calentó a 50°C. Después de 2 h, los análisis de LCMS y RMN 1H mostraron el consumo completo del compuesto intermedio 6. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo resultante se puso con alto vacío. El residuo se disolvió en metanol y se purificó usando un solo experimento de HPLC en una columna de 19 x 150 mm Sunfire Prep C18 OBD 10 µm eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%. El caudal total era 15 ml/min y el método de HPLC usaba un gradiente de 12 minutos de acetonitrilo/agua al 20%-100% seguido de 7 min de purgado con acetonitrilo. Las fracciones de HPLC que contenían el producto deseado se combinaron, se evaporó el disolvente a presión reducida,
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y el residuo se liofilizó del etanol y benceno para dar el compuesto del título (9,0 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,76 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,80 (d, 3H, Me), 0,80 (s, 3H, Me), 0,84 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,87 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 1,14 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,35 (m), 1,391,44 (m), 1,47-1,55 (m), 1,58-1,65 (m), 1,73-1,95 (m), 2,09-2,21 (m), 2,39 (dd, 1H, H13), 2,80 (d, 1H), 2,84 (s, 1H, H7), 3,45 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H, H5), 6,64-6,71 (m, 1H, H14), 8,02 (s, 1H, triazol).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 682,71 (M+H).
Ejemplo 42
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2(dimetilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen54
Se añadieron ácido acético (2 µl, 0,035 mmol), formaldehído al 37% en agua (5,4 µl, 0,073 mmol), y cianoborohidruro sódico 1,0 M en THF (67 µl, 0,067 mmol) a una disolución turbia agitada de (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (ejemplo 41, 13,3 mg, 0,017 mmol) en metanol (0,33 ml). La mezcla de reacción era una disolución turbia. Después de 6 h, el análisis de LCMS mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con metanol, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se puso con alto vacío. El residuo se disolvió en metanol y se purificó usando un solo experimento de HPLC en una columna de 19 x 150 mm Sunfire Prep C18 OBD 10 µm eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%. El caudal total era 15 ml/min y el método de HPLC usaba un gradiente de 12 minutos de acetonitrilo/agua al 20%-100% seguido de 7 min de purgado con acetonitrilo. Las fracciones de HPLC de producto se combinaron y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un residuo incoloro.
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,75 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,86 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,92 (s, 3H, Me), 0,93 (d, 3H, Me), 0,94 (d, 3H, Me), 1,12 (s, 3H, Me), 1,19 (s, 3H, Me), 1,21-1,34 (m), 1,391,43 (m), 1,46-1,54 (m), 1,58-1,64 (m), 1,71-1,94 (m), 2,08-2,13 (m), 2,14-2,21 (m), 2,24-2,31 (m), 2,37 (dd, 1H, H13), 2,64 (s, 3H, NMe), 2,71 (s, 3H, NMe), 2,83 (s, 1H, H7), 3,14 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H, H5), 6,63-6,70 (m, 1H, H 14), 8,05 (s, 1H, triazol).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 710,66 (M+H).
Ejemplo 43
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-15-[[(2R)-2-(etilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
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Etapa 1:
Se añadieron ácido acético (65 µl, 1,135 mmol), acetaldehído (0,41 ml, 7,26 mmol), y cianoborohidruro sódico 1,0 M en THF (2,3 ml, 2,30 mmol) a una disolución agitada del compuesto intermedio 6 (338,0 mg, 0,562 mmol) en metanol (5,6 ml). La mezcla de reacción era una disolución incolora. Después de 4 h, el análisis de LCMS mostró el consumo completo del compuesto intermedio 6. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se liofilizó del etanol y benceno para dar el producto (337,5 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H, Me), 0,79 (d, 3H, Me), 0,82 (s, 3H, Me), 0,88 (d, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 1,02 (d, 3H, Me), 1,04 (d, 3H, Me), 1,16 (s, 3H, Me), 1,19 (s, 3H, Me), 1,23 (s, 3H, Me), 1,24-1,35 (m), 1,38 (t, 3H), 1,40-1,46 (m), 1,48-1,55 (m), 1,58-1,68 (m), 1,72-1,88 (m), 1,95-2,02 (m), 2,08-2,14 (m), 2,18-2,25 (m), 2,272,35 (m), 2,60 (dd, 1H, H13), 2,87 (s, 1H, H7), 2,98 (d, 1H), 3,07-3,15 (m, 1H, NCH2), 3,28-3,35 (m enmascarado, 1H, NCH2), 3,37 (d, 1H), 3,38 (s, 3H, OMe), 3,44 (s, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,72 (d, 1 H), 3,90 (d, 1H), 4,22-4,29 (m, 1H, H14), 5,57 (dd, 1H, H14).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 630,58 (M+H).
Etapa 2:
Se añadieron N-(trietilsilil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (220,0 mg, 0,972 mmol) y BF3OEt2 (0,37 ml, 2,92 mmol) a una disolución agitada del compuesto producto de la etapa 1 (122,8 mg, 0,195 mmol) en 1,2-dicloroetano (3,2 ml). La mezcla de reacción era una suspensión marrón claro que se calentó a 50°C. Después de 2,5 h, los análisis de LCMS y RMN 1H mostraron el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo resultante se puso con alto vacío. El residuo se suspendió en metanol y la suspensión blanca resultante se filtró (filtro de jeringa de 0,45 µm) antes de purificar usando 3 experimentos de HPLC (~41 mg / experimento) en una columna de 19 x 150 mm Sunfire Prep C18 OBD de 10 µm eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%. El caudal total era 15 ml/min y el método de HPLC usaba un gradiente de 12 minutos de acetonitrilo/agua al 20%-100% seguido de 7 min de purgado con acetonitrilo. Las fracciones de HPLC de producto se combinaron, se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se liofilizó del etanol y benceno para dar el compuesto del título (21,6 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,73 (s, 3H, Me), 0,75 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,79 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,88 (d, 3H, Me), 0,88 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 1,12 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,21-1,35 (m), 1,26 (t, 3H), 1,39-1,44 (m), 1,46-1,54 (m), 1,58-1,65 (m), 1,74-1,95 (m), 2,01-2,07 (m), 2,08-2,13 (m), 2,14-2,22 (m), 2,38 (dd, 1H, H 13), 2,66-2,73 (m, 1H, NCH2), 2,80-2,87 (m, 1H, NCH2), 2,83 (s, 1H, H7), 2,96 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 5,44 (dd, 1H, H5), 6,64-6,72 (m, 1H, H14), 8,03 (s, 1H, triazol).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 710,66 (M+H).
Ejemplo 44
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-15-[[(2R)-2-amino2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
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Una disolución del compuesto intermedio 14 (520 mg, 0,844 mmol) en dicloroetano (5,7 ml) se trató con N-(trietilsilil)1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (669 mg, 2,95 mmol) y después BF3OEt2 (1,07 ml, 8,44 mmol) y esta mezcla se calentó a 50ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con disolución saturada de NaHCO3. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y disolución saturada de NaHCO3 y las fases orgánicas se lavaron con agua (se añadió una pequeña cantidad de metanol para ayudar a disolver un precipitado). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar un sólido blanco. La purificación se llevó a cabo por HPLC preparativa (columna de 30 x 100 mm Waters Sunfire, 5 µm, detección UV, MeCN/agua con TFA al 0,05% al 10-100% a lo largo de 12 minutos, 5 experimentos). Las fracciones de producto (el producto deseado es el tercer regioisómero que eluye en estas condiciones) se combinaron y se concentraron parcialmente en rotavapor y después se congelaron y liofilizaron para dar el compuesto del título (255 mg) en forma de un sólido blanco amorfo (sal de trifluoroacetato).
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H), 0,78 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,81 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,86 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,89 (s, 3H), 0,90 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 1,14 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,22 -1,67 (m), 1,78 - 1,97 (m), 2,14 (m, 1 H), 2,19 (m, 1H), 2,41 (dd, J=13,3 Hz, 6,4 Hz, 1H), 2,84 (d, J=9,8 Hz, 1H), 2,84 (s, 1H), 3,46 (d, J=11,8 Hz, 1H), 3,52 (d, J=11,4 Hz, 1,8Hz, 1H), 3,62 (d, J=11,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,94 - 4,0 (m, 2H), 5,47 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 8,02 (s, 1H).
Espectro de masas: m/z = 696,50 (M + H).
Conversión del ejemplo 44 en la sal de hidrocloruro
La sal de TFA del ejemplo 44 (255 mg, 0,315 mmol) se disolvió en metanol (1,5 ml) y la disolución se diluyó con 3 ml de MeCN/H2O 1:1. La disolución se cargó en una columna de una resina de intercambio iónico de forma cloruro Dowex® 1X8 (10 g, ~1,8 meq/g) y la columna se eluyó con MeCN/H2O 1:1(~1,5 volúmenes de columna). El eluyente se concentró a vacío para separar la mayor parte del acetonitrilo y después se congeló y liofilizó para dar 226 mg de la sal de hidrocloruro en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 45
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen57
Una disolución del compuesto intermedio 16 (75 mg, 0,11 mmol) en dicloroetano (1,1 ml) se trató con N-metil-1H1,2,4-triazol-3-carboxamida (75 mg, 0,65 mmol) y después BF3OEt2 (0,15 ml, 1,1 mmol) y esta mezcla se calentó a 50ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 1,5 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. La mezcla de producto bruto se suspendió en metanol (3 ml) y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El filtrado se purificó por HPLC preparativa (columna de 19x100 mm Waters Sunfire, 5 µm, detección UV, MeCN/agua al 30-100% con TFA al 0,05% a lo largo de 20 minutos). Las fracciones de producto (el producto deseado es el tercer regioisómero que eluye en estas condiciones) se combinaron y se concentraron parcialmente en rotavapor y después se congelaron y liofilizaron para dar el compuesto del título (38 mg) en forma de un sólido blanco amorfo.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,76 (s, 3H), 0,77 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,80 (s, 3H), 0,85 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,90 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,93 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,22 - 1,56 (m), 1,62 (m, 1H), 1,75 - 1,96 (m), 2,12 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,39 (dd, J=13,5 Hz, 6,5 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,84 (s, 1H), 2,92 (d, J=4,3 Hz, 3H), 3,12 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,51 (d, J=11,8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J=11,4 Hz, 2,1 Hz, 1H), 3,62 (d, 11,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J=11,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J=11,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J=9,9 Hz, 1Hz, 5,45 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 8,02 (s,
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1H), 8,79 (m, 1H). Espectro de masas: m/z = 724,79 (M + H). Ejemplo 46 Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2
dimetilpropil]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro
1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen58
Una disolución del compuesto intermedio 28 (180 mg, 0,286 mmol) en dicloroetano (1,3 ml) se trató con N-(trietilsilil)1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (323 mg, 1,43 mmol) y después BF3OEt2 (0,36 ml, 2,86 mmol) y esta mezcla se 10 calentó a 55ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. La mezcla de producto bruto se suspendió en metanol (3 ml) y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El filtrado se purificó por HPLC preparativa (columna de 19x100 mm Waters Sunfire, 5 µm, detección UV, MeCN/agua al 30-100% con TFA al 0,05% a lo largo de 20 minutos). Las fracciones que contenían el producto deseado (el producto deseado es el tercer regioisómero que eluye en estas condiciones) se
15 combinaron y se concentraron parcialmente en rotavapor y después se congelaron y liofilizaron para dar el compuesto del título (80 mg) en forma de un sólido blanco amorfo.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H), 0,78 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,87 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,92 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,23 -1,58 (m), 1,64 (m, 2H), 1,74 1,98 (m), 2,13 (m, 1H), 2,20 (m, 1 H), 2,38 (dd, parcialmente enmascarado, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,85 (s, 1H), 2,94 (m,
20 1H), 3,35 (t, 2H, parcialmente enmascarado), 3,49 (d, 1H, parcialmente enmascarado), 3,52 (dd, 1H, parcialmente enmascarado), 3,61 (d, 1H, parcialmente enmascarado),3,62 (m, 1H, parcialmente enmascarado), 3,80 (m, 1H, parcialmente enmascarado), 3,85(m, 2H, parcialmente enmascarado), 4,15 (d, J=9,9 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).
Espectro de masas m/z = 710,67 (M + H).
25 Ejemplos 47-62
Los siguientes ejemplos se prepararon usando métodos análogos a los descritos en los ejemplos precedentes: imagen59
47
RI = Me RII = H RIII = H RIV = H Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

E09806944
18-12-2014 E09806944
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,74 (s, 3H, Me), 0,76 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,82 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,86 (d, , 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 0,90 (s, 3H, Me), 1,12 (s, , 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,35 (m), 1,39-1,44 (m), 1,47-1,55 (m), 1,58-1,65 (m), 1,75-1,95 (m), 1,98-2,05 (m), 2,09-2,21 (m), 2,39 (dd, 1H, H 13), 2,40 (s, 3H, NMe), 2,83 (s, 1H, H7), 2,96 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 5,45 (dd, 1H, H5), 6,63-6,70 (m, 1H, H 14), 8,03 (s, 1H, triazol). Espectro de masas: (ESI) m/z = 696,64 (M+H).
48
RI = n-Pr RII = H RIII = H RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(propilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10,10b,1,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,74 (s, 3H, Me), 0,78 (s, 3H, Me), 0,79 (d, 6H, 2Me), 0,87 (d, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 0,91 (s, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 1,02 (t, 3H), 1,15 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H, Me), 1,24-1,37 (m), 1,41-1,46 (m), 1,49-1,57 (m) 1,60-1,73 (m), 1,78-1,98 (m), 2,00-2,08 (m), 2,11-2,24 (m), 2,39 (dd, 1H, H13), 2,70-2,81 (m, 2H, NCH2), 2,86 (s, 1H, H7), 3,00 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 5,47 (dd, 1H, H5), 6,66-6,74 (m, 1H, H 14), 8,06 (s, 1H, triazol). Espectro de masas: (ESI) m/z = 724,61 (M+H)
49
RI = H RII = H RIII = Me RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,76 (d, 3H, Me), 0,77 (s, 3H, Me), 0,79 (d, 3H, Me), 0,84 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,87 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 1,13 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,34 (m), 1,40-1,44 (m), 1,481,55 (m), 1,58-1,65 (m), 1,74-1,95 (m), 2,10-2,21 (m), 2,38 (dd, 1H, H13), 2,80 (d, 1H), 2,83 (s, 1H, H7), 2,90 (s, 3H, NMe), 3,46 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,94 (d, 1H), 5,45 (dd, 1H, H5), 6,68 (m, 1H, H14), 7,99 (s, 1H, triazol). Espectro de masas: (ESI) m/z = 696,33 (M+H).
50
RI = H RII = H RIII = Me RIV = Me ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-14-[5-[(dimetilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) 0,76 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,79 (s, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,87 (d, 3H, Me), 0,88 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 1,14 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,32 (m), 1,401,44 (m), 1,48-1,56 (m), 1,58-1,64 (m), 1,78-2,04 (m), 2,10-2,21 (m), 2,33 (dd, 1H, H13), 2,73 (d, 1H), 2,84 (s, 1H, H7), 2,98 (s, 3H, NMe), 3,16 (s, 3H, NMe), 3,46 (d, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 5,47 (dd, 1H, H5), 5,61 (m, 1H, H14), 8,10 (s, 1H, triazol). Espectro de masas: (ESI) m/z = 710,48 (M+H).
51
RI = Me RII = H RIII = Me RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

18-12-2014 E09806944
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,74 (s, 3H, Me), 0,78 (s, 3H, Me), 0,79 d, 3H, Me), 0,84 (d, 3H, Me), 0,87 (d, 3H, Me), 0,88 (d, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 0,92 (s, 3H, Me), 1,14 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H, Me), 1,23-1,38 (m), 1,411,47 (m), 1,49-1,57 (m), 1,60-1,68 (m), 1,77-1,98 (m), 1,99-2,07 (m), 2,11-2,24 (m), 2,40 (dd, 1H, H13), 2,41 (s, 3H, NMe), 2,86 (s, 1H, H7), 2,93 (d, 3H, CONMe), 2,98 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 5,47 (dd, 1H, H5), 6,66-6,73 (m, 1H, H14), 8,04 (s, 1H, triazol), 8,80 (q, 1H, CONH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 710,32 (M+H).
52
RI = Me RII = Me RIII = Me RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-(dimetilamino)-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,75 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,85 (s, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 0,92 (s, 3H, Me), 0,94 (d, 3H, Me), 1,11 (s, 3H, Me), 1,19 (s, 3H, Me), 1,21-1,36 (m), 1,391,43 (m), 1,46-1,54 (m), 1,58-1,65 (m), 1,70-1,77 (m), 1,77-1,94 (m), 2,08-2,13 (m), 2,14-2,21 (m), 2,23-2,30 (m), 2,37 (dd, 1H, H13), 2,64 (s, 3H, NMe), 2,70 (s, 3H, NMe), 2,83 (s, 1H, H7), 2,92 (d, 3H, CONMe), 3,13 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H, H5), 6,64-6,71 (m, 1H, H14), 8,03 (s, 1H, triazol), 8,77 (q, 1H, CONH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 724,47 (M+H).
53
RI = n-Pr RII = H RIII = Me RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)2,3-dimetil-2-(propilamino)butil]oxi]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,70 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,76 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,87 (d, 3H, Me), 0,88 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,99 (t, 3H), 1,12 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,211,35 (m), 1,39-1,44 (m), 1,47-1,54 (m), 1,58-1,69 (m), 1,75-1,95 (m), 1,98-2,05 (m), 2,08-2,03 (m), 2,14-2,22 (m), 2,36 (dd, 1H, H13), 2,67-2,77 (m, 2H, NCH2), 2,83 (s, 1H, H7), 2,91 (d, 3H, CONMe), 2,96 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 5,44 (dd, 1H, H5), 6,66-6,73 (m, 1H, H 14), 8,01 (s, 1H, triazol), 8,79 (q, 1H, CONH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 738,50 (M+H).
54
RI = Me RII = H RIII = Me RIV = Me ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-[(dimetilamino)carbonil]-1H1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,68 (s, 3H, Me), 0,75 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 0,92 (s, 3H, Me), 1,14 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,35 (m), 1,391,44 (m), 1,47-1,65 (m), 1,58-1,65 (m), 1,79-1,96 (m), 2,03-2,10 (m), 2,09-2,14 (m), 2,15-2,21 (m), 2,31 (dd, 1H, H13), 2,33 (s, 3H, NMe), 2,83 (s, 1H, H7), 3,11 (s, 3H, CONMe), 3,16 (s, 3H, CONMe), 3,17 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H, H5), 5,64-5,70 (m, 1H, H14), 8,10 (s, 1H, triazol). Espectro de masas: (ESI) m/z = 724,55 (M+H).
55
RI = Et RII = H RIII = Me RIV = Me ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-[(dimetilamino)carbonil]-1H1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)-2-(etilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

18-12-2014 E09806944
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,54 (s, 3H, Me), 0,76 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,81 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,88 (d, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,91 (s, 3H, Me), 1,14 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,36 (m), 1,34 (t, 3H), 1,39-1,44 (m), 1,47-1,56 (m), 1,58-1,65 (m), 1,79-2,05 (m), 2,10-2,22 (m), 2,30 (dd, 1H, H 13), 2,82-2,89 (m, 1H, NCH), 2,83 (s, 1H, H7), 2,91-2,97 (m, 1H, NCH), 3,12 (s, 3H, CONMe), 3,16 (s, 3H, CONMe), 3,20 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 5,47 (dd, 1H, H5), 5,69-5,75 (m, 1H, H14), 8,09 (s, 1H, triazol). Espectro de masas: (ESI) m/z = 738,65 (M+H).
56
RI = H RII = H RIII = Et RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(etilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,76 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,78 (d, 3H, Me), 0,79 (s, 3H, Me), 0,84 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,88 (d, 3H, Me), 0,89 (s, 3H, Me), 1,14 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,21 (t, 3H), 1,221,34 (m), 1,40-1,44 (m), 1,48-1,55 (m), 1,58-1,65 (m), 1,74-1,95 (m), 2,10-2,21 (m), 2,39 (dd, 1H, H13.), 2,77 (d, 1H), 2,84 (s, 1H, H7), 3,34-3,45 (m), 3,46 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H, H5), 6,67 (m, 1H, H 14), 8,00 (s, 1H, triazol). Espectro de masas: (ESI) m/z = 710,48 (M+H).
57
RI = Me RII = H RIII = Et RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(etilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,73 (s, 3H, Me), 0,76 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,81 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 6H, 2Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,89 (s, 3H, Me), 1,12 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,21 (t, 3H), 1,21-1,35 (m), 1,391,44 (m), 1,47-1,54 (m), 1,58-1,65 (m), 1,77-1,95 (m), 1,97-2,04 (m), 2,09-2,14 (m), 2,15-2,22 (m), 2,38 (dd, 1H, H13), 2,40 (s, 3H, NMe), 2,83 (s, 1H, H7), 2,92 (d, 1H), 3,35-3,44 (m, 2H, CONCH2), 3,47 (d, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,89 (d, 1 H), 4,03 (d, 1H), 5,44 (dd, 1H, H5), 6,63-6,70 (m, 1H, H 14), 8,02 (s, 1H, triazol), 8,83 (t, 1H, CONH). Espectro de masas: (ESI) mlz = 724,84 (M+H).
58
RI = H RII = H RIII = Et RIV = Et ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-14-[5-[(dietilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H, Me), 0,79 (d, 3H, Me), 0,82 (s, 3H, Me), 0,87 (d, 3H, Me), 0,90 (s, 3H, Me), 0,91 (d, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 0,95 (d, 3H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,22-1,37 (m), 1,23 (s, 3H, Me), 1,25 (t, 3H), 1,29 (t, 3H), 1,41-1,47 (m), 1,49-1,68 (m), 1,80-1,99 (m), 2,01-2,10 (m), 2,12-2,24 (m), 2,27 (dd, 1H, H13), 2,74 (d, 1H), 2,86 (s, 1H, H7), 3,20-3,28 (m, 1H, CONCH2), 3,42-3,59 (m, 2H, CONCH2), 3,48 (d, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,66 (d, 1H), 3,69-3,77 (m, 1H, CONCH2), 3,85 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 5,45 (dd, 1H, H5), 5,55-5,63 (m, 1H, H14), 8,11 (s, 1H, triazol). Espectro de masas: (ESI) m/z = 738,79 (M+H).
59
RI = H RII = H RIII = n-Pr RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(propilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

18-12-2014
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,76 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,78 (d, 3H, Me), 0,79 (s, 3H, Me), 0,83 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,87 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,96 (t, 3H), 1,13 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,221,34 (m), 1,40-1,44 (m), 1,48-1,55 (m), 1,58-1,65 (m), 1,74-1,95 (m), 2,10-2,21 (m), 2,38 (dd, 1H, H13), 2,78 (d, 1H), 2,83 (s, 1H, H7), 3,26-3,37 (m), 3,45 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 5,45 (dd, 1H, H5), 6,66 (m, 1H, H14), 8,00 (s, 1H, triazol), 8,79 (t, 1H, NH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 724,48 (M+H).
60
RI = Me RII = Me RIII = i-Pr RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-(dimetilamino)-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H, Me), 0,78 (d, 3H, Me), 0,87 (d, 3H, Me), 0,89 (s, 3H, Me), 0,91 (d, 3H, Me), 0,94 (s, 3H, Me), 0,94 (d, 3H, Me), 0,96 (d, 3H, Me), 1,14 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H, Me), 1,23-1,37 (m), 1,27 (d, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,40-1,46 (m), 1,48-1,56 (m), 1,59-1,67 (m), 1,75-1,97 (m), 2,10-2,15 (m), 2,16-2,24 (m), 2,252,33 (m), 2,39 (dd, 1H, H13), 2,67 (s, 3H, NMe), 2,74 (s, 3H, NMe), 2,85 (s, 1H, H7), 3,13 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,15-4,24 (m, 1H, CONCH), 5,45 (dd, 1H, H5), 6,596,67 (m, 1H, H14), 8,07 (s, 1H, triazol), 8,58 (d, 1H, CONH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 752,66 (M+H).
61
RI = Et RII = H RIII = i-Pr RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)-2(etilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,73 (s, 3H, Me), 0,76 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,87 (d, 3H, Me), 0,88 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 1,12 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,37 (m), 1,24 (d, 3H, Me), 1,25 (t, 3H), 1,26 (d, 3H, Me), 1,39-1,44 (m), 1,47-1,55 (m), 1,58-1,65 (m), 1,76-1,95 (m), 1,99-2,06 (m), 2,08-2,13 (m), 2,14-2,22 (m), 2,38 (dd, 1H, H13), 2,65-2,72 (m, 1H, NCH2), 2,80-2,87 (m, 1H, NCH2), 2,83 (s, 1H, H7), 2,95 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 4,14-4,21 (m, 1H, CONCH), 5,44 (dd, 1H, H5), 6,62-6,69 (m, 1H, H 14), 8,02 (s, 1H, triazol), 8,55 (d, 1H, CONH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 752,66 (M+H).
62
RI = n-Pr RII = H RIII = i-Pr RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)2,3-dimetil-2-(propilamino)butil]oxi]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,72 (s, 3H, Me), 0,75 (d, 3H, Me), 0,76 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,88 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,99 (t, 3H), 1,12 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,221,37 (m), 1,24 (d, 3H, Me), 1,26 (d, 3H, Me), 1,39-1,44 (m), 1,47-1,55 (m), 1,58-1,70 (m), 1,78-1,95 (m), 1,96-2,03 (m), 2,09-2,14 (m), 2,15-2,22 (m), 2,36 (dd, 1H, H13), 2,68-2,78 (m, 2H, NCH2), 2,83 (s, 1H, H7), 2,94 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,14-4,22 (m, 1H, CONCH), 5,44 (dd, 1H, H5), 6,61-6,68 (m, 1H, H14), 8,02 (s, 1H, triazol), 8,56 (d, 1H, CONH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 766,56 (M+H).

Ejemplos 88-94 Los siguientes ejemplos se prepararon usando métodos análogos a los descritos en los ejemplos precedentes:
E09806944
18-12-2014 E09806944 imagen60
88
RI = Me ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-
RII = H
1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-
RIII = H RIV = H
fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,76 (s, 3H), 0,77 (d, J=7,1 Hz, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,85 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,90 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,93 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,22 - 1,56 (m), 1,63 (m, 1H), 1,74 - 1,96 (m), 2,12 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,39 (dd, J=13,2 Hz, 6,4 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,84 (s, 1H), 3,12 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,51 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,52 (dd, J=11,6 Hz, 1,9 Hz, 1H), 3,61 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,85 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J=10,1 Hz, 1h), 5,45 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 8,04 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 710,77 (M+H).
89
RI = H RII = H RIII = Me RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,1b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,78 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,85 (s, 9H), 0,86 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,90 (s, 3H), 0,91 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 1,14 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,22 - 1,67 (m), 1,77 - 1,97 (m), 2,13 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,40 (dd, J=13,3 Hz, 6,4 Hz, 1H), 2,83 (d, 1H, parcialmente enmascarado), 2,84 (s, 1H), 2,91 (d, J=4,3 Hz, 3H), 3,47 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,53 (dd, J=11,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 3,62 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,69 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,94 - 3,97 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,77 (m, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 710,62 (M+H).
90
RI = H RII = H RIII = Me RIV = Me ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3trimetilbutil]oxi]-14-[5-[(dimetilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,71 (s, 3H), 0,77 (s, 3H), 0,78 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,86 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,90 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,92 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 - 1,57 (m), 1,63 (m, 1H), 1,80 - 1,97 (m), 2,13 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,37 (dd, J=13,4 Hz, 6,5 Hz, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,98 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,48 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,52 (dd, J=11,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,58 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,85 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,90 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,98 (d, J=10,1 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 8,09 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 724,69 (M+H).

18-12-2014
91
RI = H RII = H RIII = Et RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(etilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
Espectro de masas: (ESI) m/z = 724,48 (M+H).
93
RI = H RII = H RIII = i-Pr RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H) 0,77 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,80 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,86 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,89 (s, 3H), 0,90 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 1,14 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,23 - 1,63 (m), 1,78 -1,97 (m), 2,13 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,40 (dd, J=13,2 Hz, 6,4 Hz, 1H), 2,79 (d, J=9,8 Hz, 1H), 2,84 (s, 1H), 3,47 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,53 (dd, J=11,4 Hz, 1,8 Hz, 1H), 3,62 (d, J=11,5 Hz, 1H), 3,68 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,94 - 3,97 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,52 (d, 9,3 Hz, 1H) Espectro de masas: (ESI) m/z = 738,67 (M+H).
94
RI = Me RII = H RIII = i-Pr RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[[(1metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,76 (s, 3H), 0,77 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,83 (s, 3H), 0,86 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,90 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,93 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,22 - 1,56 (m), 1,25 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,77 - 1,96 (m), 2,12 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,39 (dd, J=13,3 Hz, 6,7 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,84 (s, 1H), 3,08 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,50 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,52 (dd, J=11,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,61 (d, J=11,5 Hz, 1H), 3,78 (d, J=11,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J=11,2 Hz, 1H), 4,00 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,58 (d, J=8,2 Hz, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 752,82 (M+H).

EJEMPLOS 100-102 Los siguientes ejemplos se prepararon usando métodos análogos a los descritos en los ejemplos precedentes: imagen61
E09806944
18-12-2014
100
RI = Et ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-
RII = Et RIII = H RIV = H
il]-15-(2-amino-2-etilbutoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12adodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,64 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,77 (d, 3H, parcialmente enmascarado), (t, J=7,8 Hz, 3H), 0,86 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,90 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,22 - 1,57 (m), 1,63 (m, 1H), 1,77 - 1,96 (m), 2,12 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,38 (dd, J=13,3 Hz, 6,6 Hz, 1H), 2,83 (d, 1H, parcialmente enmascarado), 2,84 (s, 1H), 3,45 (d, 1H, parcialmente enmascarado), 3,46 (d, 1H, parcialmente enmascarado), 3,51 (dd, J=11,4 Hz, 1,8 Hz, 1H), 3,60 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,91 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,94 (d, J=9,9 Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 8,02 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 682,59 (M+H).
101
RI = Et RII = Et RIII = Me RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2-etilbutoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,62 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,77 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,78 (t, 3H, parcialmente enmascarado), 0,86 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,19 -1,56 (m), 1,14 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,77 - 1,96 (m), 2,13 (m, 1H), 2,19 (m), 2,37 (dd, J=13,2 Hz, 6,6 Hz, 1H), 2,82 (d, J=9,9 Hz, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,92 (d, J=4,3 Hz, 3H), 3,44 - 3,47 (m, 2H), 3,52 (dd, J=11,5 Hz, 1,7 Hz, 1H), 3,61 (d, J=11,5 Hz, 1H), 3,90 - 3,96 (m, 2H), 5,45 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,78 (m, 1H) Espectro de masas: (ESI) m/z = 696,53 (M+H).
102
RI = Et RII = Et RIII = i-Pr RIV = H ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2-etilbutoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,64 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,77 (s, 3H), 0,78 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,78 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,86 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,90 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,19 - 1,46 (m), 1,21 (s, 3H), 1,25 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,27 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,76 - 1,97 (m), 2,13 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,37 (dd, J=13,3, 6,7 Hz, 1H), 2,79 (d, J=9,8 Hz, 1H), 2,84 (s, 1H), 3,43 - 3,48 (m), 3,52 (dd, J=11,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,60 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,89 - 3,95 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,56 (d, J=8,2 Hz, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 724,58 (M+H).

EJEMPLOS 111-115 Los siguientes ejemplos se prepararon usando métodos análogos a los descritos en los ejemplos precedentes: imagen62
E09806944
18-12-2014
111
RI = H RII = H A=O ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H), 0,78 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,86 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,91 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 1,15 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,20-1,36 (m), 1,40 -1,57 (m), 1,58 1,72 (m), 1,78 -1,98 (m), 2,13 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,38 (dd, J=13,5, 6,6 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,21 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,31 (parcialmente enmascarado), 3,47 (d, J=12,2, 1H), 3,50-3,63 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 3,93 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J=10,1 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 8,08 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 696,61 (M+H).
112
RI = H RII = Me A=O ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H), 0,79 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,87 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,91 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 1,15 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,20-1,72 (m), 1,80 - 1,98 (m), 2,14 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,37 (dd, J=13,3, 6,4 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,86 (m, parcialmente enmascarado, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,22(d, J=10,1 Hz, 1H),3,30 (parcialmente enmascarado), 3,47 (d, J=12,1, 1H), 3,50-3,63 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 3,93 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J=10,1 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 8,06 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 710,75 (M+H).
113
RI = Me RII = Me A=O ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-1H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H), 0,78 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,87 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,90 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,92 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,23 - 1,72 (m), 1,77 - 1,98 (m), 2,13 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,38 (dd, parcialmente enmascarado, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,85 (s, 1H),2,90 (m, parcialmente enmascarado, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,32-3,39 (m, 2H, parcialmente enmascarado), 3,50 (d, 1H, parcialmente enmascarado), 3,53 (dd, 1H, parcialmente enmascarado), 3,60 (m, 1H, parcialmente enmascarado), 3,62 (d, 1H, parcialmente enmascarado), 3,80 (m, 1H, parcialmente enmascarado), 3,85(m, 2H, parcialmente enmascarado), 4,15 (d, J=10,0 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 8,07 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 724,69 (M+H).
114
RI = H RII = i-Pr A=O ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H), 0,79 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,87 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,91 (d, J=6,6, 3H, parcialmente enmascarado), 1,16 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,16 - 1,70 (m), 1,80 -1,98 (m), 2,15 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 13,4, 6,4 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,18 (d, J=10,3, 1H, parcialmente enmascarado), 3,22 (m, 1H, parcialmente enmascarado), 3,48 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,51-3,63 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,93 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,99 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 8,07 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 738,78 (M+H).
115
RI = Me RII = i-Pr A=O ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

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18-12-2014
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,76 (s, 3H), 0,77 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,85 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,89 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,90 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,13 - 1,70 (m), 1,76 - 1,96 (m), 2,11 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,36 (dd, parcialmente enmascarado, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,83 (s, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,32-3,39 (m, 2H, parcialmente enmascarado), 3,48 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,7, 2,1 Hz 1H,), 3,59 (d, 1H, parcialmente enmascarado), 3,60 (m, 1H, parcialmente enmascarado), 3,78 (m, 1H, parcialmente enmascarado), 3,81(d, 1H, parcialmente enmascarado), 3,86(d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,11 (d, J=9,7 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,44 (m, 1 H), 6,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 752,80 (M+H).
Ejemplo 173
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[11,2-c]piran-7-carboxílico imagen63
Una suspensión de ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]14-(5-bromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (ejemplo 11, 37,2 mg, 0,044 mmol), carbonato de cesio (255 mg, 0,78 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (129 mg, 0,63 mmol), acetato de paladio (II) (14,4 mg, 0,06 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (24 mg, 0,05 mmol) en dioxano (1,2 ml) se cubrió con una capa de nitrógeno y se calentó en un microondas a 150°C durante 45 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna de 19 x 150 mm Sunfire Preparative C18 OBD eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%. Las fracciones de producto se evaporaron y liofilizaron de una mezcla de etanol y benceno para dar el compuesto del título (5,9 mg) en forma de un sólido blanco (sal del ácido trifluoroacético).
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) 8 0,74 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,77 (s, 3H, Me), 0,85 (s, 9H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,87 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,21 (s, 3H, Me), 1,23-1,34 (m), 1,41-1,45 (m), 1,481,65 (m), 1,82-1,98 (m), 2,06-2,11 (m), 2,13-2,21 (m), 2,62 (dd, 1H, H13), 2,85 (s, 1H, H7), 2,87 (d, 1 H), 3,46 (d, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 5,62 (dd, 1H, H5), 5,88 (m, 1H, H 14), 7,96 (d ancho, 2H, H piridilo), 8,21 (s, 1H, triazol) y 8,90 (d ancho, 2H, H piridilo).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 730,71 (M+H).
Ejemplo 173
(Síntesis alternativa)
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen64
Una suspensión del compuesto intermedio 33 (2,83 g, 0,046 mol) y N-[(1E)-(dimetilamino)metiliden]piridina-4carboxamida (0,93 g, 0,052 mol) en ácido acético (44,4 ml) se cubrió con una capa de nitrógeno y se calentó a 90°C en un baño de aceite durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna de 19 x 150 mm Sunfire Preparative C18 OBD eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%. Las fracciones de producto se combinaron, se concentraron a vacío y se liofilizaron para dar el
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compuesto del título (2,21 g) en forma de un sólido blanco (sal del ácido trifluoroacético).
Conversión del ejemplo 173 en la sal de hidrocloruro
Una porción de la sal del ácido trifluoroacético anterior (0,90 g, 1,07 mmol) se disolvió en metanol (9 ml) y la disolución se diluyó con 9 ml de MeCN/H2O 1:1. La disolución se cargó en una columna de una resina de intercambio iónico en forma de cloruro Dowex® 1X8 (48 ml, ~34 g, -1,8 meq/g) y la columna se eluyó con MeCN/H2O 1:1 (120 ml). El eluyente se concentró a vacío para separar la mayor parte del acetonitrilo y después se congeló y liofilizó para dar 0,72 g de la sal de hidrocloruro en forma de un sólido blanco.
Conversión del ejemplo 173 en la base libre
Una porción de la sal del ácido trifluoroacético anterior (35,2 mg, 0,042 mmol) se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y la disolución se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (3 ml) seguido de salmuera (3 ml). La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío para dar un sólido vítreo. El sólido se disolvió en benceno y una pequeña cantidad de metanol, y la disolución se congeló y liofilizó para dar 24,2 mg de la base libre en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,73 (s, 3H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,79 (s, 3H, Me), 0,81 (s, 9H, Me), 0,87 (d, 3H, Me), 0,89 (s, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 1,23 (s, 3H, Me), 1,25 (s, 3H, Me), 1,29-1,38 (m), 1,38-1,45 (m), 1,53 (t, 1H), 1,59-1,67 (m), 1,81-1,94 (m), 2,01 (d, 1H), 2,11 (d, 1H), 2,13-2,21 (m), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,58 (dd, 1H, H 13), 2,78 (s, 1H, H7), 2,79 (d, 1H), 3,44-3,49 (m, 2 H), 3,56 (d, 1 H), 3,67 (d, 1 H), 3,80 (d, 1 H), 3,94 (d, 1 H), 5,63 (d, 1 H, H5), 5,83-5,92 (m, 1 H, H14), 7,81 (d, 2 H, H piridilo), 8,18 (s, 1 H, triazol), 8,79 (d, 2 H, H piridilo).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 730,70 (M+H).
Ejemplo 174
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen65
El compuesto intermedio 34 (166 mg, 0,22 mmol) se disolvió en ácido acético (7,5 ml) en atmósfera de nitrógeno. A esta disolución se añadió N-[(1E)-(dimetilamino)metiliden]piridina-4-carboxamida (47 mg, 0,27 mmol) y la disolución resultante se calentó a 90°C. Después de 2 h, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. La mezcla bruta de reacción se disolvió en metanol y después se purificó por HPLC (columna de 30x100 mm Waters Sunfire, 5 µm, detección UV, MeCN/agua con TFA al 0,05% al 30-100% a lo largo de 20 min). Las fracciones de producto se concentraron parcialmente mediante rotavapor y después se congelaron y liofilizaron durante la noche para proporcionar el compuesto del título (128 mg) en forma de un sólido blanco amorfo.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,73 (s, 3H), 0,77 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,86 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,89 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,91 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,24 - 1,68 (m), 1,83 - 2,08 (m), 2,15 - 2,24 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,57 (dd, 1H, parcialmente enmascarado), 2,85 (s, 1H), 3,15 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=11,7 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,64 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,67 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,84 (d, J=11,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J=9,9 Hz, 1H), 5,61 (m, 1 H), 5,87 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,82 (m, 2H).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 744,32 (M+H).
Ejemplo 176
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
E09806944
18-12-2014 imagen66
Se añadió N-[(1E)-(dimetilamino)metiliden]pirimidina-5-carboxamida (13,8 mg, 0,077 mmol) a una disolución agitada del compuesto intermedio 33 (50,7 mg, 0,069 mmol) en ácido acético (1,0 ml, 17,47 mmol). La mezcla de reacción era una disolución amarillo claro que se desgasificó (2X) y se puso en atmósfera de nitrógeno antes de calentar a 90ºC. Después de 30 min, los análisis de LCMS y RMN 1H mostraron la conversión completa al producto. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se evaporó a presión reducida para dar un residuo amarillo claro. El residuo se disolvió en metanol y se purificó usando 2 experimentos de HPLC (~25 mg / experimento) en una columna de 30 x 150 mm Sunfire Prep C18 OBD de 10 µm, eluyendo con acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%. El caudal total era 20 ml/min y el método de HPLC usaba un gradiente de 17 minutos de acetonitrilo/agua al 20%-100% seguido de 2 min de purgado con acetonitrilo. Las fracciones de producto se combinaron, se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se liofilizó del etanol y benceno para dar el compuesto del título (29,0 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H, Me), 0,79 (d, 3H, Me), 0,80 (s, 3H, Me), 0,88 (d, 3H, Me), 0,88 (s, 9H, t-bu), 0,91 (s, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 1,18 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H, Me), 1,24-1,38 (m), 1,42-1,47 (m), 1,501,68 (m), 1,83-2,01 (m), 2,07-2,14 (m), 2,15-2,25 (m), 2,64 (dd, 1H, H 13), 2,87 (s, 1H, H7), 2,94 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 5,62 (dd, 1H, H5), 5,79-5,86 (m, 1H, H 14), 8,24 (s, 1H, triazol), 9,21 (s, 2H, ArH), 9,36 (s, 1H, ArH).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 731,71 (M+H).
Ejemplo 181
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen67
Una disolución del compuesto intermedio 36 (710 mg, 0,95 mmol) en ácido acético (29 ml) se trató con N-[(1E)(dimetilamino)metiliden]piridina-4-carboxamida (186 mg, 1,05 mmol) y esta mezcla se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 0,5 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. La mezcla de producto bruto se suspendió en metanol (3 ml) y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El filtrado se purificó por HPLC preparativa (columna de 19x100 mm Waters Sunfire, 5 µm, detección UV, MeCN/agua al 30-100% con TFA al 0,05% a lo largo de 20 minutos). Las fracciones de producto se combinaron y concentraron parcialmente mediante rotavapor y después se congelaron y liofilizaron para dar el compuesto del título (500 mg) en forma de un sólido blanco amorfo.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H), 0,79 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,87 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,92 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,23 -1,78 (m), 1,84 -2,05 (m), 2,12
- 2,23 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,54 (dd, J=13,8, 6,2 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,88 (m, 1H, parcialmente enmascarado), 3,28-3,36 (m, 2H, parcialmente enmascarado), 3,43 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,50 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=11,6, 1,6 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H, parcialmente enmascarado), 3,67 (d, 1H, parcialmente enmascarado), 3,76 - 3,86 (m, 3H), 4,20 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,93 (m, 1H), 8,00 (ancho, 2H), 8,27(s, 1H), 8,92 (ancho, 2H).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 744,66 (M+H).
EJEMPLOS 182-200
Los siguientes ejemplos se prepararon usando métodos análogos a los descritos en los ejemplos precedentes:
E09806944
18-12-2014 E09806944 imagen68
182
RI = H A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,78 (s, 3H, Me), 0,80 (d, 3H, Me), 0,83 (d, 3H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,86 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,21 (s, 3H, Me), 1,22-1,35 (m), 1,401,45 (m), 1,49-1,66 (m), 1,68-1,75 (m), 1,81-1,98 (m), 2,05-2,11 (m), 2,13-2,22 (m), 2,55 (dd, 1H, H13), 2,85 (s, 1H, H7), 2,89 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 5,59 (dd, 1H, H5), 5,80-5,86 (m, 1H, H14), 7,67 (dd, 1H, ArH), 8,17 (s, 1H, triazol), 8,22 (d, 1H, ArH), 8,74 (ancho, 1H, ArH), 8,94 (ancho, 1H, ArH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 716,74 (M+H).
183
RI = Me A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,74 (s, 3H, Me), 0,77 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,81 (d, 3H, Me), 0,83 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,88 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,21 (s, 3H, Me), 1,23-1,34 (m), 1,401,45 (m), 1,49-1,66 (m), 1,81-1,98 (m), 2,02-2,08 (m), 2,13-2,22 (m), 2,37 (s, 3H, NMe), 2,58 (dd, 1H, H13), 2,85 (s, 1H, H7), 2,99 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 5,60 (dd, 1H, H5), 5,79-5,85 (m, 1H, H14), 7,72 (ancho, 1H, ArH), 8,19 (s, 1H, triazol), 8,27 (d, 1H, ArH), 8,79 (ancho, 1H, ArH), 8,99 (ancho, 1H, ArH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 730,76 (M+H).
184
RI = H A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,76 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,77 (s, 3H, Me), 0,80 (d, 3H, Me), 0,82 (d, 3H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,86 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,21 (s, 3H, Me), 1,23-1,35 (m), 1,411,45 (m), 1,49-1,66 (m), 1,68-1,75 (m), 1,81-1,98 (m), 2,05-2,11 (m), 2,13-2,22 (m), 2,57 (dd, 1H, H13), 2,85 (s, 1H, H7), 2,86 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 5,60 (dd, 1H, H5), 5,86-5,92 (m, 1H, H 14), 7,88 (d, 2H, ArH), 8,20 (s, 1H, triazol), 8,83 (d ancho, 2H, ArH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 716,74 (M+H).

18-12-2014 E09806944
185
RI = Me A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,72 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,77 (s, 3H, Me), 0,81 (d, 3H, Me), 0,83 (d, 3H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,88 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,21 (s, 3H, Me), 1,23-1,34 (m), 1,411,45 (m), 1,48-1,65 (m), 1,84-1,98 (m), 2,03-2,08 (m), 2,16-2,21 (m), 2,37 (s, 3H, NMe), 2,60 (dd, 1H, H13), 2,85 (s, 1H, H7), 2,95 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 5,62 (dd, 1H, H5), 5,88 (m, 1H, H14), 7,90 (d ancho, 1H, H piridilo), 8,21 (s, 1H, triazol) y 8,83 (d ancho, 1H, H piridilo). Espectro de masas: (ESI) m/z = 730,76 (M+H).
186
RI = Me A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-l,2-dimetilpropil]-14-[5-(2-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6 a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,68 (s, 3H, Me), 0,76 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,85 (s, 3H, Me), 0,86 (s, 3H, Me), 0,89 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,14 (s, 3H, Me), 1,21 (s, 3H, Me), 1,23-1,34 (m), 4,411,45 (m), 1,48-1,65 (m), 1,80-1,94 (m), 2,01 (m), 2,12-2,21 (m), 2,29 (s, 3H, NMe), 2,56 (dd, 1H, H 13), 2,83 (s, 1H, H7), 3,14 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 5,44 (dd, 1H, H5), 6,72 (m, 1H, H14), 8,21 (s, 1H, triazol), 7,53 (d ancho, 1H, H piridilo), 8,00(d ancho, 1H, H piridilo), 8,06 (d ancho, 1H, H piridilo), 8,12 (d ancho, 1H, H piridilo) y 8,86 (d ancho, 1H, H piridilo). Espectro de masas: (ESI) m/z = 730,51 (M+H).
187
RI = H A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-(5-pirazinil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,67 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,77 (s, 3H, Me), 0,79 (d, 3H, Me), 0,80 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,88 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 1,14 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,37 (m), 1,401,45 (m), 1,48-1,55 (m), 1,58-1,65 (m), 1,69-1,76 (m), 1,81-1,95 (m), 2,12-2,22 (m), 2,58 (dd, 1H, H13), 2,83 (s, 1H, H7), 2,98 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H, H5), 6,68-6,74 (m, 1H, H14), 8,16 (s, 1H, triazol), 8,72 (d, 1H, ArH), 8,78 (dd, 1H, ArH), 9,28 (d, 1H, ArH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 717,72 (M+H).
188
RI = H A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridazinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,74 (s, 3H, Me), 0,79 (d, 3H, Me), 0,80 (s, 3H, Me), 0,82 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,88 (d, 3H, Me), 0,90 (s, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 1,19 (s, 3H, Me), 1,23 (s, 3H, Me), 1,24-1,38 (m), 1,431,48 (m), 1,50-1,69 (m), 1,70-1,79 (m), 1,83-2,01 (m), 2,07-2,14 (m), 2,16-2,25 (m), 2,64 (dd, 1H, H13), 2,87 (s, 1H, H7), 2,87 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 5,62 (dd, 1H, H5), 5,85-5,92 (m, 1H, H 14), 8,11 (dd, 1H, ArH), 8,27 (s, 1H, triazol), 9,47 (d, 1H, ArH), 9,62 (d ancho, 1 H, ArH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 717,73 (M+H).

18-12-2014 E09806944
189
RI = H A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-piridazinil)-1H-,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,68 (s, 3H, Me), 0,76 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,81 (d, 3H, Me), 0,83 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,89 (s, 3H, Me), 1,14 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,35 (m), 1,401,44 (m), 1,48-1,54 (m), 1,58-1,65 (m), 1,75-1,95 (m), 2,12-2,22 (m), 2,58 (dd, 1H, H13), 2,83 (s, 1H, H7), 3,01 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H, H5), 6,55-6,61 (m, 1H, H14), 7,94 (dd, 1H, ArH), 8,19 (s, 1H, triazol), 8,30 (dd, 1H, ArH), 9,33 (dd, 1H, ArH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 717,72 (M+H).
190
RI = H A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,67 (s, 3H, Me), 0,79 (d, 3H, Me), 0,80 (s, 3H, Me), 0,81 (d, 3H, Me), 0,82 (d, 3H, Me), 0,88 (d, 3H, Me), 0,91 (s, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H, Me), 1,24-1,39 (m), 1,421,48 (m), 1,50-1,58 (m), 1,61-1,69 (m), 1,70-1,78 (m), 1,83-1,98 (m), 2,14-2,25 (m), 2,62 (dd, 1H, H13), 2,86 (s, 1H, H7), 2,98 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 5,50 (dd, 1H, H5), 6,94-7,01 (m, 1H, H 14), 8,17 (dd, 1H, ArH), 8,19 (s, 1H, triazol), 9,01 (d, 1H, ArH), 9,36 (d, 1H, ArH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 717,74 (M+H).
191
RI = H A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 6H, 2Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,81 (d, 3H, Me), 0,83 (d, 3H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,87 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,21 (s, 3H, Me), 1,22-1,35 (m), 1,40-1,45 (m), 1,481,66 (m), 1,69-1,76 (m), 1,81-1,97 (m), 2,04-2,11 (m), 2,13-2,22 (m), 2,57 (dd, 1H, H13), 2,84 (s, 1H, H7), 2,88 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 5,58 (dd, 1H, H5), 5,77-5,83 (m, 1H, H14), 8,21 (s, 1H, triazol), 9,19 (s, 2H, ArH), 9,34 (s, 1H, ArH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 717,79 (M+H).
192
RI = H A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(2-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,68 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,77 (s, 3H, Me), 0,78 (d, 3H, Me), 0,81 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,87 (s, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 1,15 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,36 (m), 1,401,45 (m), 1,48-1,56 (m), 1,58-1,65 (m), 1,68-1,75 (m), 1,81-1,97 (m), 2,12-2,22 (m), 2,63 (dd, 1H, H13), 2,84 (s, 1H, H-7), 2,88 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 5,49 (dd, 1H, H5), 6,68-6,74 (m, 1H, H14), 7,58 (t, 1H, ArH), 8,17 (s, 1H, triazol), 9,00 (d, 2H, ArH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 717,76 (M+H).

18-12-2014
197
RI = H A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,82 (d, 3H, Me), 0,82 (s, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,85 (s, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,21 (s, 3H, Me), 1,23-1,34 (m), 1,401,45 (m), 1,49-1,66 (m), 1,69-1,76 (m), 1,79-1,91 (m), 1,93-1,98 (m), 2,00-2,06 (m), 2,13-2,22 (m), 2,54 (dd, 1H, H13), 2,85 (s, 1H, H7), 2,88 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 5,53 (dd, 1H, H5), 5,53-5,59 (m, 1H, H14),7,72 (t, 1H, ArH), 8,24 (s, 1H, triazol), 8,65 (ancho, 1H, ArH), 8,78 (ancho, 1H, ArH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 734,61 (M+H).

EJEMPLOS 201-209 Los siguientes ejemplos se prepararon usando métodos análogos a los descritos en los ejemplos precedentes: imagen69
201
A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,77 (s, 3H, Me), 0,86 (s, 9H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,87 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,21 (s, 3H, Me), 1,23-1,34 (m), 1,41-1,45 (m), 1,481,65 (m), 1,82-1,98 (m), 2,06-2,11 (m), 2,14-2,21 (m), 2,59 (dd, 1H, H 13), 2,85 (s, 1H, H7), 2,91 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 5,61 (dd, 1H, H5), 5,82 (m, 1 H, H 14), 7,74 (d ancho, 1H, H piridilo), 8,18 (s, 1H, triazol), 8,28 (d, 1H, H piridilo), 8,82 (d ancho, 1H, H piridilo) y 9,02 (d ancho, 1H, H piridilo). Espectro de masas: (ESI) m/z = 730,71 (M+H).
202
A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridazinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,71 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,77 (s, 3H, Me), 0,85 (s, 9H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,88 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,21 (s, 3H, Me), 1,23-1,34 (m), 1,41-1,45 (m), 1,481,65 (m), 1,82-1,98 (m), 2,06-2,11 (m), 2,14-2,21 (m), 2,56 (dd, 1H, H13), 2,85 (s, 1H, H7), 2,87 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 5,63 (dd, 1H, H5), 5,85 (m, 1H, H 14), 8,08 (dd, 1H, H piridazinilo), 8,24 (s, 1H, triazol), 9,46 (d ancho, 1H, H piridazinilo) y 9,60 (d ancho, 1H, H piridazinilo). Espectro de masas: (ESI) m/z = 731,50 (M+H).
203
A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,64 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,77 (s, 3H, Me), 0,82 (s, 9H, t-bu), 0,85 (d, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,90 (s, 3H, Me), 1,14 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,22-1,37 (m), 1,40-1,45 (m), 1,481,55 (m), 1,58-1,65 (m), 1,81-1,96 (m), 2,12-2,22 (m), 2,62 (dd, 1H, H 13), 2,83 (s, 1H, H7), 2,99 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 5,48 (dd, 1H, H5), 6,93-6,99 (m, 1H, H 14), 8,15 (dd, 1H, ArH), 8,17 (s, 1H, triazol), 8,99 (d, 1H, ArH), 9,34 (d, 1H, ArH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 731,59 (M+H).
208
A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,82 (s, 3H, Me), 0,86 (s, 9H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,87 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,18 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H, Me), 1,25-1,36 (m), 1,41-1,45 (m), 1,501,66 (m), 1,82-2,00 (m), 2,02-2,07 (m), 2,16-2,22 (m), 2,58 (dd, 1H, H13), 2,85 (s, 1H, H7), 2,88 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 5,56 (dd, 1H, H5), 5,57 (m, 1H, H 14), 7,72 (dd, 1H, H piridilo), 8,25 (s, 1H, triazol), 8,66 (d, 1H, H piridilo) y 8,76 (d, 1H, H piridilo). Espectro de masas: (ESI) m/z = 748,55 (M+H).
209
A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3trimetilbutil]oxi]-14-[5-(3-cloro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,75 (s, 3H, Me), 0,76 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,89 (d, 3H, Me), 0,89 (s, 3H, Me), 0,90 (s, 9H, Me), 0,93 (s, 3H, Me), 1,15 (s, 3H, Me), 1,21 (s, 3H, Me), 1,22-1,31 (m), 1,39-1,44 (m), 1,501,64 (m), 1,80-1,96 (m), 2,10-2,21 (m), 2,48 (dd, 1H, H 13), 2,84 (s, 1H, H7), 3,18 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 5,47 (dd, 1H, H5), 5,50 (m, 1H, H14), 7,62 (dd, 1H, H piridilo), 8,23 (s, 1H, triazol), 8,71 (d, 1H, H piridilo) y 8,86 (s, 1H, H piridilo).


EJEMPLOS 240-249 Los siguientes ejemplos se prepararon usando métodos análogos a los descritos en los ejemplos precedentes: imagen70
240
RI = H RII = H RIII = Me RIV = Me ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2-metilpropoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12adodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,79 (s, 3H, Me), 0,79 (d, 3H, Me), 0,88 (d, 3H, Me), 0,88 (s, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 0,93 (s, 3H, Me), 1,09 (s, 3H, Me), 1,19 (s, 3H, Me), 1,23 (s, 3H, Me), 1,25-1,39 (m), 1,42-1,48 (m), 1,501,68 (m), 1,83-2,00 (m), 2,07-2,14 (m), 2,15-2,25 (m), 2,57 (dd, 1H, H13), 2,75 (d, 1H), 2,87 (s, 1H, H7), 3,49 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 5,60 (dd, 1H, H5), 5,88-5,95 (m, 1H, H 14), 7,98 (d, 2H, ArH), 8,22 (s, 1H, triazol), 8,88 (d, 2H, ArH). Espectro de masas: (ESI) m/z = 688,65 (M+H).
241
RI = H RII = H RIII = Et RIV = Et ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2-etilbutoxi)-8-[(1H)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12adodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,62 (t, J=7,6 Hz, 3H), 0,74 - 0,80 (m, 9H), 0,86 (d, J=6,6 Hz, 1H), 0,88 (s, 3H), 0,90 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,14 - 1,67 (m), 1,17 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,80 - 2,0 (m), 2,06 (m, 1H), 2,13 - 2,23 (m, 2H), 2,53 (dd, J=13,7 Hz, 6,2 Hz, 1 H), 2,85 (s, 1H), 2,91 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,43 - 3,49 (m, 2H), 3,54 (dd, J=11,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 3,64 (d, J=11,6 Hz, 1H), 3,80 (d, J=12,1 Hz, 1H), 4,01 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,81 (m, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 716,64 (M+H).
242
RI = Me RII = H RIII = Et RIV = Et ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[2-etil-2(metilamino)butoxi]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12adodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,63 (t, J=7,6 Hz, 3H), 0,76 - 0,81 (m, 9H), 0,86 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,90 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 1,15-1,67 (m), 1,17 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,82 - 2,06 (m), 2,13 - 2,23 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (dd, J=13,7 Hz, 6,2 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 3,01 (d, J=10,7 Hz, 1H), 3,48 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=11,7 Hz, 2,1 Hz, 1H), 3,60 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,66 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,76 (d, J=12,1 Hz, 1H), 4,01 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,83 (m, 2H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 730,71 (M+H).
246
RI = H RII = H RIII = 1-Me-cPr RIV = Me ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2-(1metilciclopropil)propil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (MeOH-d4, 500 MHz, ppm, resonancias seleccionadas) δ 0,30 (m, 2H), 0,42 (m, 1H), 0,62 (m, 1H), 3,84 (s, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,84 (m, 2H) Espectro de masas: (ESI) m/z = 729 (M+H).
247
RI = Me RII = Me RIII = t-Bu RIV = Me ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-(dimetilamino)-2,3,3trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (MeOH-d4, 500 MHz, ppm, resonancias seleccionadas) δ 0,80 (m, 9H), 0,90 (m, 9H), 1,00 (s, 9H), 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,84 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 5,62 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,82 (d, 2H) Espectro de masas: (ESI) m/z = 759 (M+H).
248
RI = Et RII = H RIII = t-Bu RIV = Me ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)-2(etilamino)-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (MeOH-d4, 500 MHz, ppm, resonancias seleccionadas) 8 0,72 (s, 3H), 0,75 (m, 6H), 0,90 (m, 18H), 1,18 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,83 (s, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,80 (d, 2H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 759 (M+H).
249
RI = n-Pr RII = H RIII = t-Bu RIV = Me ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-((1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(propilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (MeOH-d4, 500 MHz, ppm, resonancias seleccionadas) RMN 1H (MeOH-d4, 500 MHz, ppm) δ 0,80 (m, 9H), 0,90 (m, 21H), 1,20(s, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,84 (2, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,90 (m, 1H) 7,82 (d, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,83 (d, 2H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 773 (M+H).


EJEMPLOS 250-251 Los siguientes ejemplos se prepararon usando métodos análogos a los descritos en los ejemplos precedentes: imagen71
250
RI = Me RII = H RIII = t-Bu RIV = Me ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,78 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,86 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,91 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,91 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,231,67 (m), 1,82 - 2,0 (m), 2,13- 2,23 (m, 2H), 2,50 (dd, J=13,6 Hz, 5,8 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,85 (s, 1H), 3,22 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,48 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,53 (AB, 2H), 3,61 (d, J=12,3 Hz, 1H), 3,87 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,79 (m, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 762,96 (M+H).
251
RI = H RII = H RIII = c-Pr RIV = Me ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10R,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2ciclopropilpropil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (MeOH-d4, 500 MHz, ppm, resonancias seleccionadas) δ 0,28 (m, 1H), 0,50 (m, 3H), 2,83 (s, 1H), 5,58 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,79 (m, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 732 (M+H).


EJEMPLOS 252-259 Los siguientes ejemplos se prepararon usando métodos análogos a los descritos en los ejemplos precedentes: imagen72
252
RI = H A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano1H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,79 (s, 3H), 0,80 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,88 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,91 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,23 -1,68 (m), 1,82 -2,00 (m), 2,07 (m, 1H), 2,14 2,23 (m, 2H), 2,55 (dd, J=13,8, 6,5 Hz, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,30-3,36 (m), 3,49 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,53 3,61 (m, 3H), 3,65 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,83 (d, J=12,1 Hz, 1H), 4,08 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 7,83(dd, J=4,8, 1,6 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,83 (d, J=6,1 Hz, 2H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 730,81 (M+H).
253
RI = Me A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-5-(3piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H), 0,79 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,87 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,91 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,92 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,24 - 1,78 (m), 1,82 -2,06 (m), 2,12 - 2,23 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,54 (dd, J=13,5, 6,0 Hz, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,30-3,37 (m, parcialmente enmascarado), 3,46( d, J=11,2 Hz, 1H), 3,50 ( d, J=11,9 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,59 - 3,67 (m, 2H), 3,76 - 3,85 (m, 3H), 4,20 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,83 (ancho, 1H), 8,26(s, 1H), 8,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,90 (ancho, 2H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 744,87 (M+H).
254
RI = H A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,14R)-15-[(4-aminotetrahidro-2Hpiran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H), 0,79 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,87 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,88 (s, 3H), 0,91 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,23 -1,68 (m), 1,82 -2,04 (m), 2,12 2,23 (m, 2H), 2,50 (dd, J=13,7, 5,9 Hz, 1H), 2,86 (s, 1H), 3,00 (m), 3,36 - 3,42 (m, 2H), 3,45 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,58 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,70 - 3,78 ( m, 2H), 4,09 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,50 - 5,60 ( m, 2H), 7,70 (t, J=5,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,66 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 748,75 (M+H).
255
RI = Me A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2Hpiran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H), 0,79 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,88 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,92 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,23 - 2,00 (m), 2,12 - 2,23 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,50 (dd, J=13,7, 6,0 Hz, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,30 - 3,38 (m, parcialmente enmascarado), 3,47 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,50 (d, 1H, parcialmente enmascarado), 3,54 (s, 1H, parcialmente enmascarado), 3,65 -3,74 (m, 2H), 3,77 - 3,86 (m, 2H), 4,20 (d, J=9,9 Hz, 1H), 5,53 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 7,72 (t, J=5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,67 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 762,81 (M+H).
256
RI = H A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2Hpiran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,79 (s, 3H), 0,79 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,87 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,89 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,92 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,23 -1,68 (m), 1,83 - 1,97 (m), 2,13 - 2,23 (m, 2H), 2,57 (dd, J=13,3, 6,4 Hz, 1H), 2,82 - 2,89 (m, 2H), 3,27 - 3,35 (m), 3,38 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,52 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,66 - 3,74 (m, 2H), 3,91 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,17 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,01 (d, J=5,3 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 731,82 (M+H).
257
RI = H A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2Hpiran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H), 0,79 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,87 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,92 ( d, 3H, parcialmente enmascarado), 1,18 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,23 -1,68 (m), 1,83 - 1,98 (m), 2,07 (m, 1H), 2,13 - 2,23 (m, 2H), 2,55 (dd, J=13,7, 6,0 Hz, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,32 - 3,39 ( m), 3,50 ( d, J=12,3 Hz, 1H), 3,53 - 3,63 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,85 (d, J=12,1 Hz, 1H), 4,10 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 9,36 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 731,84 (M+H).
258
RI = Me A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]1,6,6a,7,8,9,10,10a, 10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H), 0,78 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,87 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,91 d, J=6,8 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,23 -1,68 (m), 1,77 -1,97 (m), 2,02 - 2,23 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,57 (dd, J=13,3, 6,4 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,30 - 3,35 (m), 3,50 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,52 3,62 (m, 3H), 3,69 ( d, J=11,4 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,83 - 3,89 ( m, 2H), 4,31 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,46 ( m, 1H), 6,92 ( m, 1H), 8,17 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,01 (d, J=5,2 Hz, 1H), 9,35 (d, J=1,2 Hz, 1H) Espectro de masas: (ESI) mlz = 745,87 (M+H).
259
RI = Me A= ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5(5-pirimidinil)1-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]1,6,6a,7,8,9,10,10a, 10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H), 0,79 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,87 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, 3H, parcialmente enmascarado), 0,93 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,23 - 1,37 (m), 1,44 (m, 1H), 1,50 1,71- (m), 1,77 (m, 1H), 1,82 - 2,05 (m), 2,13 - 2,25 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,56 (dd, J=13,8, 7,8 Hz, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,32 - 3,37 (m), 3,47 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,51 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,60 - 3,67 (m, 2H), 3,76 - 3,83 (m, 2H), 3,86 (d, J=12,5 Hz, 1H), 4,22 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,21 (s, 2H), 9,37 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 745,87 (M+H).

Ejemplo 260
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(1-oxido-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen73
Una disolución de ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro
10 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (ejemplo 173, 42,2 mg, 0,05 mmol) y ácido meta-cloroperbenzoico al 90% (42,2 mg, 0,22 mmol) en dicloroetano (2,0 ml) se cubrió con una capa de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se evaporó y purificó por HPLC de fase inversa usando una columna de 19 x 150 mm Sunfire Preparative C18 OBD (elución con MeCN/agua + TFA al 0,05%). Las fracciones con producto se evaporaron y se liofilizaron de una mezcla de etanol y benceno para dar el compuesto del título en forma de una sal de TFA (21 mg).
RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,74 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,78 (s, 3H, Me), 0,85 (s, 9H, Me), 0,86 (d,
5 3H, Me), 0,88 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,21 (s, 3H, Me), 1,23-1,34 (m), 1,41-1,45 (m), 1,481,65 (m), 1,82-1,98 (m), 2,06-2,10 (m), 2,14-2,21 (m), 2,61 (dd, 1H, H13), 2,84 (s, 1H, H7), 2,84 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 4,01 (d, 1 H), 5,63 (dd, 1H, H5), 5,80 (m, 1H, H 14), 7,87 (d ancho, 2H, H piridilo), 8,17 (s, 1H, triazol) y 8,49 (d, 2H, H piridilo).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 746,46 (M+H).
10 Ejemplo 261
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(1-oxido-3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen74
15 Por un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 260, pero partiendo del ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (ejemplo 201), se preparó y aisló el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
20 RMN 1H (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0,77 (s, 3H, Me), 0,77 (d, 3H, Me), 0,77 (s, 3H, Me), 0,86 (s, 9H, Me), 0,86 (d, 3H, Me), 0,89 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 1,17 (s, 3H, Me), 1,21 (s, 3H, Me), 1,23-1,34 (m), 1,41-1,45 (m), 1,481,65 (m), 1,82-1,98 (m), 2,04-2,09 (m), 2,14-2,2-1 (m), 2,58 (dd, 1H, H13), 2,85 (s, 1H, H7), 2,91 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 5,62 (dd, 1H, H5), 5,79 (m, 1H, H14), 7,76 (dd, 1H, H piridilo), 7,92 (dd, 1H, H piridilo), 8,18 (s, 1H, triazol), 8,49 (dd ancho, 1H, H piridilo) y 8,66 (dd ancho, 1 H,
25 H piridilo).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 746,46 (M+H).
Ejemplo 262
Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(1-oxido-4-piridinil)-1N-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro
30 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico imagen75
Por un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 260, pero partiendo del ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a
35 propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (ejemplo 184), se preparó y aisló el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0,78 (s, 3H, Me), 0,79 (d, 3H, Me), 0,80 (s, 3H, Me), 0,82 (d, 3H, Me), 0,85 (d, 3H, Me), 0,88 (d, 3H, Me), 0,89 (s, 3H, Me), 0,92 (d, 3H, Me), 1,19 (s, 3H, Me), 1,23 (s, 3H, Me), 1,25-1,39 (m), 1,431,48 (m), 1,51-1,69 (m), 1,70-1,78 (m), 1,83-2,01 (m), 2,05-2,12 (m), 2,15-2,25 (m), 2,59 (dd, 1H, H13), 2,86 (d, 1H), 40 2,87 (s, 1H, H7), 3,50 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 5,62 (dd, 1H, H5),
5,81-5,88 (m, 1H, H 14), 7,90 (d, 2H, ArH), 8,19 (s, 1H, triazol), 8,51 (d, 2H, ArH).
Espectro de masas: (ESI) m/z = 732,61 (M+H).
Se apreciará que varias de las características y funciones descritas antes y otras, o alternativas de las mismas, se pueden combinar convenientemente en muchos otros sistemas o aplicaciones diferentes. Además que diferentes alternativas, modificaciones, variaciones o mejoras imprevistas o no anticipadas las pueden hacer posteriormente los expertos en la técnica, y también se pretende que estén incluidas en las siguientes reivindicaciones.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en donde: 5 X es H, H; o O;
    Re es C(O)NRfRg o un grupo heteroarilo de anillo de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente monosustituido en un carbono del anillo con flúor o cloro,
    o en un nitrógeno del anillo con oxígeno; Rf, Rg, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3;
    10 R8 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4 o cicloalquilalquilo C4-C5; R9 es metilo o etilo; y R8 y R9 opcionalmente se consideran juntos para formar un anillo saturado de 6 miembros que contiene 1
    átomo de oxígeno.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es H, H.
    15 3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde Re es piridilo o pirimidinilo opcionalmente monosustituido en un carbono del anillo con flúor o cloro o en un nitrógeno del anillo con oxígeno.
  3. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, en donde Re es 4-piridilo.
  4. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde Re es C(O)NH2 o C(O)NH(alquilo C1-C3).
  5. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5, en donde Re es C(O)NH2.
    20 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R8 es alquilo C1-C4 y R9 es metilo.
  6. 8.
    El compuesto de la reivindicación 7, en donde R8 es t-butilo.
  7. 9.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
  8. 10.
    El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    25 ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro
    30 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2
    35 dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2-amino2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2(dimetilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-15-[[(2R)-2-(etilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2-amino2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a, 8,10a-tetrametil4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10R,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(propilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-14-[5[(dimetilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12adodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-(dimetilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a, 8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2(propilamino)butil]oxi]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12adodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-[(dimetilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-[(dimetilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-15-[[(2R)-2-(etilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[(etilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[(etilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-14-[5[(dietilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[(propilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-(dimetilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-1H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)-2-(etilamino)-2,3dimetilbutil]oxi]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12adodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2(propilamino)butil]oxi]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12adodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-14-[5[(dimetilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12adodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[(etilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,1b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-(2-amino-2etilbutoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2-etilbutoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2-etilbutoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[[(1metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[(4aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H1,2,4-triazol-1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico; ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12adodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-15-[[(2R)-2,3,3-timetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(2-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-(5-pirazinil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridazinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-piridazinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(2-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-14-[5-(3-fluoro-4piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridazinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-14-[5-(3-cloro-4piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2-metilpropoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2-etilbutoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[2-etil-2-(metilamino)butoxi]-14[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2S)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2-(1-metilciclopropil)propil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-(dimetilamino)-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[((2R)-2-(etilamino)-2,3,3trimetilbutil]oxi]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(propilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4triazol-1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2-ciclopropilpropil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4triazol-1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,68,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(1-óxido-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[S-(1-oxido-3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(1-oxido-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico; y
    sus sales farmacéuticamente aceptables.
  9. 11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,2aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-oxo-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2-amino2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,10aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-1-il-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,16R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,b,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-14-[5-(3-fluoro-4piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10baR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-14-[5-(3-cloro-4piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,11a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2-metilpropoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2-etilbutoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[2-etil-2-(metilamino)butoxi]-14[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2-(1-metilciclopropil)propil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-(dimetilamino)-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)-2-(etilamino)-2,3,3trimetilbutil]oxi]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico; ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(propilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4triazol-1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2-ciclopropilpropil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4triazol-1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(1-óxido-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(1-óxido-3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(1-oxido-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico; y
    sus sales farmacéuticamente aceptables.
  10. 12. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2-amino2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico;
    ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2-(1-metilciclopropil)propil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10atetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico; y
    sus sales farmacéuticamente aceptables.
  11. 13.
    El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es el ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4apropano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  12. 14.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  13. 15.
    La composición según la reivindicación 14, que además comprende un segundo agente terapéutico.
  14. 16.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usar en el tratamiento de una infección fúngica en un paciente que lo necesite.
  15. 17.
    El compuesto para usar según la reivindicación 16, en donde dicha infección fúngica es causada por hongos Cryptococcus spp., Candida spp. o Aspergillus spp.
  16. 18.
    Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección fúngica.
  17. 19.
    La composición de la reivindicación 15, en donde el segundo agente terapéutico es un azol, un polieno, un inhibidor de nucleótido de purina o pirimidina, una pneumocandina o derivado de equinocandina, un inhibidor del factor de elongación de proteína, un inhibidor de quitina, un inhibidor de manano, un producto proteínico bactericida
    o inductor de permeabilidad (BPI) o un agente inmunomodulador.
  18. 20.
    La composición de la reivindicación 19, en donde el segundo agente terapéutico es itraconazol, ketoconazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, flucitosina, anidulafungina, micafungina, o caspofungina.
  19. 21.
    El compuesto para usar de la reivindicación 16, en donde el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, se administra en combinación, sea de forma secuencial o simultánea, con un segundo agente terapéutico eficaz contra infecciones fúngicas o bacterianas.
  20. 22.
    El compuesto para usar de la reivindicación 21, en donde el segundo agente terapéutico es un azol, un polieno, un inhibidor de nucleótido de purina o pirimidina, una pneumocandina o derivado de equinocandina, un inhibidor del factor de elongación de proteína, un inhibidor de quitina, un inhibidor de manano, un producto proteínico bactericida
    o inductor de permeabilidad (BPI) o un agente inmunomodulador.
  21. 23. El compuesto para usar de la reivindicación 22, en donde el segundo agente terapéutico es itraconazol, ketoconazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, flucitosina, anidulafungina, micafungina, o caspofungina.
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