EA018337B1 - Противогрибковые средства - Google Patents

Abstract

Раскрыты новые производные энфумафунгина формулы Iгде заместители имеют те же значения, как описано в формуле изобретения, наряду с их фармацевтически приемлемыми солями, гидратами и пролекарствами. Также раскрываются композиции, содержащие такие соединения, способы получения таких соединений и способы применения таких соединений в качестве противогрибковых средств и/или ингибиторов (1,3)-β-D-глюкансинтазы. Раскрытые соединения, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и пролекарства, а также композиции, содержащие указанные соединения, соли, гидраты и пролекарства, могут применяться для лечения и/или профилактики грибковых инфекций и связанных с ними заболеваний и состояний.

Description

Заявляемый объект изобретения касается новых соединений и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и пролекарств, композиций, содержащих такие соединения, синтеза таких соединений и применения таких соединений в качестве противогрибковых средств и/или ингибиторов (1,3)-β-Όглюкансинтазы. Описанные в настоящем тексте соединения являются производными энфумафунгина. Новые соединения по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и пролекарства, композиции, содержащие указанные соединения, соли, гидраты и/или пролекарства могут применяться для лечения и/или профилактики грибковых инфекций и связанных с ними заболеваний и состояний.

Предшествующий уровень техники

Грибковая инфекция представляет собой большую проблему в здравоохранении, и число случаев грибковых заболеваний, приобретенных в больницах, продолжает расти. Тяжелые системные грибковые инфекции в больницах (такие как кандидоз, аспергиллез, гистоплазмоз, бластомикоз и кокцидоидомикоз) часто наблюдаются у пациентов с нейтропенией после химиотерапии и у других онкологических пациентов с подавленным иммунитетом, у пациентов с нарушениями иммунитета вследствие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), вызванного ВИЧ-инфекцией, и у пациентов, находящихся в реанимации. Системные грибковые заболевания служат причиной ~25% вызванных инфекцией случаев смерти пациентов с лейкемией. Инфекции, вызываемые грибками рода Сап616а, являются четвертой по частоте причиной возникновения внутрибольничной инфекции системы кровообращения. Тяжелые грибковые инфекции могут служить причиной 5-10% смертей у пациентов, подвергающихся трансплантации легких, поджелудочной железы или печени. До сих пор часто оказывается безрезультатным лечение всех системных микозов. Развивается также вторичная резистентность. Таким образом, сохраняется возрастающая потребность в новой эффективной терапии грибковых инфекций.

Энфумафунгин представляет собой полуацетальный тритерпеновый гликозид, образующийся при ферментации Ногтопета 8рр., связанной с живыми листьями Шшретик соттипщ (И8 патент № 5756472; Ре1аех е! а1., ЗуЧетаБс апб АррНеб М1стоЬю1оду, 23:333-343, 2000; ЗсШтайх е! а1., 1АС8, 722:4882-4886, 2000; 8с11\\'аг1х. К.Е., Ехрег! Оршюп оп Тйетареийс Ра1еп15. 11(11):1716-1772, 2001). Энфумафунгин является одним из нескольких тритерпеновых гликозидов, обладающих противогрибковой активностью ш уйто. Было определено, что принципом противогрибкового действия энфумафунгина и других противогрибковых тритерпеноидных гликозидов является ингибирование синтеза глюкана в клеточных стенках грибка вследствие их специфического действия на (1,3)-в-Э-глюкансинтазу (ОпщЫ е! а1., Ап1пшсгоЫа1 Адепй апб СйетоШетару, 44:368-377, 2000; Ре1аех е! а1., ЗуЧетайс апб Аррйеб МюгоЬю1оду, 23:333-343, 2000). 1,3-в-О-Глюкансинтаза остается привлекательной мишенью для воздействия противогрибковых лекарственных средств, поскольку она присутствует во многих патогенных грибах, что обеспечивает широкий спектр противогрибкового действия, при этом у млекопитающих нет ее аналога, поэтому указанные соединения обладают низкой или нулевой токсичностью по механизму своего действия.

Были описаны различные производные энфумафунгина, например, в 1п!етпайопа1 Ра!еп! РиЬ11са!юп Ио. А'О 2007/126900 и \\'О 2007/127012.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение касается производных энфумафунгина. Эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться для ингибирования (1,3)-в-О-глюкансинтазы и могут применяться для профилактики или лечения грибковых инфекций, вызываемых одним или более из различных патогенов, включающих (но не ограничивающихся только ими) АкретдШик, Стур!ососси8, Сап616а, Мисог, АсБпотусеч Нщ!ор1а8та, ОегтаЮрНуЮ, Ма1а55е/1а, Гикагшт и РпеитосуЧй саппл. В частности, настоящее изобретение включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль

где X представляет собой О или Н, Н;

К^е представляет собой С(О)ИК^ГК⁶ или 6-членную циклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома азота, где указанная гетероарильная группа необязательно монозамещена фтором или хлором по атому углерода в цикле, или кислородом по атому азота в цикле;

К^г, К^е, К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С1-Сз-алкил;

К⁸ представляет собой С1-С₄-алкил, С₃-С₄-циклоалкил или С₄-С₅-циклоалкил-алкил;

К⁹ представляет собой метил или этил;

К⁸ и К⁹ необязательно объединены с образованием 6-членного насыщенного кольца, содержащего

- 1 018337 атом кислорода.

Указанные соединения являются сильными противогрибковыми агентами, которые могут применяться против патогенов, вызывающих грибковые инфекции у человека и в сельском хозяйстве.

Дополнительные аспекты настоящего изобретения касаются композиций, содержащих соединения по настоящему изобретению, необязательно содержащих второе терапевтическое средство. Кроме того, аспекты настоящего изобретения касаются способов получения соединений по настоящему изобретению, способов приготовления композиций по настоящему изобретению, лечения или профилактики грибковых инфекций у пациентов с использованием соединения по настоящему изобретению, а также способов борьбы с грибковой инфекцией у пациентов с применением соединения по настоящему изобретению.

Другие варианты осуществления, аспекты и отличительные черты настоящего изобретения либо описаны далее в настоящем тексте, либо будут очевидны из приведенного описания, примеров и формулы изобретения.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение касается соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей х ^^0Н_

где X представляет собой О или Н, Н;

К⁶ представляет собой ί.'(Ο)ΝΕ'Ε^μ или 6-членную циклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома азота, где указанная гетероарильная группа необязательно монозамещена фтором или хлором по атому углерода в цикле или кислородом по атому азота в цикле;

К, К, к⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С₁-С₃-алкил;

К⁸ представляет собой С₁-С₄-алкил, С₃-С₄-циклоалкил или С₄-С₅-циклоалкил-алкил;

К⁹ представляет собой метил или этил;

К⁸ и К⁹ необязательно объединены с образованием 6-членного насыщенного кольца, содержащего 1 атом кислорода.

Настоящее изобретение также касается соединений формулы 1а и их фармацевтически приемлемых солей

где заместители имеют те же значения, как описано для общей формулы I.

В первом варианте осуществления X представляет собой Н, Н, остальные заместители имеют те же значения, как описано для общей формулы I.

Во втором варианте осуществления К^е представляет собой пиридил или пиримидинил, необязательно монозамещенный фтором или хлором по атому углерода в цикле или кислородом по атому азота в цикле, и остальные заместители имеют те же значения, как описано для первого варианта осуществления общей формулы I.

В третьем варианте осуществления К^е представляет собой 4-пиридил, остальные заместители имеют те же значения, как описано для первого варианта осуществления общей формулы I.

В четвертом варианте осуществления К^е представляет собой ί.’(Ο)ΝΗ₂ или С(Ο)NΗ(С₁-С₃-алкил), остальные заместители имеют те же значения, как описано для первого варианта осуществления общей формулы I.

В пятом варианте осуществления К⁸ представляет собой С₁ -С₄-алкил; К⁹ представляет собой метил; остальные заместители имеют те же значения, как описано для 1-4 вариантов осуществления общей формулы I.

В шестом варианте осуществления К⁸ представляет собой т-бутил; К⁹ представляет собой метил; остальные заместители имеют те же значения, как описано для 1-4 вариантов осуществления общей формулы I.

В седьмом варианте осуществления К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют собой атом водорода или метил, остальные заместители имеют те же значения, как описано для 1-6 вариантов осуществле

- 2 018337 ния общей формулы I.

В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из примеров соединений, описанных в представленных ниже примерах 37-262 (в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли).

Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают следующие (где упоминание соединения формулы I охватывает различные описанные выше варианты осуществления и аспекты, а также их фармацевтически приемлемые соли):

(a) композиция, содержащая соединение формулы I и носитель, адъювант или наполнитель;

(b) фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адьювант или наполнитель;

(c) фармацевтическая композиция по п.(Ь), дополнительно содержащая второе терапевтическое средство;

(ά) фармацевтическая композиция по п.(с), где второе терапевтическое средство представляет собой азол, полиен, пуриновый или пиримидиновый нуклеотидный ингибитор, производное пневмокандина или эхинокандина, белковый ингибитор фактора элонгации, ингибитор хитина, ингибитор маннана, бактерицидный белок, повышающий проницаемость (ВМ), или иммуномодулирующее средство;

(е) фармацевтическая композиция по п.(4), где второе терапевтическое средство представляет собой итраконазол, кетоконазол, миконазол, флуконазол, вориконазол, посаконазол, амфотерицин В, флуцитозин, анидулафунгин, микафунгин или каспофунгин;

(ί) фармацевтическая композиция, которая представляет собой (1) соединение формулы I и (2) второе терапевтическое средство, где соединение формулы I и второе терапевтическое средство, каждое, применяются в количестве, которое обеспечивает эффективность комбинации для лечения или профилактики грибковых/бактериальных инфекций;

(д) комбинация по п.(Г), где второе терапевтическое средство представляет собой азол, полиен, пуриновый или пиримидиновый нуклеотидный ингибитор, производное пневмокандина или эхинокандина, белковый ингибитор фактора элонгации, ингибитор хитина, ингибитор маннана, бактерицидный белок, повышающий проницаемость (ВМ), или иммуномодулирующее средство;

(11) комбинация по п.(д), где второе терапевтическое средство представляет собой итраконазол, кетоконазол, миконазол, флуконазол, вориконазол, посаконазол, амфотерицин В, флуцитозин, анидулафунгин, микафунгин или каспофунгин;

(ί) способ ингибирования (1,3)-в-Э-глюкансинтазы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение данному субъекту эффективного количества соединения формулы I;

(ί) способ лечения или профилактики грибковых инфекций у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение данному субъекту эффективного количества соединения формулы I;

(k) способ по п.(|). где соединение формулы I вводится в комбинации, последовательно или одновременно, со вторым терапевтическим средством, эффективно работающим против грибковых/бактериальных инфекций;

(l) способ по п.(к), где второе терапевтическое средство представляет собой азол, полиен, пуриновый или пиримидиновый нуклеотидный ингибитор, производное пневмокандина или эхинокандина, белковый ингибитор фактора элонгации, ингибитор хитина, ингибитор маннана, бактерицидный белок, повышающий проницаемость (ВМ), или иммуномодулирующее средство;

(т) способ по п.(1), где второе терапевтическое средство представляет собой итраконазол, кетоконазол, миконазол, флуконазол, вориконазол, посаконазол, амфотерицин В, флуцитозин, анидулафунгин, микафунгин или каспофунгин;

(п) способ ингибирования (1,3)-в-О-глюкансинтазы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение данному субъекту фармацевтической композиции по пп.(Ь), (с), (ά) или (е), или комбинации по пп.(Г), (д) или (1), и (о) способ лечения или профилактики грибковых инфекций у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение данному субъекту фармацевтической композиции по пп.(Ь), (с), (ά) или (е), или комбинации по п.(Г), (д) или (1).

Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению (1) при использовании для, (ίί) при использовании в качестве лекарственного средства для или (ш) при использовании в препарате лекарственного средства для (а) ингибирования (1,3)-в-О-глюкансинтазы у субъекта, нуждающегося в этом, или (Ь) лечения или профилактики грибковых инфекций. В данных областях применения соединения по настоящему изобретению могут необязательно использоваться в комбинации, последовательно или одновременно, с одним или более терапевтическими средствами, эффективно работающими против грибковых и/или бактериальных инфекций.

В вариантах осуществления описанного выше соединения следует понимать, что каждый вариант осуществления может комбинироваться с одним или более другими вариантами осуществления при условии, что такая комбинация дает устойчивое соединение и соответствует описанию вариантов осуществления. Следует также понимать, что варианты осуществления композиций и способов, описанных выше

- 3 018337 в пунктах от (а) до (о), понимаются как включающие все варианты осуществления указанных соединений, включая такие варианты осуществления, которые являются результатом комбинаций вариантов осуществления соединения.

Кроме того, следует понимать, что в приведенном выше описании вариантов осуществления соединений указанные варианты замещения включены только при условии, что данные варианты замещения дают устойчивые соединения, подпадающие под определение.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, комбинации и способы, описанные выше в пп.(а)-(о), и области применения, описанные в предыдущем абзаце, где применяемое соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение по одному из вариантов осуществления или аспектов описанных выше соединений. Во всех этих вариантах осуществления, а также в описанных ниже, соединение может необязательно применяться в форме фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где это допустимо.

Представленные соединения (включая фармацевтически приемлемые соли и/или гидратные формы) обладают противомикробной (например, противогрибковой) активностью в отношении дрожжей и грибков, включая один или более следующих представителей: Асгетопшш, АЬз1б1а (например, АЬз1б1а еогутЬгГега), ЛИетапа, АзрегдШиз (например, АзрегдШиз с1ауа!из, АзрегдШиз йауиз, АзрегдШиз йншда1из, АзрегдШиз шбШапз, АзрегдШиз шдег, АзрегдШиз 1еггеиз и АзрегдШиз уегзюо1ог), В1ро1апз, В1аз1отусез (например, В1аз1отусез бегтаййб1з), В1азЮзс1пхотусез (например, В1азЮзс1пхотусез сарйаШз), Сапб1ба (например, Сапб1ба а1Ьюапз, СапбИа д1аЬга(а (Тоги1орз1з д1аЬга!а), СапбИа диПНегтопбы, Сапб1ба кеГуг, Сапб1ба ктзег Сапб1ба 1изйашае, Сапб1ба рагарзбоз1з, Сапб1ба рзеибойорюайз, Сапб1ба з!е11а1о1беа, Сапб1ба йорюайз, Сапб1ба ШШз, Сапб1ба йро1уйса, Сапб1ба Гата1а и Сапб1ба гидоза), С1абозролит (например, С1абозролит саглопи и С1абозролит 1лсй1о1без), Сосс1бю1без (например, Сосс1бю1без 1ттШз), Сгур1ососсиз (например, Сгур1ососсиз пеоГогтаиз), СшуШала, Сипптдйате11а (например, Сипптдйате11а е1едапз), Пегта1орйу1е, ЕхорШа1а (например, ЕхорШа1а бегтаййб1з и ЕхорЫа1а зр1ш1ега), Ер|бегтор11у1оп (например, Ер|бегтор11у1оп йоссозит), Ропзесаеа (например, Ропзесаеа ребгозо1), Ризалит (например, Ризалит зо1аш), Сео1пс1шт (например, Сео1пс1шт сапб|ббит и Сео1пс1шт с1ауа1ит), Н1з1ор1азта (например, Н1з1ор1азта сарзи1а1ит уаг. сарзи1а1ит), Ма1аззех1а (например, Ма1аззех1а ШгГиг), Мюгозрогит (например, Мюгозрогит сатз и Мюгозрогит дурзеит), Мисог, Рагасосс1бю1без (например, Рагасосс1б1о1без ЬгазШепз1з), РешсШшт (например, РешсШшт тате_)1'е1), РШа1орйога, Рйугозрогит оуа1е, Рпеитосузйз (например, Рпеитосузйз саппи), Рзеиба11езс11епа (например, РзеибаПезскепа Ьоубп), РЫхорнз (например, РЫхориз тюгозрогиз уаг. гЫхороббопшз и РЫхорнз огухае), 8асскаготусез (например, 8асскаготусез сегеу1з1ае), 8себозролит (например, 8себозролит арюзрегит), 8сори1алорз1з, 8рого1Нпх (например, 8рого111пх зсйепскб), Тлсйобегта, ТпсНоркуЮп (например, ТпсНоркуЮп теп1адгорку1ез и ТпсНоркуЮп гиЬгиш) и Тпскозрогоп (например, Тпскозрогоп азаки, Тпскозрогоп Ье1де1и и Тпскозрогоп сЦапаит). Представленные соединения не только могут применяться против организмов, вызывающих системные патогенные грибковые инфекции человека, но также могут применяться против организмов, вызывающих поверхностные грибковые инфекции, таких как Тлсйобегша зр. и другие Сапб1ба зрр. Соединения по настоящему изобретению особенно эффективны в отношении АзрегдШиз йауиз, АзрегдШиз Гит1да1из, Сапб1ба а1Ьюапз, Сапб1ба рагарзйоз1з, Сгур1ососсиз иеоГо^таиз. 8асскаготусез сегеу1з1ае и ТпсНоркуЮп теп1адгорку1ез.

В свете своей противогрибковой активности соединения формулы I могут применяться для лечения и/или профилактики одной или более разнообразных поверхностных, кожных, подкожных и системных грибковых инфекций кожи, глаз, волос, ногтей, слизистой рта, желудочно-кишечного тракта, бронхов, легких, эндокарда, мозга, оболочек головного мозга, органов мочеиспускания, вагинальной области, ротовой полости, глаз, системных инфекций, почек, бронхов, сердца, наружного слухового канала, костей, носовой полости, околоносовой пазухи, селезенки, печени, подкожных тканей, лимфатической системы, желудочно-кишечного тракта, голосового аппарата, мышц, сухожилий, интерстициальных плазмоцитов легких, крови и т.д.

Поэтому соединения по настоящему изобретению могут применяться для профилактики или лечения одного или более из различных инфекционных заболеваний, таких как дерматоз (например, трихофитоз, стригущий лишай или инфекционный лишай), эпидермофития стопы, паранихия, отрубевидный лишай, эритразма, опрелость, грибковые опрелости, кандидоз вульвы, кандидоз баланита, отит наружного уха, кандидоз (кожный и кожно-слизистый), хронический мукокандидоз (например, кандидозный стоматит и вагинальный кандидоз), криптококкоз, геотрихоз, трихоспория, аспергиллез, пенициллиоз, фузариоз, зигомикоз, споротрихоз, хромомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, бластомикоз, паракокцидиоидомикоз, псевдоаллешериоз, мицетома, грибковый кератит, отомикоз, пневмоцистоз и гематогенная грибковая инфекция. Представленные соединения также могут применяться в качестве профилактических средств для профилактики системных и наружных грибковых инфекций. Применение в качестве профилактического средства может быть, например, уместным как часть режима обеззараживания кишечника при профилактике инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом (например, пациентов, имеющих СПИД, пациентов в режиме противораковой терапии или пациентов после трансплантации). Предотвращение чрезмерного роста грибков во время лечения антибиотиками также может быть

- 4 018337 желательным при некоторых заболеваниях или ятрогенных состояниях.

Примеры азолов, которые могут применяться в комбинации с представленными соединениями, включают (но не ограничиваются только ими) флуконазол, вориконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол, равуконазол, детоконазол, клотримазол и посаконазол. Примеры полиенов, которые могут применяться в комбинации с представленными соединениями, включают (но не ограничиваются только ими) амфотерицин В, нистатин, липосамал и их липидные формы, такие как АВЕЬСЕТ, АМВ18ОМЕ и АМРНОС1Ь. Примеры пуриновых или пиримидиновых нуклеотидных ингибиторов, которые могут применяться в комбинации с представленными соединениями, включают (но не ограничиваются только ими) флуцитозин или поликсины, такие как никкомицины, в частности никкомицин Ζ или никкомицин X. Другой класс терапевтических средств, которые могут применяться в комбинации с представленными соединениями, включает хитиновые ингибиторы. Примеры ингибиторов фактора элонгации, которые могут применяться в комбинации с представленными соединениями, включают (но не ограничиваются только ими) сордарин и его аналоги. Примеры производных пневмокандина или эхинокандина, которые могут применяться в комбинации с представленными соединениями, включают (но не ограничиваются только ими) цилофунгин, анидафунгин, микафунгин и каспофунгин. Примеры ингибиторов маннана, которые могут применяться в комбинации с представленными соединениями, включают (но не ограничиваются только им) предамицин. Примеры бактерицидных белков, повышающих проницаемость (ΒΡΙ), которые могут применяться в комбинации с представленными соединениями, включают (но не ограничиваются только ими) ХМР,97 и ХМР,127. Примеры иммуномодуляторов, которые могут применяться в комбинации с представленными соединениями, включают (но не ограничиваются только ими) интерферон (например, 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-3 и 1Ь-8), дефензины, такролимус и С-С8Е (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор).

При использовании в настоящем тексте термин алкил означает любую линейную или разветвленную алкильную группу, количество атомов углерода в которой находится в указанных пределах. Так, например, С_1-6алкил (или С₁-С₆-алкил) относится ко всем алкильным изомерам гексила и всем алкильным изомерам пентила, а также н-, изо-, втор- и трет-бутилу, н- и изопропилу, этилу и метилу. В качестве другого примера С_1-4алкил относится к н-, изо-, втор- и трет-бутилу, н- и изопропилу, этилу и метил.

Термин циклоалкил означает любое циклическое алкановое кольцо, количество атомов углерода в котором находится в указанных пределах. Так, например, С_3-4циклоалкил (или С₃-С₄-циклоалкил) относится к циклопропилу и циклобутилу.

Термин циклоалкил-алкил (а также алкилциклоалкил) при использовании в настоящем тексте означает систему, включающую описанный выше алкильный фрагмент и описанный выше циклоалкильный фрагмент. Присоединение к циклоалкил-алкилу (или алкилциклоалкилу) может осуществляться либо через циклоалкильный, либо через алкильный фрагмент. Указанное количество атомов углерода в циклоалкил-алкильной системе относится к общему числу атомов углерода в обеих частях - и циклоалкильной, и алкильной. Примеры С₄-С₅-циклоалкил-алкилов включают (но не ограничиваются только ими) метилциклопропил, диметилциклопропил, метилциклобутил, этилциклопропил, циклопропилметил, циклопропилэтил и циклобутилметил.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром и йод (также употребляются названия фторо, хлоро, бромо и йодо).

При использовании в настоящем тексте термин или означает альтернативы, которые в подходящих случаях могут быть объединены.

Если явно не указано иное, все указанные интервалы подразумеваются как включительные. Например, гетероциклическое кольцо, описанное как содержащее от 1 до 4 гетероатомов, означает кольцо, которое содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Следует также понимать, что любой указанный в настоящем тексте интервал включает в себя все под-интервалы, входящие в данный интервал. Так, например, гетероциклическое кольцо, описанное как содержащее от 1 до 4 гетероатомов, включает в качестве своих аспектов гетероциклические кольца, содержащие от 2 до 4 гетероатомов, от 3 до 4 гетероатомов, от 1 до 3 гетероатомов, от 2 до 3 гетероатомов, от 1 до 2 гетероатомов, 1 гетероатом, 2 гетероатома и т.д.

Любые из различных описанных в настоящем тексте циклоалкильных и гетероциклических/гетероарильных колец и кольцевых систем могут присоединяться к остальной части соединения через любой атом в цикле (т.е. любой атом углерода или гетероатом) при условии, что результирующее соединение является устойчивым. Подходящие 5- или 6-членные гетероароматические кольца включают (но не ограничиваются только ими) пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазолил.

Устойчивое соединение - это соединение, которое может быть получено и выделено и чья структура и свойства сохраняются или могут быть сохранены практически неизменными в течение периода времени, достаточного для того, чтобы данное соединение можно было использовать для описанных в настоящем тексте целей (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту). Упоминание соединения также включает в себя устойчивые комплексы соединения, такие как устойчивый гидрат.

В результате подбора заместителей или систем заместителей некоторые из соединений по настоя

- 5 018337 щему изобретению могут иметь асимметрические центры и могут существовать в виде смесей стереоизомеров или в виде индивидуальных диастереомеров или энантиомеров. Если не указано иное, все изомерные формы данных соединений, выделенные или присутствующие в виде смеси, входят в объем настоящего изобретения. Также включены в объем настоящего изобретения таутомерные формы представленных соединений.

Когда какая-либо переменная появляется более одного раза в любом элементе, или в формуле I, или в любой другой формуле, изображающей и описывающей соединения по настоящему изобретению, ее значение в каждом отдельном случае не зависит от ее значения во всех остальных случаях. Комбинации заместителей и/или переменных тоже допустимы только такие, при которых результатом являются устойчивые соединения.

Термин замещенный включает моно- и полизамещение указанным заместителем при условии, что однократное и многократное замещение (включая многократное замещение по одному и тому же месту) химически допустимо. Если явно не указано иное, замещение указанным заместителем допускается по любому атому в кольце (например, в ариле, циклоалкиле, гетероариле или гетероциклиле) при условии, что такое замещение в кольце химически допустимо и дает в результате устойчивое соединение.

Связь, заканчивающаяся волнистой линией, применяется в настоящем тексте для указания точки присоединения группы-заместителя или части структуры. Данное применение иллюстрируется следующим примером:

Соединения по настоящему изобретению могут также применяться в создании и осуществлении скрининговых исследований для противогрибковых соединений. Например, соединения по настоящему изобретению могут применяться для выделения мутантов, которые являются прекрасными инструментами скрининга для более эффективных противогрибковых соединений.

Все соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтически приемлемых солей или гидрата, где возможно. Однако другие соли могут применяться в получении соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Например, когда соединения по настоящему изобретению содержат основную аминную группу, их удобно выделять в виде трифторацетатов (например, после очистки методом ВЭЖХ). Превращение трифторацетатных солей в другие соли, включая фармацевтически приемлемые соли, можно осуществлять различными стандартными методами, известными в данной области. Например, можно применять соответствующую ионообменную смолу для получения нужной соли. Альтернативно, превращение трафторацетатной соли в свободное основание можно осуществлять стандартными методами, известными в данной области (например, нейтрализацией подходящим неорганическим основанием, таким как ЫаНСО₃). Другие желаемые соли аминов можно получить обычным способом путем реакции свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Репрезентативные фармацевтически приемлемые четвертичные аммониевые соли включают следующие: гидрохлорид, сульфат, фосфат, карбонат, ацетат, тартрат, цитрат, малат, сукцинат, лактат, стеарат, фумарат, гиппурат, малеат, глюконат, аскорбат, адипат, глюцептат, глютамат, глюкоронат, пропионат, бензоат, мезилат, тозилат, олеат, лактобионат, лаурилсульфат, безилат, каприлат, изетионат, гентисат, малонат, напсилат, эдизилат, памоат, ксинафоат, нападизилат, гидробромид, нитрат, оксалат, циннамат, манделат, ундециленат и камзилат. Многие из соединений по настоящему изобретению содержат остаток карбоновой кислоты, и в этом случае их фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.

В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений по настоящему изобретению. В целом, такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений по настоящему изобретению, которые легко превращаются ίη νίνο в целевые соединения. Так, в способах лечения по настоящему изобретению термин введение охватывает лечение различных описанных состояний специально описанным соединением, или соединением, которое превращается в указанное соединение ίη νίνο после введения пациенту. Общепринятые методики подбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в книге Эсх/п о£ Ртойгидк, ей. Н. Випйдаатй, ЕЕсОсг. 1985,

- 6 018337 которая полностью включена в настоящий текст посредством ссылки. Метаболиты соединений включают активные вещества, продуцируемые при введении соединений по настоящему изобретению в биологическую среду.

Термин введение и его варианты (например ввод соединения) в отношении соединения по настоящему изобретению означает предоставление соединения или пролекарства соединения субъекту, нуждающемуся в лечении. Когда соединение по настоящему изобретению или его пролекарство предоставляется в комбинации с одним или более другими действующими веществами (например, другие противогрибковые/противобактериальные средства, пригодные для лечения грибковых/бактериальных инфекций), введение или его варианты понимается как включающее одновременное или последовательное предоставление соединения или пролекарства и других средств.

При использовании в настоящем тексте термин композиция охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты, а также любой продукт, являющийся результатом, напрямую или косвенно, комбинирования указанных ингредиентов.

По термином фармацевтически приемлемый понимается, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом и не оказывать вредного воздействия на реципиента.

Термин субъект (в настоящем тексте применяется также термин пациент) при использовании в настоящем тексте означает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющегося объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин эффективное количество при использовании в настоящем тексте означает количество действующего вещества или фармацевтического средства, которое обеспечивает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, требующийся исследователю, ветеринару, доктору или другому специалисту-медику. В одном варианте осуществления эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество для облегчения симптомов заболевания или состояния, подвергающегося лечению. В другом варианте осуществления эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество для профилактики симптомов заболевания или состояния, подвергающегося лечению, или для уменьшения вероятности его появления. Данный термин в настоящем контексте также включает количество действующего вещества, достаточное для ингибирования (1,3)-в-О-глюкансинтазы, и тем самым для получения желаемого ответа (т.е. ингибирующее эффективное количество). Когда действующее вещество (т.е. активный ингредиент) вводится в виде соли, количество активного ингредиента приводится в расчете на форму свободной кислоты или свободного основания соединения.

Для ингибирования (1,3)-в-О-глюкансинтазы или профилактики или лечения грибковой инфекции, соединения по настоящему изобретению, необязательно в форме соли или гидрата, можно вводить любым способом, обеспечивающим контакт действующего вещества с местом действия данного вещества. Их можно вводить общепринятыми способами, совместно с фармацевтическими средствами, либо в виде индивидуальных терапевтических средств, либо в комбинации терапевтических средств. Их можно вводить отдельно, но обычно осуществляют введение с фармацевтическим носителем, выбранным исходя из избранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Соединения по настоящему изобретению можно вводить, например, одним или более из следующих способов: перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, надчревные инъекции и инфузионные методики), ингаляцией (например, назальный или внутриротовой спрей для ингаляций, аэрозоли из мерного ингалятора и ингалятор для сухих порошков), с помощью распылителя, внутриглазное введение, наружное, чрескожное или ректальное, в виде дозированной лекарственной формы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения и общепринятые нетоксические фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Жидкие препараты, пригодные для перорального введения (например, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п.), можно приготовить по известным в данной области методикам и в них могут применяться обычные среды, такие как вода, гликоли, масла, спирты и т.п. Твердые препараты, пригодные для перорального введения (например, порошки, пилюли, капсулы и таблетки), можно приготовить по известным в данной области методикам, и в них могут применяться такие твердые наполнители, как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие вещества, вещества, способствующие распаду таблетки и т.п. Парентеральные композиции можно приготовить по известным в данной области методикам и в них обычно используется стерильная вода в качестве носителя и, необязательно, другие ингредиенты, такие как вещества, способствующие растворению. Растворы для инъекций можно приготовить по известным в данной области методикам, где носитель включает раствор соли, раствор глюкозы или раствор, содержащий смесь соли и глюкозы. Дальнейшее описание методов, пригодных для использования при приготовлении фармацевтических композиций по настоящему изобретению, и ингредиентов, пригодных для использования в таких композициях, приведено в Кеттдои'к РЬаттасеи11са1 8с1еисе8, 20‘^ь οάίΐίοη. ебйеб Ьу А.К.. Сепиато, Маск РиЫщЬтд Со., 2000.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить, например, перорально или внутривенно в интервале дозировок, например, от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела млекопитающего (например, челове

- 7 018337 ка) в сутки, в виде одной дозы или разделенных доз. Пример интервала дозировки составляет от 0,01 до 500 мг/кг массы тела в сутки перорально или внутривенно в виде одной дозы или разделенных доз. Другой пример интервала дозировки составляет от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в сутки перорально или внутривенно в виде одной дозы или разделенных доз. В случае перорального введения композиция может выпускаться в виде таблеток или капсул, содержащих, например, от 1,0 до 500 мг активного ингредиента, в частности 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 и 500 мг активного ингредиента для симптоматической установки дозировки для пациента, подвергающегося лечению. Конкретный уровень дозировки и частота приема для каждого конкретного пациента может варьироваться и будет зависеть от нескольких факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболической устойчивости и длительности действия данного соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, способа и времени введения, скорости выведения, комбинирования с другими лекарственными средствами, тяжести конкретного состояния и вида осуществляемой терапии для субъекта.

Настоящее изобретение включает также способы получения соединений формулы I. Соединения по настоящему изобретению можно получить согласно приведенным далее схемам реакций и примерам или их модификациям, используя в качестве исходного материала энфумафунгин. Энфумафунгин представляет собой природное вещество, продуцируемое линией грибков Ногтопета 8р. (внесена в соответствии с Будапештским договором в коллекцию культур Американской коллекции типовых культур и получила учетный номер АТСС 74360), которое был выделено из живых листьев неидентифицированного кустарника, собранных в Навалкуехиго (№1уа1с.|ис]що). район Мадрида, Испания, как описано в И8 патент № 5756472, полное содержание которого включено в настоящий текст посредством ссылки.

Два приведенных далее примера иллюстрируют систематические названия и схему нумерации, применяемые для соединений по настоящему изобретению.

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-14-(ацетилокси)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-15-(в-Пглюкопиранозилокси)-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-4-гидрокси-1,6а,8,10а-тетраметил4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота (тривальное название: энфумафунгин).

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12В,14В,15В)-15-(аминоэтокси)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-(1Н1,2,4-триазол-1-ил)-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота.

- 8 018337

Схема А

На схеме А изображен способ дегликозилирования природного вещества энфумафунгина и дополнительная модификация для получения молекулы для дальнейшего исследования. На первой стадии восстанавливают лактольную группу энфумафунгина обработкой подходящим восстановителем, таким как триэтилсилан, в кислых условиях (например, трифторуксусная кислота), получая соединение А2. Удаление глюкозного фрагмента можно осуществить нагреванием А2 в метаноле в присутствии сильной кислоты, такой как серная кислота. В этих условиях ацетоксигруппа при С14 также заменяется на метокси с получением метилового эфира - соединения А3. Известны также другие способы дегликозилирования А2 и родственных соединений (1п1егпайопа1 Ра1еи1 РиННсайоп Νο. νθ 2007/127012; и 8йайее с1 а1., 1. Мо1еси1аг Са1а1ув15 В: Еп/утайс. 2001(16), р. 27-32). Далее селективную защиту карбоксильной группы в веществе А3 можно осуществить обработкой бензилбромидом в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия или карбонат калия, с получением А4. Могут также применяться другие подходящие защитные группы, известные в данной области техники.

На схемах В-Е проиллюстрированы способы введения заместителя Я² в С15 гидроксигруппу. Дополнительные способы описаны также в 1п1егпа1юпа1 Ра1еп1 РиЫюайоп Νο. νθ 2007/127012, который полностью включен в настоящий текст посредством ссылки. На схемах переменные Я⁶, Я⁷, Я⁸ и Я⁹ такие же, как описано ранее, или представляют собой их группы-предшественники. Значения дополнительных переменных определены на отдельных схемах. Как показано на схеме В, реакция А4 с Νсульфонилазиридином (В1) в присутствии подходящего основания, такого как гидрид калия, гидрид натрия или трет-пентилат калия, и необязательно в присутствии подходящего катион-комплексующего агента, такого как 18-краун-6 или 15-краун-5, дает промежуточное соединение В2. Азиридины В1 получают известными в данной области техники способами (см., например, Асс. Сйет. Яев. 2006, 39, 194-206; Те1гайейгоп 2004, 60, 2701-2743; 1. Ат. Сйет. 8ос. 1998, 120, 6844; Огд. Ьей. 1999, 5, 783-786; Сйет. 8ос. Яеу. 2002, 31, 247; УиШемз 2000, 1347; АЯК1УОС 2007, 4, 304-311; Тейайейгоп: Авуттейу 1997, 8, 1693; Сйет. Соттип. 2006, 1833-1835) и способами, примеры которых приведены ниже. Удаление Νсульфонильной группы в В2 осуществляют восстановлением растворенным металлом (натрием или литием) в жидком аммиаке, с применением подходящего со-растворителя, такого как диметоксиэтан или тетрагидрофуран. На данной стадии также удобным образом снимается защита с карбоксильной группы, если защита имеет вид бензилового эфира, с получением промежуточного соединения В3. Квалифицированному специалисту в данной области техники будет понятно, что могут также применяться другие защитные группы. Дальнейшее замещение по аминогруппе в В3 может в этот момент осуществляться

- 9 018337 стандартными способами, известными в данной области техники, такими как алкилирование или восстановительное аминирование, с получением соединения В4.

На схеме С проиллюстрирован альтернативный способ замещения по аминогруппе путем алкилирования Ν-сульфонил-промежуточного соединения В2 подходящим алкилирующим агентом, таким как метилиодид, этилиодид или аллилбромид, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, с получением С1. Описанное ранее для В2 восстановление растворенным металлом дает С2. Синтез по схеме С особенно пригоден для введения одного заместителя к аминоэфирному азоту. На схеме С проиллюстрировано введение группы В⁶, но квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что данный синтез будет работать так же хорошо при введении группы В⁷.

На схеме Ό описан дополнительный способ введения группы В². Реакция А4 с 5-членным циклическим сульфамидатным реагентом Ό1 дает промежуточное соединение Ό3. Эту реакцию проводят в условиях, аналогичных описанным ранее на схеме В для сочетания с азиридином В1. Проводится водная кислотная обработка, которая расщепляет первоначально образующийся Ν-сульфированный продукт с получением амина Ό3. Циклический сульфамидатный реагент Ό1 получают известными в данной области способами (например, ТеВайейгои 2003, 59, 2581-2616; 1. Огд. Сйет. 2002, 67, 5164-5169) и способами, примеры которых приведены ниже. Хотя на схеме Ό проиллюстрирован синтез Ό3 с заместителем В⁶ на атоме азота аминоэфира, квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что данный способ так же хорошо будет работать в синтезе соединения Ό3 с заместителем В⁷ на атоме азота аминоэфира, при применении соответствующим образом замещенного соединения Ό1.

На схеме Е проиллюстрированы дополнительные способы введения заместителя В² в С15 гидрокси- 10 018337 группу. Алкилирование А4 аллилгалогенидом или другими подходящими активированными аллильными соединениями (Е1) дает аллиловый эфир Е2. Подходящими основаниями для данной реакции являются гидрид натрия или гидрид калия и т.п. Окислительное расщепление алкенильной группы в стандартных условиях (например, О8О₄/Ыа1О₄) дает соответствующий кетон Е3. Превращение Е3 в сульфинилимин Е5 осуществляют реакцией с алкил- или арилсульфиниламидом в присутствии дегидратирующего агента, такого как этоксид титана. Реакция Е5 с алкиллитиевым реагентом (например, В⁹Ь1/Ме₃А1) или алкильным реагентом Гриньяра (например, В⁹МдВг) с последующей кислотной обработкой (например, НС1/МеОН) для отщепления Ν-сульфинильной группы, дает Е6. Дальнейшее замещение по аминогруппе в Е6 может в этот момент осуществляться стандартными способами, известными в данной области техники, такими как алкилирование или восстановительное аминирование. В одном подходящем варианте данной синтетической схемы применение энантиомерно чистого алкил- или арилсульфиниламидного реагента для данной цепочки позволяет управлять стереохимией заместителя, соседствующего с амином в Е6 (см., например, Асе. СНет. Век. 2002, 55, 984-995). В другом подходящем варианте данной схемы роли В⁸ и В⁹, изображенных на схеме Е, могут поменяться.

На схемах С-1 проиллюстрированы способы введения гетероциклических групп В¹. На данных схемах различные способы проиллюстрированы на примере, исходящем из промежуточного соединения В4, но понятно, что эти способы работают так же хорошо в случаях, когда исходными являются многие другие промежуточные соединения, включая (но не ограничиваясь только ими) В3, С2, Ό3 и Е6. Кроме того, многие из промежуточных соединений и конечных соединений, описанных в 1и1егиа1юиа1 Ра1еи1 РиЫюаΐίοη Νο. \УО 2007/127012, также могут служить исходными соединениями для введения гетероциклических групп В¹, как описано на схемах С-1. На данных схемах переменные В^е, В⁶, В⁷, В⁸ и В⁹ имеют описанные ранее значения или являются их группами-предшественниками.

На схеме С показано введение 1,2,4-триазольного гетероцикла в положение С14. Данная реакция замещения между В4 и триазольным производным С1 промотируется кислотой Льюиса. Подходящие кислоты Льюиса включают эфират трифторида бора, трифторметансульфонат меди, трифторметансульфонат цинка и т.п. Реакцию проводят в некоординирующемся апротонном растворителе, таком как 1,2дихлорэтан, при температуре между примерно 20 и примерно 100°С. Данная реакция замещения в целом протекает с сохранением конфигурации при С14, возможно вследствие участия близко расположенного мостикового атома кислорода простоэфирной природы. Помимо целевого соединения С2, в данной реакции замещения могут также образовываться региоизомерные продукты С3 и С4. Когда образуются нежелательные региоизомеры, часто является возможным и желательным их отделение хроматографически или каким-либо иным способом. Соотношение изомеров может варьироваться в зависимости от группызаместителя В^е. В зависимости от желаемого заместителя В^е исходные триазольные соединения С1 обычно либо легко доступны из коммерческих источников, либо могут быть легко получены по известным литературным методикам.

- 11 018337

Схема Н

На схеме Н показан альтернативный метод введения замещенной 1,2,4-триазольной группы. Реакция промежуточного соединения В4 с безводным гидразином, промотируемая кислотой Льюиса, такой как эфират трифторида бора, дает гидразиновое промежуточное соединение Н1. Реакцию проводят в некоординирующемся апротонном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при температуре между примерно 20 и 100°С. Альтернативно, в данной реакции можно использовать защищенный гидразин, такой как бензилкарбазат (Р=бензилоксикарбонил) или т-бутилкарбазат (Р=т-бутилоксикарбонил). В случае указанных защитных групп снятие защиты протекает в условиях реакции замещения, что дает напрямую Н1, не требуя отдельной стадии снятия защитной группы. Могут также применяться другие подходящие защитные группы, требующие отдельной стадии снятия защитной группы (например, фталимидная). Реакция циклоконденсации Н1 с ациламидиновым производным Н2 нагреванием в уксусной кислоте или другом подходящем растворителе при температуре между примерно 20 и примерно 120°С дает пиразольный продукт Н3. Этот метод синтеза триазолов хорошо известен в данной области (например, 1. Огд. СНет. 1979, 44, 4160-4164; 8с1епсе о£ 8уп111е515, 2004, 13, 603-639). Этим способом получают единственный триазольный региоизомер Н3. Хотя данный метод синтеза не подходит для всех желаемых групп К^е, он особенно хорошо подходит для соединений, в которых К^е представляет собой гетероарил. Ациламидиновые соединения Н2 удобно синтезировать, как показано на схеме Н, обработкой необходимого первичного амида диэтилацеталем диметилформамида или эквивалентным ему реагентом при температуре между примерно 20 и примерно 120°С (см., 1. Огд. СНет. 1979, 44, 4160-4164; 1. Ат. СНет. 8ос. 2006, 128, 16406-16409).

На схеме I описан вариант метода синтеза, представленного на схеме Н, который может применяться в некоторых случаях. В данном примере гетероциклическую группу К¹ вводят до введения простоэфирного заместителя К². Исходной точкой для данного пути синтеза является промежуточное соединение П, которое можно синтезировать согласно схеме А. Стадии 1 и 2 на схеме I аналогичны стадиям 1 и

- 12 018337 на схеме Н. Так, реакция II с гидразином или защищенной формой гидразина, промотируемая кислотой Льюиса, такой как эфират трифторида бора, дает гидразиновое промежуточное соединение Ι2. Как описано ранее, в случае некоторых защитных групп гидразина (например, фталимидной), на данном этапе синтетической схемы может потребоваться стадия снятия защитной группы. Реакция Ι2 с ациламидиновым производным Н2, как описано для стадии 2 в схеме Н, дает триазольное промежуточное соединение Ι3. Дальнейшее превращение Ι3 в конечное соединение, такое как Ι4, можно осуществлять согласно методам, описанным на схемах В, С, Ό и Е. На схеме I может оказаться необходимой защита карбоксильной группы. Стадию введения защитной группы удобно провести на стадии II или 13. Подходящими являются многие защитные группы для карбоксила, известные в данной области техники, включая бензил, 4-метоксибензил, аллил и т.п. В зависимости от деталей синтеза может потребоваться стадия снятия защитной группы для получения соединения 14.

Дополнительные соединения по настоящему изобретению можно получить путем дальнейшей модификации гетероциклической группы К¹, введенной в положение С14. Примеры данного метода синтеза проиллюстрированы на схеме I. На схеме I в качестве многофункционального интермедиата применятся бромтриазольное соединение Л. Соединение Л можно синтезировать согласно методу со схемы С. Возможны палладий-катализируемые реакции кросс-сочетания между П и разнообразными гетероарильными бороновыми кислотами и боронатными эфирами с получением соединений 12. Эти реакции обычно проводят в присутствии основания (например, карбоната цезия), палладиевого катализатора (например, ацетата палладия(11)) и фосфинового лиганда (например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенила) при повышенных температурах (например, от 50 до 120°С). Реакции кросссочетания по Сузуки хорошо известны в данной области техники и в целом называются реакциями Сузуки. Многие подходящие гетероарильные бороновые кислоты и бороновые эфиры легко доступны из коммерческих источников или могут быть легко получены известными способами. Возможны также другие родственные реакции кросс-сочетания с получением соединений 12, такие как реакция кросссочетания по Стилле между Л и гетероарильным станнановым производным, или реакция Л с гетероарильной трифторборатной солью (например, 5-фторпиридин-2-трифторборат калиевая соль).

Противогрибковая активность представленных соединений может быть продемонстрирована в различных тестах, известных в данной области техники, например их ингибирующее действие (1С₅₀) в отношении синтеза глюкана, значение минимальной ингибирующей концентрации (М1С-100) или минимального значимого ингибирования (М1С-50) в отношении дрожжей и минимальной эффективной концентрации (МЕС) в отношении нитевидной плесени и дерматофитов в анализе микроразведений в бульоне, или ίη νίνο анти-Саи61ба активность на мышах (ТОКА). Было обнаружено, что описанные в примерах соединения в целом ингибируют рост Саи61ба крр. в интервале <0,03-32 мкг/мл или обладают МЕС в отношении АкрсгщПик ГшпщаШк в интервале <0,03-32 мкг/мл.

Ингибирование глюкансинтазы.

Определение ίη νίίτο ингибирующей активности в отношении глюкансинтазы для соединений по настоящему изобретению проводилось в полимеризационном анализе в 96-луночных планшетах. Каждая лунка содержала 100 мкл ³Н-иЛРС (уридиндифосфатглюкоза) в концентрации 0,5 мМ (6000-8000 брт/нмоль), 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5 (81дта), 10% вес./об. глицерин (81дта), 1,5 мг/мл альбумин бычьей сыворотки (81дта А 9647. Ьо! 44Н0190), 25 мМ КЕ (Е18Йег), 1 мМ ЭДТА (С1Ьсо иЬТКАРиКЕ), 25 мкМ СТР-γ-δ, достаточное количество фермента для инкорпорации 3-6 нмоль за 60 мин инкубирования при 22°С, и испытуемое соединение, добавляемое из лунок в серии 3-кратных разведений в 100% ДМСО (1 мкл/лунка). Реакцию останавливали добавлением 100 мкл 20%-ной трихлоруксусной кислоты. Планшеты охлаждали минимум 10 мин и выпавший в осадок глюкан собирали фильтрованием на планшетах СЕ/С (Раскагб ϋΝΙΕΙΕΤΕΚ®-96), промывали 5 раз водой (каждая промывка около 1 мл/лунка) с помощью сборщика клеток Раскагб Е1БТЕКМАТЕ НАКУЕ8ТЕК. Добавляли сцинтилляционную жидкость в количестве 40 мкл/лунка (Раскагб иЬТ1МА СОЬЛ ТМ-ХК) и герметично закрытые планшеты считывали в детекторе УАЬЬАС ВЕТА в верхнем режиме при эффективности примерно 40%.

Готовые растворы хранили в концентрации 10 мг/мл в ДМСО при -20°С. Для каждого нового препарата фермента начальное титрование осуществляли, начиная с концентрации 1 мг/мл, которую получали 10-кратным разбавлением в ДМСО (с 5 до 50 мкл). 40 мкл полученного раствора помещали в колонку 12-титрационного микропланшета с 96-круглодонными лунками. Добавляли 40 мкл ДМСО в колонки 1-11 в той же строке и осуществляли десять 3-кратных серийных разведений путем переноса

- 13 018337 мкл из колонки 12 в колонку 11 и т.д., проводя 4 перемешивания перед каждым переносом. Из колонки 2 в колонку 1 тестируемое соединение не переносили. Затем две аликвоты по 1 мкл всех 12 разведений переносили в боковые ряды 1,1-миллилитрового 96-луночного планшета ВюЫоск (Ещйет Ьтаиф, получая два ряда.

Диаграммы первичных данных строили с применением программного обеспечения ΡΚ.Ι8Μ (среднее из двух измерений), используя ΡΚ.Ι8Μ программу для вычерчивания кривых (сигмоидальная нелинейная регрессия зависимости эффекта от дозы). В данном тесте вычисляли количество соединения, необходимого для 50%-ного ингибирования активности глюкансинтазы (1С₅₀ - нг/мл).

Рутинный анализ проводили с глюкансинтазой (08), полученной из СаиФйа а1Ысаи8 ΜΥ1055 по следующей методике: ΜΥ1055 выращивали в 10 л среды ΥΡΌ (10 г экстракта дрожжей, 20 г триптона, 20 г глюкозы на 1 л) при энергичном встряхивании при 30°С, до ранней стационарной фазы. Клетки собирали центрифугированием, осадки промывали и замораживали при -70°С до разрушения. Оттаявшие осадки встряхивали с эквивалентным объемом разрушающего буфера (50 мМ ΗΕΡΕ8 рН 7,4, 10% глицерин, 1 мМ ЭДТА, 1 мМ ΡΜ8Ρ, 1 мМ ИТТ (дитиотреитол)) и 4-кратным весом 0,5 мм промытых кислотой стеклянных бусин в течение 2 ч при 4°С. Степень разрушения оценивали визуально при 40-кратном увеличении. После центрифугирования при низкой скорости для удаления остатков клеток, надосадочный раствор центрифугировали при 100000 д в течение 60 мин для отделения мембран и рибосом от компонентов цитоплазмы. Далее мембраны промывали еще два раза разрушающим буфером в тех же условиях центрифугирования и затем суспендировали в разрушающем буфере в концентрации 25-30 мг/мл белка (Вюгаф для хранения при -70°С. Экстракцию активности 08 из мембран проводили при концентрации белка 5 мг/мл в буфере для экстракции (50 мМ NаΡΟ₄ рН 7,5, 0,1 М КС1, 0,1М №1 цитрат, 20% глицерин, 5 мкМ ΟΤΡ-γ-8, 1 мМ ИТТ, 1 мМ ΡΜ8Ρ, 3 мкг/мл пепстатин) плюс 0,25% 1 аккуратным смешиванием при 4°С на 60 мин, с последующим центрифугированием при 100000 д в течение 60 мин. После центрифугирования прозрачный надосадочный раствор удаляли с осадка, состоящего из твердого слоя, над которым обычно было небольшое количество желеобразных непроэкстрагировавшихся мембран.

Немедленно начинали улавливание посредством 5-кратного разведения улавливающим буфером (50 мМ ΗΕΡΕ8 рН 7,5, 10 мМ КР, 1 мМ ЭДТА, 2 мг/мл В8А (бычий сывороточный альбумин)) плюс 2,5 мМ ΠΟΡΟ и 10 мкм 6ΤΡ-γ-8. После инкубирования при 25°С в течение 60-90 мин собирали глюкан путем низкоскоростного центрифугирования (3000 д, 10 мин). Твердый осадок промывали 3 раза промывочным буфером (50 мМ ΗΕΡΕ8, 20% глицерин, 1 мМ ЭДТА) плюс 2,5 мМ υΌΡΟ и 5 мкМ 6ΤΡ-γ-8, один раз без υΌΡΟ, и суспендировали примерно в 5-кратном объеме РЕ экстракционного буфера (50 мМ ΗΕΡΕ8, 30% глицерин, 1 мМ ЭДТА, 20 мкМ 6ΤΡ-γ-8, 0,4% ΟΗΑΡ8, 0,08% гемисукцинат холестерина) с помощью гомогенизатора ΌΟυΝΟΕ. Суспензию замораживали на ночь при -70°С и затем центрифугировали при 100000 д в течение 10 мин. Надосадочный раствор после центрифугирования замораживали в виде аликвот при -70°С для последующих тестов.

Анализ чувствительности.

В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли 100 мкл подходящей среды для анализа (пример: ΡΡΜΙ-1640. содержащая 0,165 М ΜΟΡ8 + 3 г/л глютамина без бикарбоната натрия, или ΚΡΜΙ-1640, содержащая 0,165 М ΜΟΡ8 + 3 г/л глютамина без бикарбоната натрия с 3,2% ДМСО, или 2Х ΚΡΜΙ-1640, содержащая 0,33 М ΜΟΡ8 + 6 г/л глютамина без бикарбоната натрия с 6,4% ДМСО для планшетов с конечной концентрацией сыворотки 50%).

Испытуемое соединение растворяли в концентрации 10 мг/мл в ДМСО и разбавляли 1:78 в подходящей среде для анализа без ДМСО, или с 1,92% ДМСО, или с 5,12% ДМСО. Пример: добавляли 25 мкл готового раствора соединения с концентрацией 10 мг/мл в 1925 мкл ΚΡΜΙ-1640, содержащей 0,165 М ΜΟΡ8 + 3 г/л глютамина без бикарбоната натрия с 1,92% ДМСО. Достигаемая концентрация испытуемого соединения составляла 128 мкг/мл, а концентрация ДМСО 3,2%. В первую лунку каждого ряда соответствующего планшета со средой для анализа добавляли 100 мкл готовых растворов соединений (128 мкг/мл). Соединения серийно разводили в два раза по планшету до колонки 11 (колонка 12 была лункой контроля роста) и последние 100 мкл отбрасывали, получая концентрации соединения от 64 до 0,06 мкг/мл. Для планшетов с дерматофитами последние 100 мкл помещали в первый ряд второго планшета и серийно разводили в два раза, получая концентрации соединения от 64 до 0,00004 мкг/мл. Контрольные соединения, амфотерицин В и каспофунгин, готовили в виде готовых растворов с концентрацией 10 мг/мл в ДМСО и обрабатывали в микротирационном планшете, как описано выше для испытуемых соединений.

Дрожжи.

В анализе микроразведений в бульоне для дрожжей отбирали микроорганизмы СаиФйа §рр., Стур1ососси8 иеоГоттаик (ΜΥ2062) и 8ассйатотусе5 сегетыае (ΜΥ2255) штриховкой культуры дрожжей на агаре Сабуро с декстрозой (8ИА), инкубированием в течение 24-48 ч при 35-37°С, после этого отбирали 1 характеристичную колонию, переносили на свежий планшет и инкубировали в тех же условиях. Из выращенных отбирали 3-5 колоний, суспендировали в 5 мл стерильного физраствора (ВВЬ) и доводили до мутности 0,5 единиц Мак-Фарланда с использованием нефелометра ΠΑΟΕ/ΠΕΗ^ΕΝΟ (предпочти

- 14 018337 тельна оптическая плотность от 0,06 до 0,12). В результате была получена концентрация примерно 15х10⁶ КОЕ/мл. Инокулят далее разводили 1:1000 в среде ΚΡΜΙ-1640, содержащей 0,165 М ΜΘΡ8 + 3 г/л глютамина без бикарбоната натрия с 3,2% ДМСО. Планшеты для анализа, предварительно оттитрованные испытуемым соединением в среде ΚΡΜΙ-1640, содержащей 0,165 М ΜΘΡ8 + 3 г/л глютамина без бикарбоната натрия с 3,2% ДМСО, затем инокулировали добавлением 100 мкл/лунку данного разбавления культуры. Это дало конечные концентрации организмов от 5х10² до 2,5х10³ КОЕ/мл и конечные концентрации соединения от 32 до 0,03 мкг/мл. Кроме того, была также протестирована С. а1Ысапз (ΜΥ1055) с инактивированной нагреванием (1 ч при 55°С) мышиной сывороткой, которую дважды фильтровали с использованием системы для фильтрования 0,22 мкм 6Ρ ΕΧΡΚΕδδ РЬИЗ ΜΙΕΕΙΡΘΚΕ. Данную стандартизованную суспензию разбавляли 1:1000 в мышиной сыворотке. Планшеты для анализа, предварительно оттитрованные лекарственным средством в 2Х ΚΡΜΙ-1640, содержащей 0,33 М ΜΘΡ8 + 6 г/л глютамина без бикарбоната натрия с 6,4% ДМСО, затем инокулировали добавлением 100 мкл/лунку данного разбавления культуры. Это дало конечные концентрации организмов от 5х10² до 2,5х10³ КОЕ/мл и конечные концентрации соединения от 32 до 0,03 мкг/мл и 50% мышиной сыворотки. Планшеты инкубировали при 35-37°С и считывали значения ΜΙΟ через 24 ч в случае СапФба и через 48 ч в случае Стур1ососси8 пеоГогтапх.

Нитчатые грибы.

В анализе микроразведений в бульоне для нитчатых грибов ЛзрегдШш Гит1да1и8 (ΜΕ5668) и дерматофита ТпсНорйуЮп теи1адгорЬу1е8 (ΜΕ7004) указанные микроорганизмы выращивали на скошенном агаре Сабуро с декстрозой (8ΌΆ) при 35-37°С для ЛзрегдШив Гит1да1и8 и при 30°С для ТпсНорйуЮп теп1адторйу1е8 в течение 7 дней перед использованием. Инокулят для нитчатых грибов готовили добавлением 5 мл стерильного физраствора на скошенный агар с последующим аккуратным соскабливанием поверхности скошенного агара с выросшими колониями стерильным тампоном ΌΛΟΚΌΝ, суспендируя споры (конидии) в физрастворе. Каждую суспензию спор затем переносили в другую пробирку и доводили до мутности 0,5 единиц Мак-Фарланда с использованием нефелометра ΌΆΌΕ/ΒΕΗΚΙΝ6 (предпочтительна оптическая плотность от 0,06 до 0,09) для А. Гит1да1и8 и (предпочтительна оптическая плотность 0,13-0,17) для дерматофита Т. теп1адторйу1е8. В результате была получена концентрация примерно 1-5 х10⁶ КОЕ/мл. На каждой суспензии культуры проводили подсчет спор с помощью гемоцитометра для гарантии корректного инокулирования. Данную стандартизованную суспензию для А. Гит1да1и8 разбавляли 1:500 в среде ΚΡΜΙ-1640, содержащей 0,165 М ΜΘΡ8 + 3 г/л глютамина без бикарбоната натрия с 3,2% ДМСО. Данную стандартизованную суспензию для Т. теп1адторйу1е8 разводили 1:500 в среде ΚΡΜΙ-1640, содержащей 0,165 М ΜΘΡ8 + 3 г/л глютамина без бикарбоната натрия. Планшеты для анализа, предварительно оттитрованные испытуемым соединением либо в среде ΚΡΜΙ-1640, содержащей 0,165 М ΜΘΡ8 + 3 г/л глютамина без бикарбоната натрия с 3,2% ДМСО, либо в среде ΚΡΜΙ-1640, содержащей 0,165 М ΜΘΡ8 + 3 г/л глютамина без бикарбоната натрия, инокулировали добавлением 100 мкл/лунку данного разведения. Кроме того, была также протестирована А. Гит1да1и8 (ΜΕ5668) с инактивированной нагреванием человеческой сывороткой, которую один раз фильтровали с использованием системы для фильтрования 0,22 мкм 6Ρ ΕΧΡΚΕδδ ΡΕυδ ΜΙΕΕΙΡΘΚΕ. Данную стандартизованную суспензию разводили 1:500 в человеческой сыворотке. Планшеты для анализа, предварительно оттитрованные испытуемым соединением в 2Х ΚΡΜΙ-1640, содержащей 0,33 М ΜΘΡ8 + 6 г/л глютамина без бикарбоната натрия, затем инокулировали добавлением 100 мкл/лунку данного разбавления культуры. Планшеты инкубировали при 35°С и значения ΜΙΟ считывали через 48 ч в случае АзрегдШив Гит1да1и8 и планшеты инкубировали при 30°С и значения ΜΙΟ считывали через 96 ч в случае дерматофита Т. теп1адторйу1е8.

В описанных выше анализах подсчет жизнеспособных клеток проводили на образцах с мутностью 0,5 единиц Мак-Фарланда для контроля значения КОЕ/мл. Серийные разведения (1:10) с образцами в 0,5 единиц Мак-Фарланда осуществляли в физрастворе. 100 мкл каждого разведения (10⁴, 10⁵, 10⁶) распределяли по планшетам с агаром Сабуро с декстрозой (8ΌΑ), которые затем инкубировали в течение 24 или 48 или 96 ч (дерматофиты) при 35 или 30°С. После этого прошедшие инкубацию колонии регистрировали и подсчитывали. Также проводили контроль роста и стерильности для каждого организма. Колонка 12 служила контролем роста и не содержала испытуемого соединения. Ряд Н не был инокулирован организмом или испытуемым соединением и использовался в качестве контроля стерильности для каждого планшета.

Минимальную ингибирующую концентрацию (ΜΙΟ-100) для всех испытуемых соединений определяли как наименьшую концентрацию соединения, при которой не наблюдалось видимого роста в сравнении с контрольным образцом роста, не содержащим испытуемого соединения. Минимальное значимое ингибирование (ΜΙΟ-80) роста определялось как 80%-ное ингибирование роста в сравнении с контрольным образцом роста, не содержащим испытуемого соединения. Для АзрегдШив и дерматофита Т. теп1адторйу1е8 минимальную эффективную концентрацию (МЕС) определяли по ненормальной морфологии гифа как макроскопически, так и микроскопически.

- 15 018337

Ιη νίνο анти-Сап414а активность.

Рассеянную инфекцию Сап414а вызывали у мышей линии ΌΒΑ/2 внутривенным введением в боковую хвостовую вену 0,2 мл суспензии дрожжевых клеток, содержащей 3,0х10⁴ КОЕ С. а1Ь1сап§ ΜΥ1055. Терапию начинали через 15-30 мин после заражения. Мышам давали испытуемое соединение либо (1) интраперитонеально дважды в день на протяжении 2 дней, либо (2) перорально дважды в день на протяжении 2 дней. Для каждого способа введения и разбавителя имелась контрольная группа, которой вводили подходящее плацебо.

У умерщвленных мышей (4-5 из группы) удаляли почки через 4 дня после заражения с применением асептических методик, взвешивали и помещали в стерильные пакеты ЭДНГКЬ РАК, содержащие 5 мл стерильного физраствора. Почки гомогенизировали в пакетах, серийно разводили в физрастворе и наносили аликвоты на планшеты с 8Ό агаром. Планшеты инкубировали при 35°С и через 30-48 ч подсчитывали количество колониеобразующих единиц (КОЕ) С. А1Ь1сап§. Средние значения КОЕ/г для парных почек подвергавшихся обработке групп сравнивали со средними значениями для контрольной группы, получавшей плацебо. Процент стерилизации определяется как число мышей, у которых не обнаружены дрожжи, где предел обнаружения (вследствие выбранной схемы разведения) составляет 50 дрожжевых клеток на пару почек. В случае отдельных мышей, у которых не было обнаружено детектируемых дрожжевых клеток в парных почках, вводилось значение 9,8 в формулу таблицы М1СКО8ОЕТ ЕХСЕЬ |1од_|0 (5 х грубое количество)/вес парных почек)], так чтобы количество было на единицу меньше предела обнаружения (49 клеток на пару почек).

Средние значения 1од₁₀ дрожжевых КОЕ/г для парных почек сравнивали со значениями для контрольной группы, получавшей плацебо, используя критерий Стьюдента (двусторонний, непарный) в ΜΙСКО8ОЕТ ЕХСЕЬ. Сравнения считаются достоверными при уровне р=0,05. Вычисляли средний процент уменьшения КОЕ/г для парных почек для групп, подвергавшихся обработке, через 4 дня после заражения, относительно контрольной группы. В типичном случае очевиден линейный тренд, когда дозировка и КОЕ выражены в шкале 1од₁о- Затем применяли обратную регрессию (2) для оценки значений ЕИ₉₀ и ЕИ₉₉, определяемых как дозы (мг/кг), снижающие количество КОЕ на орган на 90 и 99% соответственно.

Соединения, описанные в примерах, в целом имеют значения 08 1С₅₀ менее 500 нг/мл и значения М1С-100 в отношении одного или более организмов <0,03-32 мкг/мл; однако, некоторые соединения могут иметь значение 1С₅₀ в интервале от около 500 до более 10000 нг/мл. Соединения, описанные в примерах, в целом демонстрируют заметное ингибирование роста ш νίΙΐΌ (М1С-50) в интервале <0,03-32 мкг/мл и значения МЕС <0,03-32 мкг/мл. Что касается активности в отношении рассеянной инфекции Сап414а, пригодные для применения соединения снижают число грибковых КОЕ/г почки более чем на 1 1од₁₀ единицу, в сравнении с контрольной группой, получавшей плацебо, а соединения, которые снижают число КОЕ/г более чем на 2 1од₁₀ единицы, являются особенно полезными.

Номера примеров соответствуют примерам, описанным в разделе Примеры.

Номер Примера	Сап&Ла А1Ъгсапх 68 1Сзо (нг/мл)
38	13
40	18
43	11
44	3
46	6
50	9
53	31
89	8
93	15
101	13
112	7
173	0,6
174	2
181	8
182	4
190	3
202	0,2
208	0,7
241	1
256	5
261	2

Представленные далее примеры приведены исключительно для иллюстраци изобретения и его воплощения на практике. Примеры не должны пониматься как ограничения объема и сути настоящего изобретения.

Аббревиатуры.

Вос - т-бутилоксикарбонил;

С'Ьх - бензилоксикарбонил (также СВ/);

СИС1₃ - дейтеро-трихлорметан;

СН₃СЫ - ацетонитрил;

ДХЭ - дихлорэтан;

- 16 018337

ДХМ - дихлорметан;

ДМА - диметилацетамид;

ДМАП - 4-диметиламинопиридин;

ДМФА - диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

Εΐ - этил;

ЕЮЛс или ЕА - этилацетат;

Εΐ₃δίΗ - триэтилсилан;

Н2 - водород или атмосфера водорода;

Н2О - вода;

НОАс - уксусная кислота;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

Н₂8О₄ - серная кислота;

НС1 - соляная кислота;

К₂СО₃ - карбонат калия;

ЛАГ - Ь1Л1Н₄;

ЬОЛ - диизопропиламид лития;

МСРВА - мета-хлорпероксибензойная кислота;

Ме - метил;

МеОН - метанол;

МОР8 - 3-(Ы-морфолино)пропансульфокислота;

ЫаС1 - хлорид натрия;

ЫаНСО₃ - бикарбонат натрия;

ЫН₄С1 - хлорид аммония;

№ь8О₄ - сульфат натрия;

ЫМО - 4-метилморфолин Ν-оксид;

РМ8Е - фенилметансульфонилфторид;

РТАВ - фенилтриметиламмония трибромид;

ВТ или Γ.ΐ. - комнатная температура, приблизительно 25°С; 81О₂ - силикагель;

ТЭА - триэтиламин;

ТФУК - трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

иЭСР - глюкозы уридин-дифосфат.

Синтез 1.

2-Изопропил-2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]азиридин

К раствору 2,3-диметилбутена (300 мл, 2,42 моль) в 7,8 л сухого ацетонитрила добавляли хлораминТ (749,9 г, 1,1 экв.) порциями в течение 90 мин. Температуру поддерживали равной приблизительно 20°С. В полученную реакционную смесь добавляли фенилтриметиламмония трибромид (91,4 г, 0,1 экв.) порциями по 10 г в течение 90 мин. Во время добавления температура выросла до 26°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь упаривали примерно до 15% начального объема и затем фильтровали, промывая осадок ацетонитрилом (1 л). Жидкую органическую фазу упаривали и остаток растворяли в 2,5л ЕЮЛс. Полученный раствор дважды промывали водой, сушили над Мд8О₄ и упаривали, получая твердое вещество. Полученный неочищенный продукт очищали на большом слое целита, применяя элюирование в градиенте от 5 до 25% ЕЮЛс/гептан, получая 317 г 2-изопропил-2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]азиридина в виде твердого вещества.

Синтез 2.

(2В)-2-Изопропил-2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]азиридин

- 17 018337

Стадия 1.

(К)-а-метилвалин (8,05 г, 61,4 ммоль) добавляли небольшими порциями в холодный (0°С) раствор Ь1Л1Н₄ в ТГФ (1М, 123 мл, 123 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С несколько минут, затем кипятили 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением смеси декагидрата сульфата натрия и целита (1:1 по весу) до прекращения выделения газа. Реакционную смесь фильтровали, промывая ТГФ и метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 4,7 г аминоспирта в виде бесцветного масла.

Стадия 2.

К раствору аминоспирта, являющегося продуктом стадии 1 (4,70 г, 40,1 ммоль), Εΐ₃Ν (22,36 мл, 160 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,490 г, 4,01 ммоль) в безводном СН₂С1₂ (200 мл) при 0°С порциями добавляли п-толуолсульфохлорид (22,94 г, 120 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие компоненты упаривали в вакууме на роторном испарителе и остаток разделяли между СН2С12 и 1н. НС1. Органический слой промывали 1н. НС1 и сушили над №-ь8О₄. Растворитель упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле, применяя смесь 1:1 СН₂С1₂/гексан как элюент для удаления избытка Т§С1, и затем 100% СН₂С1₂ для элюирования продукта. Получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (5,40 г).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 0,94 (д, 1=6,88 Гц, 3Н), 0,98 (д, 1=6,88 Гц, 3Н), 1,49 (дшпб, 1=6,88 Гц, 1Н), 1,59 (с, 3Н), 2,20 (с, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,60 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).

Синтез 4.

2-(1,1-Диметилэтил)-2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]азиридин

Хлорамин-Т тригидрат (10,19 г, 36,2 ммоль) выдерживали в высоком вакууме 15 ч и полученный остаток (8,3 г) суспендировали в ацетонитриле (121 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. К суспензии добавляли 2,2,3-триметилбут-1-ен (50,6 мл, 362 ммоль) и затем фенилтриметиламмония трибромид (13,6 г, 36,2 ммоль) в две примерно равные порции. Через 20 ч реакционную смесь упаривали до половины объема и затем фильтровали через стеклянный фильтр. Фильтрат снова упаривали до половины объема, что вызывало дальнейшее выпадение осадка. Полученную суспензию фильтровали, промывая ацетонитрилом и фильтрат упаривали. Остаток от упаривания растворяли/суспендировали в дихлорметане, фильтровали и фильтрат упаривали с получением оранжевого масла. Масло разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над Мд8О₄, фильтровали и упаривали. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на колонке Вюбаде 651, элюируя смесью (0-100% ЕбОЛс/гексан) и получая 2-(1,1-диметилэтил)-2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]азиридин в виде бесцветного твердого вещества (5,2 г).

Ή ЯМР (СПС1₃, 500 МГц, м.д.) δ 0,92 (с, 9Н), 1,72 (с, 3Н), 2,33 (с, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,51 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=8,1 Гц, 2Н).

Синтез 5А.

С'С - КТ (2К)-2-( 1,1 -Диметилэтил)-2-метил- 1-[(4-метилфенил)сульфонил]азиридин

Стадия 1.

К (К)-п-толуолсульфинамиду (2,00 г, 12,89 ммоль) в колбе объемом 250 мл в атмосфере аргона добавляли дихлорэтан (50 мл), т-бутилметилкетон (8,1 мл, 64,4 ммоль) и Тб(ОЕб)₄ (13,5 мл, 64,4 ммоль). Перемешиваемый реакционный раствор нагревали до температуры 70°С в течение ночи. Через 21 ч желтый раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в интенсивно перемешиваемую суспензию 15 г целита в 100 мл гексана, промывая колбу дихлорметаном. К перемешиваемой суспензии по каплям добавляли 15 мл Н2О. Через несколько минут смесь становилась очень густой. Перемешивание продолжали еще 5 мин. Полученную густую взвесь фильтровали через стеклянный фильтр объемом 350 мл. Осадок на фильтре дважды промывали 50 мл смеси 10% дихлорметан/гексан, суспендируя осадок шпателем при перемешивании и затем фильтруя. Двухфазный фильтрат переносили в делительную воронку, органический слой промывали водой и рассолом (насыщенный водный раствор Ναί'Ί) и сушили над №-ь8О₄. После фильтрования и упаривания на роторном испарителе получали 3,07 г желтого масла. Хроматография на системе 18СО СошЫИакй (колонка с 40 г силикагеля, от 10:90 до 50:50 ЕА/гексан,

- 18 018337 мин градиент, 40 мл/мин, детектирование при 254 нм) дала 2,49 г бледно-желтого масла, которое затвердело при хранении при -20°С.

'|| ЯМР (СП₂С1₂, 500 МГц, м.д.) δ 1,16 (с, 9Н), 2,33 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 7,35 (д, 1=8,1 Гц), 7,63, (д, 1=8,1 Гц).

Стадия 2.

Смесь хлорида триметилсульфоксония (2,37 г, 18,6 ммоль) в ТГФ (35 мл) непродолжительное время обрабатывали ультразвуком для разрушения комков и затем охлаждали до 0°С и прикапывали ВиМ/гексан (2,5 М). Перемешиваемая реакционная смесь была гетерогенной. Через 25 мин к перемешиваемой суспензии прикапывали раствор кетиминного продукта стадии 1 (1,45 г, 6,11 ммоль) в ТГФ (5+1 мл) в течение 15 мин. Образовавшуюся белую суспензию перемешивали при 0°С 3 ч и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора ΝΗ₄ί.Ί и разделяли между насыщенным раствором ΝΗ.·|ί.Ί и этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над №1₃8О₄ и упаривали, получая 1,539 г бледно-желтого масла.

'|| ЯМР (СП₂С1₂, 500 МГц, м.д.) δ 0,97 (с, 9Н), 1,53 (с, 3Н), 1,82 (с, 1Η), 2,28 (с, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 7,33 (д, 1=8,1 Гц), 7,61, (д, 1=8,1 Гц).

Стадия 3.

Продукт стадии 2 (1,539 г, 6,2 ммоль) растворяли в ЕА (20 мл) и гексане (40 мл). После добавления 1 М раствора NаΗСΟз (30 мл) двухфазную реакционную смесь интенсивно перемешивали и охлаждали до 0°С. Несколькими порциями в течение 5 мин добавляли коммерчески доступную МСРВА (2,11 г, ~9 ммоль). За протеканием реакции следили методом ТСХ (30:70 ЕА/гексан). При Т=45 мин реакцию гасили добавлением 5%-ного раствора №₃8₃О₃ (30 мл) и смесь перемешивали несколько минут до негативной реакции в йодкрахмальном тесте. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органическую фазу промывали насыщенным раствором ЫаНСО₃, Н₂О и рассолом. После сушки над Ыа₂8О₄ и упаривания получали 1,56 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

'|| ЯМР (СП₂С1₂, 500 МГц, м.д.) δ 0,94 (с, 9Н), 1,71 (с, 3Н), 2,37 (с, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,51 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц), 7,82, (д, 1=8,1 Гц).

Синтез 5В.

(2К)-2-( 1,1 -Диметилэтил)-2-метил- 1-[(4-метилфенил)сульфонил]азиридин

Стадия 1.

К раствору (3В,5В)-3-(1,1-диметилэтил)-3-метил-5-фенилморфолин-2-она (НапгооТ Ь.М. с1 а1. 8уи1е11 1996, 1051; 17,3 г, 70 ммоль) в ТГФ (1 л) при 0°С прикапывали ЫЛ1Н₄ (70 мл 2 М раствора в ТГФ, 140 ммоль). Смесь нагревали до 45°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно гасили последовательным добавлением 6 мл воды, 6 мл 15%-ного водного раствора ЫаОН и 18 мл воды. Полученную суспензию интенсивно перемешивали. Осадок удаляли фильтрованием под вакуумом и осадок на фильтре тщательно промывали эфиром и СН₂С1₂. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая продукт (17,0 г, 100%) в виде вязкого масла.

'|| ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 0,96 (с, 3Н), 1,02 (с, 9Н), 3,09 (д, 1=11,32 Гц, 1Н), 3,39-3,46 (м, 1Н), 3,46 (д, 1=11,32 Гц, 1Н), 3,62 (дд, 1=10,52, 4,71 Гц, 1Н), 4,02 (дд, 1=9,22, 4,69 Гц, 1Н), 7,08-7,44 (м, 5Н).

Стадия 2.

К раствору продукта стадии 1 (17,0 г, 70 ммоль) в МеОН добавляли НОАс (5 мл) и гидроксид палладия (5 г, 20 вес.% на угле). Колбу вакуумировали и заполняли водородом несколько раз. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (шарик, 1 атм) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, осадок на фильтре промывали дополнительным количеством МеОН и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-10% МеОН в СН₂С1₂ с добавлением 1% НОАс, затем 100% МеОН с добавлением 1% НОАс, получая 8,84 г продукт в виде соли с уксусной кислотой. Безводный К₂СО₃ (50 г) добавляли к раствору ацетатной соли (7,03 г, 38,0 ммоль) в СН₂С1₂ (500 мл). Полученную суспензию перемешивали в атмосфере азота в течение ночи, после чего неорганические соли удаляли фильтрованием под вакуумом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток сушили азеотропно с помощью Р11СН₃ до постоянного веса, получая аминоспиртовой продукт (4,98 г, 66% общий выход).

'|| ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ 0,93 (с, 9Н), 1,05 (с, 3Н), 3,34 (д, 1=10,05 Гц, 1Н), 3,45 (д, 1=10,05 Гц, 1Н).

- 19 018337

Стадия 3.

К раствору аминоспирта со стадии 2 (4,98 г, 38,0 ммоль) в СН₂С1₂ (200 мл) при 0°С добавляли Εΐ₃Ν (26 мл, 190 ммоль), затем раствор п-толуолсульфонилхлорида (8,7 г, 45,6 ммоль) в СН₂С1₂ (50 мл) в течение 40 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь охлаждали до 0°С, после чего добавляли Εΐ₃Ν (8,50 мл, 60,8 ммоль) и метансульфонилхлорид (5,88 мл, 76,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С 4 ч. Реакционную смесь выливали в 1:1 смесь насыщенного водного раствора №1С1 и воды и экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили (№₂8О₄,) фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-50% ЕЮАс в гептане, получая указанное в заголовке соединение (5,88 г, 58%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 0,93 (с, 9Н), 1,73 (с, 3Н), 2,34 (с, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,52 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=7,96 Гц, 2Н), 7,84 (д, 1=8,35 Гц, 2Н).

Синтез 9.

1-[(4-Метилфенил)сульфонил] -6-окса-1 -азаспиро [2,5]октан

К раствору 4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-метанола (16 г, 122 ммоль) в дихлорметане (700 мл) добавляли триэтиламин (85 мл, 610 ммоль), п-толуолсульфонилхлорид (69,8 г, 366 ммоль) и ДМАП (1490 мг, 12,2 ммоль) в атмосфере азота. После примерно 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат упаривали в вакууме, затем очищали хроматографией на силикагеле (5-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заголовке промежуточное соединение (12,5 г) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СБС1з, 500 МГц, м.д.) δ 1,92 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,52 (с, 2Н), 3,76 (м, 2Н),

3,99 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=8,5 Гц, 2Н). Синтез 14.

нсно , ЫаСЫВНз .	I - Vе	1.1_ίΑ!Η4
АсОН	сДо-^	2. Н2
МеОН		Р6(ОН)2
(Стадия 1)		(Стадия 2)

РиС1з

ЫаЮ₄ (Стадия 4)

5ОС1₂

ΕΙΝ(ιΡγ)₂ (Стадия 3)

(4К)-4-( 1,1 -Диметилэтил)-3,4-диметил-1,2,3-оксатиазолидин 2,2-диоксид

Стадия 1.

К раствору (3К,5К)-3-(1,1-диметилэтил)-3-метил-5-фенилморфолин-2-она (100 мг, 0,40 ммоль) в МеОН добавляли формальдегид (1,40 мл, 37 вес.% в воде, 16,2 ммоль), НОАс (0,14 мл, 2,4 ммоль) и цианоборгидрид натрия (100 мг, 1,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток разделяли между ЕЮАс и насыщенным водным раствором №1НСО₃ и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором №1НСО₃, насыщенным водным раствором №С1, сушили (№ь8О₃) и упаривали при пониженном давлении, получая продукт (99,7 мг, 95%) в виде вязкого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 1,08 (с, 9Н), 1,30 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 3,97 (д, 1=2,54 Гц, 1Н), 4,45 (дд, 1=10,91, 2,37 Гц, 1Н), 4,89 (дд, 1=10,88, 3,66 Гц, 1Н), 7,13-7,41 (м, 5Н).

Стадия 2.

Применяя методики, аналогичные описанным для стадий 1 и 2 синтеза 5В, получали целевой аминоспирт из продукта стадии 1.

Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 1,08 (с, 9Н), 1,17 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 3,53 (д, 1=12,35 Гц, 1Н), 3,84 (д, 1=12,30 Гц, 1Н), 5,32 (ушир. с, 4Н).

Стадия 3.

К раствору аминоспиртового продукта стадии 2 (59,4 мг, 0,29 ммоль) в СН₂С1₂ (3 мл) при 0°С добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,15 мл, 0,87 ммоль) и тионилхлорид (21,0 мкл, 0,29 ммоль), полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили (№ь8О₃) и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, получая два диастереомера (22,1 мг, 40%) в виде белых твердых веществ.

- 20 018337

Изомер А.

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃, м.д.) δ 1,05 (с, 9Н), 1,24 (д, 1=0,63 Гц, 3Н), 2,87 (с, 3Н), 4,12 (д, 1=8,88 Гц, 1Н), 4,87 (дд, 1=8,88, 0,68 Гц, 1Н).

Изомер В.

'|| ЯМР (400 МГц, СОСк м.д.) δ 0,92 (с, 9Н), 1,38 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 4,42 (д, 1=9,27 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=9,23 Гц, 1Н).

Стадия 4.

Раствор двух диастереомеров со стадии 3 (15,2 мг, 0,08 ммоль) в ΟΗ₃ΟΝ (0,5 мл) добавляли к раствору трихлорида рутения (1 мг, 0,0008 ммоль) и периодата натрия (19 мг, 0,09 ммоль) в воде (1 мл) и ΟΗ₃ΟΝ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (№ь8О.-|) и упаривали при пониженном давлении, получая непосредственно указанное в заголовке соединение (13,9 мг, 84%) в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 1,00 (с, 9Н), 1,31 (с, 3Н), 2,81 (с, 3Н), 4,03 (д, 1=9,32 Гц, 1Н), 4,55 (д, 1=9,32 Гц, 1Н).

Синтез 15.

(4Я)-3,4-Диметил-4-( 1 -метилэтил)-1,2,3-оксатиазолидин 2,2-диоксид

Исходя из (2Я)-2-{[(этилокси)карбонил]амино}-2,3-диметилбутановой кислоты (получена по методике, описанной в I. Огд. СНет. 2007, 72, 7469-7472, но с применением Ό-винной кислоты на стадии расщепления) и применяя методики, аналогичные описанным для синтеза 5В, стадия 1 и синтеза 14, стадии 3 и 4, указанное в заголовке соединение получали и выделяли в виде воскообразного твердого веще ства.

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃, м.д.) δ 4,38 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,06 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 1,85 (м, 1Н), 1,32 (с, 3Н), 0,94 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6,9 Гц, 3Н).

Синтез 20.

₀ СЕ₃8О₃8ЦСН₂СН₃)_{3 о}

Ν II 2,6-лутидин

С /Ан, ------------► С ;Г\'Я(СН₂СН₃)₃

ΗΝ-Ν ΗΝ-Ν Н

1,2-дихлорэтан

50°С

Ν-(Τ риэтилсилил) -1Η-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид

К перемешиваемой смеси 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (500 мг, 4,46 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4,46 мл) при комнатной температуре добавляли 2,6-лутидин (2,08 мл, 17,84 ммоль) и триэтилсилил трифторметансульфонат (3,03 мл, 13,38 ммоль), смесь нагревали в атмосфере азота до 50°С. После 4 ч нагревания реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (25 мл), промывали водой (25 мл), 0,5 М соляной кислотой (25 мл), водой (25 мл), сушили над Мд§О₄, фильтровали и упаривали досуха. Твердый остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10-65% этилацетаттексан), получая продукт в виде белого твердого вещества (683 мг).

'|| ЯМР (ΟϋΟ1₃, 500 МГц, м.д.) δ 0,89 (кв, 1=8 Гц, 6Н, СН₂), 1,03 (т, 1=8 Гц, 9Н, СН₃), 6,77 (с, 1Н, ΝΗ), 8,63 (с, 1Н, триазол Н-5).

ЬС/М8 т/ζ (детектирование положительно заряженных ионов) М+1=227,20.

Синтез 21.

Ν-(1 -Метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид

Метил 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (3,53 г, 27,8 ммоль) и изопропиламин (11 мл, 128 ммоль) объединяли в виале объемом 20 мл, получая белую суспензию. Виалу герметично закрывали и нагревали до 50°С. Через 6 дней реакционная смесь превращалась в полупрозрачное твердое вещество. Виалу охлаждали до комнатной температуры и открывали. Твердое вещество растворяли в метаноле и переносили в колбу объемом 200 мл. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток несколько раз упаривали с этанолом для удаления избытка изопропиламина. Остаток упаривали с толуолом и помещали в высокий вакуум на ночь, получая указанное в заголовке соединение (4,07 г) в виде белого твердого

- 21 018337 вещества.

Ή ЯМР (СИ₃ОИ, 600 МГц, м.д.) δ 1,25 (д, 6Н, 2Ме), 4,15-4,22 (м, 1Н, СО^Н), 8,38 (с, 1Н, триазол).

Масс-спектр: (Ε8Ι) т/х=155,14 (М+Н).

Синтез 26.

[см. Υ. Ьш, е1 а1. 1. Огд. СНет. 1979, 44, 4160] №[(1Е)-(Диметиламино)метилиден]пиридин-4-карбоксамид

Изоникотинамид (2,00 г, 16,38 ммоль) и диэтилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (2,8 мл, 16,38 ммоль) объединяли и нагревали до 120°С. Для сбора выделяющегося в ходе реакции этанола применяли аппарат для молекулярной перегонки. Реакционная смесь представляла собой оранжевый раствор. Через 15 мин в реакционную смесь добавляли дополнительное количество диэтилацеталя Ν,Νдиметилформамида (1,0 мл, 5,83 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционная смесь затвердевала при охлаждении и ее помещали в высокий вакуум на ночь, получая указанное в заголовке соединение (2,92 г, 16,48 ммоль) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (СИ₃ОИ, 500 МГц, м.д.) δ 3,28 (с, 3Н, NМе), 3,29 (с, 3Н, NМе), 8,10-8,12 (м, 2Н, АгН), 8,668,68 (м, 2Н, АгН), 8,70 (с, 1Н).

Масс-спектр: (Ε8Ι) тА=178,19 (М+Н).

Синтез 29.

№[(1Е)-(Диметиламино)метилиден]пиримидин-5-карбоксамид

Стадия 1.

Этил 5-пиримидинкарбоксилат (0,26 мл, 1,982 ммоль) и гидроксид аммония (2,8 мл, 20,13 ммоль) объединяли в колбе объемом 25 мл, получая мутный раствор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин образовался белый осадок, который превратил реакционную смесь в белую суспензию. Через 2,5 ч ЬСМ8 и ¹Н ЯМР подтвердили полную конверсию исходного вещества. Реакционную смесь профильтровали, промывая водой (3x1 мл). Отфильтрованный осадок сушили на воздухе в течение ночи, получая продукт (199,8 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СИ₃ОИ, 500 МГц, м.д.) δ 9,21 (с, 2Н), 9,29 (с, 1Н).

Масс-спектр: (Ε8Ι) т/х=124,12 (М+Н).

Стадия 2.

Продукт стадии 1 (199,8 мг, 1,623 ммоль) и диэтилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (0,39 мл, 2,276 ммоль) объединяли и нагревали до 120°С. Для сбора выделяющегося в ходе реакции этанола применяли аппарат для молекулярной перегонки. Реакционная смесь медленно превращалась из желтой суспензии в янтарный раствор. Образовался желтый осадок. Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционная смесь затвердевала при охлаждении и ее помещали в высокий вакуум примерно на час, получая указанное в заголовке соединение (284,9 мг) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (СИ₃ОИ, 600 МГц, м.д.) δ 3,26 (с, 3Н, NМе), 3,27 (с, 3Н, NМе), 8,70 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н, АгН), 9,41 (с, 2Н, АгН).

Масс-спектр: (Ε8Ι) тА=179,20 (М+Н).

- 22 018337

Промежуточное соединение 1.

Бензил (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-15-гидрокси-14метокси-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Нфенантро [1,2-с] пиран-7 -карбоксилат

Стадия 1.

К суспензии энфумафунгина (90,0 г, 126,9 ммоль) в 846 мл толуола при механическом перемешивании при комнатной температуре добавляли Εΐ₃δίΗ (202,2 мл, 1269,5 ммоль) в один прием. Затем быстро прикапывали трифторуксусную кислоту (202,4 мл, 2627,8 ммоль). По окончании добавления трифторуксусной кислоты полученный раствор янтарного цвета оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем полученный ТФУК/толуольный раствор упаривали досуха. Добавляли свежую порцию толуола (300-500 мл) и смесь снова упаривали досуха. Процедуру упаривания с толуолом повторяли еще два раза. Полученное неочищенное твердое вещество затем сушили в течение ночи в высоком вакууме, получая 120 г пурпурно-коричневого твердого вещества. Данное вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2.

К раствору описанного выше твердого вещества (120 г неочищенного вещества, ~26,9 ммоль) в МеОН (1,27 л) при механическом перемешивании быстро прикапывали Η₂8Θ₄ (31,2 мл, 585,3 ммоль). По окончании добавления полученный раствор нагревали до 65°С и оставляли перемешиваться на 4,5 ч. В ходе реакции в осадок выпадало белое твердое вещество. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отделяли белый осадок фильтрованием. Осадок затем промывали МеОН (2x200 мл) и ΟΗ₃ΟΝ (2x200 мл). После сушки получали 47,91 г белого твердого вещества.

Дополнительное количество продукта выделяли из фильтрата и промывочного раствора следующим образом. Общий объем жидкости уменьшали до 1/3 упариванием в вакууме. Добавляли избыток воды, при этом выпадал пурпурно-белый осадок. Осадок отфильтровывали, промывали смесью 3:7 МеОН:вода (2x100 мл) и ΟΗ₃ΟΝ (2x100 мл) и сушили, получая дополнительно 7,30 г продукта в виде коричневато-белого твердого вещества. Суммарный выход продукта составил 55,21 г (86,5%).

Стадия 3.

Продукт со стадии 2 (55,21 г, 109,8 ммоль), Ν;·ιΗί.Ό₃, (147,5 г, 1756,8 ммоль) и бензилбромид (65,29 мл, 549,0 ммоль) объединяли в 550 мл ДМФА при механическом перемешивании. Смесь нагревали до 65°С и оставляли перемешиваться на 4,5 ч. ДМФА удаляли в вакууме и оставшееся вещество растворяли в 1 л смеси 3:2 вода/МеОН. Смесь интенсивно перемешивали 2-3 ч. За это время сформировался коричневато-белый осадок. Осадок отфильтровывали и промывали дополнительным количеством смеси 3:2 вода/МеОН (2x250 мл). Затем осадок промыли гептаном и высушили на фильтре. Полученное белое твердое вещество затем переносили в кристаллизатор и выдерживали в вакуумном шкафу при 30°С 4 ч, получая 52,2 г белого твердого вещества.

Дополнительное количество продукта выделяли из водно-метанольного и гептанового фильтрата следующим образом. Объединенные растворы экстрагировали этилацетатом. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Ν;·ι₂8Θ.·ι и упаривали досуха. Полученное вещество очищали хроматографией на δίθ₂ (3:7 ЕЮАс:ДХМ), получая дополнительно 5,42 г продукта в виде белого твердого вещества. Суммарный общий выход промежуточного соединения 1 составил 57,6 г (88,5%).

Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃, м.д.) δ 0,71-0,74 (м, 6Н), 0,78 (д, 1=6,83 Гц, 3Н), 0,80-0,83 (м, 6Н), 1,15 (с, 3Н), 1,16-1,21 (м, 1Н), 1,23 (с, 3Н), 1,24-1,29 (м, 2Н), 1,32-1,53 (м, 4Н), 1,56-1,62 (м, 1Н), 1,70-1,81 (м, 3Н), 1,87-1,95 (м, 1Η), 1,99-2,04 (м, 1Η), 2,07-2,16 (м, 1Η), 2,30 (д, 1=2,25 Гц, 1Н), 2,40-2,47 (м, 1Η), 2,88 (с, 1Η), 3,18 (д, 1=8,88 Гц, 1Н), 3,31 (д, 1=11,76 Гц, 1Η), 3,40-3,42 (м, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,77 (д, 1=11,81 Гц, 1Н), 4,09-4,19 (м, 1Н), 4,98 (д, 1Η), 5,12 (д, 1Η), 5,39-5,43 (м, 1Η) и 7,32-7,39 (м, 5Н).

- 23 018337

Промежуточные соединения 4 и 5.

Бензил (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬЯ,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2,3-диметил-2-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]бутил]окси]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-метокси-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7-карбоксилат (промежуточное соединение 4) и бензил (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(28)-2,3-диметил-2-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]бутил]окси]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-метокси-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7-карбоксилат (промежуточное соединение 5)

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 1, растворенного в безводном диметоксиэтане (400 мл), добавляли 18-краун-6 (33,7 г, 127,5 ммоль) и 2-изопропил-2-метил-1-[(4метилфенил)сульфонил]азиридин (21,4 г, 84,6 ммоль, 1,66 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота 10 мин до растворения всех твердых веществ. Добавляли порциями (примерно по 1 г) гидрид калия (30% в масле, 17,0 г, 127,5 ммоль, 2,5 экв.) примерно в течение 30 мин. По окончании добавления полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре около 3 ч. Реакцию осторожно гасили прикапыванием метанола (40 мл). Реакционную смесь затем разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали ЕЮАс (300 мл). Органический раствор промывали водой (2x200 мл) и сушили над безводным Мд8О₄. Осушитель отфильтровывали и удаляли органический растворитель при пониженном давлении, получая целевое соединение (67,4 г) в виде смеси диастереомеров. Разделение диастеремеров осуществляли хроматографией на силикагеле (0-15% ЕЮАс/гептан), получая быстрее элюирующийся изомер, промежуточное соединение 4, и медленнее элюирующийся изомер, промежуточное соединение 5.

Промежуточное соединение 4.

'|| ЯМР (СБС1₃, м.д.) δ 7,81 (д, 1Н, АгН), 7,38 (м, АгН), 7,34 (м, АгН), 7,26 (м, АгН), 6,65 (с, ПН), 5,44 (м, 1Н, Н5), 5,12 (д, 2Н, СН₂Аг), 4,99 (д, 2Н, СН₂Аг), 4,23 (м, 1Н, Н14), 3,69 (д, 1Н), 3,65 (д, 1Н), 3,47 (с, 3Н, ОМе), 3,38 (м), 3,26 (д, 1Н), 3,21 (д, 1Н), 2,89 (с, 1Н, Н7), 2,83 (д, 1Н), 2,49 (дд, 1Н, Н13), 2,42 (с, АгМе), 2,12 (м, 1Н), 2,02-2,08 (м), 1,90-1,94 (м), 1,66-1,78 (м), 1,44-1,51 (м), 1,35-1,39 (м), 1,14-1,30 (м), 1,25 (с, 3Н, Ме), 1,18 (с, 3Н, Ме), 0,95 (д, 3Н, Ме), 0,93 (с, 3Н, Ме), 0,88 (д, 3Н, Ме), 0,82 (д, 3Н, Ме), 0,78 (д, 3Н, Ме), 0,73 (д, 3Н, Ме), 0,72 (с, 3Н, Ме) и 0,67 (с, 3Н, Ме).

Промежуточное соединение 5.

'|| ЯМР (СОС1₃, м.д.) δ 7,77 (д, 1Н, АгН), 7,37 (м, АгН), 7,33 (м, АгН), 7,27 (с, АгН), 7,26 (д, АгН),

5.41 (м, 1Н, Н5), 5,19 (с, ΝΉ), 5,11 (д, 2Н, СН₂Аг), 4,98 (д, 2Н, СН₂Аг), 4,22 (м, 1Н, Н14), 3,72 (д, 1Н), 3,68 (д, 1Н), 3,50 (д, 1Н), 3,39 (м), 3,37 (с, 3Н, ОМе), 3,30 (д, 1Н), 2,89 (с, 1Н, Н7), 2,82 (д, 1Н), 2,42-2,45 (м),

2.41 (с, АгМе), 2,11 (м, 1Н), 2,00-2,04 (м), 1,89-1,94 (м), 1,70-1,79 (м), 1,44-1,58 (м), 1,35-1,39 (м), 1,14-1,27 (м), 1,23 (с, 3Н, Ме), 1,15 (с, 3Н, Ме), 1,00 (с, 3Н, Ме), 0,88 (д, 3Н, Ме), 0,86 (д, 3Н, Ме), 0,82 (с, 3Н, Ме), 0,81 (д, 3Н, Ме), 0,78 (д, 3Н, Ме), 0,73 (д, 3Н, Ме) и 0,72 (с, 3Н, Ме).

- 24 018337

Промежуточное соединение 4.

(Альтернативный путь синтеза)

Бензил (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬЯ,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2,3-диметил-2-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]бутил]окси]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-метокси-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоксилат

К раствору промежуточного соединения 1 (8,0 г, 13,49 ммоль) в ДМА (50 мл) в атмосфере азота добавляли (2К)-2-изопропил-2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]азиридин (6,15 г, 24,29 ммоль) и 18краун-6 (3,57 г, 13,49 ммоль). В один прием добавляли раствор трет-пентоксида калия в толуоле (~1,7 М, 9,53 мл, 16,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч и разделяли между ЕЮАс и 1н. НС1. Органический слой промывали рассолом и сушили над Ыа₂8О₄. Растворитель упаривали и остаток хроматографировали с помощью 18СО СотЫПаШ, применяя градиент 15-30% ЕЮАс/гексан и получая промежуточное соединение 4 в виде бледно-желтого твердого вещества (7,50 г).

Промежуточное соединение 6.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-метокси-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4апропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота

Круглодонную колбу объемом 500 мл охлаждали в бане сухой лед/ацетон и перегоняли в колбу приблизительно 100 мл аммиака. Колбу вынимали из охлаждающей бани и нагревали до кипения. Добавляли натрий (5,7 г), получая темно-синий раствор. Добавляли ДМЭ (15 мл) и затем прикапывали Промежуточное соединение 4 (5 г) в ДМЭ (20 мл) в течение 6 мин. Темно-синее окрашивание сохранялось во время добавления и следующих 1,5 ч. Через 1,5 ч БС.7М8 анализ аликвоты подтвердил полную конверсию в продукт. Обработка осуществлялась следующим образом. Прикапывание метанола (130 мл) (при продувании азотом вдоль поверхности) привело к появлению густой белой суспензии. Продувание азотом продолжали еще 30 мин. Добавляли этилацетат (800 мл) и воду (400 мл) и водный слой еще раз экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая промежуточное соединение 6 в виде белого твердого вещества (3,18 г). Очистки не требовалось.

Ή ЯМР (СЭзОЭ) δ (м.д.) 5,52 (дд, 1Н, Н5), 4,23 (м, 1Н, Н14), 3,70 (м), 3,38 (с, 3Н, ОМе), 3,28-3,34 (м), 2,71 (с, 1Н, Н7), 2,54 (дд, 1Н, Н13), 2,29 (м), 1,98-2,08 (м), 1,54-1,84 (м), 1,44-1,50 (м), 1,34-1,41 (м), 1,27 (с, 3Н, Ме), 1,19 (с, 3Н, Ме), 1,15-1,24 (м), 1,10 (с, 3Н, Ме), 0,99 (д, 3Н, Ме), 0,96 (д, 3Н, Ме), 0,89 (д, 3Н, Ме), 0,83 (д, 3Н, Ме), 0,79 (с, 3Н, Ме), 0,77 (д, 3Н, Ме) и 0,76 (с, 3Н, Ме).

БС7М8 т/ζ (детектирование положительно заряженных ионов) М+1=602,62.

- 25 018337

Промежуточное соединение 8.

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-метокси-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота

Гидрид натрия в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле (52 мг, 1,3 ммоль) добавляли в суспензию промежуточного соединения 4 (1,1 г, 1,3 ммоль) и метилиодида (0,81 мл, 13 ммоль) в безводном диметилформамиде (2,6 мл). Суспензию нагревали на масляной бане, имеющей температуру 50°С, в течение 1,5 ч, после чего добавляли еще гидрид натрия (47 мг, 1,2 ммоль). Еще через 1,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (50 мл), воду (50 мл) и 2н. соляную кислоту (7 мл), органический слой промывали водой (4x50 мл), рассолом (1x20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая 2 в виде пены (1,1 г).

Некоторые сигналы Ή ЯМР (СОС1₃, 600 МГц, м.д.) 2,42 (с, 3Н, РйМе), 3,06 (с, 3Н, ЫМе), 3,28 (с, 3Н, ОМе), 4,14 (м, 1Н, Н14), 5,00 и 5,14 (2д, 2Н, СН₂Рй), 5,22 (дд, 1Н, Н5), 7,25 (д, 2Н, АгН), 7,75 (д, 2Н, АгН).

Стадия 2.

Раствор продукта со стадии 1 (1,1 г, 1,28 ммоль) в безводном диметоксиэтане (6 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин в кипящий аммиак (са. 20 мл), содержащий диметоксиэтан (4 мл) и натрий (1,68 г, 73,4 ммоль). Добавляли еще аммиак (са. 10 мл) и полученную темно-синюю смесь перемешивали еще 80 мин. Прикапывание метанола (30 мл) дало густую белую суспензию, через которую пропускали ток азота примерно 20 мин. Добавляли этилацетат (200 мл) и воду (100 мл), водный слой еще раз экстрагировали этилацетатом (1x50 мл) и объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая промежуточное соединение 8 в виде пены (0,8 г).

Некоторые сигналы Ή ЯМР (СОС1₃, 600 МГц, м.д.) 2,64 (с, 3Н, ЫМе), 3,32 (с, 3Н, ОМе), 4,22 (м, 1Н, Н14), 5,57 (дд, 1Н, Н5).

БС/М8 т/ζ (детектирование положительно заряженных ионов) М+1=616,60.

Промежуточные соединения 12 и 13.

Бензил (18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-метокси-15[[(2В)-2,3,3-триметил-2-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]бутил]окси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7-карбоксилат (промежуточное соединение 12) и бензил (18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аК,14В,15В)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-метокси-15[[(28)-2,3,3-триметил-2-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]бутил]окси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7-карбоксилат (промежуточное соединение 13)

- 26 018337

Промежуточное соединение 1 (5,00 г, 8,43 ммоль), 18-краун-6 (11,15 г, 42,2 ммоль) и 2-(1,1диметилэтил)-2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]азиридин (4,51 г, 8,67 ммоль) растворяли в толуоле и упаривали, затем помещали в высокий вакуум на 1 ч.

Полученную смесь растворяли в диметоксиэтане (84 мл), помещали в атмосферу азота и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид калия (30%-ная дисперсия в минеральном масле, 3,38 г, 25 ммоль), реакционную смесь упаривали и заполняли колбу азотом (упаривание/заполнение повторяли три раза). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и через 2 ч добавляли дополнительное количество 2-(1,1-диметилэтил)-2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]азиридина (0,43 г, 0,83 ммоль). Еще через 1 ч реакционную смесь гасили добавлением метанола, после чего добавляли 1н. водный раствор НС1. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, и водный слой по необходимости экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Мд8О₄, фильтровали и упаривали. Полученный сырой продукт очищали многократной флэш-хроматографией на колонках В|о1аде 651 (0-100% этилацетат/гексан), которые позволяют разделить два диастереомерных продукта, быстрее элюирующееся промежуточное соединение 12 (1,3 г) и медленнее элюирующееся промежуточное соединение 13 (3,0 г).

Промежуточное соединение 12.

¹Н ЯМР (СЭСк 500 МГц, м.д.) δ 0,63 (с, 3Н), 0,71 (с, 3Н), 0,72 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,78 (д, 1=5,8 Гц, 3Н), 0,81 (д, 1=5,7 Гц, 3Н), 0,96 (с, 3Н), 1,02 (с, 9Н), 1,14-1,3 (м), 1,2 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,32-1,8 (м), 1,92 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,52 (м, 1Н), 2,72 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 2,88 (с, 1Н), 2,98 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 3,25 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,35-3,4 (м, 2Н), 3,49 (с, 3Н), 3,63 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,85 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,98 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 5,12 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 5,44 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н, частично перекрывается), 7,32-7,4 (м, 5Н), 7,84 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение 13.

¹Н ЯМР (СОС1₃, 500 МГц, м.д.) δ 0,71 (с, 3Н), 0,72 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,77 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,81 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,83 (с, 3Н), 0,97 (с, 9Н), 1,02 (с, 3Н),1,12-1,28 (м), 1,14 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н), 1,34-1,6 (м), 1,68-1,8 (м), 1,92 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,45 (м, 1Н, частично перекрывается), 2,77 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 2,87 (с, 1Н), 2,96 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,29 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,34-3,41 (3д, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,6 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,98 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,08 (с, 1Н), 5,10 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 5,41 (м, 1Н), 7,25 (д, 2Н, частично перекрывается), 7,3-7,4 (м, 5Н), 7,78 (д, 1=5,8 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение 12.

(Альтернативный путь синтеза)

Бензил (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-метокси-15[[(2К)-2,3,3-триметил-2-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]бутил]окси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоксилат

Раствор промежуточного соединения 1 (21,26 г, 35,9 ммоль), 18-краун-6 (11,37 г, 43,0 ммоль) и

- 27 018337 (2В)-2-(1,1-диметилэтил)-2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]азиридина (9,59 г, 35,9 ммоль) в толуоле (25 мл) упаривали в вакууме для азеотропной осушки реагентов. Полученное масло растворяли в Ν,Νдиметилацетамиде (200 мл) и раствор охлаждали в атмосфере азота на ледяной бане. К охлажденному льдом раствору добавляли в течение 2 мин раствор 2-метил-2-бутоксида калия в толуоле (1,7 М, 25,3 мл, 43,0 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и отслеживали протекание реакции по ТСХ. По окончании реакции ее гасили 2н. раствором соляной кислоты (22 мл), разбав ляли дихлорметаном (500 мл) и промывали смесь водой (3x300 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением масла, которое очищали флэшхроматографией (силикагель, 5-60% этилацетат:гексан), получая промежуточное соединение 12 в виде белого твердого вещества (24,04 г).

Промежуточное соединение 14. (18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1В)-

1,2-диметилпропил]-14-метокси-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н1,4а-пропано-2Н-фенантро [1,2-с] пиран-7-карбоновая кислота

СЦ^ОВп о_4>,..он_

Аммиак (примерно 150 мл) конденсировали в 3-горлой колбе, оснащенной пальцевым холодильником, и добавляли натрий (примерно 5 г, 220 ммоль), получая темно-синий раствор. В полученный раствор добавляли раствор промежуточного соединения 12 (13,3 г, 15,5 ммоль) в диметоксиметане (130 мл), и реакционную смесь кипятили при -33°С в течение 1,5 ч. Реакцию гасили осторожным добавлением метанола с последующим добавлением воды до тех пор, пока реакционная смесь не превратилась в белую суспензию. Растворители упаривали в токе азота в течение ночи. Примерно через 18 ч добавляли метанол (примерно 50 мл) и полученную белую суспензию/раствор перемешивали около 10 мин для перевода всех твердых компонентов в суспензию (смывали со стенок колбы). Смесь разделяли между этилацетатом и водой и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Мд8О₄, фильтровали и упаривали, получая промежуточное соединение 14 (9,8 г) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (С1)_;О1). 500 МГц, м.д.) δ 0,77 (с, 3Н), 0,78 (д, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,81 (с, 3Н), 0,85 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,05 (с, 9Н), 1,19 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,18-1,36 (м), 1,4 (м, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 1,56-1,86 (м), 2,05 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,55 (дд, 1=13,3 Гц, 6,7 Гц, 1Н), 2,71 (с, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н, частично перекрывается), 3,4 (АВ, 2Н, частично перекрывается), 3,4 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 3,92 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 5,54 (м, 1Н).

тА=616,34 (М+Н).

Промежуточное соединение 16.

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аК,14В,15В)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-метокси-15-[[(2В)2,3,3-триметил-2-(метиламино)бутил]окси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота

Гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 930 мг, 23 ммоль) промывали гексаном и гексан декантировали. Эту процедуру повторяли и удаляли остатки гексана в вакууме. Промытый гидрид натрия суспендировали в ДМФА (10 мл) и добавляли раствор промежуточного соединения 12 (2,0 г,

- 28 018337

2,3 ммоль) в ДМФА (13 мл). Добавляли метилиодид (1,45 мл, 23 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 65°С в атмосфере азота 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Мд8О₄), фильтровали и упаривали в вакууме. После колоночной хроматографии (колонка Вюбаде 40+М, 5-100% ЕА/Гексан) получали продукт (1,95 г).

Продукт стадии 1 восстанавливали аммиаком/натрием по методике, аналогичной описанной для получения промежуточного соединения 14. Полученный таким образом продукт лиофилизовали из раствора в МеОН/бензоле, получая промежуточное соединение 16 (1,4 г) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (ί.Ό₃ΟΟ, 500 МГц, м.д.) δ 0,76 (с, 3Н), 0,77 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,82 (с, 3Н), 0,84 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,91 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,06 (с, 3Н), 1,07 (с, 9Н), 1,16-1,3 (м), 1,15 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,3-1,5 (м), 1,6 (м), 1,64-1,84 (м), 1,96-2,1 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н, частично перекрывается), 2,57 (с, 3Н), 2,74 (с, 1Н), 2,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,35 (м, 1Н, частично перекрывается), 3,36 (с, 3Н), 3,41 (ушир. с, 2Н), 3,62 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,8 (АВ, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 5,53 (м, 1Н).

т/ζ?=630,59 (М+Н).

Промежуточное соединение 26.

Бензил (15,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-метокси-15[[тетрагидро-4-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с] пиран-7-карбоксилат

Промежуточное соединение 1 (0,38 г, 0,641 ммоль), 18-краун-6 (0,508 г, 1,92 ммоль) и 1-[(4метилфенил)сульфонил]-6-окса-1-азаспиро[2,5]октан (0,257 г, 0,961 ммоль) растворяли в толуоле и упаривали, после чего выдерживали в высоком вакууме 1 ч. Полученную смесь растворяли в диметоксиэтане (10 мл), помещали в атмосферу азота и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид калия (30%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,171 г, 1,28 ммоль), реакционную смесь вакуумировали и заполняли колбу азотом (повторяли процедуру три раза). Еще через час в реакционную смесь осторожно добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Мд8О₄, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией (10-50% этилацетат/гексан), получая промежуточное соединение 26 (0,5 г) в виде белой пены.

Ή ЯМР (СОС1₃, 500 МГц, м.д.) δ 0,74 (с, 3Н), 0,75 (с, 3Н), 0,80 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,84 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,14-1,3 (м), 1,19 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н), 1,32-1,8 (м), 1,84-1,98 (м), 2-2,18 (м), 2,45 (с, 3Н), 2,47 (м, 1Н), 2,89 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 2,90 (с, 1Н), 3,29 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,35-3,45 (м, 5Н=С2 МеО+2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,64-3,72 (м, 2Н), 3,79 (д, 1=10,1 Гц, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 5,0 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,44 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,32-7,4 (м, 5Н), 7,81 (д, 1=8,2 Гц, 2Н).

- 29 018337

Промежуточное соединение 28.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-метокси-15[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота

Стадия 1.

Гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 84 мг, 2,1 ммоль) промывали гексаном и гексан декантировали. Эту процедуру повторяли и удаляли остатки гексана в вакууме. Промытый гидрид натрия суспендировали в ДМФА (1 мл) и добавляли раствор промежуточного соединения 26 (0,18 г, 0,21 ммоль) в ДМФА (1 мл). Добавляли метилиодид (0,131 мл, 2,1 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 60°С в атмосфере азота 60 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Мд8О₄), фильтровали и упаривали в вакууме, получая продукт (0,18 г, 98%).

Стадия 2.

Продукт восстанавливали натрием/аммиаком по методике, аналогичной описанной для получения промежуточного соединения 27, после чего лиофилизовали из раствора в МеОН/бензоле, получая промежуточное соединение 28 (0,16 г) в виде бесцветной пены.

¹Н ЯМР (СО₃ОО, 500 МГц, м.д.) δ 0,78 (с, 3Н), 0,79 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,80 (с, 3Н), 0,86 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,91 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,18-1,42 (м), 1,50 (м, 1Н), 1,56-1,96 (м), 1,98 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,57 (м, 1Н, частично перекрывается), 2,80 (с, 1Н), 2,99 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,31 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 3,58 (м, 2Н), 3,68 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,82 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,84-3,9 (м, 2Н), 4,02 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 5,55 (м, 1Н).

Промежуточное соединение 32.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-гидразино-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота

Бензилкарбазат (208,9 мг, 1,257 ммоль) и ВГ₃О(СН₂СН₃)₂ (0,53 мл, 4,18 ммоль) добавляли в перемешиваемый мутный раствор промежуточного соединения 6 (251,7 мг, 0,418 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4,2 мл). Реакционную смесь, представляющую собой непрозрачный раствор, нагревали до 50°С. Через 2,5 ч ЬСМ8 и ¹Н ЯМР показали полное исчезновение промежуточного соединения 6. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом (75 мл) и водой (40 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х 40 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая светло-желтый остаток. Остаток растворяли в метаноле и очищали методом ВЭЖХ в четыре порции (~63 мг/порция) на колонке 30x150 мм 8ипДге Ргер С18 ОВЭ 10 мкм, элюируя смесью ацетонитрил/вода +0,1% ТФУК. Общая скорость потока 20 мл/мин и в методике ВЭЖХ применяли градиент 20-100% ацетонитрил/вода в течение 17 мин, после чего промывали ацетонитрилом в течение 2 мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали растворитель при пониженном давлении и остаток лиофилизовали из раствора в этаноле и бензоле, получая промежуточное соединение 32 (146,4 мг) в виде белого твердого вещества (ТФУК соль).

- 30 018337

Ή ЯМР (ΕΜΟΩ, 500 МГц, м.д.) δ 0,78 (с, 3Н, Ме), 0,79 (д, 3Н, Ме), 0,85 (с, 3Н, Ме), 0,88 (д, 3Н, Ме), 0,92 (д, 3Н, Ме), 1,01 (д, 3Н, Ме), 1,04 (д, 3Н, Ме), 1,20 (с, 6Н, 2Ме), 1,23 (с, 3Н, Ме), 1,24-1,36 (м), 1,41-1,55 (м), 1,59-1,68 (м), 1,74-1,91 (м), 1,96-2,03 (м), 2,09-2,15 (м), 2,18-2,28 (м), 2,55 (дд, 1Н, Н13), 2,88 (с, 1Н, Н7), 3,17 (д, 1Н), 3,42 (д, 1Н), 3,49 (АВ кв., 2Н), 3,78 (д, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 4,17-4,25 (м, 1Н, Н14), 5,58 (дд, 1Н, Н5).

Масс-спектр: (Е81) т/х=602,73 (М+Н).

Промежуточное соединение 33.

(15,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1,2-диметилпропил]-14-гидразино-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [1,2-с] пиран-7-карбоновая кислота

Суспензию промежуточного соединения 14 (2,98 г, 0,048 моль), бензилкарбазата (2,55 г, 0,015 моль), эфирата трифторида бора (6,15 мл, 0,048 моль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) продували азотом и нагревали на масляной бане, имеющей температуру 50°С, в течение 4,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом (400 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (4x50 мл) и объединенные этилацетатные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали с получением твердого остатка (6,0 г). Полученный твердый остаток очищали методом упаривания обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием препаративной колонки 19x150 мм 8ииГпе С18 ΟΒΌ. Объединяли содержащие продукт фракции упаривали и лиофилизовали из смеси этанола и бензола, получая указанное в заголовке соединение в виде соли с ТФУК (2,0 г).

Промежуточное соединение 33 (альтернативный путь синтеза).

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1,2-диметилпропил]-14-гидразино-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [1,2-с] пиран-7-карбоновая кислота

Суспензию промежуточного соединения 14 (3,0 г, 0,048 моль), безводного гидразина (0,762 мл, 0,024 моль) и эфирата трифторида бора (12,36 мл, 0,098 моль) в 1,2-дихлорэтане (24,4 мл) продували азотом и нагревали на масляной бане, имеющей температуру 70°С, в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли метанол (30 мл) и воду (20 мл) и смесь упаривали примерно до объема 20 мл. Добавляли этилацетат (125 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (180 мл), водный слой снова экстрагировали этилацетатом (3x40 мл) и объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением твердого вещества (3,0 г).

Ή ЯМР (СПОИ 600 МГц, м.д.) δ 0,76 (с, 3Н, Ме), 0,77 (д, 3Н, Ме), 0,81 (с, 3Н, Ме), 0,85 (д, 3Н, Ме), 0,90 (д, 3Н, Ме), 1,05 (с, 9Н, Ме), 1,17 (с, 3Н, Ме), 1,20 (с, 3Н, Ме), 1,25 (с, 3Н, Ме), 1,23-1,34 (м), 1,41-1,45 (м), 1,48-1,65 (м), 1,70-1,90 (м), 1,90-2,00 (м), 2,06-2,11 (м), 2,16-2,24 (м), 2,49 (дд, 1Н, Н13), 2,85 (с, 1Н, Н7), 2,96 (д, 1Н), 3,38 (д, 1Н), 3,40-3,60 (м), 3,49 (ушир. д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,89 (ушир. м, 1Н, Н14), 4,07 (д, 1Н), 5,56 (дд, 1Н, Н5).

Масс-спектр: (Е81) т/х=616,40 (М+Н).

- 31 018337

Промежуточное соединение 34.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-гидразино-15-[[(2К)2,3,3-триметил-2-(метиламино)бутил]окси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота

Промежуточное соединение 16 (700 мг, 1,11 ммоль) и бензилкарбазат (554 мг, 3,33 ммоль) объединяли, разбавляли дихлорэтаном (11 мл), затем добавляли ВЕ₃ОЕЬ (1,4 мл, 11 ммоль) и полученную смесь нагревали до 50°С в атмосфере азота. Через 1,5 ч добавляли еще ВЕ₃ОЕ1₂ (1,4 мл, 11 ммоль). Через 4,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего упаривали в вакууме, получая коричневую суспензию. Реакционную смесь суспендировали в метаноле (8 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали в несколько порций методом препаративного ЬСМ8 (колонка 30x100 мм \Уа1егк 8ипПге. 5 мкм, детектирование положительно заряженных ионов методов электроспрея, 0-100% МеСЫ/вода с добавлением 0,05% ТФУК в течение 12 мин, применялось программное обеспечение Макк1упх). Содержащие продукт фракции объединяли и частично упаривали на роторном испарителе, после чего замораживали и лиофилизовали, получая промежуточное соединение 34 (310 мг) в виде белого аморфного вещества (ТФУК соль).

'Н ЯМР (СО₃ОО, 500 МГц, м.д.) δ 0,77 (с, 3Н), 0,78 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,85 (с, 3Н), 0,86 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,14 (с, 9Н), 1,18 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,23-1,67 (м), 1,73-1,90 (м), 1,98 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,61 (дд, 1=13,4 Гц, 6,5 Гц, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 2,86 (с, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,44 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,48 (м, 2Н), 3,71 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,83 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,94 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 5,57 (м, 1Н).

Масс-спектр: (Ε8Ι) т/х=630,35 (М+Н).

Промежуточное соединение 36.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-гидразино-15[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь, 11,12,12а-додекагидро1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [1,2-с] пиран-7-карбоновая кислота

К раствору промежуточного соединения 28 (1,58 г, 2,57 ммоль) в дихлорэтане (25,8 мл) добавляли бензилкарбазат (1,28 г, 7,7 ммоль), затем ВЕ₃ОЕ1₂ (3,25 мл, 25,7 ммоль) и полученную смесь нагревали до 55°С в атмосфере азота. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме. Неочищенную смесь продуктов суспендировали в метаноле (5 мл) и фильтровали через стеклянный фильтр. Фильтрат очищали методом препаративной ВЭЖХ (колонка 19x100 мм ^а!егк 8ииГйе, 5 мкм, УФ-детектирование, 30-100% МеСЫ/вода с добавлением 0,05% ТФУК в течение 20 мин). Содержащие продукт фракции объединяли и частично упаривали на роторном испарителе, после чего замораживали и лиофилизовали, получая промежуточное соединение 36 (800 мг) в виде белого аморфного твердого вещества (ТФУК соль).

'Н ЯМР (СО₃ОО, 500 МГц, м.д.) δ 0,79 (с, 3Н), 0,80 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,83 (с, 3Н), 0,88 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,92 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,24-2,16 (м), 2,21 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,74 (с, 3Н), 2,88 (с, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 3,42 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,44-3,67 (м, 4Н), 3,76-3,85 (м, 2Н), 3,76-3,85 (м, 2Н), 3,86-3,96 (м, 2Н), 4,00 (м, 1Н),4,04-4,14 (м, 2Н), 5,60 (м, 1Н).

Масс-спектр: (Ε8Ι) т/х=630,54 (М+Н).

- 32 018337

Промежуточное соединение 37.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-гидразино-15гидрокси-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Η-1,4а-пропано-2Ηфенантро [1,2-с] пиран-7 -карбоновая кислота

Стадия 1.

Эфират трифторида бора (12,3 мл, 97,9 ммоль) медленно добавляли к раствору (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-15-гидрокси-14-метокси1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Η-1,4а-пропано-2Η-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновой кислоты (продукт со стадии 2 в синтезе промежуточного соединения 1; 5 г, 9,96 ммоль) и Ν-аминофталимида (1,94 г, 1,20 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (112 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 50°С и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и водой и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (№₂8О₄) и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-50% ЕЮАс в гептане, получая продукт (4,16 г, 66%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 0,71-0,82 (м, 9Н), 0,86 (д, 1=6,69 Гц, 3Н), 0,91 (д, 1=6,78 Гц, 3Н), 1,20 (д, 1=15,72 Гц, 20 Н), 1,94 (д, 1=17,67 Гц, 1Н), 2,10 (д, 1=12,89 Гц, 1Н), 2,20 (дт, 1=13,61, 6,84 Гц, 1Н), 2,29 (дд, 1=13,57, 6,49 Гц, 1Н), 2,85 (с, 1Н), 3,26 (д, 1=9,52 Гц, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,69 (д, 1=11,67 Гц, 1Н), 4,05 (ддд, 1=11,69, 9,49, 6,49 Гц, 1Н), 5,47 (д, 1=5,86 Гц, 1Н), 7,58-8,08 (м, 4Н).

Стадия 2.

Гидразин моногидрат (13 мл, 267 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии 1 (4,16 г, 6,58 ммоль) в ΕΐΟΗ (140 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в смесь воды (около 200 мл) и ЕЮАс (250 мл), и добавляли насыщенный водный раствор №1С1 (100 мл), что вызывало выпадение белого осадка, осадок собирали фильтрованием под вакуумом, промывали водой и сушили на фильтре. Остатки воды удаляли переупариванием с метанолом при пониженном давлении. Избыток растворителя удаляли в вакууме, получая промежуточное соединение 37 (3,24 г, 100%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, С1)Ю1)) δ 0,70-0,81 (м, 12 Н), 0,84 (д, 1=6,64 Гц, 3Н), 0,91 (д, 1=6,78 Гц, 3Н), 1,24 (д, 1=13,76 Гц, 19 Н), 1,98-2,13 (м, 2Н), 2,28-2,35 (м, 1Н), 2,38 (дд, 1=13,40, 6,37 Гц, 1Н), 2,73 (с, 1Н), 3,14 (д, 1=9,47 Гц, 1Н), 3,35 (д, 1=11,67 Гц, 1Н), 3,46 (с, 2Н), 3,62 (ддд, 1=11,62, 9,54, 6,32 Гц, 1Н), 3,70 (д, 1=11,71 Гц, 1Н), 5,55 (д, 1=5,71 Гц, 1Н).

- 33 018337

Промежуточное соединение 38.

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аК,14В,15В)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-15-гидрокси-14-[5-(4пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота, (4-метоксифенил)метиловый эфир

Стадия 1.

Раствор промежуточного соединения 37 (3,24 г, 6,45 ммоль) и Ν-[(1Ε)(диметиламино)метилиден]пиридин-4-карбоксамида (1,26 г, 7,10 ммоль) в НОАс (100 мл) упаривали и продували азотом. Раствор нагревали в атмосфере азота до 90°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и удаляли уксусную кислоту при пониженном давлении. Остаток разделяли между ЕЮАс и насыщенным водным раствором ЫаНСО₃, после чего слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаС1, сушили (№ь8О.-|) и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 0-10% МеОН в СН2С12, получая продукт (2,71 г, 68%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, С1)_;О1). м.д.) δ 0,74-0,83 (м, 9Н), 0,87 (д, 1=6,69 Гц, 3Н), 0,91 (д, 1=6,78 Гц, 3Н), 1,08-1,72 (м, 15Н), 1,71-2,00 (м, 5Н), 2,06-2,26 (м, 3Н), 2,26-2,42 (м, 1Н), 2,85 (с, 1Н), 3,41 (д, 1=11,81 Гц, 1Н), 3,45-3,57 (м, 2Н), 3,72-3,93 (м, 2Н), 5,48 (д, 1=5,66 Гц, 1Н), 5,62 (ддд, 1=11,68, 9,82, 6,47 Гц, 1Н), 7,907,93 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,74 (дд, 1=4,61, 1,49 Гц, 2Н).

Стадия 2.

К раствору продукта со стадии 1 (2,71 г, 4,40 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли карбонат калия (12,0 г, 88,0 ммоль) и 4-метоксибензилбромид (0,64 мл, 4,40 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (около 300 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаС1, сушили (Ыа₂8О₄) и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 0-10% МеОН в СН₂С1₂, получая промежуточное соединение 38 (2,60 г, 80%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 0,71 (д, 1=7,17 Гц, 6Н), 0,78 (д, 1=6,78 Гц, 3Н), 0,81 (д, 1=6,69 Гц, 3Н), 0,87 (с, 3Н), 1,04-1,57 (м, 11Н), 1,68-1,92 (м, 4Н), 1,97-2,28 (м, 3Н), 2,59 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 2,81 (с, 1Н), 3,41 (д, 1=12,15 Гц, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,89 (д, 1=12,01 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1=9,37, 5,27 Гц, 1Н), 4,86 (д, 1=11,96 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=11,96 Гц, 1Н), 5,28 (д, 1=5,66 Гц, 1Н), 5,73 (тд, 1=10,30, 7,17 Гц, 1Н), 6,85 (кв, 1=4,82 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,74 Гц, 2Н), 7,75 (дд, 1=4,54, 1,46 Гц, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,74 (д, 1=5,86 Гц, 2Н).

Примеры

Если не указано иное, описанные в приведенных далее примерах соединения, содержащие основную аминогруппу, выделяли в виде солей с трифторуксусной кислотой. Таким образом, в соответствующих случаях, когда указано, что в ходе реакции было получено указанное в заголовке соединение или было выделено указанное в заголовке соединение, был получен конкретный пример, было синтезировано указанное в заголовке соединение, и аналогичные обороты, имеется в виду указанное в заголовке соединение в виде соли с ТФУК. Превращение в свободное основание амина можно осуществить стандартными методами, известными в данной области техники (например, нейтрализацией подходящим неорганическим основанием, таким как ЫаНСО₃). Другие целевые соли аминов можно получить обычным способом путем реакции свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Или же целевую соль амина можно получить напрямую из соли с трифторуксусной кислотой, применяя подходящую ионообменную смолу.

- 34 018337

Пример 6 (методики).

(15,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-14-(3-бром4Η-1,2,4-триазол-4-ил)-8-[(1Κ)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро1,6а,8,10а-тетраметил-4Η-1,4а-пропано-2Η-фенантро[1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота (пример 6А) и (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-14-(5-бром1Η-1,2,4-триазол-1-ил)-8-[(1Κ)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро1,6а,8,10а-тетраметил-4Η-1,4а-пропано-2Η-фенантро[1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота (пример 6В) и (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,1АК,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-14-(3бром-7Η-1,2,4-триазол-1-ил)-8-[(1Κ)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро1,6а,8,10а-тетраметил-4Η-1,4а-пропано-2Η-фенантро[1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота (пример 6С)

3-Бром-1Н-1,2,4-триазол (32,1 мг, 0,217 ммоль) и ВР₃ΟΕΐ₂ (54 мкл, 0,426 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 6 (26,0 мг, 0,043 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,43 мл). Реакционную смесь, представляющую собой светло-желтый раствор, нагревали до 50°С. Через 1,75 ч ЕСМ8 и ¹Н ЯМР показали полное исчезновение промежуточного соединения 6. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель упаривали и полученный остаток выдерживали в высоком вакууме. Остаток растворяли в метаноле и разделяли в один прием методом ВЭЖХ на колонке 19x150 мм 8ипГ1ге Бгер С18 ΟΕΩ 10 мкм, элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% ТФУК. ВЭЖХ фракции, содержащие элюирующийся первым региоизомер, объединяли, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток лиофилизовали из смеси этанола и бензола, получая пример 6А (3,6 мг) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ фракции, содержащие элюирующийся вторым региоизомер, объединяли, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток лиофилизовали из смеси этанола и бензола, получая пример 6В (13,1 мг) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ фракции, содержащие элюирующийся последним региоизомер, объединяли, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток лиофилизовали из смеси этанола и бензола, получая пример 6С (5,8 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример 6А.

^!Н ЯМР (СИ^И, 600 МГц, м.д.) δ 0,76 (с, 3Н, Μο), 0,76 (д, 3Н, Μο), 0,81 (д, 3Н, Μο), 0,84 (д, 3Н, Μο), 0,85 (д, 3Н, Μο), 0,88 (с, 3Н, Μο), 0,89 (д, 3Н, Μο), 0,94 (с, 3Н, Μο), 1,16 (с, 3Н, Μο), 1,20 (с, 3Н, Μο),

1.22- 1,35 (м), 1,40-1,44 (м), 1,46-1,65 (м), 1,73-1,96 (м), 2,11-2,22 (м), 2,43 (широкий дд, 1Η, Н13), 2,79 (широкий д, 1Н), 2,84 (с, 1Η, Н7), 3,49 (д, 1Н), 3,53 (д, 2Н), 3,60 (д, 1Н), 3,73 (широкий д, 1Η), 3,94 (д, 1Н), 5,50 (дд, 1Н, Н5), 5,72-5,80 (широкий м, 1Н, Н14), 9,29 (широкий с, 1Н, триазол).

Масс-спектр: (Ε8Ι) т//=717,32 (719,32) (М+Н).

Пример 6В.

^!Н ЯМР ((ΊΤΟΙλ 600 МГц, м.д.) δ 0,75 (с, 3Н, Μο), 0,76 (д, 3Н, Μο), 0,79 (д, 3Н, Μο), 0,83 (д, 3Н, Μο), 0,84 (д, 3Н, Μο), 0,88 (с, 3Н, Μο), 0,89 (д, 3Н, Μο), 0,91 (с, 3Н, Μο), 1,13 (с, 3Н, Μο), 1,19 (с, 3Н, Μο),

1.22- 1,34 (м), 1,39-1,43 (м), 1,46-1,56 (м), 1,58-1,64 (м), 1,72-1,95 (м), 2,09-2,21 (м), 2,30 (дд, 1Н, Н13), 2,83 (с, 1Н, Н7), 2,85 (д, 1Н), 3,48 (д, 1Η), 3,48 (д, 1Н), 3,54 (дд, 1Η), 3,60 (д, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 5,47 (дд, 1Н, Н5), 5,71-5,77 (м, 1Η, Н14), 8,10 (с, 1Η, триазол).

Масс-спектр: (Ε8Ι) т//=717,32 (719,32) (М+Н).

Пример 6С.

^!Н ЯМР ((ΊΤΟΙλ 600 МГц, м.д.) δ 0,76 (с, 3Н, Μο), 0,77 (д, 3Н, Μο), 0,82 (д, 3Н, Μο), 0,85 (д, 3Н, Μο), 0,86 (с, 3Н, Μο), 0,86 (д, 3Н, Μο), 0,89 (д, 3Н, Μο), 0,92 (с, 3Н, Μο), 1,16 (с, 3Н, Μο), 1,20 (с, 3Н, Μο),

1,22-1,34 (м), 1,39-1,44 (м), 1,48-1,65 (м), 1,76-1,96 (м), 2,11-2,22 (м), 2,41 (дд, 1Н, Н13), 2,72 (д, 1Н), 2,84 (с, 1Η, Н7), 3,47 (д, 1Н), 3,50 (д, 1Н), 3,52 (дд, 1Η), 3,58 (д, 1Η), 3,72 (д, 1Н), 3,91 (д, 1Η), 5,48 (дд, 1Η, Н5), 5,51-5,57 (м, 1Н, Н14), 8,52 (с, 1Н, триазол).

- 35 018337

Масс-спектр: (Е81) тА=717,32 (719,32) (М+Н).

Пример 11 (промежуточное соединение).

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-14-(5бром-7Н-1,2,4-триазол-1-ил)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 6, но исходя из промежуточного соединения 14, указанное в заголовке соединение было получено и выделено в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (СО₃ОО, 500 МГц, м.д.) δ 0,77 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,77 (с, 3Н), 0,86 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,86 (с, 9Н), 0,90 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,90 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,22-1,67 (м), 1,78-1,98 (м), 2,14 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,32 (дд, 1=13,5 Гц, 6,4 Гц, 1Н), 2,84 (с, 1Н), 2,91 (д, 1=10,1 Гц, 1Н), 3,51 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,56 (дд, 1=11,7 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 3,62 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,65 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,93 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,99 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 5,49 (м, 1Н), 5,78 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Масс-спектр: (Е81) тА=733,58, 735,57 (М+Н).

Пример 37.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота (пример 37С)

Ы-(1-Метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (42,0 мг, 0,272 ммоль) и ВЕ₃ОЕ!₂ (68 мкл, 0,537 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 6 (32,6 мг, 0,054 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,0 мл). Реакционную смесь, представляющую собой бледно-желтый раствор, нагревали до 50°С. Через 1,5 ч ЬСМ8 и ¹Н ЯМР подтвердили примерно 75%-ную конверсию промежуточного соединения 6 в смесь трех триазольных региоизомеров по С14. Через 4,75 ч в реакционную смесь добавляли еще ВЕ₃ОЕ!₂ (30 мкл, 0,237 ммоль). Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель упаривали и полученный остаток выдерживали в высоком вакууме. Остаток растворяли в метаноле и разделяли методом ВЭЖХ в один прием на колонке 19x150 мм 8ипйге Ргер С18 ΟΒΌ 10 мкм, элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% ТФУК. Общая скорость потока составляла 20 мл/мин и применяли методику ВЭЖХ с градиентом 20-100% ацетонитрил/вода в течение 12 мин, после чего следовала промывка ацетонитрилом в течение 6 мин. ВЭЖХ фракции, содержащие региоизомер, элюирующийся первым, объединяли, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток лиофилизовали из смеси этанола и бензола, получая изомер А (4,3 мг) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ фракции, содержащие региоизомер, элюирующийся вторым, объединяли, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток лиофилизовали из смеси этанола и бензола, получая изомер В (2,5 мг) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ фракции, содержащие региоизомер, элюирующийся последним, объединяли, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток лиофилизовали из смеси этанола и бензола, получая пример 37С (10,5 мг) в виде белого твердого вещества.

- 36 018337

Пример 37С.

Ή ЯМР (СО₃ОО, 500 МГц, м.д.) δ 0,78 (с, 3Н, Ме), 0,79 (д, 3Н, Ме), 0,81 (д, 3Н, Ме), 0,82 (с, 3Н, Ме), 0,86 (д, 3Н, Ме), 0,88 (д, 3Н, Ме), 0,89 (с, 3Н, Ме), 0,92 (д, 3Н, Ме), 1,16 (с, 3Н, Ме), 1,22 (с, 3Н, Ме), 1,24-1,37 (м), 1,25 (д, 3Н, Ме), 1,28 (д, 3Н, Ме), 1,41-1,47 (м), 1,49-1,58 (м), 1,60-1,68 (м), 1,76-1,98 (м), 2,12-2,25 (м), 2,41 (дд, 1Н, Н13), 2,76 (д, 1Н), 2,86 (с, 1Н, Н7), 3,48 (д, 1Н), 3,52 (д, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,63 (д, 1Н), 3,93 (д, 1Н), 3,96 (д, 1Н), 4,15-4,23 (м, 1Н, СО^Н), 5,48 (дд, 1Н, Н5), 6,61-6,69 (м, 1Н, Н14), 8,04 (с, 1Н, триазол), 8,56 (д, 1Н, СО1МН).

Масс-спектр: (ЕМ) т/х=724,35 (М+Н).

Пример 38.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота

№(1-Метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (753,1 мг, 4,88 ммоль) и ВР₃ОЕ1₂ (1,3 мл, 10,26 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 8 (602,2 мг, 0,978 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (14,0 мл). Реакционную смесь, представляющую собой белую суспензию, нагревали до 50°С. Через 6 ч ЬСМ8 и ¹Н ЯМР показали полное исчезновение промежуточного соединения 8. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным раствором NаНСΟ₃ (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (1x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая светло-желтый остаток. Полученный остаток растворяли в метаноле и очищали методом ВЭЖХ в 15 порций (~40 мг/порция) на колонке 19x150 мм 8ипйге Ргер С18 ОВЭ 10 мкм, элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% ТФУК. Общая скорость потока составляла 15 мл/мин и применяли методику ВЭЖХ с градиентом 20-100% ацетонитрил/вода в течение 12 мин, после чего следовала промывка ацетонитрилом в течение 7 мин. ВЭЖХ фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (450 мг) в виде бесцветного остатка.

Ή ЯМР (С1)₃О1Х 600 МГц, м.д.) δ 0,74 (с, 3Н, Ме), 0,76 (с, 3Н, Ме), 0,77 (д, 3Н, Ме), 0,81 (д, 3Н, Ме), 0,85 (д, 3Н, Ме), 0,86 (д, 3Н, Ме), 0,89 (с, 3Н, Ме), 0,89 (д, 3Н, Ме), 1,13 (с, 3Н, Ме), 1,20 (с, 3Н, Ме),

1,22-1,37 (м), 1,24 (д, 3Н, Ме), 1,26 (д, 3Н, Ме), 1,39-1,44 (м), 1,47-1,54 (м), 1,58-1,65 (м), 1,78-1,95 (м), 1,98-2,03 (м), 2,09-2,21 (м), 2,38 (дд, 1Н, Н13), 2,40 (с, 3Н, NМе), 2,83 (с, 1Н, Н7), 2,92 (д, 1Н), 3,47 (д, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,61 (д, 1Н), 3,63 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 4,14-4,20 (м, 1Н, СО^Н), 5,45 (дд, 1Н, Н5), 6,58-6,65 (м, 1Н, Н14), 8,02 (с, 1Н, триазол), 8,56 (д, 1Н, СОИН).

Масс-спектр: (Е8Ц т/х=738,78 (М+Н).

Пример 39.

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬК,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-6-оксо-4Н-1,4а-пропано-2Нфенантро [1,2-с] пиран-7 -карбоновая кислота

№(1-Метилэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (82,3 мг, 0,534 ммоль) и ВР₃ОЕЬ (200 мкл, 1,578 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬК,12аК,14В,15В)-14(ацетилокси)-15-[[(2К)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-6-оксо-4Н-1,4а-пропано-2Нфенантро[1,2-с]пиран-7-карбоновой кислоты (свободное основание из примера 152 в [п(егпа(1опа1 Ра1еп1 РиЬНсайоп Νο. \¥О 2007/127012, полностью включен в настоящий текст посредством ссылки, 70,2 мг, 0,107 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,5 мл). Реакционную смесь, представляющую собой светло-янтарный

- 37 018337 раствор, нагревали до 50°С. Через 50 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток выдерживали в высоком вакууме. Остаток растворяли в метаноле и очищали методом ВЭЖХ в две порции (~35 мг/порция) на колонке 19x150 мм 8ипйге Ргер С18 ОВЭ 10 мкм, элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% ТФУК. Общая скорость потока составляла 15 мл/мин; применяли методику ВЭЖХ с градиентом 20-100% ацетонитрил/вода в течение 12 мин, после чего следовала промывка ацетонитрилом в течение 7 мин. ВЭЖХ фракции, содержащие продукт, объединяли, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток лиофилизовали из смеси этанола и бензола, получая указанное в заголовке соединение (24,2 мг, 0,028 ммоль) в виде белого твердого вещества.

^!Н ЯМР (СО₃ОО, 600 МГц, м.д.) δ 0,75 (с, 3Н, Ме), 0,76 (д, 3Н, Ме), 0,80 (с, 3Н, Ме), 0,82 (д, 3Н, Ме), 0,86 (д, 3Н, Ме), 0,87 (д, 3Н, Ме), 0,92 (с, 3Н, Ме), 0,94 (д, 3Н, Ме), 1,08 (с, 3Н, Ме), 1,24 (д, 3Н, Ме), 1,26 (д, 3Н, Ме), 1,28-1,33 (м), 1,36-1,48 (м), 1,52-1,56 (м), 1,66-1,72 (м), 1,67 (с, 3Н, Ме), 1,74-1,81 (м), 1,87-2,04 (м), 2,18-2,25 (м), 2,41 (с, 3Н, Ν№), 2,43 (дд, 1Н, Н13), 2,68-2,73 (м), 2,92 (д, 1Н), 3,09 (с, 1Н, Н7), 3,50 (д, 1Н), 3,60 (дд, 1Н), 3,64 (д, 1Н), 3,67 (д, 1Н), 3,94 (д, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 4,14-4,22 (м, 1Н, №Ν№), 5,74 (д, 1Н, Н5), 6,64-6,72 (м, 1Н, Н14), 8,04 (с, 1Н, триазол), 8,58 (д, 1Н, СОЯН).

Масс-спектр: (Е81) т^=752,73 (М+Н).

Пример 40. (18,4аЯ,6а8,7Я,8Я,10аЯ,10ЬЯ,12аЯ,14Я,15Я)-15-[[(2Я)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а, 10Ь, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-6-оксо-4Н,4а-пропано-2Нфенантро [1,2-с] пиран-7 -карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной для примера 39, но применяя N-метил-1Η-1,2,4-триазол-3карбоксамид, указанное в заголовке соединение было получено и выделено в виде белого твердого вещества.

^!Н ЯМР (СО₃ОО, 600 МГц, м.д.) δ 0,73 (с, 3Н, Ме), 0,76 (д, 3Н, Ме), 0,80 (с, 3Н, Ме), 0,81 (д, 3Н, Ме), 0,85 (д, 3Н, Ме), 0,87 (д, 3Н, Ме), 0,93 (с, 3Н, Ме), 0,94 (д, 3Н, Ме), 1,08 (с, 3Н, Ме), 1,30 (м), 1,40 (м), 1,46 (м), 1,52-1,56 (м), 1,67 (с, 3Н, Ме), 1,68-1,80 (м), 1,84-2,03 (м), 2,22 (м), 2,40 (с, 3Н, ИМе), 2,43 (дд, 1Н, Н13), 2,54 (д, 1Н), 2,70 (м), 2,90 (с, 3Н, СОПМе), 2,95 (д, 1Н), 3,08 (с, 1Н, Н7), 3,49 (д, 1Н), 3,59 (дд, 1Н), 3,64 (д, 1Н), 3,68 (д, 1Н), 3,94 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 5,74 (д, 1Н, Н5), 6,74 (м, 1Н, Н14), 8,02 (д, 1Н, триазол Н).

Масс-спектр: (Е81) ιη/ζ=724,70 (М+Н).

Пример 41.

(18,4аК,6а8,7Я,8Я,10аК,10ЬЯ,12аК,14Я,15Я)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15[[(2Я)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1Я)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота

N-(Τриэтилсилил)-1Η-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (78,6 мг, 0,347 ммоль) и ВЕ₃ОЕ1₂ (130 мкл, 1,026 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 6 (41,6 мг, 0,069 ммоль) в

1,2-дихлорэтане (1,15 мл). Реакционную смесь, представляющую собой коричневую суспензию, нагревали до 50°С. Через 2 ч ЬСМ8 и ¹Н ЯМР показали полное исчезновение промежуточного соединения 6. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель упаривали и полученный остаток выдерживали в высоком вакууме. Остаток растворяли в метаноле и очищали методом ВЭЖХ за один прием на колонке 19x150 мм 8ипДге Ргер С18 ОВЭ 10 мкм, элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% ТФУК. Общая скорость потока составляла 15 мл/мин и применяли методику ВЭЖХ с градиентом 20100% ацетонитрил/вода в течение 12 мин, после чего следовала промывка ацетонитрилом в течение 7 мин. ВЭЖХ фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток лиофилизовали из смеси этанола и бензола, получая указанное в заголовке соединение (9,0 мг) в виде белого твердого вещества.

- 38 018337 'Н ЯМР (СЖОЭ, 600 МГц, м.д.) δ 0,76 (с, 3Н, Ме), 0,77 (д, 3Н, Ме), 0,80 (д, 3Н, Ме), 0,80 (с, 3Н, Ме), 0,84 (д, 3Н, Ме), 0,85 (д, 3Н, Ме), 0,87 (с, 3Н, Ме), 0,89 (д, 3Н, Ме), 1,14 (с, 3Н, Ме), 1,20 (с, 3Н, Ме),

1,22-1,35 (м), 1,39-1,44 (м), 1,47-1,55 (м), 1,58-1,65 (м), 1,73-1,95 (м), 2,09-2,21 (м), 2,39 (дд, 1Н, Н13), 2,80 (д, 1Н), 2,84 (с, 1Н, Н7), 3,45 (д, 1Н), 3,51 (д, 1Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,93 (д, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 5,46 (дд, 1Н, Н5), 6,64-6,71 (м, 1Н, Н14), 8,02 (с, 1Н, триазол).

Масс-спектр: (Е81) т/х=682.71 (М+Н).

Пример 42.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15[[(2К)-2-(диметиламино)-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота

Уксусную кислоту (2 мкл, 0,035 ммоль), 37%-ный раствор формальдегида в воде (5,4 мкл, 0,073 ммоль) и 1,0 М раствор цианоборгидрида натрия в ТГФ (67 мкл, 0,067 ммоль) добавляли в перемешиваемый непрозрачный раствор (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновой кислоты (пример 41, 13,3 мг, 0,017 ммоль) в метаноле (0,33 мл). Реакционная смесь представляла собой непрозрачный раствор. Через 6 ч ЬСМ8 показал полное исчезновение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли метанолом, растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток выдерживали в высоком вакууме. Остаток растворяли в метаноле и очищали методом ВЭЖХ за один прием на колонке 19x150 мм 8иийге Ргер С18 ΟΒΌ 10 мкм, элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% ТФУК. Общая скорость потока составляла 15 мл/мин; применяли методику ВЭЖХ с градиентом 20-100% ацетонитрил/вода в течение 12 мин, после чего следовала промывка ацетонитрилом в течение 7 мин. ВЭЖХ фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного остатка.

'Н ЯМР (СП₃ОЭ, 600 МГц, м.д.) δ 0,75 (с, 3Н, Ме), 0,76 (д, 3Н, Ме), 0,85 (д, 3Н, Ме), 0,86 (с, 3Н, Ме), 0,89 (д, 3Н, Ме), 0,92 (с, 3Н, Ме), 0,93 (д, 3Н, Ме), 0,94 (д, 3Н, Ме), 1,12 (с, 3Н, Ме), 1,19 (с, 3Н, Ме), 1,21-1,34 (м), 1,39-1,43 (м), 1,46-1,54 (м), 1,58-1,64 (м), 1,71-1,94 (м), 2,08-2,13 (м), 2,14-2,21 (м), 2,24-2,31 (м), 2,37 (дд, 1Н, Н13), 2,64 (с, 3Н, ПМе), 2,71 (с, 3Н, ПМе), 2,83 (с, 1Н, Н7), 3,14 (д, 1Н), 3,49 (д, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 3,75 (д, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 5,43 (дд, 1Н, Н5), 6,63-6,70 (м, 1Н, Н14), 8,05 (с, 1Н, триазол).

Масс-спектр: (Е81) т/х=710,66 (М+Н).

Пример 43.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-8-[(1К)-

1,2-диметилпропил]-15-[[(2К)-2-(этиламино)-2,3-диметилбутил]окси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота

- 39 018337

Стадия 1.

Уксусную кислоту (65 мкл, 1,135 ммоль), ацетальдегид (0,41 мл, 7,26 ммоль) и 1,0 М раствор цианоборгидрида натрия в ТГФ (2,3 мл, 2,30 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 6 (338,0 мг, 0,562 ммоль) в метаноле (5,6 мл). Реакционная смесь представляла собой бесцветный раствор. Через 4 ч ЬСМ8 показал полное исчезновение промежуточного соединения 6. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (1x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток лиофилизовали из смеси этанола и бензола, получая продукт (337,5 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР ΥΌ₃ΟΌ, 500 МГц, м.д.) δ 0,78 (с, 3Н, Ме), 0,79 (д, 3Н, Ме), 0,82 (с, 3Н, Ме), 0,88 (д, 3Н, Ме), 0,92 (д, 3Н, Ме), 1,02 (д, 3Н, Ме), 1,04 (д, 3Н, Ме), 1,16 (с, 3Н, Ме), 1,19 (с, 3Н, Ме), 1,23 (с, 3Н, Ме), 1,24-1,35 (м), 1,38 (т, 3Н), 1,40-1,46 (м), 1,48-1,55 (м), 1,58-1,68 (м), 1,72-1,88 (м), 1,95-2,02 (м), 2,08-2,14 (м), 2,18-2,25 (м), 2,27-2,35 (м), 2,60 (дд, 1Н, Н13), 2,87 (с, 1Н, Н7), 2,98 (д, 1Н), 3,07-3,15 (м, 1Н, №Н₂), 3,28-3,35 (перекрывающийся м, 1Н, ^Н₂), 3,37 (д, 1Н), 3,38 (с, 3Н, ОМе), 3,44 (с, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,72 (д, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 4,22-4,29 (м, 1Н, Н14), 5,57 (дд, 1Н, Н14).

Масс-спектр: (Ε8Ι) ιη/ζ=630,58 (М+Н).

Стадия 2.

№(Триэтилсилил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (220,0 мг, 0,972 ммоль) и ВР₃ОЕб₂ (0,37 мл, 2,92 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии 1 (122,8 мг, 0,195 ммоль) в 1,2дихлорэтане (3,2 мл). Реакционную смесь, представляющую собой светло-коричневую суспензию, нагревали до 50°С. Через 2,5 ч ЬСМ8 и ¹Н ЯМР показали полное исчезновение исходного соединения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель упаривали и полученный остаток выдерживали в высоком вакууме. Остаток суспендировали в метаноле, и полученную белую суспензию фильтровали (0,45 мкм фильтр, надевающийся на шприц) перед тем как очистить методом ВЭЖХ в три порции (~41 мг/порция) на колонке 19x150 мм 8ипйге Ргер С18 ОВЭ 10 мкм, элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% ТФУК. Общая скорость потока составляла 15 мл/мин; применяли методику ВЭЖХ с градиентом 20-100% ацетонитрил/вода в течение 12 мин, после чего следовала промывка ацетонитрилом в течение 7 мин. ВЭЖХ фракции, содержащие продукт, объединяли, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток лиофилизовали из смеси этанола и бензола, получая указанное в заголовке соединение (21,6 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СШУХ 600 МГц, м.д.) δ 0,73 (с, 3Н, Ме), 0,75 (с, 3Н, Ме), 0,76 (д, 3Н, Ме), 0,79 (д, 3Н, Ме), 0,85 (д, 3Н, Ме), 0,88 (д, 3Н, Ме), 0,88 (с, 3Н, Ме), 0,89 (д, 3Н, Ме), 1,12 (с, 3Н, Ме), 1,20 (с, 3Н, Ме), 1,21-1,35 (м), 1,26 (т, 3Н), 1,39-1,44 (м), 1,46-1,54 (м), 1,58-1,65 (м), 1,74-1,95 (м), 2,01-2,07 (м), 2,08-2,13 (м), 2,14-2,22 (м), 2,38 (дд, 1Н, Н13), 2,66-2,73 (м, 1Н, ^Н₂), 2,80-2,87 (м, 1Н, N002), 2,83 (с, 1Н, Н7), 2,96 (д, 1Н), 3,48 (д, 1Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,65 (д, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 5,44 (дд, 1Н, Н5), 6,64-6,72 (м, 1Н, Н14), 8,03 (с, 1Н, триазол).

Масс-спектр: (Ε8Ι) ιη/ζ=710,66 (М+Н).

Пример 44.

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота

К раствору промежуточного соединения 14 (520 мг, 0,844 ммоль) в дихлорэтане (5,7 мл) добавляли №(триэтилсилил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (669 мг, 2,95 ммоль), затем ВР₃ОЕб₂ (1,07 мл, 8,44 ммоль) и смесь нагревали до 50°С в атмосфере азота. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором NаНСО₃. Смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором NаНСО₃ и органическую фазу промывали водой (добавляли небольшое количество метанола для способствования растворению осадка). Органическую фазу сушили (Мд8О₄) и упаривали в вакууме, получая белое твердое вещество. Очистку осуществляли методом препаративной ВЭЖХ (колонка 30x100 мм \Уа1ег5 8ипйге, 5 мкм, УФ-детектор, 10-100% МеСА/вода с 0,05% ТФУК в течение 12 мин, 5 порций). Содержащие продукт фракции (целевым продуктом является региоизомер, элюирующийся третьим в указанных условиях) объединяли и частично упаривали на роторном испарителе, после чего замораживали и лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (255 мг) в виде белого аморфного твердого вещества (трифторацетатная соль).

¹Н ЯМР (СО₃ОО, 500 МГц, м.д.) δ 0,77 (с, 3Н), 0,78 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,81 (с, 3Н),

- 40 018337

0,85 (с, 9Н), 0,86 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,89 (с, 3Н), 0,90 (д, 3Н, частично перекрывается), 1,14 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,22-1,67 (м), 1,78-1,97 (м), 2,14 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,41 (дд, 1=13,3 Гц, 6,4 Гц, 1Н), 2,84 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 2,84 (с, 1Н), 3,46 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,52 (д, 1=11,4 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 3,62 (д, 1=11,6 Гц 1Н), 3,70 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,94-4,0 (м, 2Н), 5,47 (м, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н).

Масс-спектр: т//=696,50 (М + Н).

Перевод примера 44 в гидрохлоридную соль.

Соль примера 44 с ТФУК (255 мг, 0,315 ммоль) растворяли в метаноле (1,5 мл) и полученный раствор разбавляли 3 мл смеси 1:1 МеСИ/Н₂О. Раствор загружали на колонку с ионообменной смолой Оо\\'ех® 1X8 в хлоридной форме (10 г, ~1,8 мэкв/г) и колонку элюировали смесью 1:1 МеСИ/Н₂О (~1,5 объема колонки). Элюент упаривали в вакууме для удаления основной части ацетонитрила, замораживали и лиофилизовали, получая 22 мг гидрохлоридной соли в виде белого твердого вещества.

Пример 45. (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[(2К)-2,3,3-триметил-2-(метиламино)бутил]окси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота

К раствору промежуточного соединения 16 (75 мг, 0,11 ммоль) в дихлорэтане (1,1 мл) добавляли Νметил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (75 мг, 0,65 ммоль), затем ВЕ₃ОЕ!₂ (0,15 мл, 1,1 ммоль), и полученную смесь нагревали до 50°С в атмосфере азота. Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме. Неочищенную смесь продуктов суспендировали в метаноле (3 мл) и фильтровали через стеклянный фильтр. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (колонка 19x100 мм ^а!ег8 Зипйге, 5 мкм, УФ-детектор, 30-100% МеСИ/вода с 0,05% ТФУК в течение 20 мин). Содержащие продукт фракции (целевой продукт представляет собой региоизомер, элюирующийся третьим в указанных условиях) объединяли и частично упаривали на роторном испарителе, после чего замораживали и лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (38 мг) в виде белого аморфного твердого вещества.

¹Н ЯМР (СО₃ОО, 500 МГц, м.д.) δ 0,76 (с, 3Н), 0,77 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,80 (с, 3Н), 0,85 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,90 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,91 (с, 9Н), 0,93 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 1,22-1,56 (м), 1,62 (м, 1Н), 1,75-1,96 (м), 2,12 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,39 (дд, 1=13,5 Гц, 6,5 Гц, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,84 (с, 1Н), 2,92 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 3,12 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,51 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,52 (дд, 1=11,4 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 3,62 (д, 11,4 Гц, 1Н), 3,78 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,84 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 4,03 (д, 1=9,9 Гц, 1Гц, 5,45 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,79 (м, 1Н).

Масс-спектр: т//=724,79 (М + Н).

Пример 46.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-8-[(1К)-

1,2-диметилпропил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота

К раствору промежуточного соединения 28 (180 мг, 0,286 ммоль) в дихлорэтане (1,3 мл) добавляли И-(триэтилсилил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (323 мг, 1,43 ммоль), затем ВЕ₃ОЕ!₂ (0,36 мл, 2,86 ммоль) и полученную смесь нагревали до 55°С в атмосфере азота. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме. Неочищенную смесь продуктов суспендировали в метаноле (3 мл) и фильтровали через стеклянный фильтр. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (колонка 19x100 мм ^а!ег§ 8ип1пе, 5 мкм, УФ-детектор, 30-100% МеСИ/вода с 0,05% ТФУК в течение 20 мин). Фракции, содержащие целевой продукт (целевой продукт представляет собой региоизомер, элюирующийся третьим в указанных условиях), объединяли и частично упаривали на роторном

- 41 018337 испарителе, после чего замораживали и лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (80 мг) в виде белого аморфного твердого вещества.

¹Н ЯМР (ΟΌ₃ΟΌ, 500 МГц, м.д.) δ 0,77 (с, 3Н), 0,78 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,87 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,91 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,92 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,23-1,58 (м), 1,64 (м, 2Н), 1,74-1,98 (м), 2,13 (м, 1Η), 2,20 (м, 1Н), 2,38 (дд, частично перекрывается, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,85 (с, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 3,35 (т, 2Н, частично перекрывается), 3,49 (д, 1Н, частично перекрывается), 3,52 (дц, 1Н, частично перекрывается), 3,61 (д, 1Н, частично перекрывается),3,62 (м, 1Н, частично перекрывается), 3,80 (м, 1Н, частично перекрывается), 3,85 (м, 2Н, частично перекрывается), 4,15 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 5,46 (м, 1Η), 6,65 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Масс-спектр: т//=710,67 (М + Н).

Примеры 47-62.

Перечисленные далее соединения были получены методами, аналогичными описанным в предшествующих примерах:

- 42 018337

- 43 018337

- 44 018337

- 45 018337

Примеры 88-94.

Перечисленные далее соединения были получены методами, аналогичными описанным в предшествующих примерах:

- 46 018337

88	К1 = Ме РП = Н К1П=Н Βΐν = Η	(15'.4аЛ,6а0’,7Л,8Л, 1 ОаА, 1ОЬА, 12аА, 14А, 15Л)-14-[5 -(аминокарбонил )1Н-1,2,4-триазол-1 -ил]-8-[( 1 К}-1,2-диметилпропил] -15-[[(2 А)-2,3,3 триметил-2-(метиламино)бутил]окси]- 1,6,6а,7,8,9,10,1 Оа, 1ОЪ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил4Н-1,4а-пропано-2Я-фенантроГ 1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота
Ή ЯМР (СТ)3ОО, 500 МГц, м.д.) δ 0,76 (с, ЗН), 0,77 (д, Д = 7,1 Гц, ЗН), 0,83 (с, ЗН), 0,85 (д, Д = 6,6 Гц, ЗН), 0,90 (д, 1 = 6,9 Гц, ЗН), 0,92 (с, 9Н), 0,93 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), I, 22 - 1,56 (м), 1,63 (м, 1Н), 1,74 - 1,96 (м), 2,12 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,39 (дд, I = 13,2 Гц, 6,4 Гц, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,84 (с, 1Н), 3,12 (д, 1 = 11,2 Гц, 1Н), 3,51 (д, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,52 (дд, I = 11,6 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 3,61 (д, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,77 (д, 1 = 11,9 Гц, 1Н), 3,85 (д, 1 = II, 0 Гц, 1Н), 4,04 (д, 1 = 10,1 Гц, 1Н), 5,45 (м, 1Н), 6,64 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 710,77 (Μ + Н).

89	КТ-Н ки = н ΚΙΙΙ = Ме К1У = Н	(15,4аА,6а5,7А,8А, ЮаК, 1ОЬА, 12аА, 14А, 15 А)-15 -[[(2А)-2-амино-2,3,3триметилбутил]окси] -8-[( 1 А)-1,2-диметилпронил] -14- [5[(метиламино)карбонил]-7Я-1,2,4-триазол-1 -ил] - 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,1 Оа-тетраметил4Н-1,4а-пропано-2Я-фенантроГ 1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота
Ή ЯМР (СЭзОО, 500 МГц, м.д.) δ 0,77 (с, ЗН), 0,78 (с, ЗН), 0,78 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,85 (с, 9Н), 0,86 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,90 (с, ЗН), 0,91 (д, ЗН, частично перекрывается), 1,14 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,22 - 1,67 (м), 1,77 - 1,97 (м), 2,13 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,40 (дд, 1 = 13,3 Гц, 6,4 Гц, 1Н), 2,83 (д, 1Н, частично перекрывается), 2,84 (с, 1Н), 2,91 (д, I = 4,3 Гц, ЗН), 3,47 (д, Л = 11,9 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 1 = 11,7 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 3,62 (д, I = 11,7 Гц, 1Н), 3,69 (д, Ί = 9,8 Гц, 1Н), 3,94 - 3,97 (м, 2Н), 5,46 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,77 (м, 1Н). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 710,62 (М+Н).

90	К1 = Н	(15,4аА,6а5,7А,8А, 1 ОаА, 1ОЬА, 12аА, 14А, 15 А)-15-[[(2А)-2-амино-2,3,3-
	КН = Н	триметилбутил]окси]-14-[5-[(диметиламино)карбонил]-/Я-1,2,4-
	ΚΙΙΙ = Ме	триазол-1-ил]-8-[(1А)-1,2-диметилпропил] -
	К1У = Ме	1,6,6а, 7,8,9,10,1 Оа, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,1 Оа-тетраметил-
		4Н-\,4а-пропано-2Я-фенантро[ 1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота

- 47 018337

Ή ЯМР (Γϋ₃0ϋ, 500 МГц, м.д.) δ 0,71 (с, ЗН), 0,77 (с, ЗН), 0,78 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,86 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН), 0,90 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН), 0,92 (с, 9Н), 0,92 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,20- 1,57 (м), 1,63 (м, 1Н), 1,80- 1,97 (м),2,13 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,37 (дд, 1 = 13,4 Гц, 6,5 Гц, 1Н), 2,84 (с, 1Н), 2,98 (д, I = 9,9 Гц, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 3,16 (с, ЗН), 3,48 (д, 1 = 12,4 Гц, 1Н), 3,52 (дд, 3 = 11,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,58 (д, Ί = 11,7 Гц, 1Н), 3,85 (д, 1 = 10,1 Гц, 1Н), 3,90 (д, 3 = 11,9 Гц, 1Н), 3,98 (д, 1 = 10,1 Гц, 1Н), 5,48 (м, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 724,69 (М+Н).

91	Ю = Н кн = н ΚΙΙΙ = Εΐ Κΐν = Η	(15,4аЛ,6а5,77?,8Л, 1 ОаЛ, 1ОЪЛ, 12аЛ, 14Л, 15/?)-15-[[(2Л)-2-амино-2,3,3триметилбутил]окси]-8-[( 17?)-1,2-диметилпропил] -14- [5[(этиламино)карбонил]-777-1,2,4-триазол-1 -ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1ОЪ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,1 Оа-тетраметил4Н-1,4а-пропано-2/7-фенантро[1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота
Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 724,48 (М+Н).

93	К1 = Н к.п = н КШ = ί-Рг Κΐν = Η	(15,4аЯ,6а5,73?,8Л, 1 ОаЯ, 1ОЬЯ, 12аЯ, 14Я, 15Я)-15-[[(2Л)-2-амино-2,3,3триметилбутил]окси]-8-[(1Л)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[[(1метилэтил)амино]карбонил]-7Я-1,2,4-триазол-1 -ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЪ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,1 Оа-тетраметил4Н-1,4а-пропано-2Я-фенантроГ1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота
'Н ЯМР (СОзОО, 500 МГц, м.д.) δ 0,77 (с, ЗН) 0,77 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,80 (с, ЗН), 0,85 (с, 9Н), 0,86 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,89 (с, ЗН), 0,90 (д, ЗН, частично перекрывается), 1,14 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,24 (д, I = 6,7 Гц, ЗН), 1,27 (д, 1 = 6,7 Гц, ЗН), 1,23 - 1,63 (м), 1,78 - 1,97 (м), 2,13 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,40 (дд, I = 13,2 Гц, 6,4 Гц, 1Н), 2,79 (д, I = 9,8 Гц, 1Н), 2,84 (с, 1Н), 3,47 (д, I = 11,9 Гц, 1Н), 3,53 (дд, I = 11,4 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 3,62 (д, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,68 (д, 3 = 9,9 Гц, 1Н), 3,94 - 3,97 (м, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 5,47 (м, 1Н), 6,72 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,52 (д, 9,3 Гц, 1Н) Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 738,67 (М+Н).

94	К.1 = Ме К11 = Н Κ.ΙΙΙ = ί-Рг Κΐν = Η	(1 £4аЯ,ба£,7/?,8Д 1 ОаЛ, 1ОЬЯ, 12аЯ, 14Λ, 15й)-8-[(1 Я)-1,2диметилпропил]- 14-[5-[[( 1 -метил этил)амино]карбонил]-///-1.2,4триазол-1-ил]-15-[[(2Я)-2,3,3-триметил-2-(метиламино)бутил]окси]1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЪ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,1 Оа-тетраметил4Н-1,4а-пропано-237-фенантро(1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота
1Н ЯМР (СО3ОГ), 500 МГц, м.д.) δ 0,76 (с, ЗН), 0,77 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,83 (с, ЗН), 0,86 (д, 1 = 6,6 Гц, ЗН), 0,90 (д, 1 = 6,8 Гц, ЗН), 0,92 (с, 9Н), 0,93 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,22 - 1,56 (м), 1,25 (д, 3 = 6,7 Гц, ЗН), 1,27 (д, 3 = 6,5 Гц, ЗН), 1,63 (м, 1Н), 1,77 - 1,96 (м), 2,12 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,39 (дд, I = 13,3 Гц, 6,7 Гц, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,84 (с, 1Н), 3,08 (д, 3 — 11,2 Гц, 1Н), 3,50 (д, ί = 11,9 Гц, 1Н), 3,52 (дд, 3 = 11,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,61 (д, 3 = 11,5 Гц, 1Н), 3,78 (д, 3 = 11,8 Гц, 1Н), 3,84 (д, 3 = 11,2 Гц, 1Н), 4,00 (д, 3 = 9,9 Гц, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 5,45 (м, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,58 (д, 3 = 8,2 Гц, 1Н). Масс-спектр: (Ε5Ι) т/ζ = 752,82 (М+Н).

Примеры 100-102.

Перечисленные далее соединения были получены методами, аналогичными описанным в предшествующих примерах:

- 48 018337

100	ΚΙ = Εί КП = Εΐ КШ = Н К1У = Н	(15)4^,6^5,7^,8^, 1 ОаЛ, 1ОЬЙ, 12аЛ, 147?, 15 А)-14-[5-(аминокарбонил)7Я-1,2,4-триазол-1-ил]-15-(2-амино-2-этилбутокси)-8-[(1А)-1,2диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а, 10Ь, 11,12,12а-додекагидро- 1,6а,8,10а-тетрамстил-4Я- 1,4а-пропано-2Я-фенантро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
Ή ЯМР (СОзСЮ, 500 МГц, м.д.) δ 0,64 (т, 1 = 7,5 Гц, ЗН), 0,76 (с, ЗН), 0,77 (д, ЗН, частично перекрывается), (т, 1 = 7,8 Гц, ЗН), 0,86 (д, I = 6,8 Гц, ЗН), 0,88 (с, ЗН), 0,90 (д, 1 = 6,6 Гц, ЗН), 1,14 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,22 - 1,57 (м), 1,63 (м, 1Н), 1,77 - 1,96 (м), 2,12 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,38 (дд, 1 = 13,3 Гц, 6,6 Гц, 1Н), 2,83 (д, 1 Н, частично перекрывается), 2,84 (с, 1Н), 3,45 (д, 1Н, частично перекрывается), 3,46 (д, 1Н, частично перекрывается), 3,51 (дд,3=11,4 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 3,60 (д, Д = 11,7 Гц, 1Н), 3,91 (д,3=11,9 Гц, 1Н),3,94(д,Д = 9,9 Гц, 1Н), 5,45 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н). Масс-спектр: (Ε5Ι) т/ζ - 682,59 (М+Н).

101	К1 = Е1 КП = Ег ΚΙΙΙ = Ме κιν = Η	(И,4аЛ,6а5,7й,8К, 1 ОаЯ, 1ОЬА, 12аА, 14Я, 15А)-15-(2-амино-2этилбутокси)-8- [(1 К)-1,2-диметилпропил] -14-[5[(метиламино)карбонил]-7Я-1,2,4-триазол-1-ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а, 8,1 Оа-тетраметил4Н-1,4а-пропано-2Я-фенантро[ 1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота
Ή ЯМР (СЭзОП, 500 МГц, м.д.) δ 0,62 (т, 1 = 7,5 Гц, ЗН), 0,76 (с, ЗН), 0,77 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,78 (т, ЗН, частично перекрывается), 0,86 (д, 1 = 6,9 Гц, ЗН), 0,88 (с, ЗН), 0,90 (д, ЗН), 1,14 (с, ЗН), 1,19-1,56 (м), 1,14 (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,63 (м, 1Н), 1.77 - 1,96 (м), 2,13 (м, 1Н), 2,19 (м), 2,37 (дд, 1 = 13,2 Гц, 6,6 Гц, 1Н), 2,82 (д, 1 = 9,9 Гц, 1Н), 2,84 (с, 1Н), 2,92 (д, 1 = 4,3 Гц, ЗН), 3,44 - 3,47 (м, 2Н), 3,52 (дд, 1 = 11,5 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 3,61 (д, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,90 - 3,96 (м, 2Н), 5,45 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8.78 (м, 1Н) Масс-спектр: (Ε3Ι) т/ζ = 696,53 (М+Н).

102	К1 = Е1 КП = Εΐ ΚΙΙΙ = 1-Рг Κ.ΙΥ--Η	(15,4аЯ,6а5,7 А,8Я, 1 ОаА, 1 ОЬА, 12аЯ, 14Я, 15Я)-15-(2-амино-2этилбутокси)-8-[(1А)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[[( 1 метилэтил)амино]карбонил]-7Я-1,2,4-триазол-1-ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,1 Оа-тетраметилЯ7'-1,4а-пропано-2Я-фенантро['1.2-с]пиран-7-карбоновая кислота
Ή ЯМР (СО3ОО, 500 МГц, м.д.) δ 0,64 (т, 1 = 7,5 Гц, ЗН), 0,77 (с, ЗН), 0,78 (д. ЗН, частично перекрывается), 0,78 (т, 1 = 7,5 Гц, ЗН), 0,86 (д, 3 = 6,6 Гц, ЗН), 0,88 (с, ЗН), 0,90 (д, Д = 6,9 Гц, ЗН), 1,14 (с, ЗН), 1,19 - 1,46 (м), 1,21 (с, ЗН), 1,25 (д, Д = 7,1 Гц, ЗН), 1,27 (д, Д = 7,1 Гц, ЗН), 1,63 (м, 1Н), 1,76- 1,97 (м), 2,13 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,37 (дд, Д = 13,3, 6,7 Гц, 1Н), 2,79 (д, Д = 9,8 Гц, 1Н), 2,84 (с, 1Н), 3,43 - 3,48 (м), 3,52 (дд, Д = 11,5 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,60 (д, Д = 11,4 Гц, 1Н), 3,89 - 3,95 (м, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 5,45 (м, 1Н), 6,59 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,56 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 724,58 (М+Н).

Примеры 111-115.

Перечисленные далее соединения были получены методами, аналогичными описанным в предшествующих примерах:

- 49 018337

- 50 018337

Пример 173.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота

Суспензию (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3триметилбутил]окси]-14-(5-бром-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновой кислоты (пример 11, 37,2 мг, 0,044 ммоль), карбоната цезия (255 мг, 0,78 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (129 мг, 0,63 ммоль), ацетата палладия(11) (14,4 мг, 0,06 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (24 мг, 0,05 ммоль) в диоксане (1,2 мл) продували азотом и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 45 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием колонки 19x150 мм 8ипДге РгерагаЦуе С18 ОВЭ, элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% ТФУК. Содержащие продукт фракции упаривали и лиофилизовали из смеси этанола и бензол, получая указанное в заголовке соединение (5,9 мг) в виде белого твердого вещества (соль с трифторуксусной кислотой).

Ή ЯМР (СП₃ОП, 600 МГц, м.д.) δ 0,74 (с, 3Н, Ме), 0,76 (д, 3Н, Ме), 0,77 (с, 3Н, Ме), 0,85 (с, 9Н, Ме), 0,86 (д, 3Н, Ме), 0,87 (с, 3Н, Ме), 0,90 (д, 3Н, Ме), 1,17 (с, 3Н, Ме), 1,21 (с, 3Н, Ме), 1,23-1,34 (м),

- 51 018337

1,41-1,45 (м), 1,48-1,65 (м), 1,82-1,98 (м), 2,06-2,11 (м), 2,13-2,21 (м), 2,62 (дд, 1Н, Н13), 2,85 (с, 1Н, Н7), 2,87 (д, 1Н), 3,46 (д, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,65 (д, 1Н), 3,68 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 5,62 (дд, 1Н, Н5), 5,88 (м, 1Н, Н14), 7,96 (ушир. д, 2Н, пиридил Н), 8,21 (с, 1Н, триазол) и 8,90 (ушир. д, 2Н, пиридил Н).

Масс-спектр: (Е81) ιη/ζ=730.71 (М+Н).

Пример 173 (альтернативный путь синтеза).

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1В)-

1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота

Промежуточное соединение 33

Суспензию промежуточного соединения 33 (2,83 г, 0,046 моль) и Ы-[(1Е)(диметиламино)метилиден]пиридин-4-карбоксамида (0,93 г, 0,052 моль) в уксусной кислоте (44,4 мл) продували азотом и нагревали на масляной бане с температурой 90°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с применением колонки 19x150 мм 8ипйге РгерагаЧуе С18 ОБО, элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% ТФУК. Содержащие продукт фракции объединяли, упаривали в вакууме и лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (2,21 г) в виде белого твердого вещества (трифторацетатная соль).

Перевод примера 173 в гидрохлоридную соль.

Порцию описанной выше трифторацетатной соли (0,90 г, 1,07 ммоль) растворяли в метаноле (9 мл), и полученный раствор разбавляли добавлением 9 мл смеси 1: 1 МеСЫ/Н₂О. Раствор загружали на колонку с ионообменной смолой Эо^ех® 1x8 в хлоридной форме (48 мл, ~34 г, ~1,8 мэкв./г), и колонку элюировали смесью 1:1 МеСЫ/Н₂О (120 мл). Элюент упаривали в вакууме для удаления основного количества ацетонитрила, затем замораживали и лиофилизовали, получая 0,72 г гидрохлоридной соли в виде белого твердого вещества.

Перевод примера 173 в форму свободного основания.

Порцию описанной выше трифторацетатной соли (35,2 мг, 0,042 ммоль) растворяли в этилацетате (10 мл) и полученный раствор промывали насыщенным раствором ЫаНСО₃ (3 мл) и рассолом (3 мл). Отделенный органический слой сушили над №ь8О₄ и упаривали в вакууме, получая стекловидное твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в бензоле с небольшим количеством метанола и полученный раствор замораживали и лиофилизовали, получая 24,2 мг свободного основания в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СП₃ОП, 500 МГц, м.д.) δ 0,73 (с, 3Н, Ме), 0,86 (д, 3Н, Ме), 0,79 (с, 3Н, Ме), 0,81 (с, 9Н, Ме), 0,87 (д, 3Н, Ме), 0,89 (с, 3Н, Ме), 0,92 (д, 3Н, Ме), 1,23 (с, 3Н, Ме), 1,25 (с, 3Н, Ме), 1,29-1,38 (м), 1,38-1,45 (м), 1,53 (т, 1Н), 1,59-1,67 (м), 1,81-1,94 (м), 2,01 (д, 1Н), 2,11 (д, 1Н), 2,13-2,21 (м), 2,23-2,31 (м, 1Н), 2,58 (дд, 1Н, Н13), 2,78 (с, 1Н, Н7), 2,79 (д, 1Н), 3,44-3,49 (м, 2Н), 3,56 (д, 1Н), 3,67 (д, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 3,94 (д, 1Н), 5,63 (д, 1Н, Н5), 5,83-5,92 (м, 1Н, Н14), 7,81 (д, 2 Н, пиридил Н), 8,18 (с, 1Н, триазол), 8,79 (д, 2 Н, пиридил Н).

Масс-спектр: (Е81) т/Д=730,70 (М+Н).

Пример 174. (18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[(2В)-2,3,3-триметил-2-(метиламино)бутил]окси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота

Промежуточное соединение 34 (166 мг, 0,22 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (7,5 мл) в атмосфере азота. К полученному раствору добавляли Ы-[(1Е)-(диметиламино)метилиден]пиридин-4карбоксамид (47 мг, 0,27 ммоль) и полученный раствор нагревали до 90°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме. Полученный остаток растворяли в мета

- 52 018337 ноле и затем очищали методом ВЭЖХ (колонка 30x100 мм \Уа1егк 8ипйге, 5 мкм, УФ-детектор, 30-100% МеСЫ/вода с 0,05% ТФУК в течение 20 мин). Содержащие продукт фракции частично упаривали на роторном испарителе, затем замораживали и лиофилизовали в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (128 мг) в виде белого аморфного твердого вещества.

¹Н ЯМР (С12₃О1У 500 МГц, м.д.) δ 0,73 (с, 3Н), 0,77 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,78 (с, 3Н), 0,86 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,89 (с, 9Н), 0,89 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,91 (с, 3Н), 1,17 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,24-1,68 (м), 1,83-2,08 (м), 2,15-2,24 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,57 (дд, 1Н, частично перекрывается), 2,85 (с, 1Н), 3,15 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,50 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 3,56 (дд, 1=11,7 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,64 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,84 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 4,07 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 5,61 (м, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 8,82 (м, 2Н).

Масс-спектр: (Ε8Ι) т/х=744,32 (М+Н).

Пример 176.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1,2-диметилпропил]-14-[5-(5-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота

Ы-[(1Е)-(Диметиламино)метилиден]пиримидин-5-карбоксамид (13,8 мг, 0,077 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 33 (50,7 мг, 0,069 ммоль) в уксусной кислоте (1,0 мл, 17,47 ммоль). Реакционную смесь, представляющую собой светло-желтый раствор, дегазировали (2х) и помещали в атмосферу азота, после чего нагревали до 90°С. Через 30 мин ЬСМ8 и ¹Н ЯМР показали полную конверсию в продукт. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом и упаривали при пониженном давлении, получая светло-желтый остаток. Остаток растворяли в метаноле и очищали методом ВЭЖХ в две порции (~25 мг/порция) на колонке 30x150 мм 8ипПге Ргер С18 ОВЭ 10 мкм, элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% ТФУК. Общая скорость потока составляла 20 мл/мин; применяли методику ВЭЖХ с градиентом 20-100% ацетонитрил/вода в течение 17 мин, после чего следовала промывка ацетонитрилом в течение 2 мин. Содержащие продукт фракции объединяли, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток лиофилизовали из смеси этанола и бензола, получая указанное в заголовке соединение (29,0 мг) в виде белого твердого вещества.

^!Н ЯМР (С12₃О1У 500 МГц, м.д.) δ 0,78 (с, 3Н, Ме), 0,79 (д, 3Н, Ме), 0,80 (с, 3Н, Ме), 0,88 (д, 3Н, Ме), 0,88 (с, 9Н, т-Ви), 0,91 (с, 3Н, Ме), 0,92 (д, 3Н, Ме), 1,18 (с, 3Н, Ме), 1,22 (с, 3Н, Ме), 1,24-1,38 (м), 1,42-1,47 (м), 1,50-1,68 (м), 1,83-2,01 (м), 2,07-2,14 (м), 2,15-2,25 (м), 2,64 (дд, 1Н, Н13), 2,87 (с, 1Н, Н7), 2,94 (д, 1Н), 3,48 (д, 1Н), 3,58 (дд, 1Н), 3,66 (д, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 4,05 (д, 1Н), 5,62 (дд, 1Н, Н5), 5,79-5,86 (м, 1Н, Н14), 8,24 (с, 1Н, триазол), 9,21 (с, 2Н, АгН), 9,36 (с, 1Н, АгН).

Масс-спектр: (Ε8Ι) т/г=731,71 (М+Н).

Пример 181.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1Н)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота

К раствору промежуточного соединения 36 (710 мг, 0,95 ммоль) в уксусной кислоте (29 мл) добавляли N-[(1Ε)-(диметиламино)метилиден]пиридин-4-карбоксамид (186 мг, 1,05 ммоль) и смесь нагревали до 90°С в атмосфере азота. Через 0,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего упаривали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в метаноле (3 мл) и фильтровали через стеклянный фильтр. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (колонка 19x100 мм ^а!егк 8ииГ1ге, 5 мкм, УФ-детектор, 30-100% МеСЫ/вода с 0,05% ТФУК в течение 20 мин). Содержащие продукт фракции объединяли и частично упаривали на роторном испарителе, после чего замораживали и лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (500 мг) в виде белого аморфного твердого вещества.

- 53 018337 ¹Н ЯМР (ΟΌ₃ΟΌ, 500 МГц, м.д.) δ 0,78 (с, 3Н), 0,79 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,87 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,91 (д, 3Н, частично перекрывается), 0,92 (с, 3Н), 1,17 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,23-1,78 (м), 1,842,05 (м), 2,12-2,23 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,54 (дц, 1=13,8, 6,2 Гц, 1Н), 2,85 (с, 1Н), 2,88 (м, 1Н, частично перекрывается), 3,28-3,36 (м, 2Н, частично перекрывается), 3,43 (д, 1=11,2 Гц, 1Η), 3,50 (д, 1=12,1 Гц, 1Η), 3,56 (дд, 1=11,6, 1,6 Гц, 1Н), 3,63 (м, 1Н, частично перекрывается), 3,67 (д, 1Η, частично перекрывается), 3,76-3,86 (м, 3Н), 4,20 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,58 (м, 1Н), 5,93 (м, 1Н), 8,00 (ушир., 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,92 (ушир., 2Н).

Масс-спектр: (Ε8Ι) т/х=744.66 (М+Н).

Примеры 182-200.

Перечисленные далее соединения были получены методами, аналогичными описанным в предшествующих примерах:

- 54 018337

182	К.1 = Н А = /=Ν ю	(15,4аЛ,6а5,7Л,8Я, 10а/?, 10Ь/?, 12а7?, 14/?, 151?)-15-[[(2Я)-2-амино2,3-диметилбутил]окси]-8-[( 1 /?)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3пиридинил)-7/7-1,2,4-триазол-1-ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-4Я-1,4а-пропано-2/¥-фенантро[1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
Ή ЯМР (€ϋ30Ο, 600 МГц, м.д.) δ 0,77 (с, ЗН, Ме), 0,77 (д, ЗН, Ме), 0,78 (с, ЗН, Ме), 0,80 (д, ЗН, Ме), 0,83 (д, ЗН, Ме), 0,86 (д, ЗН, Ме), 0,86 (с, ЗН, Ме), 0,90 (д, ЗН, Ме), 1,17 (с, ЗН, Ме), 1,21 (с, ЗН, Ме), 1,22-1,35 (м), 1,40-1,45 (м), 1,49-1,66 (м), 1,68-1,75 (м), 1,81-1,98 (м), 2,05-2,11 (м), 2,13-2,22 (м), 2,55 (дд, ΙΗ, Н13), 2,85 (с, ΙΗ, Н7), 2,89 (д, 1Н), 3,44 (д, 1Н), 3,48 (д, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,61 (д, ΙΗ), 3,80 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 5,59 (дд, ΙΗ, Н5), 5,805,86 (м, ΙΗ, Н14), 7,67 (дд, 1Н, АгН), 8,17 (с, 1Н, триазол), 8,22 (д, 1Н, АгН), 8,74 (широкий,, 1Н, АгН), 8,94 (широкий, 1Н, АгН). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 716,74 (М+Н).

183	К1 = Ме А = /=Ν ю	(115,,4а/?,6а5,77?,8/?> 1 0а/?, 10Ь/?, 12ай, 14Й, 157?)-15- [ [(27?)-2,3диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8-[( 17?)-1.2диметилпропил]- 14-[5-(3-пиридинил)-7Н-1,2,4-триазол-1 -ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-4/7-1,4а-пропано-2/7-фенантро[1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
Ή ЯМР (СН3СЮ, 600 МГц, м.д.) δ 0,74 (с, ЗН, Ме), 0,77 (с, ЗН, Ме), 0,77 (д, ЗН, Ме), 0,81 (д, ЗН, Ме), 0,83 (д, ЗН, Ме), 0,85 (д, ЗН, Ме), 0,88 (с, ЗН, Ме), 0,90 (д, ЗН, Ме), 1,17 (с, ЗН, Ме), 1,21 (с, ЗН, Ме), 1,23-1,34 (м), 1,40-1,45 (м), 1,49-1,66 (м), 1,81-1,98 (м), 2,02-2,08 (м), 2,13-2,22 (м), 2,37 (с, ЗН, ΝΜβ), 2,58 (дд, ΙΗ, Н13), 2,85 (с, ΙΗ, Н7), 2,99 (д, 1Н), 3,45 (д, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,63 (д, 1Н), 3,64 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 5,60 (дд, ΙΗ, Н5), 5,79-5,85 (м, ΙΗ, Н14), 7,72 (широкий,, 1Н, АгН), 8,19 (с, 1Н, триазол), 8,27 (д, 1Н, АгН), 8,79 (широкий,, 1Н, АгН), 8,99 (широкий, 1Н, АгН). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 730,76 (М+Н).

184	ΚΙ-Η А =	(15,4а7?,6а5,77?, 87?, 1 ОаЯ, 10Ь7?, 12 а/?, 147?, 157?)-15- [ [(2/?)-2-амино2,3 -диметилбутил] окси] -8-[( ]/?)-!,2-диметилпропил]-14-[5 -(4пиридинил)-7Я-1,2,4-триазол-1-ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-47/-1,4а-пропапо-27/-фепаитро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
Ή ЯМР (СН3ОО, 600 МГц, м.д.) δ 0,76 (с, ЗН, Ме), 0,77 (д, ЗН, Ме), 0,77 (с, ЗН, Ме), 0,80 (д, ЗН, Ме), 0,82 (д, ЗН, Ме), 0,86 (д, ЗН, Ме), 0,86 (с, ЗН, Ме), 0,90 (д, ЗН, Ме), 1,17 (с, ЗН, Ме), 1,21 (с, ЗН, Ме), 1,23-1,35 (м), 1,41-1,45 (м), 1,49-1,66 (м), 1,68-1,75 (м), 1,81-1,98 (м), 2,05-2,11 (м), 2,13-2,22 (м), 2,57 (дд, ΙΗ, Н13), 2,85 (с, ΙΗ, Н7), 2,86 (д, 1Н), 3,46 (д, 1Н), 3,49 (д, 1Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,66 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 5,60 (дд, ΙΗ, Н5), 5,865,92 (м, ΙΗ, ΗΙ4), 7,88 (д, 2Н, АгН), 8,20 (с, 1Н, триазол), 8,83 (широкий д, 2Н, АгН). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 716,74 (М+Н).
185	КЗ = Ме ю	(15,4а/?,6а5,7/?,8/?, 1 ОаЯ, 1 ОЬ/?, 12а/?, 147?, 157?)-15- [[(2/?)-2,3диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8-[( 1/?)-1,2диметилпропил] -14-[5-(4-пиридинил )-1Н-1,2,4-триазол-1 - и л ] 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-4/7-1,4а-пропано-277-фенантро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота

- 55 018337

Ή ЯМР (СОзОЦ 600МГц, м.д.) δ 0,72 (с, ЗН, Ме), 0,77 (д, ЗН, Ме), 0,77 (с, ЗН, Ме), 0,81 (д, ЗН, Ме), 0,83 (д, ЗН, Ме), 0,86 (д, ЗН, Ме), 0,88 (с, ЗН, Ме), 0,90 (д, ЗН, Ме), 1,17 (с, ЗН, Ме), 1,21 (с, ЗН, Ме), 1,23-1,34 (м), 1,41-1,45 (м), 1,48-1,65 (м), 1,84-1,98 (м), 2,03-2,08 (м), 2,16-2,21 (м), 2,37 (с, ЗН, ΝΜε), 2,60 (дд, ΙΗ, Н13), 2,85 (с, ΙΗ, Н7), 2,95 (д, 1Н), 3,47 (д, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,64 (д, 1Н), 3,68 (д, 1Н), 3,77 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 5,62 (дд, ΙΗ, Н5), 5,88 (м, ΙΗ, Н14), 7,90 (ушир. д, 1Н, пиридил Н), 8,21 (с, 1Н, триазол) и 8,83 (ушир. д, 1Н, пиридил Н).

Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 730,76 (М+Н)

186	К1 = Ме А = ю	(15,4аЛ,6а5,7Я,8Я, 1 ОаЛ, 1ОЪЯ, 12аЛ, 14Л,15/?)-15-[[(2Я)-2,3диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8-[( 1 А)-1,2диметилпропил]-14-[5-(2 -пиридинил )-]//-1,2,4-триазол-1 -ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-4/7-1,4а-пропано-2Я-фенантро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
Ή ЯМР (СОзОН, 600МГц, м.д.) δ 0,68 (с, ЗН, Ме), 0,76 (с, ЗН, Ме), 0,76 (д, ЗН, Ме), 0,85 (д, ЗН, Ме), 0,85 (с, ЗН, Ме), 0,86 (с, ЗН, Ме), 0,89 (с, ЗН, Ме), 0,90 (д, ЗН, Ме), 1,14 (с, ЗН, Ме), 1,21 (с, ЗН, Ме), 1,23-1,34 (м), 1,41-1,45 (м), 1,48-1,65 (м), 1,80-1,94 (м), 2,01 (м), 2,122,21 (м), 2,29 (с, ЗН, ΝΜβ), 2,56 (дд, ΙΗ, Н13), 2,83 (с, ΙΗ, Н7), 3,14 (д, 1Н), 3,47 (д, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,65 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 4,16 (д, 1Н), 5,44 (дд, ΙΗ, Н5), 6,72 (м, ΙΗ, Н14), 8,21 (с, 1Н, триазол), 7,53 (ушир. д, 1Н, пиридил Н), 8,00 (ушир. д, 1Н, пиридил Н ), 8,06 (ушир. д, 1Н, пиридил Н ), 8,12 (ушир, д, 1Н, пиридил Н) и 8,86 (ушир. д, 1Н, пиридил Н), Масс-спектр: (Ε8Ϊ) т/ζ = 730,51 (М+Н)

187	Ш = Н А = Ν=\ ю 4---N	(1^4аЯ,6а5,7ЙЖ10аЯ,10ЬЯ,12аЯ, 14Я,157?)-15-[[(2Л)-2-амино- 2,3 -диметилбутил]окси] -8-[(1 К}-1,2-диметилпропил]-14-(5пиразинил-Ш-1,2,4-триазол-1 -ил)- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-477-1,4а-проиано-2//-фенантро[ 1,2-с]пиран-7 карбоновая кислота
Ή ЯМР (СОзОЕ), 600 МГц, м.д.) δ 0,67 (с, ЗН, Ме), 0,76 (д, ЗН, Ме), 0,77 (с, ЗН, Ме), 0,79 (д, ЗН, Ме), 0,80 (д, ЗН, Ме), 0,85 (д, ЗН, Ме), 0,88 (с, ЗН, Ме), 0,89 (д, ЗН, Ме), 1,14 (с, ЗН, Ме), 1,20 (с, ЗН, Ме), 1,22-1,37 (м), 1,40-1,45 (м), 1,48-1,55 (м), 1,58-1,65 (м), 1,69-1,76 (м), 1,81-1,95 (м), 2,12-2,22 (м), 2,58 (дд, ΙΗ, Н13), 2,83 (с, ΙΗ, Н7), 2,98 (д, 1Н), 3,47 (д, 1Н), 3,52 (д, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,64 (д, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 5,46 (дд, ΙΗ, Н5), 6,686,74 (м, ΙΗ, Н14), 8,16 (с, 1Н, триазол), 8,72 (д, 1Н, АгН), 8,78 (дд, 1Н, АгН), 9,28 (д, 1Н, АгН). Масс-спектр: (ΕδΙ) т/ζ = 717,72 (М+Н).
188	К1 = Н А =	(15,4а/?,6а5,7/?, 8/?, 1 ОаЯ, 10Ь2?, 12аЯ, 14Λ, 157?)-15- [[(2А)-2-амино2,3-диметилбутил] окси]-8- [(1/?)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4пиридазинил)- 777-1,2,4-триазол-1 -ил]- 1,6,6а, 7,8,9,10,10а, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-47У-1,4а-пропано-2Я-фенантро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота

- 56 018337

Ή ЯМР (СОзОЭ, 500 МГц, м.д.) δ 0,74 (с, ЗН, Ме), 0,79 (д ЗН, Ме), 0,80 (с, ЗН, Ме), 0,82 (д, ЗН, Ме), 0,85 (д, ЗН, Ме), 0,88 (д, ЗН, Ме), 0,90 (с, ЗН, Ме), 0,92 (д, ЗН, Ме), 1,19 (с, ЗН, Ме), 1,23 (с, ЗН, Ме), 1,24-1,38 (м), 1,43-1,48 (м), 1,50-1,69 (м), 1,70-1,79 (м), 1,83-2,01 (м), 2,07-2,14 (м), 2,16-2,25 (м), 2,64 (дд, ΙΗ, Н13), 2,87 (с, ΙΗ, Н7), 2,87 (д, 1Н), 3,50 (д, 1Н), 3,53 (д, 1Н), 3,58 (дд, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 5,62 (дд, ΙΗ, Н5), 5,855,92 (м, ΙΗ, Н14), 8,11 (дд, 1Н, АгН), 8,27 (с, 1Н, триазол), 9,47 (д, 1Н, АгН), 9,62 (широкий д, 1Н, АгН).

Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 717,73 (М+Н),

189	ΡΙ = Н А = Ν=Ν ^40	(15,4аЯ,6а5,7Я,8Я, 1 ОаЯ, 1ОЬЯ, 12а/?, 14Я, 15/?)-15-[[(2Я)-2-амино2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-(5-(3пиридазинил)- 1Н-1,2,4-триазол- 1-ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1ОЪ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а, 8,10атетраметил-4//-1,4а-пропано-2Я-фенантро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
Ή ЯМР (СЕРОВ, 600 МГц, м.д.) δ 0,68 (с, ЗН, Ме), 0,76 (с, ЗН, Ме), 0,77 (д, ЗН, Ме), 0,81 (д, ЗН, Ме), 0,83 (д, ЗН, Ме), 0,85 (д, ЗН, Ме), 0,89 (д, ЗН, Ме), 0,89 (с, ЗН, Ме), 1,14 (с, ЗН, Ме), 1,20 (с, ЗН, Ме), 1,22-1,35 (м), 1,40-1,44 (м), 1,48-1,54 (м), 1,58-1,65 (м), 1,75-1,95 (м), 2,12-2,22 (м), 2,58 (дд, ΙΗ, Н13), 2,83 (с, ΙΗ, Н7), 3,01 (д, ΙΗ), 3,44 (д, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,57 (д, 1Н), 3,63 (д, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 4,12 (д, 1Н), 5,46 (дд, 1 Η, Н5), 6,55-6,61 (м, ΙΗ, Н14), 7,94 (дд, 1Н, АгН), 8,19 (с, 1Н, триазол), 8,30 (дд, 1Н, АгН), 9,33 (дд, 1Н, АгН). Масс-спектр: (ЕЗГ) т/ζ = 717,72 (М+Н).

190	м = н А = Ν=\	(15,4аЯ,6а5,7Я,8Я, 1 ОаЯ, 1 ОЬЯ, 12аЯ, 14Я, 15Я)-15-[[(2/?)-2-амино2,3-диметилбутил]окси]-8-[( 1Я)-1,2-диметилпропил]-14-(5-(4пиримидинил )-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-427-1,4а-пропано-2//-фенан1ро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
Ή ЯМР (СП3ОВ, 500 МГц, м.д.) δ 0,67 (с, ЗН, Ме), 0,79 (д, ЗН, Ме), 0,80 (с, ЗН, Ме), 0,81 (д, ЗН, Ме), 0,82 (д, ЗН, Ме), 0,88 (д, ЗН, Ме), 0,91 (с, ЗН, Ме), 0,92 (д, ЗН, Ме), 1,17 (с, ЗН, Ме), 1,22 (с, ЗН, Ме), 1,24-1,39 (м), 1,42-1,48 (м), 1,50-1,58 (м), 1,61-1,69 (м), 1,70-1,78 (м), 1,83-1,98 (м), 2,14-2,25 (м), 2,62 (дд, ΙΗ, Н13), 2,86 (с, ΙΗ, Н7), 2,98 (д, 1Н), 3,52 (д, 1Н), 3,54 (д, 1Н), 3,60 (дд, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 4,11 (д, 1Н), 5,50 (дд, ΙΗ, Н5), 6,947,01 (м, ΙΗ, Н14), 8,17 (дд, 1Н, АгН), 8,19 (с, 1Н, триазол), 9,01 (д, 1Н, АгН), 9,36 (д, 1Н, АгН). Масс-спектр: (Е8Г) т/ζ = 717,74 (М+Н).
191	ш = н А = /=Ν ю 4---N	(15,4а5,6а5,75,85, 1 ОаЯ, 1ОЬЯ, 12аЯ, 14Я, 15Я)-15-[ [(2Я)-2-амино2,3-диметилбутил]окси]-8-[( 1Я)-1,2-диметилпропил]-14-(5-(5пиримидинил)-1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-42/-1,4а-пропано-2//-фенантро[1,2-с]пиран-7карбоновая кислота

- 57 018337 ’н ЯМР (СОзОП, 600 МГц, м.д.) 5 0,77 (с, 6Н, 2Ме), 0,77 (д, ЗН, Ме), 0,81 (д, ЗН, Ме), 0,83 (д, ЗН, Ме), 0,86 (д, ЗН, Ме), 0,87 (с, ЗН, Ме), 0,90 (д, ЗН, Ме), 1,17 (с, ЗН, Ме), 1,21 (с, ЗН, Ме), 1,22-1,35 (м), 1,40-1,45 (м), 1,48-1,66 (м), 1,69-1,76 (м), 1,81-1,97 (м), 2,04-2,11 (м), 2,13-2,22 (м), 2,57 (дд, ΙΗ, Н13), 2,84 (с, ΙΗ, Н7), 2,88 (д, 1Н), 3,46 (д, 1Н), 3,50 (д, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,61 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 4,01 (д, 1Н), 5,58 (дд, ΙΗ, Н5), 5,77-5,83 (м, 1Н, Н14), 8,21 (с, 1Н, триазол), 9,19 (с, 2Н, АгН), 9,34 (с, 1Н, АгН),

Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 717,79 (М+Н).

192	К1 = Н А = Ν=\ нО N--'	(15,4аЛ,6а5,7Я,8Я, 1 ОаЯ, 1ОЪЯ, 12аЯ, 14Я, 15Л)-15 -[[(2Л)-2-амино2,3-диметилбутил]окси]-8-[( 1 /?)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(2пиримидинил)-/#-1,2,4-триазол-1 -ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЪ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-477-1,4а-пропано-2Я-фенантро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
'н ЯМР (СОзСЮ, 600 МГц, м.д.) δ 0,68 (с, ЗН, Ме), 0,76 (д, ЗН, Ме), 0,77 (с, ЗН, Ме), 0,78 (д, ЗН, Ме), 0,81 (д, ЗН, Ме), 0,85 (д, ЗН, Ме), 0,87 (с, ЗН, Ме), 0,89 (д, ЗН, Ме), 1,15 (с, ЗН, Ме), 1,20 (с, ЗН, Ме), 1,22-1,36 (м), 1,40-1,45 (м), 1,48-1,56 (м), 1,58-1,65 (м), 1,68-1,75 (м), 1,81-1,97 (м), 2,12-2,22 (м), 2,63 (дд, ΙΗ, Н13), 2,84 (с, ΙΗ, Н7), 2,88 (д, 1Н), 3,46 (д, 1Н), 3,49 (д, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,66 (д, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 5,49 (дд, ΙΗ, Н5), 6,686,74 (м, ΙΗ, Н14), 7,58 (т, 1Н, АгН), 8,17 (с, 1Н, триазол), 9,00 (д, 2Н, АгН). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 717,76 (М+Н).
197	М=Н ф	(15,4аЯ,6а5,7Я,8Я, 1 ОаЯ, 1ОЬЯ, 12аЯ, 14Я,15Я)-15-[ [(2Я)-2-амино- 2,3-диметилбутил]окси]-14-[5-(3-фтор-4-пиридинил)-7Я-1,2,4триазол- 1 -ил]-8-[(1 Я)-1,2-диметилпропил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЪ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-477-1,4а-пропано-2//-фенантро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота

'Н ЯМР (СО₃СЮ, 600 МГц, м.д.) δ 0,77 (с, ЗН, Ме), 0,77 (д, ЗН, Ме), 0,82 (д, ЗН, Ме), 0,82 (с, ЗН, Ме), 0,85 (д, ЗН, Ме), 0,85 (с, ЗН, Ме), 0,85 (д, ЗН, Ме), 0,90 (д, ЗН, Ме), 1,17 (с, ЗН, Ме), 1,21 (с, ЗН, Ме), 1,23-1,34 (м), 1,40-1,45 (м), 1,49-1,66 (м), 1,69-1,76 (м), 1,79-1,91 (м), 1,93-1,98 (м), 2,00-2,06 (м), 2,13-2,22 (м), 2,54 (дд, ΙΗ, Н13), 2,85 (с, ΙΗ, Н7), 2,88 (д, 1Н), 3,43 (д, 1Н), 3,47 (д, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,56 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 3,98 (д, 1Н), 5,53 (дд, 1Н, Н5), 5,53-5,59 (м, ΙΗ, Н14), 7,72 (т, 1Н, АгН), 8,24 (с, 1Н, триазол), 8,65 (широкий, , 1Н, АгН), 8,78 (широкий, 1Н, АгН).

Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 734,61 (М+Н),

Примеры 201-209.

Перечисленные далее соединения были получены методами, аналогичными описанным в предшествующих примерах:

- 58 018337

201	А = /=Ν ю	(15,4а2?,6а5,72?,82?, 1 ОаЯ, 10Ь2?, 12а2?, 142?, 152?)-15-[[(2/?)-2-амино2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(12?)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3пиридинил)-///-1,2,4-триазол-1 -ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-42/-1,4а-пропано-222-фенантро[1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
’Н ЯМР (СО3ОГ), 600МГц, м.д.) δ 0,77 (с, ЗН, Ме), 0,77 (д, ЗН, Ме), 0,77 (с, ЗН, Ме), 0,86 (с, 9Н, Ме), 0,86 (д, ЗН, Ме), 0,87 (с, ЗН, Ме), 0,90 (д, ЗН, Ме), 1,17 (с, ЗН, Ме), 1,21 (с, ЗН, Ме), 1,23-1,34 (м), 1,41-1,45 (м), 1,48-1,65 (м), 1,82-1,98 (м), 2,06-2,11 (м), 2,14-2,21 (м), 2,59 (дд, ΙΗ, ΗΙ3), 2,85 (с, ΙΗ, Н7), 2,91 (д, 1Н), 3,44 (д, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,63 (д, 1Н), 3,65 (д, 1Н), 3,81 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 5,61 (дд, ΙΗ, Н5), 5,82 (м, ΙΗ, Н14), 7,74 (ушир. д, 1Н, пиридил Н), 8,18 (с, 1Н, триазол), 8,28 (д, 1Н, пиридил Н), 8,82 (ушир. д, 1Н, пиридил Н) и 9,02 (ушир. д, 1Н, пиридил Н). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 730,71 (М+Н)

202	ю	(1,5,4а2?,6а5',77?,82?, 1 0а2?, 10Ь2?, 12а2?, 142?, 152?)-15-[[(22?)-2-амино2,3,3 -триметилбутил]окси] -8-[( 1 К)-1,2-диметилпроп ил]-14-[5 -(4пиридазинил)-2Я-1,2,4-триазол-1 -ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-4/2-1,4а-пропано-27/-фенантро[ 1,2-с] пиран-7карбоновая кислота
Н ЯМР (СИзОИ, 600МГц, м.д.) δ 0,71 (с, ЗН, Ме), 0,77 (д, ЗН, Ме), 0,77 (с, ЗН, Ме), 0,85 (с, 9Н, Ме), 0,85 (д, ЗН, Ме), 0,88 (с, ЗН, Ме), 0,90 (д, ЗН, Ме), 1,17 (с, ЗН, Ме), 1,21 (с, ЗН, Ме), 1,23-1,34 (м), 1,41-1,45 (м), 1,48-1,65 (м), 1,82-1,98 (м), 2,06-2,11 (м), 2,14-2,21 (м), 2,56 (дд, ΙΗ, Н13), 2,85 (с, ΙΗ, Н7), 2,87 (д, 1Н), 3,48 (д, 1Н), 3,57 (дд, 1Н), 3,66 (д, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 5,63 (дд, ΙΗ, Н5), 5,85 (м, ΙΗ, Н14), 8,08 (дд, 1Н, пиридазинил Н), 8,24 (с, 1Н, триазол), 9,46 (ушир. д, 1Н, пиридазинил Н) и 9,60 (ушир. д, 1Н, пиридазинил Н). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 731,50 (М+Н)

203	А = ._/=\	(15,4а2?,6а5,72?,82?, 10а2?, 10Ъ2?, 12а2?, 142?, 152?)-15-[[(2Я)-2-амино2,3,3-триметилбутил]окси]-8- [(12?)-1,2-диметилпропил]-14-[5 -(4пиримидинил)-222-1,2,4-триазол- 1-ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,1 Оа, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а, 8,10атетраметил-422-1,4а-пропано-222-фенантро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
Ή ЯМР (СОзОП, 600 МГц, м.д.) 6 0,64 (с, ЗН, Ме), 0,76 (д, ЗН, Ме), 0,77 (с, ЗН, Ме), 0,82 (с, 9Н,т-Ви), 0,85 (д, ЗН, Ме), 0,89 (д, ЗН, Ме), 0,90 (с, ЗН, Ме), 1,14 (с, ЗН, Ме), 1,20 (с, ЗН, Ме), 1,22-1,37 (м), 1,40-1,45 (м), 1,48-1,55 (м), 1,58-1,65 (м), 1,81-1,96 (м), 2,12-2,22 (м), 2,62 (дд, ΙΗ, Н13), 2,83 (с, ΙΗ, Н7), 2,99 (д, 1Н), 3,49 (д, 1Н), 3,58 (дд, 1Н), 3,68 (д, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 4,10 (д, 1Н), 5,48 (дд, ΙΗ, Н5), 6,93-6,99 (м, ΙΗ, Н14), 8,15 (дд, 1Н, АгН), 8,17 (с, 1Н, триазол), 8,99 (д, 1Н, АгН), 9,34 (д, 1Н, АгН). Масс-спектр: (Ε5Ι) т/ζ = 731,59 (М+Н).

208

А =

(15,4а2?,6а5,72?,82?, 10а2?, 10Ь2?, 12аЯ, 142?, 152?)-15-[[(22?)-2-амино2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(12?)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3фтор-4-пиридинил )-222-1,2,4-триазол-1 -ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а, 8,10а-

- 59 018337 гетраметил-477-1,4а карбоновая кислота

пиридил Η), 8,25 (с, 1Н, триазол), 8,66 (д, 1Н, пиридил Н) и 8,76 (д, 1Н, пиридил Н). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 748,55 (М+Н)

209	сг	(15,4а/?,6а£,7Я,8Я, 1 ОаЯ, 1ОЪТ?, 12аЯ, 147?, 157?)-15-[[(27?)-2-амино- 2,3,3-триметилбутил]окси]-14- [5-(3 -хлор-4-пиридинил )-1Н-1,2,4триазол-1-ил]-8-[(17?)-1,2-диметилпропил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-4Я-1,4а-пропано-277-фенантро[1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
Ή ЯМР (СГнОП, 600МГц, м.д.) δ 0,75 (с, ЗН, Ме), 0,76 (д, ЗН, Ме), 0,85 (д, ЗН, Ме), 0,89 (д, ЗН, Ме), 0,89 (с, ЗН, Ме), 0,90 (с, 9Н, Ме), 0,93 (с, ЗН, Ме), 1,15 (с, ЗН, Ме), 1,21 (с, ЗН, Ме), 1,22-1,31 (м), 1,39-1,44 (м), 1,50-1,64 (м), 1,80-1,96 (м), 2,10-2,21 (м), 2,48 (дд, 1Н, Н13), 2,84 (с, ΪΗ, Н7), 3,18 (д, 1Н), 3,42 (д, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,78 (д, 1Н), 4,09 (д, 1Н), 5,47 (дд, ΙΗ, Н5), 5,50 (м, ΙΗ, Н14), 7,62 (дд, 1Н, пиридил Н), 8,23 (с, 1Н, триазол), 8,71 (д, 1Н, пиридил Н) и 8,86 (с, 1Н, пиридил Н).

Примеры 240-249.

Перечисленные далее соединения были получены методами, аналогичными описанным в предшествующих примерах:

240

К1 = Н КП = Н Ш11 = Ме «IV = Ме

(15,4а7?,ба5,777,87?, 10а/?, 10Ь7?,12а/7,147?, 157?)-15-(2-амино-2метилпропокси)-8-[( 17?)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)1Н-1,2,4-триазол-1 -ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1ОЪ, 11,12,12а-додекагидро1,6а, 8,1 Оа-тетраметил-477-1,4а-пропано-2/7-фенантро[ 1,2-с]пиран-7 карбоновая кислота

- 60 018337

- 61 018337 'Н ЯМР (МеОН-сШ 500МГц, м.д., некоторые сигналы) δ 0,80 (м, 9Н), 0,90 (м, 9Н), 1,00 (с, 9Н), 1,20 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН), 2,84 (с, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 5,62 (м, 1Н), 5,90 (м, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,82 (д, 2Н)

Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 759 (М+Н).

248	ΚΙ = Εΐ КП = Н К1П = т-Ви К1У = Ме	(1 5,4аЯ,ба5,7ЯЖ 1 ОаЯ, 10Ъ/?, 12а/?,14Я, 15/?)-8-[( 17?)-1,2диметилпропил] -15 -[ [(2/?)-2-(этиламино)-2,3,3триметилбутил]окси]-14-[5-(4-пиридинил)-/Я-1,2,4-триазол-1-ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЪ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,1 Оатетрамети л-477-1,4а-пропано-2Я-фенантро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
’Н ЯМР (МеОН-Щ, 500МГц, м.д., некоторые сигналы) δ 0,72 (с, ЗН), 0,75 (м, 6Н), 0,90 (м, 18Н), 1,18 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,83 (с, 1Н), 5,60 (м, 1Н), 5,83 (м, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 8,80 (д, 2Н). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 759 (М+Н).

249	К1 = н-Рг КН = Н КП I = т-Ви К1У = Ме	(18АаК,6а8,7К,^1{, 1 ОаЛ, 1 ОЬ/?, 12а/?, 14Λ, 15Я)-8-[( 1/?)-1,2диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-/Я-1,2,4-триазол-1 -ил]-15[[(27? )-2,3,3 -триметил-2-(пропиламино)бутил]окси]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6 а,8,10атетрамстил-4Я-1,4а-пропано-2Я-фенантро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
'Н ЯМР (МеОН-Щ, 500 МГц, м.д., некоторые сигналы) 'Н ЯМР (МеОН-Щ, 500 МГц, м.д.) δ 0,80 (м, 9Н), 0,90 (м, 21Н), 1,20 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 2,84 (2, 1Н), 5,62 (м, 1Н), 5,90 (м, 1Н) 7,82 (д, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,83 (д, 2Н). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/г = 773 (М+Н).

Примеры 250, 251.

Перечисленные далее соединения были получены методами, аналогичными описанным в предше ствующих примерах:

_К|/ ''κ'^ν

250

К1 = Ме КП = Н К1П=т-Ви К1У = Ме

(15,4а/?, 6а5,7/?, 87?, 10а/?, ЮЬЛ, 12а/?, 147?, 15Я)-8-[(1Я)-1,2диметилпропил]-14-[5-(3-фтор-4-пиридинил)-/Я-1,2,4-триазол-1 ил]-15-[[(27?)-2,3,3-триметил-2-(метиламино)бутил]окси]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЪ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-4Я-1,4а-пропано-2Я-фенантро[1,2-с]пиран-7карбоновая кислота

'Н ЯМР (ΰϋϊΟΌ, 500 МГц, м.д.) δ 0,77 (с, ЗН), 0,78 (с, ЗН), 0,78 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,86 (д, 1 = 6,7 Гц, ЗН), 0,91 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,91 (с, ЗН), 0,91 (с, 9Н), 1,17 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,23- 1,67 (м), 1,82 - 2,0 (м), 2,13- 2,23 (м, 2Н), 2,50 (дд, 1 = 13,6 Гц, 5,8 Гц, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,85 (с, 1Н), 3,22 (д, 1 = 11,2 Гц, 1Н), 3,48 (д, 1 = 11,9 Гц, 1Н), 3,53 (АВ, 2Н), 3,61 (д, 1 = 12,3 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1 = 11,1 Гц, 1Н), 4,05 (д, 1 = 9,8 Гц, 1Н), 5,51 (м, 1Н), 5,59 (м, 1Н), 7,72 (м, ΙΗ), 8,25 (м, 1Н), 8,66 (м, 1Н), 8,79 (м, 1Н). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 762,96 (М+Н).

251	Ю = Н Ю1 = Н ΚΙΙΙ = с-Рг ΚΙΥ = Ме	(15,4а/?,6а5,7/?,8Л, 1 ОаЯ, 1 ОЪ/?, 12аЯ, 14/?, 157?)-15 -[[(2/?)-2-амино-2циклопропилпропил]окси] -8-[( 1 /?)-1,2-диметилпропил]-14-(5-(3фтор-4-пиридинил)-7Я-1,2,4-триазол-1-ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6 а,8,1 Оа-тетраметил4Я-1,4а-пропано-2Я-фснантро[1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота
1Н ЯМР (МеОН-04, 500МГц, м.д., некоторые сигналы) δ 0,28 (м, 1Н), 0,50 (м, ЗН), 2,83 (с, 1Н), 5,58 (м, 2Н), 7,72 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,62 (м, 1Н), 8,79 (м, 1Н). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 732 (М+Н).

- 62 018337

Примеры 252-259.

Перечисленные далее соединения были получены методами, аналогичными описанным в предшествующих примерах:

и

252	К.1 = Н ю	(15,4аЯ,6а5,7Я,8/?, 1 ОаЯ, 1ОЪЯ, 12аЯ, 14λ, 15Л)-15- [(4аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-8-[(1 А)-1,2диметилпропил] -14-[5-(4-пнридинил)- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а, 10Ь, 11,12,12а-додекагидро-1,6а, 8,10атетраметил-4/Ы ,4а-пропа1Ю-2Я-фепантро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
'Н ЯМР (СГЗзОО, 500 МГц, м.д.) δ 0,79 (с, ЗН), 0,80 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,88 (д, 1 = 6,6 Гц, ЗН), 0,90 (с, ЗН), 0,91 (д, 1 - 6,6 Гц, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 1,23 -1,68 (м), 1,82 2,00 (м), 2,07 (м, 1Н), 2,14 - 2,23 (м, 2Н), 2,55 (дд, I = 13,8, 6,5 Гц, 1Н), 2,86 (с, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 3,30-3,36 (м), 3,49 (д, 1 = 11,9 Гц, 1Н), 3,53-3,61 (м, ЗН), 3,65 (д, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,83 (д, 1 = 12,1 Гц, 1Н), 4,08 (д, 1 = 9,8 Гц, 1Н), 5,59 (м, 1Н), 5,90 (м, 1Н), 7,83 (дд, 1 = 4,8,1,6 Гц, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,83 (д, 1 = 6,1 Гц, 2Н). Масс-спектр: (Ε5Ι) т/ζ = 730,81 (М+Н)

- 63 018337

- 64 018337

Ή ЯМР (СНзСЮ, 500 МГц, м.д.) δ 0,79 (с, ЗН), 0,79 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,87 (д, I = 6,7 Гц, ЗН), 0,89 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,92 (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 1,23 -1,68 (м), 1,83 - 1,97 (м), 2,13 - 2,23 (м, 2Н), 2,57 (дд, I = 13,3, 6,4 Гц, 1Н),2,822,89 (м, 2Н), 3,27 - 3,35 (м), 3,38 (д, I = 10,3 Гц, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,52 (д, 3 = 11,9 Гц, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,66 -- 3,74 (м, 2Н), 3,91 (д, 3 = 11,9 Гц, 1Н), 4,19 (д, I - 9,8 Гц, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 8,17 (д, I = 5,3 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 9,01 (д, I = 5,3 Гц, 1Н), 9,35 (с, 1Н). Масс-спектр: (Ε8Ι) от/ζ = 731,82 (М+Н)'

257	XI = Н А = ΗΖ) \---N	(15,4аЛ,6а5,7Л,8Л, 1 0а/< 1ОЬЛ, 12аЛ, 14Я, 153?)-15-[(4аминотетрагидро-2Я-пиран-4-ил)метокси]-8-[( 17?)-1,2диметилпропил]-14-[ 5-(5 -пиримидинил)-///-1,2,4-триазол-1 -ил]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-4//-1,4а-пропано-2//-фенантро[ 1,2-с]пиран-7карбоновая кислота
'Н ЯМР (СОзОЭ, 500 МГц, м.д.) δ 0,78 (с, ЗН), 0,79 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,87 (д, 1 = 6,6 Гц, ЗН), 0,91 (с, ЗН), 0,92 (д, ЗН, частично перекрывается), 1,18 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 1,23 -1,68 (м), 1,83 - 1,98 (м), 2,07 (м, 1Н), 2,13 - 2,23 (м, 2Н), 2,55 (дд, 1 = 13,7, 6,0 Гц, 1Н), 2,86 (с, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 3,32 - 3,39 (м), 3,50 (д, I = 12,3 Гц, 1Н), 3,53 - 3,63 (м, ЗН), 3,73 (м, 1Н), 3,85 (д, 3 = 12,1 Гц, 1Н), 4,10 (д, 3 = 9,8 Гц, 1Н), 5,56 (м, 1Н), 5,83 (м, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 9,20 (с, 2Н), 9,36 (с, 1Н). Масс-спектр: (Ε8Ι) т/ζ = 731,84 (М+Н)

258	КЗ = Ме А = . /=\	(15,4аЛ,6а5,7/?,8Л, 1 ОаЯ, 1ОЬЯ, 12аЯ, 14Я, 15/?)-8- [(1 Я)-1,2диметилпропил]-14-[5 -(4-пиримидинил)- ΙΗ-1,2,4-триазол-1 -ил]15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2//-пиран-4-ил]метокси]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1ОЪ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,1 Оатетраметил-4/ϊ-1,4а-пропано-2//-фенантро[ 1,2-с]пиран-7 карбоновая кислота
'Н ЯМР (СТЬСЮ, 500 МГц, м.д.) δ 0,78 (с, ЗН), 0,78 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,87 (д, 3 = 6,7 Гц, ЗН), 0,91 (д, 3 = 6,8 Гц, ЗН), 0,94 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 1,23 -1,68 (м), 1,77 - 1,97 (м), 2,02 - 2,23 (м, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 2,57 (дд, 3 = 13,3, 6,4 Гц, 1Н), 2,85 (с, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,30 - 3,35 (м), 3,50 (д, 3 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 - 3,62 (м, ЗН), 3,69 (д, 3 = 11,4 Гц, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,83 -3,89 (м,2Н), 4,31 (д, 3 = 9,8 Гц, 1Н), 5,46 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 8,17 (дд, 3 = 5,3, 1,4 Гц, 1Н), 8,23 (с, Ш), 9,01 (д, 3 = 5,2 Гц, 1Н), 9,35 (д, 3 = 1,2 Гц, 1Н) Масс-спектр: (Ε5Ι) т/ζ = 745,87 (М+Н)
259	К1 = Ме А = ζ=Ν ю λ---N	(15,4аЯ,6а5,7Я, 8Я, 1 ОаЯ, 1ОЬЯ, 12аЯ, 14Я, 15Я)-8-[(1Я)-1,2диметилпропил]-14-[5-(5-пирим идинил)- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил]15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2//-пиран-4-ил]метокси]- 1,6,6а,7,8,9,10,10а, 1 ОЬ, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10атетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Я-фенантро[1,2-с]пиран-7карбоновая кислота

'Н ЯМР (СОзОЭ, 500 МГц, м.д.) δ 0,78 (с, ЗН), 0,79 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,87 (д, 1 = 6,6 Гц, ЗН), 0,91 (д, ЗН, частично перекрывается), 0,93 (с, ЗН), 1,17 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 1,23 -1,37 (м), 1,44 (м, 1Н), 1,50-1,71 (м), 1,77 (м, 1Н), 1,82- 2,05 (м), 2,13-2,25 (м, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,56 (дд, I = 13,8, 7,8 Гц, 1Н), 2,86 (с, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,32 - 3,37 (м), 3,47 (д, 3 = 11,2 Гц, 1Н), 3,51 (д, I = 12,4 Гц, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,60 - 3,67 (м, 2Н), 3,76 3,83 (м, 2Н), 3,86 (д, I = 12,5 Гц, 1Н), 4,22 (д, I = 9,6 Гц, 1Н), 5,58 (м, 1Н), 5,83 (м, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 9,21 (с, 2Н), 9,37 (с, 1Н).

Масс-спектр: (Ε5Ι) т/ζ = 745,87 (М+Н)

- 65 018337

Пример 260.

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1,2-диметилпропил]-14-[5-(1-оксидо-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота

Раствор (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновой кислоты (пример 173, 42,2 мг, 0,05 ммоль) и 90%-ной мета-хлорпербензойной кислоты (42,2 мг, 0,22 ммоль) в дихлорэтане (2,0 мл) продували азотом и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь упаривали и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с применением колонки 19x150 мм 8ипйге Ргерага1|уе С18 ОВЭ (элюируя смесью МеСА/вода + 0,05% ТФУК). Фракции, содержащие продукт, упаривали и лиофилизовали из смеси этанола и бензола, получая указанное в заголовке соединение в виде соли с ТФУК (21 мг).

Ή ЯМР ((ΊλΟΙλ 600 МГц, м.д.) δ 0,74 (с, 3Н, Ме), 0,77 (д, 3Н, Ме), 0,78 (с, 3Н, Ме), 0,85 (с, 9Н, Ме), 0,86 (д, 3Н, Ме), 0,88 (с, 3Н, Ме), 0,90 (д, 3Н, Ме), 1,17 (с, 3Н, Ме), 1,21 (с, 3Н, Ме), 1,23-1,34 (м), 1,41-1,45 (м), 1,48-1,65 (м), 1,82-1,98 (м), 2,06-2,10 (м), 2,14-2,21 (м), 2,61 (дд, 1Н, Н13), 2,84 (с, 1Н, Н7), 2,84 (д, 1Н), 3,47 (д, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,64 (д, 1Н), 3,71 (д, 1Н), 3,83 (д, 1Н), 4,01 (д, 1Н), 5,63 (дд, 1Н, Н5), 5,80 (м, 1Н, Н14), 7,87 (ушир. д, 2Н, пиридил Н), 8,17 (с, 1Н, триазол) и 8,49 (д, 2Н, пиридил Н).

Масс-спектр: (Ε8Ι) ιη/ζ=746,46 (М+Н).

Пример 261.

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1В)-

1,2-диметилпропил]-14-[5-(1-оксидо-3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота

По

из (18,4аВ,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1В)-1,2диметилпропил]-14-[5-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновой кислоты (пример 201), указанное в заголовке соединение было получено и выделено в виде белого твердого веще ства.

Ή ЯМР ((ΊλΟΙλ 600 МГц, м.д.) δ 0,77 (с, 3Н, Ме), 0,77 (д, 3Н, Ме), 0,77 (с, 3Н, Ме), 0,86 (с, 9Н, Ме), 0,86 (д, 3Н, Ме), 0,89 (с, 3Н, Ме), 0,90 (д, 3Н, Ме), 1,17 (с, 3Н, Ме), 1,21 (с, 3Н, Ме), 1,23-1,34 (м), 1,41-1,45 (м), 1,48-1,65 (м), 1,82-1,98 (м), 2,04-2,09 (м), 2,14-2,21 (м), 2,58 (дд, 1Н, Н13), 2,85 (с, 1Н, Н7), 2,91 (д, 1Н), 3,47 (д, 1Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,67 (д, 1Н), 3,67 (д, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 5,62 (дд, 1Н, Н5), 5,79 (м, 1Н, Н14), 7,76 (дд, 1Н, пиридил Н), 7,92 (дд, 1Н, пиридил Н), 8,18 (с, 1Н, триазол), 8,49 (ушир. дд, 1Н, пиридил Н) и 8,66 (ушир. дд, 1Н, пиридил Н).

Масс-спектр: (Ε8Ι) ιη/ζ=746,46 (М+Н).

- 66 018337

Пример 262.

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1В)-1,2диметилпропил]-14-[5-(1-оксидо-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной для примера 260, но исходя из (18,4аВ,6а8,7В,8В, 10аВ,4Н1,4а,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь, 11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2-с]пиран-7-карбоновой кислоты (пример 184), указанное в заголовке соединение было получено и выделено в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СО₃ОО, 500 МГц, м.д.) δ 0,78 (с, 3Н, Ме), 0,79 (д, 3Н, Ме), 0,80 (с, 3Н, Ме), 0,82 (д, 3Н, Ме), 0,85 (д, 3Н, Ме), 0,88 (д, 3Н, Ме), 0,89 (с, 3Н, Ме), 0,92 (д, 3Н, Ме), 1,19 (с, 3Н, Ме), 1,23 (с, 3Н, Ме), 1,25-1,39 (м), 1,43-1,48 (м), 1,51-1,69 (м), 1,70-1,78 (м), 1,83-2,01 (м), 2,05-2,12 (м), 2,15-2,25 (м), 2,59 (дд, 1Н, Н13), 2,86 (д, 1Н), 2,87 (с, 1Н, Н7), 3,50 (д, 1Н), 3,52 (д, 1Н), 3,58 (дд, 1Н), 3,71 (д, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 4,01 (д, 1Н), 5,62 (дд, 1Н, Н5), 5,81-5,88 (м, 1Н, Н14), 7,90 (д, 2Н, АгН), 8,19 (с, 1Н, триазол), 8,51 (д, 2Н, АгН).

Масс-спектр: (Е81) ιη/ζ=732,61 (М+Н).

Понятно, что различные из обсужденных выше и прочих отличительных особенностей и функций, а также их альтернатив, могут по желанию быть скомбинированы во множество различных систем или применений. Также эти многочисленные, в настоящее время непредвиденные или неожидаемые, альтернативы, модификации, вариации или улучшения в них, которые могут впоследствии быть осуществлены квалифицированными специалистами в данной области, охватываются объемом приведенной далее формулы изобретения.

Claims (19)

1. Соединение формулы I

ЧА или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой О или Н, Н;

В^е представляет собой С(О)ЫК^ГВ⁶ или 6-членную циклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома азота, где указанная гетероарильная группа необязательно монозамещена фтором или хлором по атому углерода в цикле или кислородом по атому азота в цикле;

В^г, В^д, В⁶ и В⁷, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С1-С₃-алкил;

В⁸ представляет собой С1-С₄-алкил, С₃-С₄-циклоалкил или С₄-С₅-циклоалкил-алкил;

В⁹ представляет собой метил или этил;

В⁸ и В⁹ необязательно объединены с образованием 6-членного насыщенного кольца, содержащего 1 атом кислорода.

2. Соединение по п.1, где X представляет собой Н, Н.

3. Соединение по п.1 или 2, где В^е представляет собой пиридил или пиримидинил, необязательно монозамещенный фтором или хлором по атому углерода в цикле или кислородом по атому азота в цикле.

4. Соединение по п.3, где В^е представляет собой 4-пиридил.

5. Соединение по п.1 или 2, где В^е представляет собой С(О)ЫН₂ или С(О)ЫН(С1-С₃-алкил).

6. Соединение по п.5, где В^е представляет собой С(О)ЫН₂.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где В⁸ представляет собой С1-С₄-алкил и В⁹ представляет собой метил.

8. Соединение по п.7, где В⁸ представляет собой трет-бутил.

9. Соединение по любому из пп.1-7, где В⁶ и В⁷, каждый независимо, представляют собой атом во

- 67 018337 дорода или метил.

10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-6-оксо-4Н-1,4а-пропано-2Нфенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-6-оксо-4Н-1,4а-пропано-2Нфенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15[[(2К)-2-(диметиламино)-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-15-[[(2К)-2-(этиламино)-2,3-диметилбутил]окси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15[[(2К)-2-амино-2,3,3-1риметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил]-15-[[(2К)-2,3,3-триметил-2-(метиламино)бутил]окси|1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-15-[[(2К)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-15-[[(2К)-2,3-диметил-2-(пропиламино)бутил]окси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-14-[5[(диметиламино)карбонил] -1Н-1,2,4-триазол-1 -ил] -8-[(1К)-1,2-диметилпропил] 1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-(диметиламино)-2,3-диметилбутил]окси]8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10ЬК,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

- 68 018337 (18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-15-[[(2В)-2,3-диметил-2(пропиламино)бутил]окси]-14-[5-[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-14-[5-[(диметиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1ил]-15-[[(2В)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-14-[5-[(диметиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1ил]-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-15-[[(2В)-2-(этиламино)-2,3-диметилбутил]окси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1В)-1,2диметилпропил]-14-[5-[(этиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[(этиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-14-[5[(диэтиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил] -8-[(1В)-1,2-диметилпропил] 1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1В)-1,2диметилпропил]-14-[5-[(пропиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2-(диметиламино)-2,3-диметилбутил]окси]8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-15-[[(2В)-2-(этиламино)-

2,3-диметилбутил]окси]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-15-[[(2В)-2,3-диметил-2(пропиламино)бутил]окси]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-8-[(1В)-

1.2- диметилпропил]-15-[[(2В)-2,3,3-триметил-2-(метиламино)бутил]окси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1В)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-14-[5[(диметиламино)карбонил] -1Н-1,2,4-триазол-1 -ил] -8-[(1В)-1,2-диметилпропил] 1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1В)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-[(этиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1В)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[[(1метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[(2В)-2,3,3-триметил-2(метиламино)бутил]окси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4апропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

- 69 018337 (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-(2амино-2-этилбутокси)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-(2-амино-2-этилбутокси)-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-(2-амино-2-этилбутокси)-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-[(4аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-8[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4ил]метокси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Нфенантро [1,2-с] пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-8[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[[(1метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4ил]метокси]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Нфенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-

1.2.4- триазол-1-ил]-15-[[(2К)-2,3,3-триметил-2-(метиламино)бутил]окси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(5-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-

1.2.4- триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2,3-димегил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(2-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-(5-пиразинил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2

- 70 018337 диметилпропил]-14-[5-(4-пиридазинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-(3-пиридазинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-(4-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-(5-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-(2-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-14-[5-(3фтор-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(4-пиридазинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(4-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(3-фтор-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-14-[5-(3хлор-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-(2-амино-2-металпропокси)-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-(2-амино-2-этилбутокси)-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-15-[2-этил-2(метиламино)бутокси]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2-(1метилциклопропил)пропил]окси]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Нфенантро [1,2-с] пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-(диметиламино)-2,3,3триметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-15-[[(2К)-2-(этиламино)-

2.3.3- триметилбутил]окси]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-

1.2.4- триазол-1-ил]-15-[[(2К)-2,3,3-триметил-2-(пропиламино)бутил]окси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3-фтор-4пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[(2К)-2,3,3-триметил-2-(метиламино)бутил]окси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2-циклопропилпропил]окси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3-фтор-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]

- 71 018337

1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3-пиридинил)-1Н-

1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3-фтор-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3-фтор-4пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(5-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиримидинил)1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(5-пиримидинил)1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(1-оксидо-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил] -14-[5-(1 -оксидо-3 -пиридинил)-1Н- 1,2,4-триазол-1 -ил] 1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-(1-оксидо-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота и их фармацевтически приемлемые соли.

11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15[[(2К)-2-амино-2,3,3-1риметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-[(метиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)- 72 018337

1.2- диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аК,14В,15В)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-

1.2.4- триазол-1-ил]-15-[[(2В)-2,3,3-триметил-2-(метиламино)бутил]окси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1В)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(5-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аК,14В,15В)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-

1.2.4- триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1В)-1,2диметилпропил]-14-[5-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1В)-1,2диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1В)-1,2диметилпропил]-14-[5-(4-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1В)-1,2диметилпропил]-14-[5-(5-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-14-[5-(3фтор-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1В)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1В)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(4-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1В)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(3-фтор-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аК,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-14-[5-(3хлор-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аК,14В,15В)-15-(2-амино-2-метилпропокси)-8-[(1В)-1,2диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-(2-амино-2-этилбутокси)-8-[(1В)-1,2диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аК,14В,15В)-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-15-[2-этил-2(метиламино)бутокси]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2-амино-2-(1метилциклопропил)пропил]окси]-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Нфенантро [1,2-с] пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аВ,6а8,7В,8В,10аВ,10ЬВ,12аВ,14В,15В)-15-[[(2В)-2-(диметиламино)-2,3,3триметилбутил]окси]-8-[(1В)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2

- 73 018337

с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-15-[[(2К)-2-(этиламино)-

2.3.3- триметилбутил]окси]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-

1.2.4- триазол-1-ил]-15-[[(2К)-2,3,3-триметил-2-(пропиламино)бутил]окси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3-фтор-4пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[(2К)-2,3,3-триметил-2-(метиламино)бутил]окси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2-циклопропилпропил]окси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3-фтор-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3-пиридинил)-1Н-

1.2.4- триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3-фтор-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(3-фтор-4пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-8[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(5-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-8[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиримидинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиримидинил)1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-8-[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(5-пиримидинил)1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(1-оксидо-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1К)-

1.2- диметилпропил] -14-[5-(1 -оксидо-3 -пиридинил)-1Н- 1,2,4-триазол-1 -ил] 1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10ЬК,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1К)-1,2диметилпропил]-14-[5-(1-оксидо-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота и их фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: (18,4аК,6а8,7К,8К,10аК,10Ьк,12аК,14К,15К)-15-[[(2К)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1К)-1,2-диметилпропил]-14-[5-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]

- 74 018337

1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7Я,8Я,10аК,10ЬЯ,12аЯ,14Я,15Я)-14-[5-(аминокарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-15[[(2Я)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1Я)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7Я,8Я,10аК,10ЬЯ,12аЯ,14Я,15Я)-15-[[(2Я)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1Я)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7Я,8Я,10аК,10ЬЯ,12аЯ,14Я,15Я)-8-[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-

1.2.4- триазол-1-ил]-15-[[(2Я)-2,3,3-триметил-2-(метиламино)бутил]окси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7Я,8Я,10аК,10ЬЯ,12аЯ,14Я,15Я)-8-[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-

1.2.4- триазол-1-ил]-15-[[тетрагидро-4-(метиламино)-2Н-пиран-4-ил]метокси]1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро[1,2с]пиран-7-карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7Я,8Я,10аК,10ЬЯ,12аЯ,14Я,15Я)-15-[[(2Я)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1Я)-1,2диметилпропил]-14-[5-(3-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7Я,8Я,10аК,10ЬЯ,12аЯ,14Я,15Я)-15-[[(2Я)-2-амино-2,3-диметилбутил]окси]-8-[(1Я)-1,2диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7Я,8Я,10аК,10ЬЯ,12аЯ,14Я,15Я)-15-[[(2Я)-2,3-диметил-2-(метиламино)бутил]окси]-8[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7Я,8Я,10аК,10ЬЯ,12аЯ,14Я,15Я)-15-[[(2Я)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1Я)-

1.2- диметилпропил]-14-[5-(3-фтор-4-пиридинил)-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота;

(18,4аК,6а8,7Я,8Я,10аК,10ЬЯ,12аЯ,14Я,15Я)-15-[[(2Я)-2-амино-2-(1метилциклопропил)пропил]окси]-8-[(1Я)-1,2-диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Нфенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновая кислота и их фармацевтически приемлемые соли.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении (1,3)-βΌ-глюкансинтазы, содержащая соединение по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель, адьювант или наполнитель.

14. Способ лечения грибковой инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12.

15. Способ по п.14, где указанная грибковая инфекция вызвана грибком СгурЮсоссиз зрр., Сапй1йа зрр. или АврегдШив зрр.

16. Применение соединения по любому из пп.1-12 для изготовления лекарственного средства для лечения грибковой инфекции.

17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (18,4аК,6а8,7Я,8Я,10аК,10ЬЯ,12аЯ,14Я,15Я)-15-[[(2Я)-2-амино-2,3,3-триметилбутил]окси]-8-[(1Я)-1,2диметилпропил]-14-[5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10Ь,11,12,12адодекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-4Н-1,4а-пропано-2Н-фенантро [ 1,2-с]пиран-7 -карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении (1,3)-βΌ-глюкансинтазы, содержащая соединение по п.17 и фармацевтически приемлемый носитель, адьювант или наполнитель.

19. Применение соединения по п.17 для изготовления лекарственного средства для лечения грибковой инфекции.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2