ES2913111T3 - Novedosas sales y polimorfos de SCY-078 - Google Patents

Novedosas sales y polimorfos de SCY-078 Download PDF

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Abstract

Una sal de citrato del compuesto 1: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Novedosas sales y polimorfos de SCY-078
SCY-078 (o "compuesto 1") es un inhibidor de la glucano sintasa útil como compuesto antifúngico. SCY-078 es útil para tratar, entre otras cosas, candidiasis invasiva y aspergilosis invasiva. Otras utilidades antimicrobianas de SCY-078 se divulgan, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 8,188,085. SCY-078 tiene la siguiente estructura química:
Figure imgf000002_0001
El documento WO2010/019203 divulga nuevos derivados de enfumafungina, junto con sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables. También se divulgan composiciones que comprenden tales compuestos, métodos para preparar tales compuestos y métodos para usar tales compuestos como agentes antifúngicos y/o inhibidores de (1,3)-p-D-glucano sintasa. Los compuestos divulgados, sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones que comprenden tales compuestos, sales, hidratos y profármacos, son útiles para tratar y/o prevenir infecciones fúngicas y enfermedades y afecciones asociadas.
La presente divulgación está dirigida a sales de citrato de SCY-078 y polimorfos de esas sales. En otra realización, las sales y polimorfos de las mismas exhiben ciertas solubilidades cinéticas. Las solubilidades cinéticas más altas pueden ser importantes en formulaciones, tales como formulaciones intravenosas. En aún otra realización, las sales y polimorfos de las mismas exhiben ciertas higroscopicidades. Se ha encontrado que la higroscopicidad juega un papel importante en la preparación de formas farmacéuticas sólidas y la selección de excipientes. La presente divulgación se refiere además, entre otras cosas, a métodos para preparar sales de citrato de SCY-078 y sus polimorfos.
La presente divulgación se dirige adicionalmente, entre otras cosas, a composiciones farmacéuticas que comprenden sales de citrato de SCY-078 y sus polimorfos. En otra realización, la divulgación se refiere a métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden sales de citrato de SCY-078 y sus polimorfos adecuados para inyección o administración intravenosa. En otra realización más, la presente divulgación se refiere a las sales de citrato de la presente invención para su uso en el tratamiento de infecciones fúngicas mediante la administración de sales de citrato de SCY-078 y sus polimorfos.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo "XRPD" del fosfato de SCY-078 del Ejemplo 1 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 2 es una curva de DSC y una curva de TGA del fosfato de SCY-078 del Ejemplo 1 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 3 es una XRPD de base libre cristalina de SCY-078 (desolvatado de MeOH), lote 1 del Ejemplo 2 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 4 es una curva de DSC y una curva de TGA de la base libre cristalina de SCY-078 (desolvatado de MeOH), lote 1 del Ejemplo 2 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 5 es una XRPD de base libre cristalina de SCY-078 (desolvatado de MeOH), lote 2 del Ejemplo 2 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 6 es una curva de DSC y una curva de TGA de la base libre amorfa de SCY-078 del Ejemplo 3 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 7 es una XRPD del SCY-078 HCI tipo A del Ejemplo 7 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 8 es una curva de DSC y una curva de TGA del SCY-078 HCI tipo A del Ejemplo 7 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 9 es una XRPD del citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 8.
La Fig. 10 es una curva de DSC y una curva de TGA del citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 8.
La Fig. 11 es una XRPD del hipurato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 9 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 12 es una curva de d Sc y una curva de t Ga del hipurato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 9 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 13 es una XRPD del hipurato de SCY-078 tipo B del Ejemplo 10 superpuesta a una XRPD del hipurato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 9 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 14 es una curva de DSC y una curva de TGA del hipurato de SCY-078 tipo B del Ejemplo 10 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 15 es una XRPD del hipurato de SCY-078 tipo C del Ejemplo 11 (no de acuerdo con la invención) superpuesta a las XPRD del hipurato de s Cy -078 tipo A, hipurato tipo B e hipurato tipo B calentado a 175 °C.
La Fig. 16 es una curva de un ciclo de DSC del hipurato de SCY-078 tipo B y del hipurato de SCY-078 tipo C del Ejemplo 11 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 17 es una XRPD del fumarato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 12 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 18 es una curva de DSC y una curva de TGA del fumarato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 12 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 19 es una XRPD del fumarato de SCY-078 tipo B del Ejemplo 13 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 20 es una curva de DSC y una curva de TGA del fumarato de SCY-078 tipo B del Ejemplo 13 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 21 es una XRPD del glicolato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 14 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 22 es una curva de DSC y una curva de TGA del glicolato tipo A de SCY-078 del Ejemplo 14 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 23 es una XRPD del mesilato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 15 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 24 es una curva de DSC y una curva de TGA del mesilato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 15 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 25 es una XRPD de SCY-078 cálcico tipo A del Ejemplo 16 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 26 es una curva de DSC y una curva de TGA de SCY-078 cálcico tipo A del Ejemplo 16 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 27 es una XRPD del hipurato de SCY-078 tipo B aumentado del Ejemplo 17 (no de acuerdo con la invención). La Fig. 28 es una curva de DSC y una curva de t Ga del hipurato de SCY-078 tipo B aumentado del Ejemplo 17 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 29 es un gráfico de una isoterma de DVS del hipurato de SCY-078 tipo B aumentado del Ejemplo 17 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 30 es una XRPD del hipurato de SCY-078 tipo B aumentado antes de DVS, después de DVS, y comparado con el hipurato tipo A del Ejemplo 17 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 31 es una XRPD del fumarato de SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 18 (no de acuerdo con la invención). La Fig. 32 es una curva de DSC y una curva de TGA del fumarato de SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 18 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 33 es un gráfico de la isoterma de DVS del fumarato SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 18 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 34 es una XRPD del mesilato de SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 19 (no de acuerdo con la invención). La Fig. 35 es una curva de DSC y una curva de TGA del mesilato SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 19 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 36 es un gráfico de la isoterma de DVS del mesilato de SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 19 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 37 es una XRPD del fosfato de SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 20 (no de acuerdo con la invención). La Fig. 38 es una curva de DSC y una curva de t Ga del fosfato de SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 20 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 39 es un gráfico de la isoterma de DVS del fosfato de SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 20 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 40 es una XRPD del citrato SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 21.
La Fig. 41 es una curva de DSC y una curva de TGA del citrato de SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 21. La Fig. 42 es un gráfico de la isoterma de DVS del citrato SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 21.
La Fig. 43 es una XRPD del citrato de SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 26.
La Fig. 44 es una curva de DSC y una curva de TGA del citrato de SCY-078 tipo A aumentado del Ejemplo 26. La Fig. 45 es una XRPD del citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 38.
La Fig. 46 es una curva de DSC y una curva de TGA del citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 38.
La Fig. 47 es un gráfico de la isoterma de DVS del citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 38.
La Fig. 48 es una XRPD del citrato SCY-078 tipo A después del desarrollo del proceso del Ejemplo 38.
La Fig. 49 es una curva de DSC y una curva de TGA del citrato de SCY-078 tipo A después del desarrollo del proceso del Ejemplo 38.
La Fig. 50 es un gráfico de la isoterma DVS del citrato de SCY-078 tipo A después del desarrollo del proceso del Ejemplo 38.
La Fig. 51 es una XRPD del citrato de SCY-078 tipo B del Ejemplo 39.
La Fig. 52 es una curva de DSC y una curva de TGA del citrato de SCY-078 tipo B del Ejemplo 39.
La Fig. 53 es una XRPD del citrato de SCY-078 tipo E del Ejemplo 40.
La Fig. 54 es una XRPD del citrato de SCY-078 tipo E del Ejemplo 40 antes y después del almacenamiento.
La Fig. 55 es una XRPD del citrato de SCY-078 tipo F del Ejemplo 41.
La Fig. 56 es una curva de DSC y una curva de TGA del citrato de SCY-078 tipo F del Ejemplo 41.
La Fig. 57 es una XRPD del citrato de SCY-078 tipo M del Ejemplo 42.
La Fig. 58 es una curva de DSC y una curva de TGA del citrato de SCY-078 tipo M del Ejemplo 42.
La Fig. 59 es un gráfico de la isoterma de DVS del citrato SCY-078 tipo M del Ejemplo 42.
La Fig. 60 es una XRPD del citrato de SCY-078 tipo M del Ejemplo 42 a temperaturas variables.
La Fig. 61 es una XRPD del citrato de SCY-078 tipo N del Ejemplo 43.
La Fig. 62 es una XRPD del citrato de SCY-078 tipo N del Ejemplo 43 antes y después del secado.
una XRPD del citrato -078 tipo O del Ejemplo 44.
una XRPD del citrato -078 tipo Q del Ejemplo 45.
una XRPD del citrato -078 tipo Q del Ejemplo 45 antes y después del secado. una XRPD del citrato -078 tipo R del Ejemplo 46.
una XRPD del citrato -078 tipo R del Ejemplo 46 antes y después del secado.
Figure imgf000004_0001
una XRPD del citrato
Figure imgf000004_0002
-078 tipo S del Ejemplo 47.
La Fig. 69 es una curva de DSC y una curva de TGA del citrato de SCY-078 tipo S del Ejemplo 47.
La Fig. 70 es un gráfico de la isoterma de DVS del citrato de SCY-078 tipo S del Ejemplo 47.
La Fig. 71 es una XRPD del citrato de SCY-078 tipo S del Ejemplo 47 a temperaturas variables.
La Fig. 72 muestra los patrones de XRPD del citrato de Sc Y-078 tipos C, I, J y P del Ejemplo 48.
La Fig. 73 muestra los patrones de XRPD de la conversión de la suspensión del citrato de SCY-078 tipo A o tipo B a tipo N del ejemplo 50.
La Fig. 74 muestra los patrones de XRPD del
Figure imgf000004_0003
citrato de SCY-078 tipo Q después del secado del Ejemplo 50. La Fig. 75 muestra los patrones de XRPD del citrato de SCY-078 tipos R, E y M del Ejemplo 51.
La Fig. 76 muestra los patrones de XRPD de la suspensión de citrato de SCY-078 tipo M en acetona del Ejemplo 51. La Fig. 77 muestra los patrones de XRPD de la suspensión de citrato de SCY-078 tipo M en acetonitrilo del Ejemplo
51.
La Fig. 78 muestra los patrones de XRPD de la suspensión de citrato de SCY-078 tipo M en MeOH/IPAc del Ejemplo
51.
La Fig. 79 muestra los patrones de XRPD de la suspensión de citrato de SCY-078 tipo M en heptano del Ejemplo 51.
La Fig. 80 muestra los patrones de XRPD del citrato de SCY-078 tipo M después de la prueba de estabilidad del Ejemplo 52.
La Fig. 81 muestra los patrones de XRPD del citrato de SCY-078 tipo S después de la prueba de estabilidad del Ejemplo 52.
La Fig. 82 es una XRPD del citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 53.
La Fig. 83 es una curva de DSC y una curva de TGA del citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 53.
La Fig. 84 es una curva de DSC y una curva de TGA del citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 53.
La Fig. 85 es una XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 54 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 86 es una curva de DSC y una curva de TGA del trifluoroacetato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 54 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 87 es una XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo A antes y después del almacenamiento del Ejemplo 54
(no de acuerdo con la invención).
La Fig. 88 es una XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo B del Ejemplo 55 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 89 es una curva de DSC y una curva de TGA del trifluoroacetato de SCY-078 tipo B del Ejemplo 55 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 90 es una curva de DVS del trifluoroacetato de SCY-078 tipo B del Ejemplo 55 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 91 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo B antes y después de DVS del Ejemplo
55 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 92 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo B con humedad relativa variable del ejemplo 55 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 93 es una superposición de VT-XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 55 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 94 es una XRPD del SCY-078 HCI tipo I del Ejemplo 56 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 95 es una curva de DSC y una curva de TGA del SCY-078 HCI tipo I del Ejemplo 56 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 96 es una curva de DVS del SCY-078 HCI tipo I del Ejemplo 56 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 97 es una superposición de XRPD del SCY-078 HCI tipo I antes y después de DVS del Ejemplo 56 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 98 es una XRPD del SCY-078 HCI tipo II del Ejemplo 57 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 99 es una curva de DSC y una curva de TGA del SCY-078 HCI tipo II del Ejemplo 57 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 100 muestra las curvas de solubilidad cinética del trifluoroacetato de SCY-078 tipos A y B y del SCY-078 HCI tipo I en SGF del Ejemplo 58 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 101 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo A en SGF del Ejemplo 58 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 102 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo B en SGF del Ejemplo 58 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 103 es una superposición de XRPD del SCY-078 HCI tipo I en SGF del Ejemplo 58 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 104 muestra las curvas de solubilidad cinética del trifluoroacetato de SCY-078 tipos A y B y del SCY-078 HCI tipo I del Ejemplo 59 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 105 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 59 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 106 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo B del Ejemplo 59 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 107 es una superposición de XRPD del SCY-078 HCI tipo I del Ejemplo 59 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 108 muestra las curvas de solubilidad cinética del trifluoroacetato de SCY-078 tipos A y B y del SCY-078 HCI tipo I del Ejemplo 60 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 109 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 60 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 110 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo B del Ejemplo 60 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 111 es una superposición de XRPD del SCY-078 HCI tipo I del Ejemplo 60 (no de acuerdo con la invención). La Fig. 112 muestra las curvas de solubilidad cinética del trifluoroacetato de SCY-078 tipos A y B y del SCY-078 HCI tipo I del Ejemplo 61 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 113 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 61 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 114 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo B del Ejemplo 61 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 115 es una superposición de XRPD del SCY-078 HCI tipo I del Ejemplo 61 (no de acuerdo con la invención). La Fig. 116 muestra las curvas de solubilidad cinética del trifluoroacetato de SCY-078 tipos A y B y del SCY-078 HCI tipo I del Ejemplo 62 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 117 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 62 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 118 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo B del Ejemplo 62 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 119 es una superposición de XRPD del SCY-078 HCI tipo I del Ejemplo 62 (no de acuerdo con la invención). La Fig. 120 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo A a 25°C/60% de HR del Ejemplo 63 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 121 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato SCY-078 tipo A a 40°C/75% de HR del Ejemplo 63 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 122 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo A a 60°C del Ejemplo 63 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 123 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo B a 25°C/60% de HR del Ejemplo 63 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 124 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo B a 40°C/75% de HR del Ejemplo 63 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 125 es una superposición de XRPD del trifluoroacetato de SCY-078 tipo B a 60°C del Ejemplo 63 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 126 es una superposición de XRPD del SCY-078 HCI tipo I a 25°C/60% de HR del Ejemplo 63 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 127 es una superposición de XRPD del SCY-078 HCI tipo I a 40°C/75% de HR del Ejemplo 63 (no de acuerdo con la invención).
La Fig. 128 es una superposición de XRPD del SCY-078 HCI tipo I a 60°C del Ejemplo 63 (no de acuerdo con la invención).
Descripción detallada
Todos los números utilizados en este documento, incluidos los de los ejemplos y reivindicaciones, deben entenderse modificados por el término "aproximadamente", a menos que se indique lo contrario, tal como con una precisión específica. A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos citados en este documento son inclusivos.
Como se usa en este documento, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen una referencia plural a menos que el contexto indique lo contrario.
Los términos "SCY-078" y "compuesto 1" se refieren al compuesto que se muestra a continuación y se refieren a la forma de base libre a menos que se indique lo contrario. Otro nombre para SCY-078 es ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R, 10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1, 2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-4a-propano-2H-fenantro[1,2 -c]pirano-7-carboxílico.
El término "HCl" se refiere al ácido clorhídrico. El término "Ca" se refiere al calcio.
Debe entenderse que los términos "sal farmacéuticamente aceptable" y similares incluyen, pero no se limitan a, sales de citrato, sales del hipurato, sales de fumarato, sales de glicolato, sales de mesilato y sales de calcio.
Como se usa en el presente documento, frases tales como "sal de SCY-078", "sales de SCY-078", "sal de SCY-078 farmacéuticamente aceptable" y "sales de los mismos farmacéuticamente aceptables" deben entenderse que son sales en varias formas, por ejemplo, los polimorfos divulgados en este documento. Además, como se usa en el presente documento, frases tales como "fosfato de SCY-078", "citrato de SCY-078", "hipurato de SCY-078", "glicolato de SCY-078", "mesilato de SCY-078", "fumarato de SCY-078 , y "SCY-078 cálcico" deben entenderse como sales en diversas formas, por ejemplo, los polimorfos divulgados en el presente documento.
El término "disolvente" y similares se refieren a cualquier disolvente acuoso u orgánico apropiado. Los disolventes incluyen, pero no se limitan a, metanol, ácido acético, tetrahidrofurano, 2 metil-tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, n-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, alcohol isopropílico, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo, agua y mezclas de los mismos.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" y similares se refieren a un ingrediente que es compatible con SCY-078 y no es perjudicial para la salud del paciente. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: vehículos y disolventes acuosos, tales como agua, soluciones salinas y alcoholes; tampones; agentes tensioactivos; agentes dispersantes; diluyentes inertes; conservantes; agentes de suspensión; agentes emulsionantes; demulcentes; agentes espesantes; agentes emulsionantes; antioxidantes; y agentes estabilizantes. Otros ingredientes adicionales que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas de la divulgación son generalmente conocidos en la técnica y pueden describirse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.
El término "inyección" y similares se refieren a la inserción de una composición en el cuerpo mediante jeringa, aguja hueca o similar. El término "inyección" y similares incluyen, pero no se limitan a, inyecciones intravenosas, incluidas las que implican la administración usando una bolsa IV que contiene un diluyente.
El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad del ingrediente activo que, cuando se administra a un sujeto, alivia al menos algunos de los síntomas o detiene la progresión de la enfermedad o afección identificada. Los términos "enfermedad" o "afección" incluyen, pero no se limitan a, infecciones tales como infecciones fúngicas. Los ejemplos de cantidades de dosificación se pueden encontrar, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 8,188,085.
El término "A" se refiere a angstroms. Términos tales como "20" o "2 Th". se refieren a grados 2 theta.
Debe entenderse que los picos de XRPD mencionados en el presente documento reflejan una precisión de ± 0.2 para los picos 2 theta y la precisión equivalente para los espaciados d de acuerdo con la ley de Bragg. La presente divulgación también incorpora completamente la sección 941 de la Farmacopea de los Estados Unidos. El Formulario Nacional de 2014 (USP 37/NF 32, volumen 1) relativo a la caracterización de sólidos cristalinos y parcialmente cristalinos por difracción de rayos X en polvo.
La presente divulgación se refiere, entre otras cosas, a las sales de citrato de SCY-078. En una realización adicional, la sal es citrato de SCY-078 tipo A.
La presente divulgación se refiere además a las sales de citrato de SCY-078 que tienen una pureza química de al menos el 90 %. En otra realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una pureza química de al menos el 95 %. En otra realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una pureza química de al menos el 98 %. En otra realización más, las sales de citrato de SCY-078 tienen una pureza química de al menos el 99 %.
La presente divulgación también se relaciona con las sales de citrato de SCY-078 que tienen una solubilidad cinética de al menos 2 mg/mL a las 4 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En una realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de al menos 4 mg/mL a las 4 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En otra realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de 2 mg/mL a 5 mg/mL a las 4 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En otra realización más, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de 4 mg/mL a 5 mg/mL a las 4 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En otra realización más, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética mayor que la de SCY-078 (como base libre) a las 4 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5.
La presente divulgación se refiere además a las sales de citrato de SCY-078 que tienen una solubilidad cinética de al menos 2 mg/mL a las 24 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En una realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de al menos 4 mg/mL a las 24 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En otra realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de al menos 8 mg/mL a las 24 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En una realización adicional, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de 2 mg/mL a 9 mg/mL a las 24 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En otra realización más, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de 4 mg/mL a 9 mg/mL a las 24 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En otra realización más, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de 8 mg/mL a 9 mg/mL a las 24 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5.
La presente divulgación se refiere además a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 2 mg/mL a 5 mg/mL a las 4 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En una realización, la divulgación se refiere a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 4 mg/mL a 5 mg/mL a las 4 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5.
En otra realización más, la divulgación se refiere a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 2 mg/mL a 9 mg/mL a las 24 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En otra realización más, la divulgación también se refiere a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 4 mg/mL a 9 mg/mL a las 24 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En otra realización, la divulgación se refiere a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 8 mg/mL a 9 mg/mL a las 24 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5.
La presente divulgación se refiere además a las sales de citrato de SCY-078 que tienen una solubilidad cinética de al menos 2 mg/mL a las 4 horas en tampón de fosfato a pH 6.0. En una realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de al menos 4 mg/mL a las 4 horas en tampón de fosfato a pH 6.0. En otra realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de 2 mg/mL a 5 mg/mL a las 4 horas en tampón de fosfato a pH 6.0. En otra realización más, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de 4 mg/mL a 5 mg/mL a las 4 horas en tampón de fosfato a pH 6.0.
En otra realización más, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de al menos 4.5 mg/mL a las 24 horas en tampón de fosfato a pH 6.0. En una realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de al menos 7 mg/mL a las 24 horas en tampón de fosfato a pH 6.0. En otra realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de 4.5 mg/mL a 8 mg/mL a las 24 horas en tampón de fosfato a pH 6.0. En otra realización más, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de 7 mg/mL a 8 mg/mL a las 24 horas en tampón de fosfato a pH 6.0.
La presente divulgación se refiere además a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 1 mg/mL a 5 mg/mL a las 4 horas en tampón de fosfato a pH 6.0. En una realización, la divulgación se refiere a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 4 mg/mL a 5 mg/mL a las 4 horas en tampón de fosfato a pH 6.0.
En otra realización, la divulgación se refiere a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 4 mg/mL a 8 mg/mL a las 24 horas en tampón de fosfato a pH 6.0. En otra realización más, la divulgación se refiere a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 7 mg/mL a 8 mg/mL a las 24 horas en tampón de fosfato a pH 6.0.
La presente divulgación se refiere además a las sales de citrato de SCY-078 que tienen una solubilidad cinética de al menos 16 mg/mL en 1 hora en medio de SGF. En una realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de al menos 17 mg/mL en 1 hora en medio de SGF. En otra realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de al menos 18 mg/mL en 1 hora en medio de SGF. En otra realización más, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de al menos 20 mg/mL en 1 hora en medio de SGF.
La presente divulgación se refiere además a las sales de citrato de SCY-078 que tienen una solubilidad cinética de 17 mg/mL a 21 mg/mL en 1 hora en medio de SGF. En otra realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de 18 mg/mL a 21 mg/mL en 1 hora en medio de SGF. En otra realización más, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de 20 mg/mL a 21 mg/mL en 1 hora en medio de SGF.
La presente divulgación se refiere además a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 12 mg/mL a 21 mg/mL en 1 hora en medio de SGF. En una realización, la divulgación se refiere a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 13 mg/mL a 21 mg/mL en 1 hora en medio de SGF. En otra realización, la divulgación se refiere a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 18 mg/mL a 21 mg/mL en 1 hora en medio de SGF. En otra realización más, la divulgación se refiere a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 20 mg/mL a 21 mg/mL en 1 hora en medio de SGF.
La presente divulgación también se relaciona con las sales de citrato de SCY-078 que tienen una solubilidad cinética de al menos 17 mg/mL a las 24 horas en medio de FaSSIF. En una realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de al menos 22 mg/mL a las 24 horas en medio de FaSSIF. En otra realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de 17 mg/mL a 22 mg/mL a las 24 horas en medio de FaSSIF. En otra realización más, las sales de citrato de SCY-078 tienen una solubilidad cinética de 21 mg/mL a 22 mg/mL a las 24 horas en medio de FaSSIF.
La presente divulgación se refiere además a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 17 mg/mL a 22 mg/mL a las 24 horas en medio de FaSSIF. En una realización, la divulgación se refiere a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una solubilidad cinética de 21 mg/mL a 22 mg/mL a las 24 horas en medio de FaSSIF.
La presente divulgación también se refiere a las sales de citrato de SCY-078 que tienen cualquiera de las solubilidades cinéticas divulgadas y que tienen una sorción de agua de no más del 7 % a 25 °C y 80 % de humedad relativa determinada por DVS. En otra realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una sorción de agua de 2 % a 7 % a 25 °C y 80 % de humedad relativa determinada por DVS. En otra realización, las sales de citrato de SCY-078 tienen una sorción de agua de 3 % a 7 % a 25 °C y 80 % de humedad relativa determinada por DVS. En otra realización más, las sales de citrato de SCY-078 tienen una sorción de agua de 6 % a 7% a 25 °C y 80 % de humedad relativa determinada por DVS.
La presente divulgación se refiere además a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una sorción de agua del 2 % al 7 % a 25 °C y 80 % de humedad relativa determinada por DVS. En una realización, la divulgación se refiere a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una sorción de agua del 3 % al 7 % a 25 °C y 80 % de humedad relativa determinada por DVS. En una realización, la divulgación se refiere a las sales de citrato de SCY-078, en las que la sal tiene una sorción de agua del 6 % al 7 % a 25 °C y 80 % de humedad relativa determinada por DVS.
La presente divulgación se refiere además a las sales de citrato de SCY-078, tales como el citrato de SCY-078 tipo A, tipo B, tipo E, tipo F, tipo M, tipo N, tipo O, tipo Q, tipo R y tipo S. En una realización, la sal de citrato de SCY-078 comprende al menos uno del tipo A, tipo B, tipo E, tipo F, tipo M, tipo N, tipo O, tipo Q, tipo R y tipo S.
La presente divulgación se relaciona además con una sal de citrato de SCY-078 que comprende el tipo A. En una realización, la sal de citrato de SCY-078 consiste esencialmente en el tipo A. En otra realización, la sal de citrato de SCY-078 comprende al menos un 98% de tipo A. En otra realización, la sal de citrato de SCY-078 comprende al menos un 99 % de tipo A.
En una realización, el citrato de SCY-078 tipo A es estable durante al menos 1 semana cuando se almacena a 60 °C. En otra realización, el citrato de SCY-078 tipo A es estable durante al menos 1 semana cuando se almacena a 25 °C y 60 % de humedad relativa. En una realización adicional, el citrato de SCY-078 tipo A es estable durante al menos 1 semana cuando se almacena a 40 °C y 75 % de humedad relativa.
En una realización adicional, el citrato de SCY-078 tipo Atiene una solubilidad en el equilibrio de 38 mg/mL en agua no tamponada a temperatura ambiente. En otra realización más, el citrato de SCY-078 tipo A tiene una solubilidad aproximada de 40 mg/mL a 42 mg/mL a temperatura ambiente en al menos un disolvente seleccionado de metanol, alcohol isopropílico, ácido acético, tetrahidrofurano, 2 metil-tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, n-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido y dimetilacetamida. En otra realización más, el citrato de SCY-078 tipo A tiene una sorción de agua del 6 % a 25 °C y 80 % de humedad relativa determinada por DVS.
En una realización, el citrato de SCY-078 tipo Atiene una solubilidad cinética de 4 mg/mL a las 4 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En otra realización, el citrato de SCY-078 tipo Atiene una solubilidad cinética de 8 mg/mL a las 24 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5. En una realización adicional, el citrato de SCY-078 tipo Atiene una solubilidad cinética de 5 mg/mL a las 4 horas en tampón de fosfato a pH 6.0. En otra realización más, el citrato de SCY-078 tipo A tiene una solubilidad cinética de 8 mg/mL a las 24 horas en tampón de fosfato a pH 6.0.
En una realización, el citrato de SCY-078 tipo Atiene una solubilidad cinética de 21 mg/mL en 1 hora en medio de SGF. En otra realización, el citrato de SCY-078 tipo A tiene una solubilidad cinética de 4 mg/mL a las 24 horas en medio de FeSSIF. En otra realización más, el citrato de SCY-078 tipo Atiene una solubilidad cinética de 10 mg/mL en 1 hora en medio de FaSSIF. En una realización adicional, el citrato de SCY-078 tipo A tiene una solubilidad cinética de 21 mg/mL a las 4 horas en medio de FaSSIF.
La presente divulgación se refiere además a una sal de citrato de SCY-078 que comprende citrato de SCY-078 tipo A. En una realización, el citrato de SCY-078 tipo A tiene un patrón de XRPD que comprende picos en una o más de las siguientes ubicaciones:
Tabla
Figure imgf000008_0001
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] Espaciado d [A] Int. Rel. [%]
5.400273 434.322700 0.102336 16.36502 3.34
7.453872 13000.820000 0.191880 11.86031 100.00
9.201639 691.948300 0.204672 9.61110 5.32
10.831710 404.555000 0.153504 8.16811 3.11
11.485080 936.115200 0.179088 7.70486 7.20
12.491050 954.805500 0.179088 7.08652 7.34
13.191360 1776.320000 0.204672 6.71184 13.66 Tabla
Figure imgf000009_0001
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] Espaciado d [A] Int. Rel. [%]
15.020350 1342.537000 0.204672 5.89842 10.33
15.664830 532.278900 0.179088 5.65717 4.09
15.955570 613.057500 0.127920 5.55474 4.72
16.751250 951.729000 0.153504 5.29264 7.32
17.978130 170.323300 0.204672 4.93412 1.31
19.591770 472.971000 0.204672 4.53123 3.64
22.213400 146.982900 0.204672 4.00202 1.13
23.845740 34.469910 0.614016 3.73164 0.27
25.160050 117.741100 0.307008 3.53961 0.91
28.761350 129.234400 0.255840 3.10407 0.99
30.356250 332.945100 0.230256 2.94452 2.56
32.317870 87.151140 0.307008 2.77014 0.67
34.725480 74.664570 0.511680 2.58339 0.57
Por ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo A tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 11.86, 7.70, 7.09, 6.71, 5.90 y 5.29 A. En otro ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo Atiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 7.45, 11.49, 12.49, 13.19, 15.02 y 16.75.
La presente divulgación se refiere además a una sal de citrato de SCY-078 que comprende citrato de SCY-078 tipo B. En una realización, el citrato de SCY-078 tipo B tiene un patrón de XRPD que comprende picos en una o más de las siguientes ubicaciones:
Tabla J
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel.[%]
5.561437 214.772000 0.127920 15.89114 18.87
6.920576 1138.274000 0.115128 12.77301 100.00
9.319721 77.009080 0.307008 9.48959 6.77
11.144180 155.075600 0.153504 7.93978 13.62
11.729970 201.281900 0.153504 7.54455 17.68
13.405240 187.402700 0.358176 6.60523 16.46
15.225970 237.746900 0.204672 5.81923 20.89
16.813690 449.144100 0.153504 5.27312 39.46
18.219030 148.764600 0.204672 4.86942 13.07
19.324790 108.017600 0.153504 4.59322 9.49
20.531330 143.254500 0.127920 4.32594 12.59
23.721410 34.728650 0.307008 3.75092 3.05
26.000800 68.151450 0.204672 3.42703 5.99
29.343000 18.852780 0.614016 3.04385 1.66
Por ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo B tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 15.89, 12.77, 7.54, 5.82 y 5.27 A. En otro ejemplo, el citrato SCY-078 tipo B tiene un patrón de x Rp D que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 5.56, 6.92, 11.73, 15.23 y 16.81.
La presente divulgación se refiere además a una sal de citrato de SCY-078 que comprende citrato de SCY-078 tipo E. En una realización, el citrato de SCY-078 tipo E tiene un patrón de XRPD que comprende picos en una o más de las siguientes ubicaciones:
Tabla K
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
5.524293 92.779970 0.307008 15.99790 5.74
7.256628 1616.341000 0.179088 12.18224 100.00
11.438900 216.111400 0.281424 7.73586 13.37
14.135060 246.012400 0.255840 6.26579 15.22
15.755470 336.295500 0.255840 5.62483 20.81
16.331430 208.920100 0.255840 5.42773 12.93
17.088060 99.712520 0.409344 5.18907 6.17
21.127980 46.130650 0.614016 4.20511 2.85
31.562360 23.421260 0.614016 2.83470 1.45
Por ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo E tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 12.18, 7.74, 6.27, 5.62 y 5.43 A. En otro ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo E tiene un patrón de x Rp D que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 7.26, 11.44, 14.14, 15.76 y 16.33.
La presente divulgación se refiere además a una sal de citrato de SCY-078 que comprende citrato de SCY-078 tipo F. En una realización, el citrato de SCY-078 tipo F tiene un patrón de XRPD que comprende picos en una o más de las siguientes ubicaciones:
Tabla L
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
3.633823 273.473300 0.204672 24.31535 100.00
8.094996 83.291080 0.307008 10.92235 30.46
14.004250 57.266020 0.818688 6.32402 20.94
17.742840 88.241520 0.307008 4.99902 32.27
Por ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo F tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 24.32 y 5.00 A. En otro ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo F tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 3.63 y 17.74.
La presente divulgación se refiere además a una sal de citrato de SCY-078 que comprende citrato de SCY-078 tipo M. En una realización, el citrato de SCY-078 tipo M tiene un patrón de XRPD que comprende picos en una o más de las siguientes ubicaciones:
Tabla M
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int . Rel. [%]
5.572099 251.586000 0.179088 15.86076 9.89
7.341430 2543.546000 0.332592 12.04171 100.00
9.506812 193.442600 0.307008 9.30326 7.61
11.507120 612.058600 0.281424 7.69016 24.06
12.151790 217.504900 0.255840 7.28359 8.55
14.166310 475.291100 0.179088 6.25204 18.69
15.796090 798.112100 0.255840 5.61046 31.38
16.373100 704.236700 0.179088 5.41401 27.69
17.342680 236.560600 0.511680 5.11346 9.30
18.264100 127.099200 0.307008 4.85751 5.00
20.028560 111.330700 0.307008 4.43338 4.38
21.230190 166.125100 0.255840 4.18509 6.53
22.124240 151.032300 0.358176 4.01795 5.94
23.019390 107.550400 0.307008 3.86369 4.23 Tabla M
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
25.286220 144.601600 0.511680 3.52223 5.69
27.656070 79.447100 0.358176 3.22556 3.12
28.430390 56.622940 0.409344 3.13945 2.23
29.646340 75.432070 0.614016 3.01339 2.97
32.376530 74.417430 0.307008 2.76525 2.93
36.534050 34.760060 0.614016 2.45955 1.37
38.139080 26.017290 0.614016 2.35966 1.02
Por ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo M tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 12.04, 7.69, 6.25, 5.61 y 5.41 A. En otro ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo M tiene un patrón de x Rp D que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 7.34, 11.51, 14.17, 15.80 y 16.37.
La presente divulgación se refiere además a una sal de citrato de SCY-078 que comprende citrato de SCY-078 tipo N. En una realización, el citrato de SCY-078 tipo N tiene un patrón de XRPD que comprende picos en una o más de las siguientes ubicaciones:
Tabla N
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
5.410849 486.098000 0.076752 16.33306 9.13
7.067553 5326.844000 0.089544 12.50771 100.00
10.838060 670.175200 0.063960 8.16333 12.58
11.383920 1260.568000 0.089544 7.77310 23.66
11.924900 315.766000 0.153504 7.42166 5.93
12.367310 352.822800 0.153504 7.15714 6.62
12.923310 1574.956000 0.089544 6.85044 29.57
14.132120 1282.157000 0.102336 6.26708 24.07
15.162450 1604.350000 0.102336 5.84346 30.12
16.256930 1496.153000 0.089544 5.45244 28.09
16.676790 891.116500 0.115128 5.31610 16.73
16.898590 608.961300 0.102336 5.24682 11.43
17.769210 633.106100 0.127920 4.99166 11.89
18.512560 1119.245000 0.102336 4.79287 21.01
20.764100 264.835400 0.102336 4.27797 4.97
21.599360 277.781400 0.127920 4.11439 5.21
22.726850 204.007000 0.102336 3.91276 3.83
23.066060 336.013100 0.153504 3.85598 6.31
24.489610 243.365100 0.127920 3.63497 4.57
28.491330 175.736200 0.179088 3.13287 3.30
30.668850 84.372280 0.307008 2.91522 1.58
33.097360 34.363080 0.614016 2.70666 0.65
36.308500 40.510880 0.716352 2.47431 0.76
Por ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo N tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 12.51, 7.77, 6.85, 6.27, 5.84, 5.45 y 4.79 A. En otro ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo N tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 7.07, 11.38, 12.92, 14.13, 15.16, 16.26 y 18.51.
La presente divulgación se refiere además a una sal de citrato de SCY-078 que comprende citrato de SCY-078 tipo O. En una realización, el citrato de SCY-078 tipo O tiene un patrón de XRPD que comprende picos en una o más de las siguientes ubicaciones:
Tabla O
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
3.214240 359.101800 0.409344 27.48844 9.56
5.562890 564.632100 0.102336 15.88699 15.03
7.082335 3757.717000 0.115128 12.48164 100.00
11.908250 1208.103000 0.089544 7.43200 32.15
14.197590 602.552700 0.115128 6.23833 16.04
16.178670 447.137400 0.179088 5.47864 11.90
16.755170 956.290800 0.115128 5.29141 25.45
28.567280 48.759020 0.307008 3.12472 1.30
Por ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo O tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 12.48, 7.43 y 5.29 A. En otro ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo O tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 7.08, 11.91 y 16.76.
La presente divulgación se refiere además a una sal de citrato de SCY-078 que comprende citrato de SCY-078 tipo Q. En una realización, el citrato de SCY-078 tipo Q tiene un patrón de XRPD que comprende picos en una o más de las siguientes ubicaciones:
Tabla P
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
5.686347 449.970600 0.102336 15.54234 13.51
6.300879 3329.599000 0.140712 14.02779 100.00
6.890776 1871.585000 0.076752 12.82818 56.21
8.441730 95.233120 0.153504 10.47449 2.86
9.785571 136.396600 0.153504 9.03885 4.10
11.334590 1386.986000 0.140712 7.80682 41.66
11.733060 826.632000 0.102336 7.54257 24.83
12.939760 265.781600 0.409344 6.84177 7.98
13.691820 190.778000 0.153504 6.46762 5.73
14.156830 332.781500 0.153504 6.25620 9.99
14.496570 455.453300 0.102336 6.11034 13.68
15.135910 594.105600 0.153504 5.85365 17.84
15.903400 540.737100 0.127920 5.57284 16.24
17.010910 1588.263000 0.127920 5.21243 47.70
17.296950 476.914900 0.127920 5.12687 14.32
18.962100 570.585000 0.204672 4.68025 17.14
20.190720 395.466100 0.102336 4.39814 11.88
20.646480 601.591200 0.153504 4.30207 18.07
21.298380 208.197100 0.153504 4.17185 6.25
22.025220 160.183700 0.307008 4.03579 4.81
22.719750 205.611500 0.204672 3.91397 6.18
23.633070 128.288000 0.307008 3.76474 3.85
25.991160 157.744000 0.204672 3.42828 4.74
27.462080 37.389280 0.307008 3.24790 1.12
28.950740 597.140100 0.140712 3.08419 17.93
34.085010 29.835660 0.511680 2.63046 0.90 Por ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo Q tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 14.03, 12.83, 7.81, 7.54 y 5.21 A. En otro ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo Q tiene un patrón de x Rp D que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 6.30, 6.89, 11.33, 11.73 y 17.01.
La presente divulgación se refiere además a una sal de citrato de SCY-078 que comprende citrato de SCY-078 tipo R. En una realización, el citrato de SCY-078 tipo R tiene un patrón de XRPD que comprende picos en una o más de las siguientes ubicaciones:
Tabla Q
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
6.143884 611.904200 0.153504 14.38589 100.00
11.248800 143.606900 0.255840 7.86616 23.47
14.059410 351.488100 0.204672 6.29933 57.44
14.636960 372.993000 0.204672 6.05205 60.96
16.413500 550.672100 0.102336 5.40078 89.99
17.742000 362.377400 0.614016 4.99926 59.22
19.697290 248.048100 0.307008 4.50719 40.54
22.159300 133.589200 0.409344 4.01167 21.83
30.197650 27.706020 0.614016 2.95963 4.53
Por ejemplo, el citrato de SCY-078 tipo R tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 14.39, 6.05, 5.40 y 5.00 A. En otro ejemplo, el citrato SCY-078 tipo R tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 6.14, 14.64, 16.41 y 17.74.
La presente divulgación se refiere además a una sal de citrato de SCY-078 que comprende citrato de SCY-078 tipo S. En una realización, el citrato de SCY-078 tipo S tiene un patrón de XRPD que comprende picos en una o más de las siguientes ubicaciones:
Tabla R
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
5.512446 1020.013000 0.089544 16.03226 16.16
7.296105 6310.710000 0.153504 12.11641 100.00
8.443163 252.219900 0.230256 10.47272 4.00
11.057440 582.228600 0.179088 8.00186 9.23
12.004950 2714.326000 0.166296 7.37235 43.01
14.346070 536.999100 0.204672 6.17410 8.51
16.812800 1626.861000 0.127920 5.27340 25.78
19.482230 106.142000 0.358176 4.55646 1.68
22.188280 88.048920 0.409344 4.00650 1.40
24.046320 53.183810 0.818688 3.70096 0.84
Por ejemplo, el citrato SCY-078 tipo S tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 16.03, 12.12, 7.37 y 5.27 A. En otro ejemplo, el citrato SCY-078 tipo S tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 5.51, 7.30, 12.00 y 16.81.
La presente divulgación se refiere además a un método para preparar una sal de citrato de SCY-078 que comprende combinar al menos los componentes: (i) una base libre de SCY-078; (ii) un ácido orgánico débil; y (iii) un vehículo líquido. El ácido orgánico débil puede elegirse entre los conocidos en la técnica. En una realización, el ácido orgánico débil es ácido cítrico. En otra realización, el vehículo líquido es un disolvente o una mezcla de disolventes, y al menos uno de la base libre de SCY-078 y el ácido orgánico débil es soluble en el disolvente o mezcla de disolventes. En aún otra realización, el vehículo líquido comprende al menos uno de etanol, alcohol isopropílico, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo y una mezcla de tetrahidrofurano/agua. En aún otra realización, el vehículo líquido comprende etanol. En una realización, el método comprende además combinar (iv) un antidisolvente. En otra realización, el antidisolvente comprende N-heptano.
En una realización, el método comprende además agitar la combinación de al menos los componentes (i)-(iii). En otra realización, el método comprende además agitar la combinación de al menos los componentes (i)-(iii) durante al menos 24 horas. En otra realización, el método comprende además agitar y calentar la combinación de al menos los componentes (i)-(iii). En otra realización, el método comprende además agitar y calentar la combinación de al menos los componentes (i)-(iii) a una temperatura de 40 °C a 60 °C. En aún otra realización, el método comprende además agitar y calentar la combinación de al menos los componentes (i)-(iii) a una temperatura de 40 °C a 60 °C durante al menos 60 minutos.
En una realización, el método comprende además agitar y calentar la combinación de al menos los componentes (i)-(iii) y agregar a la combinación de al menos los componentes (i)-(iii) un antidisolvente después de al menos 14 horas. En otra realización más, el antidisolvente es N-heptano.
En una realización, el método comprende además agitar y calentar la combinación de al menos los componentes (i)-(iii); añadir a la combinación de al menos los componentes (i)-(iii) un antidisolvente después de al menos 14 horas; y enfriar la combinación de al menos los componentes (i)-(iii). En otra realización, el enfriamiento es de 0 °C a 20 °C. En otra realización, el enfriamiento es de 0 °C a 20 °C a una velocidad de 0.25 °C/min.
La presente divulgación se refiere además a métodos para preparar la sal de citrato de tipo A de SCY-078. En una realización, el método comprende desolvatar al menos una sal de citrato de tipo B, tipo N y tipo Q de SCY-078. En otra realización, la desolvatación comprende el secado bajo atmósfera de nitrógeno. En otra realización más, la desolvatación comprende el secado bajo filtración al vacío.
La presente divulgación se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de citrato de SCY-078 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable se puede elegir de, entre otras cosas, uno o más de los siguientes: agua, soluciones salinas, tampones y alcoholes. En otra realización, la sal farmacéuticamente aceptable de SCY-078 es el citrato de SCY-078 tipo A.
De acuerdo con ciertas realizaciones, la sal de citrato de SCY-078 puede consistir esencialmente en una forma cristalina específica. De acuerdo con ciertas realizaciones, la sal de citrato de SCY-078 puede comprender un cristal especificado en combinación con una o más de otras formas cristalinas. La sal de citrato de SCY-078 puede, por ejemplo, contener una forma cristalina especificada junto con menos del 10 % de otra u otras formas de cristalinas, tal como menos del 5 %, menos del 2 % o menos del 1 %.
En una realización, la composición farmacéutica se elabora disolviendo la sal de citrato de SCY-078 en un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable se puede elegir de, entre otras cosas, uno o más de los siguientes: agua, soluciones salinas, tampones y alcoholes. En otra realización, la composición farmacéutica es adecuada para inyección en un ser humano. En una realización adicional, la composición farmacéutica es adecuada para inyección intravenosa en un ser humano. En otra realización, la sal de citrato de SCY-078 es citrato de SCY-078 tipo A.
La presente divulgación se refiere además a métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende sales de citrato de SCY-078 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable se puede elegir de, entre otras cosas, uno o más de los siguientes: agua, soluciones salinas, tampones y alcoholes. En una realización, la sal de citrato de SCY-078 se disuelve en el vehículo farmacéuticamente aceptable en 1 hora. En otra realización, la sal de citrato de SCY-078 se disuelve en el vehículo farmacéuticamente aceptable dentro de las 24 horas. En otra realización, la sal farmacéuticamente aceptable de SCY-078 es el citrato de SCY-078 tipo A.
La presente divulgación se refiere además a las sales de citrato de la presente invención para su uso en el tratamiento de una infección fúngica en un paciente que lo necesite. Por ejemplo, tratar candidiasis invasiva y aspergilosis invasiva. En una realización, que comprende administrar al paciente que lo necesita una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una sal de citrato de SCY-078. En otra realización, la sal de citrato de SCY-078 es citrato de SCY-078 tipo A. En otra realización, la composición farmacéutica es adecuada para inyección en un ser humano. En otra realización más, la composición farmacéutica es adecuada para inyección intravenosa en un ser humano.
Ejemplos
Métodos y Materiales
A continuación se describen los materiales y métodos usados para todos los ejemplos a menos que se indique lo contrario.
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Difracción de rayos X en polvo (XRPD) - Para realizar el análisis de XRPD, se utilizó un difractómetro de rayos X en polvo PANanalytical Empryean. Los parámetros típicos de XRPD utilizados se enumeran a continuación. Para el análisis se utilizó Data Viewer (versión 1.4a) de PANanalytic.
Figure imgf000015_0002
Calorimetría diferencial de barrido (DSC) - La DSC se realizó con un DSC TA Q2000 de TA Instruments. Para realizar la DSC, la muestra se elevó desde temperatura ambiente hasta la temperatura deseada a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min, usando N2 como gas de purga y con la cubeta prensada. Se utilizó un Universal Analysis 2000 (TA Instruments) para analizar los resultados.
Análisis termogravimétrico (TGA) - El TGA se realizó con un TGA TA Q500/Q5000 de TA Instruments. Para realizar el TGA, la muestra se elevó desde temperatura ambiente hasta la temperatura deseada a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min, usando N2 como gas de purga. Se utilizó Universal Analysis 2000 (TA Instruments) para analizar los resultados. La temperatura se calibró usando níquel y el peso usando pesas estándar suministradas por TA y se verificó frente a la deshidratación y descomposición del monohidrato de oxalato de calcio.
Sorción dinámica de vapor (DVS) - El término "DVS" significa el procedimiento descrito a continuación. La humedad relativa a 25 °C se calibró contra el punto de delicuescencia del LiCl, Mg(NO3)2 y KCI.
Figure imgf000016_0003
La DVS de las sales de SCY-078 se analizó de acuerdo con el método anterior, utilizando un tamaño de muestra de 10-20 mg. La DVS se midió usando un DVS Intrinsic para sistemas de medición de superficie (SMS).
Método de cromatografía líquida de alta potencia (HPLC) - Se utilizó un HPLC Agilent 1260 con detector DAD para probar la solubilidad o para probar la pureza y la estabilidad. Para todos los compuestos probados que no sean las sales del trifluoroacetato (tipo A y B) y las sales HCI tipo I y II, las condiciones y parámetros utilizados para medir la solubilidad se muestran en la Tabla 2a y para medir la estabilidad se muestran en la Tabla 3A. Las condiciones y parámetros usados para la solubilidad de las sales del trifluoroacetato (tipo A y B) y las sales de HCI tipo I y II se muestran en la Tabla 2B y para la estabilidad se muestran en la Tabla 3B. La idoneidad del sistema se probó inyectando soluciones estándar cinco veces en cada secuencia de muestras, y la desviación estándar relativa de las áreas de los picos fue inferior al 2 %.
Figure imgf000016_0002
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Preparación de los medio de SGF - El término "medio de SGF" significa una solución preparada de acuerdo con el siguiente método. Se combinaron cloruro de sodio (0.2 g) y Triton X-100 (0.1 g) en un matraz de 100 mL. Luego se agregó agua desionizada. La mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos. Luego se agregó HCl 12 N (200 |jL) y se verificó el valor de pH con un medidor de pH. El pH se ajustó a 1.8 con HCl 1 N o NaOH 1 N. Una vez que se estableció el pH deseado, la solución se diluyó hasta llegar a volumen con agua desionizada.
Preparación de medio de FaSSIF - El término "medio de FaSSIF" significa una solución preparada de acuerdo con el siguiente método. Se preparó un tampón de disolución FaSSIF disolviendo ácido maleico (0.222 g) en 45 mL de agua purificada. El pH se ajustó exactamente a 6.4 utilizando NaOH 1 N.
El medio de FaSSIF se preparó añadiendo taurocolato de sodio (0.161 g), cloruro de sodio (0.398 g) y lecitina (0.0156 g) en un matraz volumétrico de 100 mL. Luego se agregaron 40 mL de agua desionizada. La solución se sometió a ultrasonido hasta que quedó transparente. A continuación, se añadieron 45 mL del tampón de disolución FaSSIF. El pH se ajustó a 6.5 con NaOH 1 N o HCl 1 N. Una vez que se alcanzó el pH deseado, la solución se diluyó hasta llegar a volumen con agua desionizada.
Se utilizó un medio alternativo ("medio alternativo FaSSIF") para estudiar las sales del trifluoroacetato (tipo A y B) y la sal de HCI tipo I. Más específicamente, el medio se preparó pesando 0.17 g de fosfato de sodio monobásico (NaH2PO4, anhidro), 0.021 g de hidróxido de sodio y 0.31 g de cloruro de sodio en un matraz volumétrico de 50 mL y se disolvió con aproximadamente 48 mL de agua purificada. El pH se ajustó exactamente a 6.5 usando HCl 1 M o NaOH 1 M y se diluyó hasta llegar a volumen con agua purificada. A continuación, se añadieron 0.11 g de polvo de SIF, se agitó y se sometió a ultrasonido hasta que todo el polvo se disolvió por completo. La solución se equilibró durante 2 horas a temperatura ambiente antes de su uso. La solución se puede almacenar a temperatura ambiente durante 48 horas o a 4 °C durante 7 días y se debe equilibrar a temperatura ambiente antes de su uso.
Preparación de FeSSIF - El término "medio de FeSSIF" significa una solución preparada de acuerdo con el siguiente método. Se preparó un tampón de disolución de FeSSIF disolviendo ácido maleico (0.638 g) y NaCl (0.728 g) en 100 mL de agua purificada. El pH se ajustó exactamente a 5.8 usando NaOH 1 N o HCl 1 N.
El medio de FeSSIF se preparó añadiendo taurocolato de sodio (0.269 g), lecitina (0.078 g), oleato de sodio (0.012 g) y monooleato de glicerilo (0.089) en un matraz de 50 mL. Luego se añadieron 2.5 mL del tampón de disolución de FeSSIF. La solución se sometió a ultrasonido. A continuación, se añadieron 12.5 mL adicionales del tampón de disolución de FeSSIF, y luego 1 mL gradualmente, formando una emulsión. La solución se transfirió a un matraz volumétrico de 50 mL y se diluyó hasta llegar a volumen con el tampón de disolución de FeSSIF.
Se utilizó un medio alternativo ("Medio alternativo de FeSSIF") para estudiar las sales del trifluoroacetato (tipo A y B) y la sal de HCI tipo I. Más específicamente, el medio se preparó transfiriendo 0.41 mL de ácido glacial y pesando 0.20 g de hidróxido de sodio, 0.59 g de cloruro de sodio en un matraz volumétrico de 50 mL. Esto se disolvió con aproximadamente 48 mL de agua purificada. El pH se ajustó a exactamente 5.0 usando HCl 1 M o NaOH 1 M y se diluyó hasta llegar a volumen con agua purificada. Se añadieron 0.56 g de polvo de SIF, se agitó y se sometió a ultrasonido hasta que todo el polvo se disolvió por completo. La solución se puede almacenar a temperatura ambiente durante 48 horas o a 4 °C durante 7 días y se debe equilibrar a temperatura ambiente antes de su uso.
Preparación del tampón de dextrosa (pH 5.5). Los términos "tampón de dextrosa a pH 5.5" y "tampón de dextrosa (pH 5.5)" significan una solución preparada de acuerdo con el siguiente método. Se agregó dextrosa (0.5 g) a un matraz volumétrico de 100 mL. Luego se agregó HCl 1 M o NaOH 1 M para ajustar el pH del tampón a pH 5.5.
Preparación del tampón de acetato (pH 5.5) - El tampón de acetato (pH 5.5) utilizado para las sales del trifluoroacetato (tipo A y B) y la sal de HCI tipo I se preparó colocando 0.60 g de acetato de sodio (NaC2HaO2-3H2O) en un matraz volumétrico de 100 mL, agregando 3 mL de solución de ácido acético 2 M y luego agregando agua purificada hasta llegar a volumen.
Preparación de tampón de fosfato (pH 6.0) - Los términos "tampón de fosfato a pH 6.0" y "tampón de fosfato (pH 6.0)" significan una solución preparada de acuerdo con el siguiente método. Una solución de KH2PO40.2 M (25 mL) y NaOH 0.2 M (5.6 mL) en un matraz volumétrico de 100 mL. El pH se comprobó con un medidor de pH. Luego se agregó agua hasta llegar a volumen.
Se usó un medio alternativo ("medio alternativo de fosfato (pH 6.0)") para estudiar las sales del trifluoroacetato (tipo A y B) y la sal de HCI tipo I. Más específicamente, el medio se preparó disolviendo 2.72 g de fosfato de potasio monobásico 0.2 M (KH2PO4) en agua purificada y diluyendo con agua purificada hasta 100 mL. Se diluyeron 0.8 g de hidróxido de sodio 0.2 M en agua purificada con agua purificada hasta 100 mL. Luego se colocaron 50 mL de la solución de fosfato de potasio monobásico 0.2 M en un matraz volumétrico de 200 mL, se agregaron 5.6 mL de solución de hidróxido de sodio 0.2 M y luego agua purificada hasta llegar a volumen.
Preparación del tampón de fosfato (pH 7.5) - Los términos "tampón de fosfato a pH 7.5" y "tampón de fosfato (pH 7.5)" significan una solución preparada de acuerdo con el siguiente método. Se preparó una solución de KH2PO40.2 M (25 mL) y NaOH 0.2 M (40.2 mL) en un matraz volumétrico de 100 mL. El pH se comprobó con un medidor de pH. Luego se agregó agua hasta llegar a volumen.
Solubilidad cinética de las sales de SCY-078 - El término "solubilidad cinética" con respecto a las sales de SCY-078 significa el siguiente procedimiento. En primer lugar, se colocaron 15 mg, 50 mg o 100 mg de una de las sales de SCY-078 en tubos plásticos de centrífuga de 4 mL junto con 1.7 mL del medio relevante o 2.0 mL de agua. Para el tampón de dextrosa a pH 5.5, el tampón de fosfato a pH 6.0 y el tampón de fosfato a pH 7.5, se usaron 15 mg de la sal de SCY-078. Para el medio de SGF, medio de FeSSIF y medio de FaSSIF, se usaron 50 mg de la sal de SCY-078. Para el agua se utilizaron 100 mg de la sal de SCY-078. Se registró el peso real de cada muestra. El tubo se tapó posteriormente y las muestras en suspensión se agitaron en una incubadora de rodillos (25 rpm) a temperatura ambiente. Se tomaron muestras en 1 hora, 4 horas y 24 horas respectivamente. Para cada muestra, se transfirió una alícuota de 0.5 mL de la suspensión a un tubo de filtración de centrífuga de 1.5 mL y se centrifugó. A continuación, las muestras se filtraron a través del tubo de filtración de centrífuga (0.45 pm) a 8,000 rpm a temperatura ambiente durante 3 minutos.
Las sales del trifluoroacetato (tipo A y B) y la sal de HCI tipo I se ensayaron usando el siguiente procedimiento alternativo. Primero, se pesaron 15 mg, 36 mg o 90 mg de sólido en un tubo de plástico de 4 mL y se agregaron 3 mL del medio relevante antes de dejar la suspensión en una incubadora de rodillos (25 r/min). Para SCF, se usaron 90 mg de sólido. Para FaSSIF, tampón de acetato (pH 5.5) y tampón de fosfato (pH 6.0), se utilizaron 15 mg de sólido. Para FeSSIF se utilizaron 36 mg de sólido. Se tomó una muestra de una alícuota de 1.0 mL de la suspensión para centrifugar con el sobrenadante enviado para HPLC y medición de pH y sólido para caracterización de XRPD en 1 hora, 4 horas y/o 24 horas.
Solubilidad aproximada de las sales de SCY-078 - El término "solubilidad aproximada" con respecto a las sales de SCY-078 significa el procedimiento descrito en este párrafo. Para realizar cada experimento, se agregó una muestra de una sal de SCY-078 (~2 mg) en un vial de vidrio de 3 mL. Luego se agregó un disolvente paso a paso (100 pL por paso) en los viales hasta que los sólidos se disolvieron o se alcanzó un volumen total de 2 mL.
Solubilidad en equilibrio de las sales de SCY-078 - El término "solubilidad en equilibrio" con respecto a las sales de SCY-078 significa el procedimiento descrito en este párrafo. Se evaluó la solubilidad en equilibrio de una sal de SCY-078 en agua a temperatura ambiente. En primer lugar, se pesó la sal de SCY-078 (~50 mg) en un vial de 1.5 mL, seguido por la adición de 1.0 mL de agua y luego se agitó la muestra (800 rpm) a temperatura ambiente durante 24 horas. La muestra se centrifugó con el sólido residual analizado por XRPD y la concentración del sobrenadante medida por HPLC.
Imágenes microscópicas de luz polarizada - Las imágenes microscópicas de luz polarizada (PLM) se capturaron a temperatura ambiente con el microscopio vertical Axio Lab A1 equipado con una cámara ProgRes® CT3. La muestra se intercaló entre un portaobjetos de vidrio y un cubre objetos antes de colocarla bajo el microscopio de luz polarizada para obtener imágenes.
Ejemplo 1 (no de acuerdo con la invención)
Fosfato de SCY-078: La sal de fosfato de SCY-078 se preparó a partir de la base libre de SCY-078, que se preparó utilizando procedimientos conocidos. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 8,188,085. La base libre de SCY-078 (10.0 g) se colocó en un reactor de 250 mL. Se añadieron etanol (50 mL), acetato de etilo (30 mL), ácido acético (1.5 mL) y agua (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución homogénea resultante se calentó a 50 °C y se agregó lentamente una solución de ácido fosfórico (1.74 g) en acetato de etilo a 50 °C durante 1 hora. La suspensión resultante se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y la torta húmeda se lavó con 20 mL de disolventes mixtos (etanol:acetato de etilo:agua = 5:5:0.1) dos veces y luego dos veces con acetato de etilo (1 mL). La torta húmeda se secó al vacío con barrido de nitrógeno durante tres horas y luego se secó en un horno de vacío durante la noche para obtener 11.08 g de un cristal blanquecino. El tiempo de retención del compuesto fue de 4.08 minutos, medido por HPLC usando una columna Ascentis Express C18 con gradiente estándar: 10-95 % de B en 6 minutos (A = ácido fosfórico al 0.1 %, B = acetonitrilo), se mantiene durante 2 minutos después de 2 minutos; velocidad de flujo: 1.8 mL/minuto (detección UV a 245 nm, 40 °C).
El fosfato de SCY-078 se caracterizó mediante XRPD, lo que evidenció que el compuesto es cristalino (Fig. 1). Los valores de 2 theta y espaciado d se resumen en la Tabla 4. La curva de DSC del fosfato de SCY-078 mostró dos picos endotérmicos a 48.1 °C y 267 °C (Fig. 2). Se observó una pérdida de peso del 6.6% hasta los 155.4 °C en la curva de TGA (Fig. 2).
Tabla 4
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] Espaciado d [A] Int. Rel. [%]
3.446579 121.838400 0.153504 25.63591 8.36
6.002339 410.263500 0.127920 14.72481 28.14
6.926787 321.574500 0.153504 12.76157 22.05
7.923199 635.487400 0.179088 11.15879 43.58
9.163023 1458.149000 0.230256 9.65152 100.00
9.949172 420.112200 0.153504 8.89059 28.81
10.395180 355.706200 0.204672 8.51011 24.39
11.606700 1098.847000 0.179088 7.62440 75.36
11.998390 742.370400 0.153504 7.37637 50.91
12.509650 1152.457000 0.230256 7.07603 79.04
14.390130 1325.262000 0.179088 6.15529 90.89
15.561700 1295.270000 0.230256 5.69443 88.83
16.742160 847.559600 0.230256 5.29549 58.13
17.427190 694.495600 0.179088 5.08885 47.63
18.989620 584.788500 0.204672 4.67353 40.10
19.700330 472.891400 0.204672 4.50650 32.43
20.641180 788.029700 0.153504 4.30316 54.04
22.864060 331.310800 0.204672 3.88959 22.72
24.026930 187.756700 0.307008 3.70391 12.88
25.365620 208.707200 0.358176 3.51139 14.31
28.405150 77.468630 0.614016 3.14218 5.31
30.814330 70.380370 0.818688 2.90179 4.83
Ejemplo 2 (no de acuerdo con la invención)
Base libre cristalina de SCY-078 (desolvatado de MeOH): El desolvatado de MeOH se preparó como sigue. Se cargó la sal de fosfato de SCY-078 (10.0 g) en un reactor de 250 mL. Se agregó carbonato de sodio (50 mL de una solución al 10 %) a 20 °C y se agitó. Se agregó 2-metiltetrahidrofurano (100 mL) y se agitó fuertemente a 20 °C hasta que se disolvieron todos los sólidos. La mezcla se dejó reposar durante 30 minutos para dejar dos capas transparentes que se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua desionizada (40 mL). La capa orgánica lavada se transfirió a un recipiente de reacción de 125 mL y se agitó a 500 rpm, se calentó a 50 °C y se destiló a vacío parcial a 50 °C hasta un volumen de 40 mL. Se agregó metanol (80 mL) al recipiente de reacción a 50 °C, que luego se enfrió a 40 °C; después de 2 horas, se formaron cristales. A continuación, el volumen se destiló hasta 50 mL a 40 °C bajo vacío parcial durante 16 horas. Luego se destiló hasta volumen constante a 40°C mientras se añadía metanol (40 mL) durante 2 horas. Luego se agregó agua (20 mL) durante 2 horas. A continuación, el recipiente de reacción se enfrió a 20 °C durante 2 horas y luego se envejeció en suspensión a 20 °C durante 2 horas. A continuación, la mezcla se filtró y la torta húmeda resultante se lavó con 20 mL de una solución 4:1 de metanol y agua. La torta húmeda se secó con barrido de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. El análisis de XRPD confirmó que la torta seca es solvato de metanol desolvatado (rendimiento 89 %, pureza: 99.1 %).
Se prepararon dos lotes de desolvatado de MeOH y se caracterizaron por XRPD, DSC y TGA (Figs. 3-5). Los patrones de XRPD evidenciaron que el compuesto es cristalino. Los valores de 2 theta y espaciado d del Lote 1 y el Lote 2 se resumen en las Tablas 5a y 5b, respectivamente. La curva de DSC del Lote 1 del desolvatado de MeOH exhibió una endoterma a ~55.0 °C y una exoterma a ~281.5 °C. La curva de DSC del Lote 2 del desolvatado de MeOH exhibió una endoterma a ~56.1 °C y una exoterma a ~279.2 °C. La curva de TGA del Lote 1 mostró una pérdida de peso del 4.7 % antes de los 120 °C. La curva de TGA del Lote 1 mostró una pérdida de peso del 6.6 % antes de los 120 °C. La curva de TGA del Lote 2 mostró una pérdida de peso del 4.9 % antes de los 120 °C.
Tabla 5a
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] Espaciado d [A] Int. Rel. [%]
6.763088 656.275900 0.153504 13.07009 7.96
7.007256 762.055000 0.127920 12.61520 9.24 Tabla 5a
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] Espaciado d [A] Int. Rel. [%]
7.747366 5938.858000 0.179088 11.41165 72.02
8.156786 1751.303000 0.179088 10.83975 21.24
9.712988 1115.822000 0.153504 9.10623 13.53
10.141860 2106.808000 0.076752 8.72210 25.55 12.584090 950.310500 0.153504 7.03433 11.52 13.014360 1356.119000 0.127920 6.80272 16.45 13.486330 1749.145000 0.102336 6.56570 21.21 13.729600 2433.802000 0.076752 6.44991 29.52 14.005940 8245.783000 0.166296 6.32326 100.00 14.405120 4246.837000 0.140712 6.14892 51.50 14.876760 4956.689000 0.127920 5.95503 60.11 15.210400 2019.649000 0.089544 5.82515 24.49 15.545740 4247.989000 0.153504 5.70024 51.52 15.924930 1123.799000 0.127920 5.56535 13.63 16.357440 911.992900 0.102336 5.41916 11.06 16.653970 1230.506000 0.153504 5.32333 14.92 17.281780 1476.632000 0.115128 5.13134 17.91 18.290550 2584.896000 0.127920 4.85054 31.35 18.910970 2762.926000 0.089544 4.69279 33.51 19.423650 3792.983000 0.166296 4.57006 46.00 20.154410 631.061700 0.153504 4.40598 7.65 21.211700 1085.950000 0.153504 4.18870 13.17 22.103930 642.381300 0.153504 4.02160 7.79 22.813500 357.089200 0.153504 3.89809 4.33 23.851840 485.307900 0.204672 3.73070 5.89 24.372350 254.224300 0.153504 3.65219 3.08 25.127990 631.886600 0.204672 3.54405 7.66 25.582260 817.763400 0.230256 3.48214 9.92 25.946780 361.733700 0.127920 3.43404 4.39 27.215450 399.894700 0.204672 3.27677 4.85 31.598700 117.418900 0.358176 2.83152 1.42 34.043420 360.328100 0.179088 2.63357 4.37 35.453150 228.142700 0.204672 2.53202 2.77 37.397760 89.968660 0.204672 2.40471 1.09
Tabla 5b
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] Espaciado d [A] Int. Rel. [%]
6.689568 495.508900 0.076752 13.21357 7.10
6.958760 795.039300 0.076752 12.70301 11.39
7.719929 6977.127000 0.102336 11.45214 100.00
8.113519 1569.148000 0.076752 10.89746 22.49
9.660554 883.585800 0.089544 9.15554 12.66
10.105090 1377.370000 0.063960 8.75376 19.74 12.511740 551.167400 0.076752 7.07485 7.90 Tabla 5b
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] Espaciado d [A] Int. Rel. [%]
12.972470 906.794200 0.102336 6.82459 13.00
13.432450 898.612700 0.051168 6.59191 12.88
13.698610 1280.818000 0.063960 6.46442 18.36
13.963580 6943.854000 0.102336 6.34235 99.52
14.354450 3936.292000 0.102336 6.17051 56.42
14.833880 3242.652000 0.102336 5.97215 46.48
15.161830 1072.948000 0.102336 5.84370 15.38
15.499310 3840.597000 0.115128 5.71721 55.05
15.870270 694.539900 0.063960 5.58440 9.95
16.294450 561.885100 0.102336 5.43997 8.05
16.589520 716.170000 0.076752 5.34387 10.26
17.231620 1048.768000 0.089544 5.14616 15.03
18.228150 1455.529000 0.089544 4.86701 20.86
18.853630 2320.288000 0.102336 4.70693 33.26
19.358690 2769.789000 0.127920 4.58525 39.70
20.105050 319.040400 0.153504 4.41669 4.57
21.158160 854.556900 0.089544 4.19918 12.25
22.060990 457.091300 0.127920 4.02933 6.55
22.755630 189.699300 0.153504 3.90788 2.72
23.818130 259.770000 0.102336 3.73590 3.72
24.629730 250.065300 0.153504 3.61461 3.58
25.034030 415.901700 0.102336 3.55714 5.96
25.544070 535.863500 0.179088 3.48726 7.68
25.883800 303.412800 0.102336 3.44225 4.35
27.200370 321.682800 0.102336 3.27856 4.61
27.597540 179.014900 0.102336 3.23227 2.57
28.068430 126.035900 0.409344 3.17911 1.81
29.974950 124.045000 0.153504 2.98110 1.78
31.402190 89.293980 0.614016 2.84879 1.28
32.603460 118.588300 0.204672 2.74652 1.70
33.988800 247.854700 0.179088 2.63768 3.55
35.391040 161.830400 0.153504 2.53632 2.32
Ejemplo 3 (no de acuerdo con la invención)
Base libre amorfa de SCY-078: Para preparar la base libre amorfa de SCY-078, se agregó desolvatado de MeOH (50 mg) a un vial de 3 mL. Luego se agregó DCM (0.5 mL) al vial del desolvatado de MeOH. La solución resultante del desolvatado de MeOH y DCM formó una solución transparente. La solución se evaporó a sequedad desde un vial abierto a 50 °C.
El sólido obtenido después de la evaporación se caracterizó mediante XRPD, TGA, DSC y DVS. El patrón de XRPD evidenció que la muestra analizada es amorfa. Las curvas de DSC y TGA de la muestra amorfa exhibieron una transición vítrea a ~189.1 °C (Fig. 6). La curva de TGA demostró una pérdida de peso del 4.2 % antes de los 150 °C. La curva de DVS demostró que la muestra es higroscópica con una absorción de agua de ~4.8 % a 80 % de HR, 25 °C. Un patrón de XRPD realizado después de DVS no demostró ningún cambio de forma.
Ejemplo 4 (no de acuerdo con la invención)
Solubilidad cinética de una base libre de SCY-078: La solubilidad cinética de SCY-078 desolvatado de MeOH y la base libre amorfa de SCY-078 se evaluó en medio de SGF, medio de FaSSIF, medio de FeSSIF, tampón de dextrosa (pH 5.5), tampón de fosfato (pH 6.0) y tampón de fosfato (pH 7.5) a temperatura ambiente. Primero, se pesó SCY-078 sólido desolvatado de MeOH o una base libre amorfa de SCY-078 (~ 15 mg) en un vial de 4 mL. Luego se agregó el medio relevante (3.0 mL) y las suspensiones se agitaron en una incubadora de rodillos (25 rpm) a temperatura ambiente durante 1 hora, 4 horas y 24 horas respectivamente. Después de agitar, se centrifugaron 0.5 mL de la suspensión y se filtraron (0.45 pm). Los sólidos residuales se analizaron por XRPD y el sobrenadante se midió por HPLC y medidor de pH.
Los resultados (Tabla 6) sugirieron que tanto el desolvatado de MeOH como la base libre amorfa muestran una alta solubilidad en SGF y FeSSIF. Los resultados también mostraron que tanto el desolvatado de MeOH como la base libre amorfa son solo escasamente solubles en FaSSIF y tampones de pH 5.5, pH 6.0 y pH 7.5.
Se observó un cambio de la forma sólida durante las mediciones de solubilidad del desolvatado de MeOH en tampones de FeSSIF, FaSSIF, pH 5.5 y 6.0. Además, se descubrieron tres nuevas formas cristalinas (Tabla 6). Las tres nuevas formas se identifican como Nueva Forma 1,2 y 3.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Ejemplo 5 (no de acuerdo con la invención)
Solubilidad aproximada de SCY-078 desolvatado de MeOH: La solubilidad aproximada de SCY-078 desolvatado de MeOH se midió en 20 disolventes a temperatura ambiente (25 ± 3 °C). En primer lugar, se agregó desolvatado de MeOH (~2 mg) a un vial de vidrio de 3 mL. Luego se agregó el disolvente correspondiente paso a paso (100 j L) hasta que la solución fue visualmente transparente o se alcanzó un volumen total de 2 mL. Los resultados aparecen en la Tabla 7.
Figure imgf000024_0002
Ejemplo 6
Estudio de sales de la base libre de SCY-078: Se realizó un estudio de sales de la base libre de SCY-078 desolvatado de MeOH usando 108 condiciones diferentes desarrolladas a través de 18 ácidos en 6 disolventes (Tabla 8). El estudio de sales se realizó preparando primero una solución de base libre de SCY-078 desolvatado de MeOH y mezclándola con una solución equimolar de ácido. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Para los precipitados, los sólidos se aislaron y analizaron por XRPD. Las soluciones transparentes se evaporaron lentamente hasta sequedad a temperatura ambiente.
El estudio de sales (Tabla 8) mostró que se encontraron siete sales cristalinas (ocho formas cristalinas) de SCY-078: HCI tipo A, citrato tipo A, hipurato tipo A, fumarato tipo A, fumarato tipo B, glicolato tipo A, mesilato tipo A y sal de Ca tipo A. Durante el estudio de la sal se descubrieron cuatro formas cristalinas de base libre de SCY-078 y se identificaron como base libre ("FB") tipo A, B, C y D.
Tabla 8
Figure imgf000025_0001
Todos los experimentos anteriores de formación de sales se realizaron a temperatura ambiente usando equivalencia de 1.0 moles de ácido.
FB: base libre
Ejemplo 7 (no de acuerdo con la invención)
SCY-078 HCI tipo A: SCY-078 HCI tipo A preparado a partir del estudio de sales en el Ejemplo 6 se caracterizó mediante XRPD, DSC y TGA (Figs. 7-8). El patrón de XRPD resultante evidenció que Sc Y-078 HCI tipo A es débilmente cristalino y tiene una forma única comparado con la base libre desolvatada de MeOH. Los valores de 2 theta y espaciado d se resumen en la Tabla 9. La curva de DSC mostró una endoterma a 48.5 °C (temperatura de inicio). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 14.4% antes de los 130 °C.
Tabla 9
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
5.635436 167.080400 0.153504 15.68264 21.28
9.023307 62.106750 0.307008 9.80065 7.91
11.313240 785.111500 0.179088 7.82150 100.00
14.217720 329.207600 0.179088 6.22955 41.93
16.983670 169.700900 0.204672 5.22073 21.61 Tabla 9
18.224350 96.247500 0.409344 4.86801 12.26
32.709530 91.332090 0.153504 2.73786 11.63
Ejemplo 8
Citrato de SCY-078 tipo A (Equivalencia molar - contraión/API 1): El citrato de SCY-078 tipo A preparado a partir del estudio de sales en el Ejemplo 6 se caracterizó mediante XRPD, DSC y TGA (Figs. 9-10). El patrón de XRPD resultante evidenció que el citrato de SCY-078 tipo A es cristalino y es una forma única en comparación con la base libre desolvatada de MeOH. Los valores de 2 theta y espaciado d se resumen en la Tabla 10. La curva de DSC mostró dos endotermas a 36.2 °C y 194.8 °C (temperatura de inicio). La curva de TGA demostró 5.1% antes de 100 °C.
Se calentó una muestra a 100 °C y luego se enfrió a temperatura ambiente. XRPD se realizó después de calentar y enfriar a temperatura ambiente. El patrón de XRPD resultante mostró que no hubo cambios en la forma. La caracterización de DSC y TGA también se realizó después de calentar y enfriar. La curva de DSC demostró dos endotermas a 39.9 °C y 194.8 °C (temperaturas de inicio). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 5.3% antes de los 100 °C.
Tabla 10
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
5.448309 886.677500 0.140712 16.22084 29.56
7.551316 2999.844000 0.153504 11.70747 100.00
9.280401 338.350200 0.204672 9.52971 11.28
10.933390 532.481900 0.102336 8.09237 17.75
11.525650 1003.802000 0.140712 7.67783 33.46
12.550580 416.868300 0.204672 7.05304 13.90
13.236060 1150.251000 0.153504 6.68928 38.34
15.063710 476.465200 0.153504 5.88154 15.88
16.766510 1157.775000 0.204672 5.28786 38.59
18.032270 212.464400 0.153504 4.91943 7.08
19.686700 214.063600 0.307008 4.50959 7.14
22.220460 123.975800 0.153504 4.00077 4.13
30.421720 65.589230 0.358176 2.93833 2.19
34.915250 28.764450 0.614016 2.56979 0.96
Ejemplo 9 (no de acuerdo con la invención)
Hipurato de SCY-078 tipo A (equivalencia molar - contraión/API 2.0): El hipurato de SCY-078 tipo A preparado a partir del estudio de sales en el Ejemplo 6 se caracterizó mediante XRPD, DSC y TGA (Figs. 11-12). El patrón de XRPD del hipurato de SCY-078 tipo A indicó que la muestra es cristalina y tiene una forma única en comparación con la base libre desolvatada de MeOH. La curva de DSC mostró tres endotermas a 36.3 °C, 104.6 °C y 165.5 °C (temperaturas de inicio) y una exoterma a 201.9 °C (temperatura de inicio). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 4.9 % antes de los 150 °C.
Ejemplo 10 (no de acuerdo con la invención)
Hipurato de SCY-078 tipo B: El hipurato de SCY-078 tipo B se produce calentando el hipurato tipo A a 150 °C y luego enfriando la muestra a temperatura ambiente. El hipurato de SCY-078 tipo B se caracterizó mediante XRPD, DSC y TGA (Figs. 13-14). El patrón de XRPD mostró que la muestra es cristalina y tiene una forma única en comparación con el hipurato de SCY-078 tipo A. La curva de DSC mostró dos endotermas a 39.6 °C y 166.4 °C (temperaturas de inicio) y una exoterma a 201.4 °C (temperatura de inicio). La curva de TGA demostró una pérdida de peso del 1.8% antes de los 150 °C.
Ejemplo 11 (no de acuerdo con la invención)
Hipurato de SCY-078 tipo C: Se realizaron ciclos de DSC y XRPD para investigar los eventos de transición de fase durante el proceso de calentamiento-enfriamiento del hipurato de SCY-078 tipo B (Figs. 15-16). La superposición de XRPD y la curva de DSC sugirieron el punto de fusión del hipurato de SCY-078 tipo B a 163.9 °C, seguido de la recristalización de la fase amorfa a 208.8 °C y la formación de una nueva fase de anhidrato. La nueva fase de anhidrato es hipurato de SCY-078 tipo C.
Ejemplo 12 (no de acuerdo con la invención)
Fumarato de SCY-078 tipo A (equivalencia molar - contraión/API 1.0): El fumarato de SCY-078 tipo A preparado a partir del estudio de sales en el Ejemplo 6 se caracterizó mediante XRPD, DSC y TGA (Figs. 17-18). El patrón de XRPD indicó que la muestra es cristalina y tiene una forma única en comparación con la base libre desolvatada de MeOH. La curva de DSC del fumarato de SCY-078 tipo A mostró una endoterma a 33.1 °C y un punto de fusión a 207.3 °C (temperatura de inicio). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 2.4% antes de los 120 °C.
Una muestra de fumarato de SCY-078 tipo A se calentó a 120 °C y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Luego se repitió la caracterización por XRPD, DSC y TGA. El patrón de XRPD no mostró ningún cambio de forma después de calentar y enfriar. La curva de DSC del fumarato de SCY-078 tipo A calentado-enfriado mostró dos endotermas a 38.4 °C y 207.1 °C (temperaturas de inicio). La curva de TGA del fumarato de SCY-078 tipo A calentadoenfriado mostró una pérdida de peso del 2.0 % antes de los 120 °C.
Ejemplo 13 (no de acuerdo con la invención)
Fumarato de SCY-078 tipo B (equivalencia molar - contraión/API 0.8): El fumarato de SCY-078 tipo B preparado a partir del estudio de sales en el Ejemplo 6 se caracterizó mediante XRPD, DSC y TGA (Figs. 19-20). El patrón de XRPD del fumarato de SCY-078 tipo B indicó que la muestra es débilmente cristalina y que es una forma única en comparación con la base libre desolvatada de MeOH. La curva de DSC del fumarato de SCY-078 tipo B mostró dos endotermas a 37.9 °C y 178.5 °C (temperatura de inicio). La curva de TGA demostró una pérdida de peso del 13.4% antes de los 300 °C.
Ejemplo 14 (no de acuerdo con la invención)
Glicolato de SCY-078 tipo A (equivalencia molar - contraión/API 2.0): El glicolato de SCY-078 tipo A preparado a partir del estudio de las sales en el Ejemplo 6 se caracterizó mediante XRPD, DSC y TGA (Figs. 21-22). El patrón de XRPD del glicolato de SCY-078 tipo A indicó que la muestra es cristalina y tiene una forma única en comparación con la base libre solvatada con MeOH. La curva de DSC de la muestra mostró dos endotermas a 35.9 °C y 159.6 °C (temperaturas de inicio). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 6.6% antes de los 100 °C.
Ejemplo 15 (no de acuerdo con la invención)
Mesilato de SCY-078 tipo A (equivalencia molar - contraión/API 1.0): El mesilato de SCY-078 tipo A preparado a partir del estudio de sales en el Ejemplo 6 se caracterizó mediante XRPD, DSC y TGA (Figs. 23-24). El patrón de XRPD indicó que la muestra es cristalina y tiene una forma única en comparación con la base libre desolvatada de MeOH. La curva de DSC mostró una endoterma a 44.2 °C y un punto de fusión a 260.0 °C (temperaturas de inicio). El TGA mostró una pérdida de peso del 4.5% antes de los 120 °C.
A continuación, una muestra de mesilato de SCY-078 tipo A se calentó a 120 °C y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Luego se repitió la caracterización mediante XRPD, DSC y TGA. El patrón de XRPD no mostró ningún cambio de forma después de calentar y enfriar. La curva de DSC del mesilato de SCY-078 tipo A calentado-enfriado mostró una endoterma a 59.7 °C y un punto de fusión a 257.4 °C (temperaturas de inicio). La curva de TGA del mesilato de SCY-078 tipo A calentado-enfriado mostró una pérdida de peso del 9.4% antes de los 120 °C.
Ejemplo 16 (no de acuerdo con la invención)
SCY-078 cálcico tipo A: el SCY-078 cálcico tipo A preparado a partir del estudio de sales en el Ejemplo 6 se caracterizó mediante XRPD, DSC y TGA (Figs. 25-26). El patrón de XRPD indicó que la muestra es cristalina y tiene una forma única en comparación con la base libre desolvatada de MeOH. La curva de DSC mostró dos endotermas a 147.3 °C y 230.8 °C (temperaturas de inicio). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 5.3 % antes de los 170 °C.
Ejemplo 17 (no de acuerdo con la invención)
Preparación y caracterización del hipurato de SCY-078 tipo B aumentado: Para aumentar el hipurato de SCY-078 tipo B, se preparó una solución de ácido hipúrico (122.8 mg) y SCY-078 desolvatado de MeOH (500.3 mg) en ACN (5.0 mL). A continuación, la suspensión se agitó (500 rpm) a temperatura ambiente durante 28 horas. Después de agitar, se filtró algo de la suspensión y el sólido aislado se verificó mediante XRPD para confirmar el hipurato de SCY-078 tipo A. La suspensión se filtró y se secó a 150 °C durante 1 hora antes de la caracterización. Finalmente, el sólido fue verificado por XRPD para confirmar el hipurato de SCY-078 tipo B.
El hipurato de SCY-078 tipo B aumentado se analizó mediante XRPD, DSC, TGA y DVS (Figs. 27-30). El patrón de XRPD resultante evidenció que el hipurato de SCY-078 tipo B se aumentó con éxito. Los valores de 2 theta y espaciado d se resumen en la Tabla 11. La curva de DSC mostró dos endotermas a 34.5 °C y 164.4 °C y una exoterma a 205.2 °C (temperaturas de inicio). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 0.9 % antes de los 130 °C. La curva de DVS mostró que la muestra es higroscópica con una absorción de agua de ~3.5 % a 25 °C y 80 % de HR. Un segundo patrón de XRPD realizado después de DVS mostró hipurato de SCY-078 tipo B convertido a hipurato de SCY-078 tipo A después del experimento de DVS.
Tabla 11
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
3.027072 11818.150000 0.051168 29.18766 100.00
5.916137 351.270000 0.102336 14.93916 2.97
6.916698 947.910600 0.102336 12.78016 8.02
7.251646 624.847700 0.076752 12.19059 5.29
8.761702 1828.733000 0.076752 10.09268 15.47
9.962105 2404.236000 0.102336 8.87907 20.34
10.897800 1593.408000 0.102336 8.11872 13.48
11.868550 552.254500 0.102336 7.45677 4.67
12.432300 2880.441000 0.127920 7.11988 24.37
12.857840 525.634600 0.076752 6.88518 4.45
13.091360 511.764400 0.115128 6.76288 4.33
13.709840 1112.219000 0.102336 6.45916 9.41
14.555290 3086.294000 0.153504 6.08582 26.11
14.984610 1215.693000 0.102336 5.91241 10.29
15.341160 506.870800 0.153504 5.77579 4.29
16.136210 1315.742000 0.089544 5.49296 11.13
16.453540 1710.358000 0.153504 5.38772 14.47
16.897030 606.324900 0.102336 5.24730 5.13
17.280760 1171.798000 0.127920 5.13164 9.92
17.591700 2258.867000 0.102336 5.04163 19.11
18.190770 538.754800 0.127920 4.87692 4.56
18.425670 516.831300 0.179088 4.81528 4.37
19.151570 950.084500 0.102336 4.63437 8.04
19.602330 487.956400 0.127920 4.52881 4.13
20.234760 861.917600 0.153504 4.38867 7.29
20.860030 424.598600 0.153504 4.25851 3.59
21.725360 459.496200 0.307008 4.09081 3.89
22.532320 498.240700 0.102336 3.94610 4.22
23.078810 380.947900 0.127920 3.85388 3.22
23.551950 208.488500 0.409344 3.77752 1.76
23.874020 377.598600 0.102336 3.72728 3.20
25.381750 351.553600 0.102336 3.50919 2.97
25.844490 207.070300 0.204672 3.44740 1.75
27.188450 192.463400 0.153504 3.27997 1.63
27.681830 144.369000 0.307008 3.22262 1.22
29.319670 172.870900 0.511680 3.04622 1.46
30.833510 86.432220 0.307008 2.90002 0.73
34.979000 90.330020 0.204672 2.56525 0.76
35.588330 69.479680 0.307008 2.52271 0.59
37.270360 55.666410 0.307008 2.41264 0.47 Ejemplo 18 (no de acuerdo con la invención)
Preparación y caracterización del fumarato de SCY-078 tipo A aumentado: Para aumentar el fumarato de SCY-078 tipo A, se preparó una solución de ácido fumárico (79.8 mg) y SCY-078 desolvatado de MeOH (501.9 mg) en ACN (15.0 mL). A continuación, la suspensión se agitó (500 rpm) a temperatura ambiente durante 28 horas. Después de agitar, se filtró algo de la suspensión y el sólido aislado se verificó mediante XRPD para confirmar el fumarato de SCY-078 tipo A. Finalmente, la suspensión se filtró y se secó a 30 °C durante 4 horas al vacío antes de la caracterización. La caracterización del fumarato de SCY-078 tipo A aumentado incluyó XRPD, DSC, TGA y DVS (Figs. 31-33). El patrón de XRPD resultante evidenció que el fumarato de SCY-078 tipo A se aumentó con éxito. Los valores de 2 theta y espaciado d se resumen en la Tabla 12. La curva de DSC mostró una endoterma a 39.9 °C y una endoterma de fusión a 208.4 °C (temperaturas de inicio). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 1.7 % antes de los 150 °C. La curva de DVS mostró que la muestra es higroscópica con una absorción de agua del 2.5 % al 80 % de HR, 25 °C. Un segundo patrón de XRPD realizado después de DVS mostró que el fumarato de SCY-078 tipo A no tenía cambios de forma.
Tabla 12
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
6.708362 290.801200 0.153504 13.17659 2.14
7.779830 2540.992000 0.102336 11.36410 18.74
8.490587 13558.710000 0.127920 10.41433 100.00
9.362659 1986.519000 0.102336 9.44617 14.65
9.964151 661.033600 0.127920 8.87725 4.88
10.417770 2882.948000 0.115128 8.49171 21.26
10.694630 3478.282000 0.127920 8.27250 25.65
11.221780 3785.363000 0.140712 7.88504 27.92
11.875520 519.613200 0.153504 7.45241 3.83
12.271310 357.834700 0.127920 7.21292 2.64
13.008060 5831.607000 0.140712 6.80600 43.01
13.729940 1780.661000 0.127920 6.44975 13.13
14.640000 1169.640000 0.076752 6.05080 8.63
14.888350 2319.347000 0.078000 5.94549 17.11
14.955620 2471.802000 0.076752 5.92381 18.23
15.225230 1608.774000 0.089544 5.81951 11.87
16.171470 1276.652000 0.076752 5.48106 9.42
16.429100 2604.447000 0.140712 5.39569 19.21
16.942700 6000.498000 0.140712 5.23326 44.26
17.442280 1878.502000 0.063960 5.08448 13.85
17.749440 3552.116000 0.140712 4.99718 26.20
18.202980 2297.875000 0.127920 4.87368 16.95
18.928920 1597.690000 0.140712 4.68838 11.78
20.028870 591.031400 0.127920 4.43332 4.36
20.258840 480.204800 0.102336 4.38351 3.54
20.868380 1498.769000 0.127920 4.25683 11.05
21.397940 1555.987000 0.089544 4.15266 11.48
21.879750 1130.218000 0.127920 4.06229 8.34
22.217300 1475.131000 0.102336 4.00133 10.88
22.591130 913.600300 0.102336 3.93596 6.74
23.385000 425.684600 0.153504 3.80411 3.14
23.950880 915.135300 0.204672 3.71550 6.75
24.627720 245.047100 0.153504 3.61490 1.81
25.499420 1445.187000 0.089544 3.49326 10.66 Tabla 12
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
26.148510 509.814300 0.179088 3.40800 3.76
26.502880 512.161300 0.127920 3.36323 3.78
26.881710 614.926800 0.153504 3.31669 4.54
27.716900 269.647600 0.255840 3.21862 1.99
28.552140 414.549300 0.153504 3.12634 3.06
29.217330 471.259100 0.153504 3.05666 3.48
29.558860 525.910500 0.204672 3.02211 3.88
30.043740 270.781000 0.204672 2.97444 2.00
30.962340 570.115500 0.307008 2.88825 4.20
33.133860 264.449500 0.179088 2.70376 1,95
33.967430 212.730600 0.179088 2.63929 1.57
34.456190 314.358700 0.179088 2.60297 2.32
35.316070 163.009400 0.179088 2.54153 1.20
35.928310 161.442300 0.307008 2.49962 1.19
37.556590 162.885200 0.153504 2.39491 1.20
Ejemplo 19 (no de acuerdo con la invención)
Preparación y caracterización del mesilato de SCY-078 tipo A aumentado: Para aumentar el mesilato de SCY-078 tipo A, se preparó una solución de ácido metanosulfónico (66.7 mg) y SCY-078 desolvatado de MeOH (500.00 mg) en ACN (6.0 mL). A continuación, la suspensión se agitó (500 rpm) a temperatura ambiente durante 28 horas. Después de agitar, se filtró algo de la suspensión y el sólido aislado se verificó mediante XRPD para confirmar que se trataba de mesilato de SCY-078 tipo A. Finalmente, la suspensión se filtró y se secó a 30 °C durante 4 horas al vacío antes de la caracterización.
La caracterización del mesilato de SCY-078 tipo A aumentado incluyó XRPD, DSC, TGA y DVS (Figs. 34-36). El patrón de XRPD resultante evidenció que el mesilato de SCY-078 tipo A se aumentó con éxito. Los valores de 2 theta y espaciado d se resumen en la Tabla 13. La curva de DSC mostró una endoterma a 45.1 °C y una endoterma de fusión a 252.5 °C (temperaturas de inicio). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 5.5% antes de los 150 °C. La curva de DVS mostró que la muestra es higroscópica con una absorción de agua de 11.5 % a 25 °C y 80 % de HR. Un segundo patrón de XRPD realizado después de DVS mostró que el mesilato de SCY-078 tipo A no tenía cambios de forma.
Tabla 13
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
3.460873 6386.923000 0.076752 25.53007 100.00
5.977580 779.662100 0.063960 14.78574 12.21
7.966391 2528.494000 0.089544 11 .09839 39.59
9.108506 1390.758000 0.089544 9.70916 21.78
9.950825 1211.786000 0.102336 8.88911 18.97
11.611990 1031.845000 0.076752 7.62094 16.16
11.923410 791.823600 0.102336 7.42258 12.40
12.425240 1268.865000 0.089544 7.12391 19.87
13.944550 688.156900 0.102336 6.35096 10.77
14.380410 848.725700 0.102336 6.15943 13.29
14.769580 2671.218000 0.089544 5.99800 41.82
15.556400 1399.797000 0.102336 5.69636 21.92
15.933420 664.503200 0.102336 5.56241 10.40
16.662350 540.586700 0.102336 5.32067 8.46
Tabla 13
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
17.361270 955.468500 0.127920 5.10802 14.96
18.265030 453.378300 0.153504 4.85726 7.10
18.734480 812.380000 0.102336 4.73660 12.72
19.019690 850.304100 0.102336 4.66621 13.31
19.260210 762.325000 0.153504 4.60847 11.94
19.645310 613.773700 0.127920 4.51900 9.61
20.566280 436.518500 0.127920 4.31867 6.83
21.974920 571.254200 0.127920 4.04491 8.94
22.483420 374.000100 0.255840 3.95457 5.86
24.101950 210.447500 0.153504 3.69255 3.29
25.009440 137.497300 0.204672 3.56058 2.15
26.043990 151.416700 0.204672 3.42144 2.37
27.012060 72.724460 0.307008 3.30098 1.14
28.443410 214.270100 0.153504 3.13804 3.35
34.283540 45.493190 0.511680 2.61568 0.71
Ejemplo 20 (no de acuerdo con la invención)
Preparación y caracterización del fosfato de SCY-078 tipo A aumentado: Para aumentar el fosfato de SCY-078 tipo A, se preparó una solución de ácido fosfórico (87.2 mg) y SCY-078 desolvatado de MeOH (501.1 mg) en EtOH/EtOAc/ácido acético/H2O (6.0 mL, 5:3:0.15:0.1; v/v/v/v). A continuación, la suspensión se agitó (500 rpm) a temperatura ambiente durante 28 horas. Después de agitar, se filtró algo de la suspensión y el sólido aislado se verificó mediante XRPD y se denominó fosfato de SCY-078 tipo A. Finalmente, la suspensión se filtró y se secó a 30 °C durante 4 horas al vacío antes de la caracterización.
La caracterización del fosfato de SCY-078 tipo A aumentado incluyó XRPD, DSC, TGA y DVS (Figs. 37-39). El patrón de XRPD del fosfato de SCY-078 tipo A aumentado se comparó con otra muestra de fosfato. El patrón de comparación de XRPD evidenció ciertos desplazamientos de picos, que se señalan con un asterisco. Los valores de 2 theta y espaciado d del fosfato de SCY-078 tipo A se resumen en la Tabla 14. La curva de DSC mostró dos endotermas a 43.5 °C y 261.6 °C (temperaturas de inicio). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 5.7% antes de los 100 °C. La curva de DVS mostró que la muestra es higroscópica con una absorción de agua de 12.5 % a 25 °C y 80 % de HR. Un segundo patrón de XRPD realizado después de DVS mostró que el fosfato de SCY-078 tipo A no tenía cambios de forma.
Tabla 14
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
3.510749 3822.958000 0.063960 25.16747 100.00
3.777221 1538.172000 0.089544 23.39256 40.24
6.351771 817.179700 0.089544 13.91551 21.38
6.974826 213.577600 0.153504 12.67379 5.59
7.884021 2248.860000 0.089544 11.21415 58.83
8.064520 922.909900 0.076752 10.96356 24.14
9.551988 811.444000 0.179088 9.25936 21.23
9.893185 731.339200 0.127920 8.94077 19.13
11.410930 713.463600 0.153504 7.75476 18.66
11.807790 1002.811000 0.127920 7.49500 26.23
12.234010 806.819600 0.153504 7.23483 21.10
12.657670 895.228700 0.127920 6.99361 23.42
14.562960 1550.900000 0.102336 6.08263 40.57
15.413370 939.681700 0.204672 5.74889 24.58
Tabla 14
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
15.841220 831.733000 0.307008 5.59457 21.76
17.560630 1113.197000 0.409344 5.05048 29.12
18.775820 475.510700 0.153504 4.72626 12.44
20.576380 320.212100 0.307008 4.31657 8.38
22.143260 373.653900 0.204672 4.01454 9.77
Ejemplo 21
Preparación y caracterización del citrato de SCY-078 tipo A aumentado (equivalencia molar - contraión/API 1.0): Para aumentar el citrato de SCY-078 tipo A, se preparó una solución de ácido cítrico (130.7 mg) y de SCY-078 desolvatado de MeOH (501.6 mg) en ACN (15.0 mL). A continuación, la suspensión se agitó (500 rpm) a temperatura ambiente durante 30 horas. Después de agitar, se filtró algo de la suspensión y el sólido aislado se verificó mediante XRPD para confirmar el citrato de SCY-078 tipo A. Finalmente, la suspensión se filtró y se secó a 30 °C durante 4 horas al vacío antes de la caracterización.
La caracterización del citrato de SCY-078 tipo A aumentado incluyó XRPD, DSC, TGA y DVS (Figs. 40-42). El patrón de XRPD evidenció que el citrato de SCY-078 tipo A se aumentó con éxito. Los valores de 2 theta y espaciado d se resumen en la Tabla 15. La curva de DSC mostró una endoterma a 38.5 °C y una endoterma de fusión a 183.7 °C (temperaturas de inicio). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 4.1% antes de los 110 °C. La curva de DVS mostró que la muestra es higroscópica con una absorción de agua de 6.4 % a 80 % de HR, 25 °C. Un segundo patrón de XRPD realizado después de DVS mostró que el citrato de SCY-078 tipo A no tenía cambios de forma.
Tabla 15
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
5.448098 1112.016000 0.102336 16.22147 25.78
7.430264 4314.252000 0.153504 11.89794 100.00
8.687142 329.877800 0.153504 10.17913 7.65
9.219851 511.870400 0.153504 9.59216 11.86
9.657531 424.140300 0.255840 9.15840 9.83
10.883410 1078.439000 0.051168 8.12942 25.00
11.515250 2094.987000 0.115128 7.68474 48.56
13.187380 2396.469000 0.089544 6.71386 55.55
14.126680 799.280200 0.255840 6.26949 18.53
14.845300 757.431100 0.230256 5.96758 17.56
16.818410 2913.176000 0.127920 5.27165 67.52
18.364160 492.518400 0.153504 4.83127 11.42
19.381840 490.181800 0.307008 4.57983 11.36
20.774420 185.062500 0.307008 4.27587 4.29
22.213250 308.712600 0.204672 4.00205 7.16
23.587350 109.338400 0.818688 3.77193 2.53
29.871450 85.095400 0.307008 2.99120 1.97
Ejemplo 22
Caracterización química de las sales de SCY-078: La pureza química de cada una de las sales de SCY-078 aumentadas (hipurato tipo B, fumarato tipo A, mesilato tipo A, fosfato tipo A y citrato tipo A) se probó usando cromatografía de HPLC. Las cromatografías de los cinco compuestos indicaron que cada compuesto tiene una pureza superior al 99% (Tabla 16).
Figure imgf000033_0003
Ejemplo 23
Evaluación del valor de pH de las sales de SCY-078 en agua: Se probó el valor de pH para las soluciones salinas saturadas de SCY-078 (es decir, hipurato tipo B, fumarato tipo A, mesilato tipo A, fosfato tipo A y citrato tipo A). Para probar el pH, se equilibró una solución de cada compuesto a temperatura ambiente usando una incubadora de rodillos (25 rpm) durante 1 hora y 24 horas antes de la medición. Los resultados (Tabla 17) sugirieron que los valores de pH de cada una de las sales probadas están en el intervalo de 3.0 a 5.0.
Figure imgf000033_0002
Ejemplo 24
Evaluación de la solubilidad cinética de las sales de SCY-078: Las solubilidades cinéticas del hipurato de SCY-078 tipo B, fumarato de SCY-078 tipo A, mesilato de SCY-078 tipo A, fosfato de SCY-078 tipo A y citrato de SCY-078 tipo A se midieron en tampón de dextrosa a pH 5.5, tampón de fosfato a pH 6.0, tampón de fosfato a pH 7.5, medio de SGF, medio de FeSSIF y medio de FaSSIF de acuerdo con el método descrito anteriormente. Después de la filtración, se recogieron 0.2 mL de sobrenadante para la cuantificación por HPLC. La solución restante se recogió para medir el pH. El sólido restante se recogió para la caracterización de XRPD. Los resultados aparecen en la Tabla 18.
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Ejemplo 25
Evaluación de la estabilidad de las sales de SCY-078: Para probar la estabilidad química y física de las sales, se colocaron muestras de las sales en tres condiciones diferentes durante una semana: (1) placa abierta a 25 °C con 60 % de HR; (2) placa abierta a 40 °C con 75 % de HR; y (3) placa cerrada a 60 °C sin control de humedad.
La estabilidad química y física del fumarato de SCY-078 tipo A y el citrato de SCY-078 tipo A se probaron como se describió anteriormente (Tabla 19). XRPD indicó que ni el fumarato de SCY-078 tipo A ni el citrato de SCY-078 tipo A experimentaron cambios de forma durante la evaluación.
Figure imgf000034_0002
Ejemplo 26
Citrato de SCY-078 tipo A aumentado: Se llevó a cabo un segundo aumento de citrato de SCY-078 tipo Apara obtener 2.5 g a través del reactivo ACN. Para el aumento, se disolvieron SCY-078 desolvatado de MeOH (2.5 g) y ácido cítrico (660 mg) en ACN (80 mL). La solución resultante se agitó a una velocidad de 1000 rpm a temperatura ambiente durante 30 horas y luego se aisló el sólido. El sólido obtenido se secó a 50 °C al vacío durante la noche.
Un patrón de XRPD (Fig. 43) mostró que el citrato de SCY-078 tipo A se aumentó con éxito y que es altamente cristalino. Los valores de 2 theta y espaciado d se resumen en la Tabla 20. La curva de DSC (Fig. 44) mostró dos picos endotérmicos a 56.7 °C y 187.1 °C (temperaturas de inicio). La curva de TGA (Fig. 44) mostró una pérdida de peso del 7.9 % antes de los 150 °C.
Tabla 20
Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2Th.] espaciado d [A] Int. Rel. [%]
5.400273 434.322700 0.102336 16.36502 3.34
7.453872 13000.820000 0.191880 11.86031 100.00
9.201639 691.948300 0.204672 9.61110 5.32
10.831710 404.555000 0.153504 8.16811 3.11
11.485080 936.115200 0.179088 7.70486 7.20
12.491050 954.805500 0.179088 7.08652 7.34
13.191360 1776.320000 0.204672 6.71184 13.66
15.020350 1342.537000 0.204672 5.89842 10.33
15.664830 532.278900 0.179088 5.65717 4.09
15.955570 613.057500 0.127920 5.55474 4.72
16.751250 951.729000 0.153504 5.29264 7.32
17.978130 170.323300 0.204672 4.93412 1.31
19.591770 472.971000 0.204672 4.53123 3.64
22.213400 146.982900 0.204672 4.00202 1.13
23.845740 34.469910 0.614016 3.73164 0.27
25.160050 117.741100 0.307008 3.53961 0.91
28.761350 129.234400 0.255840 3.10407 0.99
30.356250 332.945100 0.230256 2.94452 2.56
32.317870 87.151140 0.307008 2.77014 0.67
34.725480 74.664570 0.511680 2.58339 0.57
Ejemplo 27
Solubilidad aproximada del citrato de SCY-078 tipo A: La solubilidad aproximada del citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 26 se determinó en 19 disolventes a temperatura ambiente (25 ± 3 °C) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente y se indica en la Tabla 21 a continuación.
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Ejemplo 28
Solubilidad cinética del citrato de SCY-078 tipo A en agua: La solubilidad cinética del citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 26 se evaluó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente. Después de centrifugar las muestras, los sólidos residuales se analizaron por XRPD y la concentración del sobrenadante se midió por HPLC. Los resultados (Tabla 22) indicaron que el citrato de SCY-078 tipo A se convirtió parcialmente en amorfo en agua después de 24 horas y exhibió una velocidad lenta de disolución y una solubilidad creciente en agua de 1 hora a 24 horas.
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Luego se comparó la solubilidad cinética del citrato de SCY-078 tipo A con una mezcla de base libre amorfa de SCY-078/ácido cítrico. La comparación de la solubilidad cinética se realizó en agua a temperatura ambiente y se midió en 1 hora, 4 horas y 24 horas con una proporción de soluto a disolvente de 20 mg/mL y 50 mg/mL. Los resultados (Tabla 23) indicaron que el citrato de SCY-078 tipo A muestra una velocidad de disolución y una solubilidad de equilibrio en agua más altas que la mezcla de base libre amorfa de SCY-078/ácido cítrico.
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Los sólidos restantes de la medida de la solubilidad de la mezcla física de base libre:ácido cítrico en una relación molar de 1:1 en agua eran amorfos. Para determinar la forma del compuesto amorfo se realizó una RMN del líquido en un espectrómetro de RMN Bruker 400M usando CD3OD. El espectro mostró el número de átomos de hidrógeno asignados al ácido cítrico como 3.12, correspondiente a 0.78 equivalentes de ácido cítrico. Esto es menos de 1:1 para el monocitrato y sugiere que es una mezcla que comprende una mayoría de sal de citrato amorfa con una pequeña cantidad de base libre amorfa.
Ejemplo 29
Solubilidad de equilibrio de las sales de SCY-078 en agua: La solubilidad de equilibrio del citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 26 en agua se determinó utilizando el método descrito anteriormente. Los resultados mostraron que el citrato de SCY-078 tipo A presenta una solubilidad en agua de 38.1 mg/mL y el material no disuelto se vuelve amorfo después de agitar en agua durante 24 horas.
Luego, para seguir estudiando la solubilidad del citrato de SCY-078 tipo A en agua, se probó el citrato tipo A durante 24 horas en tres proporciones de soluto a disolvente: 0.3 mg/mL, 2.0 mg/mL y 50.6 mg/mL. Cada prueba utilizó agitación magnética y comenzó con un pH inicial de 8.0. Los resultados (Tabla 24) indicaron que el citrato de SCY-078 tipo A exhibe una solubilidad en agua dependiente de la concentración.
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Ejemplo 30
Solubilidad cinética del citrato de SCY-078 amorfo en agua: El citrato SCY-078 amorfo se preparó en diversas condiciones, incluida la liofilización a partir del tampón de fosfato (pH 6.0), la liofilización en agua y la evaporación rápida en THF. Los resultados aparecen en la Tabla 25. Cuando la tabla indica "sólido limitado", no hubo suficiente sólido para el análisis de XRPD de la forma sólida.
Liofilización en tampón de fosfato (pH 6.0): Para la liofilización en tampón de fosfato (pH 6.0), se preparó citrato de SCY-078 amorfo preparando primero tampón 50 mM pH 6.0. Luego se pesó el citrato tipo A (30 mg) en un vial de 20 mL. Luego se agregó tampón de pH 6.0 (20 mL) al vial y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Las muestras se filtraron y el sobrenadante se enfrió a -15 °C durante 2 horas. Finalmente, las muestras congeladas se liofilizaron a -50 °C durante 12 horas. Se preparó un lote más grande (150 mg) utilizando el mismo procedimiento con el procedimiento anterior excepto porque se utilizaron —150 mg de sólido y 1.0 mL de agua. Después de centrifugar las muestras, los sólidos residuales se analizaron mediante XRPD y la concentración del sobrenadante se midió por HPLC.
Liofilización en agua: Para la liofilización en agua, se preparó citrato amorfo pesando primero el citrato tipo A (~150 mg) en un vial de 20 mL. Luego se agregaron 10 mL de agua para disolver completamente el sólido. La solución se filtró y se colocó en una condición de -20 °C hasta que se congeló. Finalmente, la muestra se liofilizó a -50 °C durante 24 horas. La solubilidad cinética del producto liofilizado en agua se midió de acuerdo con el procedimiento anterior excepto que se usaron ~120 mg de sólido y 1.5 mL de agua. Después de centrifugar las muestras, los sólidos residuales se analizaron por XRPD y la concentración del sobrenadante se midió por HPLC.
Evaporación rápida en THF: Para una evaporación rápida en THF, se preparó citrato amorfo pesando primero el citrato de tipo A del Ejemplo 26 (~150 mg) en un vial de 20 mL. Luego se agregó THF (3 mL) para disolver completamente el sólido. La solución se filtró bajo una campana extractora para lograr una evaporación rápida. La solubilidad cinética en agua del producto se midió de acuerdo con el procedimiento anterior excepto que se usaron ~120 mg de sólido y 1.5 mL de agua. Después de centrifugar las muestras, los sólidos residuales se analizaron por XRPD y la concentración del sobrenadante se midió por HPLC.
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Ejemplo 31
Evaporación lenta del citrato de SCY-078 tipo A: Se realizaron experimentos de evaporación lenta en 12 sistemas de disolventes diferentes. El citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 26 (10 mg) se disolvió con disolvente (0.05 mL - 0.25 mL) para cada muestra en un vial de vidrio de 3 mL. Las soluciones visualmente transparentes se sometieron a evaporación lenta a temperatura ambiente hasta sequedad. A continuación, los sólidos obtenidos se aislaron para el análisis de XRPD, que mostró que no se obtuvo ninguna forma cristalina. Los resultados aparecen en la Tabla 26.
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Ejemplo 32
Conversión de la suspensión del citrato de SCY-078 tipo A: Los experimentos de conversión de la suspensión se realizaron en 50 condiciones. Se suspendió el citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 26 (~10 mg) en cada disolvente (0.5 mL). Las suspensiones se agitaron durante 3 días a temperatura ambiente (Tabla 27) o a 50 °C (Tabla 28). Después de agitar, los sólidos se aislaron para análisis de XRPD. Si las suspensiones se convertían en soluciones transparentes tras la suspensión, las soluciones transparentes se sometían a una evaporación lenta a temperatura ambiente. Los resultados revelaron que se descubrieron citrato de SCY-078 tipo B y mezclas de citrato de SCY-078 tipo A y citrato de SCY-078 tipo B. Todo el citrato de SCY-078 tipo C que se descubrió se identificó como una forma de base libre.
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Ejemplo 33
Adición inversa de antidisolvente del citrato de SCY-078 tipo A: Se realizaron experimentos de adición inversa de antidisolvente en 14 condiciones. Se disolvió citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 26 (~10 mg) en cada disolvente (0.1 mL) para obtener una solución transparente. Esta solución se agregó gota a gota en un vial de vidrio que contenía 2.0 mL de cada antidisolvente a temperatura ambiente. El precipitado se aisló para análisis de XRPD. Se realizaron experimentos de evaporación lenta para las soluciones transparentes. Los resultados, que aparecen en la Tabla 29, sugirieron que se obtuvieron citrato de SCY-078 tipo E y citrato de SCY-078 tipo F. El citrato de SCY-078 tipo D y el citrato de SCY-078 tipo J se identificaron como forma de base libre.
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Ejemplo 34
Difusión del vapor del sólido de citrato de SCY-078 tipo A: Se realizaron experimentos de difusión del vapor del sólido usando cuatro disolventes a temperatura ambiente. El citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 26 (~10 mg) se colocó en un vial de vidrio de 3 mL. Luego, el vial se selló en un vial de vidrio de 20 mL con un disolvente (3 mL). El sistema se mantuvo a temperatura ambiente durante seis días, tiempo suficiente para que el vapor orgánico interactuara con los sólidos. Los sólidos se caracterizaron por XRPD para identificar formas cristalinas. Los resultados (Tabla 30) indicaron que se generaron citrato de SCY-078 tipo A y citrato de SCY-078 tipo B.
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Ejemplo 35
Difusión del vapor de la solución del citrato de SCY-078 tipo A: Los experimentos de difusión del vapor de la solución se realizaron en 5 condiciones a temperatura ambiente. El citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 26 (~10 mg) se disolvió en un disolvente para obtener una solución transparente en un vial de vidrio de 3 mL. A continuación, el vial se selló en un vial de vidrio de 20 mL con un antidisolvente volátil (3 mL). El sistema se mantuvo a temperatura ambiente durante seis días, lo que permitió suficiente tiempo para la precipitación. Como no se observó precipitación, las muestras se evaporaron lentamente hasta sequedad a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron y analizaron por XRPD. Los resultados (Tabla 31) indicaron que no se obtuvo forma cristalina.
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Ejemplo 36
Cristalización inducida por polímeros del citrato de SCY-078 tipo A: Los experimentos de cristalización inducida por polímeros se realizaron en cuatro condiciones. Se disolvió el citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 26 (~10 mg) en un disolvente (0.1 mL - 0.8 mL) en un vial de vidrio de 3 mL. Se agregó un polímero mixto (~1.0 mg) a las soluciones visualmente transparentes. El "polímero mixto" era una mezcla de seis polímeros (alcohol polivinílico, cloruro de polivinilo, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, hipromelosa y metilcelulosa) en una proporción de masa de 1.0. A continuación, todas las muestras se evaporaron lentamente a temperatura ambiente hasta sequedad. Los sólidos obtenidos se aislaron para análisis de XRPD. Los resultados (Tabla 32) mostraron que no se observó forma cristalina.
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Ejemplo 37
Enfriamiento lento del citrato de SCY-078 tipo A: Se realizaron experimentos de enfriamiento lento en 10 condiciones (Tabla 33). El citrato de SCY-078 tipo A del Ejemplo 26 (~10 mg) se suspendió en un disolvente (0.1 mL - 0.2 mL) a 50 °C. Las suspensiones se filtraron a 50 °C y los filtrados se recolectaron y enfriaron de 50 °C a 5 °C a una velocidad de 0.1 °C/min. Todas las soluciones eran transparentes y se sometieron a evaporación lenta a temperatura ambiente para inducir la precipitación. Los sólidos se aislaron para análisis de XRPD. Los resultados (Tabla 33) indicaron que se produjeron citrato de SCY-078 tipo C y citrato de SCY-078 tipo J y que tanto el citrato de SCY-078 tipo C como el citrato de SCY-078 tipo J son formas de base libre.
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Ejemplo 38
Citrato de SCY-078 tipo A a través de cristalización reactiva: El citrato de SCY-078 tipo A se obtuvo por cristalización reactiva en ACN. El patrón de XRPD mostró picos de difracción distintivos (Fig. 45). La curva de DSC mostró dos picos endotérmicos a 56.7 °C y 187.1 °C (temperaturas de inicio) (Fig. 46). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 7.9 % hasta los 150 °C (Fig. 46). El gráfico de DVS mostró una absorción de agua del 7.0 % al 80 % de HR (Fig. 47). No hubo cambio de forma después del análisis de DVS.
El citrato SCY-078 tipo A también se probó con análisis de XRPD a temperatura variable. No se observó ningún cambio de forma al calentar el citrato de SCY-078 tipo A a 120 °C y luego enfriarlo nuevamente a 25 °C, lo que indica que el citrato de SCY-078 tipo A es un anhidrato.
Después del desarrollo del proceso de cristalización, el citrato de SCY-078 tipo A exhibió una mayor cristalinidad y se produjo una menor adsorción de humedad en la superficie (Fig. 49). La curva de DSC mostró dos picos endotérmicos a 41.7 °C y 194.8 °C (temperaturas de inicio). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 2.9 % hasta los 150 °C. El análisis de DVS mostró una absorción de agua del 6.5 % a 25 °C y 80 % de HR. No se observó ningún cambio de forma después del análisis de DVS. El espectro de RMN 1H en CD3OD mostró que la relación molar de base libre y ácido cítrico es 1:1, lo que indica que el citrato de SCY-078 tipo A es monocitrato.
Ejemplo 39
Citrato de SCY-078 tipo B: El citrato de SCY-078 tipo B se obtuvo mediante conversión en suspensión a temperatura ambiente en ACN. El citrato de SCY-078 tipo B también se puede obtener suspendiendo el citrato de SCY-078 tipo A en varios disolventes orgánicos tales como EtOH, ACN, acetona, MIBK, EtOAc, IPAc, DCM, tolueno, heptano, MeOH/acetona (1/19, v/v), IPA/heptano (1/19, v/v) y THF/tolueno (1/19, v/v). El citrato de SCY-078 tipo B se convierte rápidamente en tipo A al vacío o tras el flujo de N2 a temperatura ambiente o elevada.
El patrón de XRPD del citrato de SCY-078 tipo B mostró picos de difracción distintivos (Fig. 51). La curva de DSC mostró tres picos endotérmicos a 70.8 °C, 190.6 °C y 202.9 °C (temperaturas máximas) (Fig. 52). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 10.3 % hasta los 150 °C (Fig. 52).
Ejemplo 40
Citrato de SCY-078 tipo E: El citrato de SCY-078 tipo E se obtuvo secando un solvato metaestable de citrato de SCY-078 tipo R a partir de MeOH/IPAc. El patrón de XRPD muestra la forma cristalina de la muestra (Fig. 53). El citrato de SCY-078 tipo E no es estable en condiciones ambientales, ya que se convierte rápidamente en una nueva forma (citrato de SCY-078 tipo M) después de exponerse al aire durante 2 días (Fig. 54).
Ejemplo 41
Citrato de SCY-078 tipo F: El citrato de SCY-078 tipo F se obtuvo mediante la adición inversa de antidisolvente en IPA/Tolueno de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 33 y la Tabla 29. El patrón de XRPD indicó que el citrato de SCY-078 tipo F es débilmente cristalino (Fig. 55). La curva de DSC mostró un pico endotérmico amplio a 37.3 °C (temperatura de inicio) (Fig. 56). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 11.8% hasta los 120 °C (Fig. 56).
Ejemplo 42
Citrato de SCY-078 tipo M: El citrato de SCY-078 tipo M se obtuvo almacenando el citrato de SCY-078 tipo E en condiciones ambientales durante 2 días. El patrón de XRPD del citrato SCY-078 tipo M mostró picos de difracción distintivos (Fig. 57). La curva de DSC mostró dos picos endotérmicos a 125.8 °C y 193.3 °C (temperaturas de inicio) (Fig. 58). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 11.4 % hasta los 150 °C (Fig. 58). El gráfico de DVS mostró una absorción de agua del 11.0 % a 25 °C y un 80 % de HR (Fig. 59). Después de DVS, el citrato de SCY-078 tipo M se convierte en parcialmente amorfo.
El análisis de XRPD también se realizó a temperaturas variables en las que se produjeron patrones de XRPD a 25 °C, luego a 150 °C y, finalmente, nuevamente a 25 °C (Fig. 60). Se observó un cambio en los picos de difracción, lo que indica que el tipo M es probablemente un hidrato de canal.
Ejemplo 43
Citrato de SCY-078 tipo N: El citrato SCY-078 tipo N se obtuvo suspendiendo el citrato de SCY-078 tipo B en EtOH a temperatura ambiente durante dos semanas. El citrato de SCY-078 tipo N también se puede obtener exponiendo el citrato de SCY-078 tipo A en vapor de EtOH durante 8 días o suspendiendo el citrato de SCY-078 tipo A en EtOH durante 2 horas. El patrón de XRPD del citrato de SCY-078 tipo N indica que es altamente cristalino (Fig. 61). El citrato de SCY-078 tipo N se convierte en citrato de SCY-078 tipo A después del secado al vacío a temperatura ambiente (Fig. 62), lo que indica que el citrato de SCY-078 tipo N es un solvato de EtOH metaestable, que se convierte rápidamente en citrato de SCY-078 tipo A bajo vacío o secado al aire/N2 a temperatura ambiente o temperatura elevada.
Ejemplo 44
Citrato de SCY-078 tipo O: El citrato de SCY-078 tipo O se obtuvo suspendiendo el citrato de SCY-078 tipo M en acetona a temperatura ambiente durante 19 horas. El patrón de XRPD del citrato de SCY-078 tipo O indicó que es altamente cristalino con picos de difracción distintivos (Fig. 63). El citrato de SCY-078 tipo O se convierte en citrato de SCY-078 tipo S bajo condiciones ambientales o de vacío.
Ejemplo 45
Citrato de SCY-078 tipo Q: El citrato de SCY-078 tipo Q se obtuvo al realizar la cristalización reactiva de la base libre y ácido cítrico (1:1) en EtOH sin semillas. El citrato de SCY-078 tipo N se obtuvo consistentemente cuando la cristalización reactiva se realizó utilizando semillas de citrato de SCY-078 tipo N o citrato de SCY-078 tipo A. El patrón de XRPD mostró que el citrato de SCY-078 tipo Q es altamente cristalino con picos de difracción distintivos (Fig. 64). El citrato de SCY-078 tipo Q puede convertirse en citrato de SCY-078 tipo A después del secado al vacío a temperatura ambiente, lo que indica que el citrato de SCY-078 tipo Q es un solvato de EtOH metaestable (Fig. 65).
La estabilidad de los dos solvatos de EtOH, citrato de SCY-078 tipo N y citrato de SCY-078 tipo Q, se evaluó midiendo su solubilidad a 5 °C y 20 °C (Tabla 34). La solubilidad se midió suspendiendo muestras de citrato de SCY-078 tipo N y citrato SCY-078 tipo Q en EtOH durante 24 horas con una velocidad de agitación magnética de 1000 rpm. El citrato de SCY-078 tipo Q exhibió una solubilidad más baja que el citrato de SCY-078 tipo N en EtOH a 5 °C y 20 °C, lo que indica que el citrato de SCY-078 tipo Q es termodinámicamente más estable en EtOH de 5 °C a 20 °C. El análisis XRPD de las tortas húmedas restantes de los experimentos de solubilidad no mostró ningún cambio de forma tanto para el citrato de SCY-078 tipo Q como para el citrato de SCY-078 tipo N.
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Ejemplo 46
Citrato de SCY-078 tipo R: El citrato de SCY-078 tipo R se obtuvo suspendiendo el citrato de SCY-078 tipo M en MeOH/IPAc (1/14, v/v) durante 17 horas. El citrato de SCY-078 tipo R también se puede obtener mediante la adición inversa de antidisolvente en MeOH/IPAc. El patrón de XRPD indicó que el citrato de SCY-078 tipo R es débilmente cristalino (Fig. 66). El análisis de XRPD también indicó que el citrato de SCY-078 tipo R es un solvato metaestable que puede convertirse fácilmente en citrato de SCY-078 tipo S tras el secado al aire y en citrato de SCY-078 tipo M después del secado al vacío (Fig. 67).
Ejemplo 47
Citrato de SCY-078 tipo S: El citrato de SCY-078 tipo S se puede obtener secando la muestra de citrato de SCY-078 tipo O en condiciones ambientales o de vacío. Los patrones de XRPD mostraron un cambio de los picos de difracción después de la conversión de citrato de SCY-078 tipo O a citrato de SCY-078 tipo S (Fig. 68). La curva de DSC mostró dos picos endotérmicos a 35.7 °C y 188.0 °C (temperaturas de inicio) (Fig. 69). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 6.6 % hasta los 100 °C (Fig. 69). El gráfico de DVS mostró una absorción de agua del 8.2 % a 25 °C y 80 % de HR para el citrato de SCY-078 tipo S (Fig. 70). El análisis de XRPD después de DVS mostró cambios de los picos. El análisis de XRPD se realizó posteriormente a temperaturas variables de 30 °C a 120 °C y nuevamente a 40 °C, lo que mostró un cambio de los picos de difracción (Fig. 71).
Ejemplo 48
Desproporción de la sal de citrato de SCY-078: Se observaron formas cristalinas de citrato de SCY-078 denominadas tipo C, tipo I, tipo J y tipo P durante el estudio de polimorfos o al investigar la relación entre conversiones de diferentes formas de citrato de SCY-078. Los patrones de XRPD de las cuatro formas (Fig. 72) demostraron que el citrato de SCY-078 tipo C y el citrato de SCY-078 tipo J son formas de base libre y que el citrato de SCY-078 tipo I y el citrato de SCY-078 tipo P son probablemente formas de base libre.
El citrato de SCY-078 tipo I se obtuvo en un sistema de DMSO/EtOH. El citrato de SCY-078 tipo P se obtuvo suspendiendo el citrato de SCY-078 tipo M en un sistema de acetona/H2O. El citrato de SCY-078 tipo A se desproporcionó hasta la base libre (citrato SCY-078 tipo C, que se convierte en citrato SCY-078 tipo J al secarse) cuando se suspende en sistemas de EtOH/H2O, acetona/H2O, y BuOH/H2O. La suspensión de citrato de SCY-078 tipo A o la evaporación de la solución de citrato en DMSO, DMAc y codisolventes relacionados con DCM también dieron como resultado una desproporción.
Ejemplo 49
Interconversión entre citrato de SCY-078 tipo A y citrato de SCY-078 tipo B: Se realizaron experimentos de suspensión con citrato de SCY-078 tipo A en diferentes disolventes orgánicos para comprender la interconversión entre el citrato de SCY-078 tipo A y el citrato de SCY-078 tipo B. El citrato de SCY-078 tipo A (~20 mg) fue suspendido en un disolvente (0.5 mL) en un vial de vidrio de 1.5 mL. Después de someter a ultrasonido las suspensiones durante 1 hora o agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, los sólidos restantes se aislaron para el análisis XRPD. Los resultados (Tabla 35) indicaron que el citrato de SCY-078 tipo B se puede obtener a partir de varios disolventes orgánicos. El citrato de SCY-078 tipo B también se preparó a partir del citrato de SCY-078 tipo A mediante suspensión en EtOH, ACN, acetona, MIBK, EtOAc, IPAc, DCM, tolueno, heptano, MeOH/acetona (1/19), IPA/heptano (1/19), THF/tolueno (1/19) o por difusión de vapor del sólido en EtOAc. El citrato de SCY-078 tipo B puede convertirse en citrato de SCY-078 tipo A mediante secado bajo atmósfera de N2 o al vacío a temperatura ambiente.
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Ejemplo 50
Interconversión entre citrato de SCY-078 tipo A y citrato de SCY-078 tipo N y citrato de SCY-078 tipo Q: El citrato de SCY-078 tipo N se puede obtener suspendiendo el citrato de SCY-078 tipo A (o el citrato de SCY-078 tipo B) en EtOH con ultrasonido o a temperatura ambiente durante 1 hora. El citrato de SCY-078 tipo N se convierte rápidamente en citrato de SCY-078 tipo A mediante filtración al vacío (Fig. 73).
El citrato de SCY-078 tipo Q se obtuvo mediante cristalización reactiva de la base libre desolvatada de MeOH y ácido cítrico (1:1) en EtOH sin semillas. Después de secar al vacío a temperatura ambiente, el citrato de SCY-078 tipo Q se convierte en citrato de SCY-078 tipo A (Fig. 74). El estudio de la interconversión entre citrato de SCY-078 tipo A y citrato de SCY-078 tipo N y citrato de SCY-078 tipo Q se resume a continuación en la Tabla 36.
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Ejemplo 51
Relación de interconversión alrededor del canal hidrato de citrato de SCY-078 tipo M: El solvatado metaestable del citrato de SCY-078 tipo R se obtuvo mediante adición inversa de antidisolvente en MeOH/IPAc. El citrato de SCY-078 tipo R se convirtió en citrato de SCY-078 tipo E después de secarlo al vacío a temperatura ambiente, y luego se obtuvo el citrato de SCY-078 tipo M almacenando el citrato de SCY-078 tipo E bajo condiciones ambientales durante 2 días (Fig. 75). Se encontró que el citrato de SCY-078 tipo R se convertía en citrato de SCY-078 tipo M directamente tras secado al vacío a temperatura ambiente.
Los experimentos en suspensión se realizaron sobre el citrato de SCY-078 tipo M en disolventes orgánicos seleccionados. Los resultados (Tabla 37) indicaron que el citrato de SCY-078 tipo M se convirtió en citrato de SCY-078 tipo O después de suspenderlo en acetona durante 17 horas, y el citrato de SCY-078 tipo O se convirtió en citrato de SCY-078 tipo S después del secado al aire (Fig. 76). El citrato de SCY-078 tipo M se convirtió en citrato de SCY-078 tipo A cuando se suspendió en ACN (Fig. 77), y se convirtió en solvato metaestable del citrato de SCY-078 tipo R en codisolvente de MeOH/IPAc (Fig. 78). El citrato de SCY-078 tipo R se convirtió en citrato de SCY-078 tipo S tras el secado al aire y se volvió a convertir en citrato de SCY-078 tipo M mediante secado al vacío a temperatura ambiente. No se observó ningún cambio de forma al suspender el citrato de SCY-078 tipo M en heptano (Fig. 79).
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Ejemplo 52
Estudio de estabilidad del citrato de SCY-078 tipo A, citrato de SCY-078 tipo M y citrato de SCY-078 tipo S: Como se describe en el Ejemplo 25 y la Tabla 19, el citrato de SCY-078 tipo A es física/químicamente estable en las condiciones probadas durante al menos 1 semana. Para probar la estabilidad física y química del citrato de SCY-078 tipo M y el citrato de SCY-078 tipo S, cada uno se colocó en tres condiciones diferentes: (1) placa abierta a 25 °C con 60 % de HR; (2) placa abierta a 40 °C con 75 % de HR; y (3) placa cerrada a 60 °C sin control de humedad. El citrato de SCY-078 tipo M se probó durante 4 días y el citrato de SCY-078 tipo S se probó durante 1 semana (Figs. 80-81).
Los resultados (Tabla 38) mostraron que el citrato de SCY-078 tipo M era física y químicamente estable a 25 °C y 60 % de HR durante al menos 4 días. Se observó un cambio en el pico de difracción y una pérdida parcial de cristalinidad en el patrón de XRPD del citrato de SCY-078 tipo M después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR. Esto es consistente con la observación previa en el Ejemplo 42 de que el citrato de SCY-078 tipo M se convierte parcialmente en amorfo después del análisis de DVS. La impureza del citrato de SCY-078 tipo M aumentó en condiciones cerradas a 60 °C durante 4 días.
El citrato de SCY-078 tipo S es física y químicamente estable en condiciones cerradas a 60 °C durante una semana. Se observaron cambios de pico de difracción para las muestras almacenadas a 25 °C y 60 % de HR y 40 °C y 75 % de HR.
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Ejemplo 53
Preparación alternativa del citrato de SCY-078 tipo A: Se cargó un reactor de 10 L con fosfato de SCY-078 (450 g; el contenido de base libre en fosfato fue 85.6% por HPLC). Se cargó 2-MeTHF (2.25 L) en el mismo reactor. Se cargó una solución acuosa de Na2CO3 al 10% (2.25 L) a 20 °C en la reacción en 25 min. La suspensión se agitó a 20 °C durante 20 min y luego se dejó reposar durante 30 min. La capa orgánica se recogió y se lavó dos veces con 1.8 L de solución acuosa saturada de NaCl y luego se lavó una vez más con 1.8 L de agua desionizada.
La capa orgánica se transfirió a un cristalizador de 4 L. El reactor se enjuagó con 250 mL de 2-MeTHF y el líquido se transfirió al cristalizador que contenía la capa orgánica. La solución se concentró en el cristalizador hasta 900 mL a 50 °C. El cristalizador se cargó con 900 mL de metanol y la mezcla se enfrió a 40 °C. La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora (transparente). Se añadieron 4.5 g de semillas al cristalizador y la suspensión se envejeció a 40 °C durante 1 hora. La mezcla luego se concentró hasta 900 mL a 40 °C. Luego se cargó el cristalizador con 900 mL de metanol y se concentró nuevamente hasta 900 mL a 40 °C. Esta etapa se repitió dos veces más y el agua madre se ensayó por cromatografía de gases. La mezcla se enfrió a 10 °C en 2 horas y luego se envejeció a 10 °C por no menos de tres horas. Se tomaron muestras del agua madre para determinar la concentración de la solución mediante HPLC. La suspensión se filtró y la torta se secó al vacío a 35 °C durante 12 horas.
Para generar la sal de citrato, se usó un cristalizador encamisado de 10 L con un agitador superior de dos impulsores. El diámetro del impulsor es de 13 cm. Primero, se agregó EtOH (500 mL) a un cristalizador de 10 L (cristalizador 1) y se agitó (300 rpm). La temperatura del cristalizador 1 se mantuvo a 25 °C. Se agregó la base libre de SCY-078 (242.09 g) al cristalizador 1. Se cargó otro volumen de EtOH (500 mL) en el cristalizador 1. El cristalizador 1 se calentó a 50 °C. Una solución de ácido cítrico, preparada disolviendo ácido cítrico (58.22 g) en EtOH (758 mL), se cargó en el cristalizador 1 en 35 min. El cristalizador 1 se calentó a 55 °C y se agitó durante 20 minutos. Luego, el cristalizador 1 se enfrió a 50 °C durante 20 minutos.
Después de enfriar, la materia extraña se filtró (tamaño de poro de 30~50 pm) y el filtrado se transfirió a otro cristalizador de 10 L (cristalizador 2). El filtro se lavó con EtOH (5 mL) y se transfirió al cristalizador 2. La mezcla en el cristalizador 2 se agitó a 50 °C durante 30 minutos. A continuación, se cargó rápidamente en el cristalizador 2 una suspensión de semillas, que se preparó a partir de semillas (13.22 g) que se sometieron a ultrasonido y se dispersaron en EtOH/n-heptano 50/50 (68 mL). La mezcla en el cristalizador 2 se envejeció a 50 °C durante 2 horas. A continuación, se cargó el cristalizador 2 con n-heptano (1758 mL) durante 12 horas a 50 °C. La mezcla se envejeció nuevamente a 50 °C durante 2 horas. De la mezcla resultante, se tomó una muestra para análisis de XRPD y microscopía.
La mezcla se enfrió a 20 °C en 2 horas y luego se agitó a 20 °C durante 3 horas. El lote se filtró y la torta se lavó con una solución de EtOH/n-heptano 1:1 (500 mL). La torta se soplo con N2 durante 60 minutos. Finalmente, la torta se secó a 45-55 °C soplando N2.
Finalmente se obtuvieron 241 gramos de producto con un rendimiento del 86.4%. El análisis de XRPD mostró que el producto era citrato de SCY-078 tipo A altamente cristalino (Fig. 82). La curva de TGA mostró una pérdida de peso del 2.2% antes de los 150 °C (Fig. 83). La curva de DSC mostró un punto de fusión de 197.8 °C (temperatura de inicio) (Fig. 83). Los cristales resultantes tenían forma de varilla con un tamaño promedio de 34.2 pm (Fig. 84).
Ejemplo 54 (no de acuerdo con la invención)
Preparación y caracterización de trifluoroacetato de SCY-078 tipo A: Se pesaron base libre amorfa de SCY-078 (994.3 mg) y el ácido trifluoroacético (relación molar de base libre/ácido -1/1) en un vial de 5 mL, seguido de la adición de 5 mL de acetonitrilo. La mezcla se suspendió a temperatura ambiente con una velocidad de agitación magnética de 1000 rpm durante 4 días. La suspensión se centrifugó y se secó al vacío a temperatura ambiente durante la noche.
El trifluoroacetato SCY-078 tipo A es altamente cristalino, como se muestra en la XRPD (Fig. 85). Se observa una pérdida de peso del 1.1% hasta los 120 °C en la curva de TGA (Fig. 86). La DSC (Fig. 86) muestra dos picos endotérmicos, uno a 65.8 °C y 229.8 °C. El trifluoroacetato tipo A se convirtió en tipo B después de almacenarse en condiciones ambientales durante 2 días (Fig. 87). Se determinó que la relación molar del trifluoroacetato tipo A (ácido:base libre) era 1:1 mediante confirmación por HPLC-IC.
Ejemplo 55 (no de acuerdo con la invención)
Preparación y caracterización de trifluoroacetato de SCY-078 tipo B: Se agregó ácido trifluoroacético (331.5 mg) a acetonitrilo (8 mL) en un vial de vidrio de 20 mL, seguido de la adición de base libre amorfa de SCY-078 tipo A (relación molar de base libre/ácido = 1/1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente con una velocidad de agitación magnética de 600 rpm durante 24 horas. La suspensión se filtró al vacío y se secó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se obtuvo trifluoroacetato tipo A (2.18 g), que se convirtió en trifluoroacetato tipo B después de almacenamiento en condiciones ambientales durante casi 1 mes.
El trifluoroacetato de SCY-078 tipo B es muy cristalino, como se muestra en la XRPD (Fig. 88). Se observa una pérdida de peso del 4.7% hasta los 120 °C en la curva de TGA (Fig. 89). La DSC (Fig. 89) muestra dos picos endotérmicos, uno a 92.8 °C y 230.0 °C. Debido a la conversión reversible del trifluoroacetato tipo A y tipo B, se postula que la relación molar del trifluoroacetato tipo B (ácido:base libre) es 1:1, igual que el tipo A.
A partir de la DVS (Fig. 90), se observó un 3.4 % en peso de absorción de agua a 25 °C/80 % de HR, lo que indica que el tipo B es moderadamente higroscópico. La d Vs reveló un cambio de forma potencial con respecto a la HR, estimada entre 30% de HR y 40% de HR. El trifluoroacetato de SCY-078 tipo B se convirtió en tipo A después de DVS como se muestra en La Fig. 91.
Para investigar la relación de transición del trifluoroacetato tipo A y tipo B, ambas muestras se almacenaron en cámaras con humedad relativa variable para controlar cualquier cambio de forma. El resumen del trifluoroacetato tipo B almacenado a humedad relativa variable se muestra en la Tabla 39, y la superposición de patrones de XRPD se muestra en la Fig. 92. El trifluoroacetato tipo B se convierte en tipo A solo a una humedad relativa alta (97 % de HR), mientras que el tipo B es estable a una humedad relativa baja (< 22 % de HR). Se realizó la variación de temperatura (VT)-XRPD del trifluoroacetato tipo A. La superposición de patrones de VT-XRPD se muestra en la Fig. 93. El tipo A se convirtió en el tipo B después de calentar a 120 °C.
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Ejemplo 56 (no de acuerdo con la invención)
Preparación y caracterización del SCY-078 HCI tipo I: Se dispersaron 342.7 pL de HCl concentrado (37.5%) en 40 mL de acetona. Se añadieron 2.0 mg de base libre de SCY-078 tipo A (relación molar de base libre/ácido = 1/1.5). La suspensión se sedimentó en una incubadora bioquímica para realizar ciclos de calor-enfriamiento (50 °C ~ 20 °C) con una velocidad de agitación magnética de 600 rpm. La suspensión se enfrió a 5 °C a razón de 0.1 °C/min y se envejeció a 5 °C durante 17 horas. La torta húmeda se filtró al vacío y se secó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se obtuvo SCY-078 HCI tipo I (2.06 g).
SCY-078 HCI tipo I es altamente cristalino como se muestra en la XRPD (Fig. 94). Se observa una pérdida de peso del 4.2% hasta los 120 °C en la curva de TGA (Fig. 95). La DSC (Fig. 95) muestra tres picos endotérmicos, uno a 46.2 °C, uno a 115.5 °C y otro a 274.3 °C. Se determinó que la relación molar del SCY-078 HCI tipo I (ácido:base libre) era 1.5:1 mediante HPLC-IC.
A partir de la DVS (Fig. 96), se observó un 6.1 % en peso de absorción de agua a 25 °C/80 % de HR, lo que indica que el HCl tipo I es moderadamente higroscópico. No se observó ningún cambio de forma después de la caracterización por DVS como se muestra en la Fig. 97.
Ejemplo 57 (no de acuerdo con la invención)
Preparación y caracterización del SCY-078 HCI tipo II: El SCY-078 HCI tipo II se obtuvo suspendiendo e1HCI tipo I en tampón de acetato (pH 5.5) durante 4 horas. El patrón de XRPD (Fig. 98) indica que el tipo II es altamente cristalino. El TGA muestra que el HCI tipo II presenta una pérdida de peso del 6.9 % hasta 150 °C y la DSC muestra un pico endotérmico a 48.3 °C (temperatura de inicio), como se muestra en la Fig. 99.
Ejemplo 58 (no de acuerdo con la invención)
La solubilidad del trifluoroacetato tipo A, tipo B y HCI tipo I se midió en SGF a temperatura ambiente. Se pesaron aproximadamente 90 mg de muestra sólida en un tubo de centrífuga de 4 mL y se agregaron 3 mL de tampón de SGF antes de dejar la suspensión en una incubadora de rodillos (25 r/min). Se tomó una muestra de una alícuota de 1.0 mL de la suspensión para centrifugación (10000 rpm, 3 min), el sobrenadante se analizó mediante HPLC y se medio el pH y el sólido mediante caracterización de XRPD a 1 h, 4 h y 24 h, respectivamente. Los resultados se resumen en la Tabla 40 y las curvas de solubilidad se muestran en la Fig. 100. Las tres sales exhiben alta solubilidad en SGF (> 20 mg/mL a las 24 horas). El trifluoroacetato tipo B se convirtió en tipo A en SGF después de una hora. Sin embargo, no se observó cambio de forma del trifluoroacetato tipo A y HCI tipo I en SGF. Los patrones de XRPD de sólidos residuales se muestran en la Fig. 101, la Fig. 102 y la Fig. 103.
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Ejemplo 59 (no de acuerdo con la invención)
La solubilidad del trifluoroacetato tipo A, tipo B y clorhidrato tipo I se midió en el medio alternativo de FaSSIF a temperatura ambiente. Se pesaron aproximadamente 15 mg de muestra sólida en un tubo de plástico de 4 mL y se agregaron 3 mL del medio antes de dejar la suspensión en una incubadora de rodillos (25 r/min). Se tomó una muestra de una alícuota de 1.0 mL de la suspensión para centrifugar con el sobrenadante enviado para HPLC y medición de pH y sólido para caracterización de XRPD en 1 hora, 4 horas y 24 horas, respectivamente. Los resultados se resumen en la Tabla 41 y las curvas de solubilidad se muestran en la Fig. 104. Las tres sales exhiben poca solubilidad en el medio alternativo de FaSSIF (< 0.01 mg/mL a las 24 horas de la cinética). El trifluoroacetato tipo B se convirtió en tipo A después de una hora. Sin embargo, no se observó ningún cambio de forma del trifluoroacetato tipo A y HCI tipo I. Los patrones de XRPD de sólido residual se muestran en la Fig. 105, la Fig. 106 y la Fig. 107.
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Ejemplo 60 (no de acuerdo con la invención)
La solubilidad del trifluoroacetato tipo A, tipo B y HCI tipo I se midió en el medio alternativo de FeSSIF a temperatura ambiente. Se pesaron aproximadamente 36 mg de muestra sólida en un tubo de plástico de 4 mL y se agregaron 3 mL del medio antes de dejar la suspensión en una incubadora de rodillos (25 r/min). Se tomó una muestra de una alícuota de 1.0 mL de la suspensión para centrifugar con el sobrenadante enviado para HPLC y medición de pH y sólido para caracterización de XRPD en 1 hora, 4 horas y 24 horas, respectivamente. Los resultados se resumen en la Tabla 42 y las curvas de solubilidad se muestran en la Fig. 108. Las tres sales exhiben una solubilidad de ~3 mg/mL en la primera hora. El HCl tipo I muestra una solubilidad en equilibrio de 3.5 mg/mL a las 24 horas, mientras que el trifluoroacetato (tanto el tipo A como el tipo B) muestra una solubilidad decreciente después de una hora. El trifluoroacetato tipo A se convirtió en tipo B después de una hora. Sin embargo, no se observó ningún cambio de forma del trifluoroacetato tipo B y clorhidrato tipo I. Los patrones de XRPD del sólido residual se incluyeron en la Fig. 109, la Fig. 110 y la Fig. 111.
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Ejemplo 61 (no de acuerdo con la invención)
La solubilidad del trifluoroacetato tipo A, tipo B y HCI tipo I se midió en tampón de acetato (pH 5.5) a temperatura ambiente. Se pesaron aproximadamente 15 mg de muestra sólida en un tubo de plástico de 4 mL y se agregaron 3 mL de tampón de acetato pH 5.5 antes de dejar la suspensión en una incubadora de rodillos (25 r/min). Se tomó una muestra de una alícuota de 1.0 mL de la suspensión para centrifugar con el sobrenadante enviado para HPLC y medición de pH y sólido para caracterización de XRPD a las 4 h y 24 h, respectivamente. Los resultados se resumen en la Tabla 43 y las curvas de solubilidad se muestran en la Fig. 112. El trifluoroacetato tipo A muestra una mayor solubilidad en tampón de acetato de pH 5.5 y no se observó ningún cambio de forma. Sin embargo, el tipo B se convirtió en tipo A en tampón de acetato de pH 5.5. Mientras que el HCI tipo I muestra una menor solubilidad en tampón de acetato de pH 5.5 en comparación con el trifluoroacetato, y el HCI de tipo I se convierte en tipo II en tampón de acetato de pH 5.5. Los patrones de XRPD de sólidos residuales se incluyeron en la Fig. 113, la Fig. 114 y la Fig. 115.
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Ejemplo 62 (no de acuerdo con la invención)
La solubilidad del trifluoroacetato tipo A, tipo B y HCI tipo I se midió en el medio alternativo de fosfato (pH 6.0) a temperatura ambiente. Se pesaron aproximadamente 15 mg de muestra sólida en un tubo de plástico de 4 mL y se agregaron 3 mL de medio antes de dejar la suspensión en una incubadora de rodillos (25 r/min). Se tomaron muestras de una alícuota de 1.0 mL de la suspensión para centrifugar con el sobrenadante para HPLC y medición de pH y sólido para caracterización de XRPD a las 4 h y 24 h, respectivamente. Los resultados se resumen en la Tabla 44 y las curvas de solubilidad se muestran en la Fig. 116. El HCI tipo I presenta una solubilidad más alta, mientras que el trifluoroacetato tipo A presenta una solubilidad más baja. El trifluoroacetato de tipo A se convirtió primero en tipo B a las 4 horas y de nuevo en tipo A a las 24 horas, mientras que el tipo B se convirtió en tipo A a las 24 horas. No se observó ningún cambio de forma de HCI tipo I. Los patrones de XRPd del sólido residual se incluyeron en la Fig. 117, la Fig. 118 y la Fig. 119.
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Ejemplo 63 (no de acuerdo con la invención)
La evaluación de la estabilidad física y química del trifluoroacetato tipo A, trifluoroacetato tipo B y HCI tipo I se realizó a 25 °C/60 % de HR, 40 °C/75 % de HR y 60 °C durante 1, 2, 4 y 8 semanas. En los experimentos, se colocaron aproximadamente 20 mg de sólido en un vial de vidrio de 1.5 mL. Los viales se almacenaron en condiciones de 25 °C/60 % de HR (sin tapa), 40 °C/75 % de HR (sin tapa) y 60 °C (tapado) durante 8 semanas. A continuación, se empleó el análisis de XRPD para comprobar la forma cristalina del sólido y se utilizó HPLC para determinar el perfil de pureza a las 1, 2, 4 y 8 semanas. A partir de los resultados de estabilidad resumidos en la Tabla 45, tanto el trifluoroacetato tipo A como el HCI tipo I son física y químicamente estables en condiciones de 25 °C/60 % de HR, 40 °C/75 % de HR y 60 °C durante 8 semanas. El cambio de forma sólida del trifluoroacetato tipo A a las 2 y 4 semanas se postuló a la exposición al aire cuando se extrajo la muestra para la caracterización de XRPD. El trifluoroacetato tipo B es químicamente estable, sin embargo, físicamente inestable evidenciado por la conversión al tipo A bajo estas condiciones. Los patrones de XRPD superpuestos del trifluoroacetato tipos A y B y HCI tipo I en condiciones de estrés se muestran desde la Fig. 120 hasta la Fig. 128.
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Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una sal de citrato del compuesto 1:
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2. La sal de citrato de la reivindicación 1, en la que la sal de citrato del compuesto 1 comprende
Forma cristalina del citrato tipo A, en la que la forma cristalina del citrato tipo A tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 11.86, 7.70, 7.09, 6.71, 5.90 y 5.29 A y/o un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 7.45, 11.49, 12.49, 13.19, 15.02 y 16.75; o
Forma cristalina del citrato tipo B, en la que la forma cristalina de citrato de tipo B tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 15.89, 12.77, 7.54, 5.82 y 5.27 A y/o un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 5.56, 6.92, 11.73, 15.23 y 16.81; o
Forma cristalina del citrato tipo E, en la que la forma cristalina de citrato tipo E tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciado d de 12.18, 7.74, 6.27, 5.62 y 5.43 A y/o un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 7.26, 11.44, 14.14, 15.76 y 16.33; o
Forma cristalina del citrato tipo F, en la que el cristal de citrato de tipo F tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 24.32 y 5.00 A y/o un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 3.63 y 17.74; o
Forma cristalina del citrato de tipo M, en la que la forma cristalina de citrato de tipo M tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciado d de 12.04, 7.69, 6.25, 5.61 y 5.41 A y/o un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 7.34, 11.51, 14.17, 15.80 y 16.37; o
Forma cristalina del citrato de tipo N, en la que la forma cristalina del citrato de tipo N tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciado d de 12.51, 7.77, 6.85, 6.27, 5.84, 5.45 y 4.79 A y/o un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 7.07, 11.38, 12.92, 14.13, 15.16, 16.26 y 18.51; o
Forma cristalina del citrato de tipo O, en la que la forma cristalina de citrato de tipo O tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 12.48, 7.43 y 5.29 A y/o un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 7.08, 11.91 y 16.76; o
Forma cristalina de citrato de tipo Q, en la que la forma cristalina de citrato de tipo Q tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 14.03, 12.83, 7.81, 7.54 y 5.21 A y/o un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 6.30, 6.89, 11.33, 11.73 y 17.01; o
Forma cristalina del citrato de tipo R, en la que la forma del citrato de tipo R tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 14.39, 6.05, 5.40 y 5.00 A y/o un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 6.14, 14.64, 16.41 y 17.74; o
Forma cristalina del citrato de tipo S, en la que la forma cristalina del citrato de tipo S tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 16.03, 12.12, 7.37 y 5.27 A y/o un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 5.51, 7.30, 12.00 y 16.81.
3. La sal de citrato de la reivindicación 1, en la que la sal de citrato del compuesto 1 comprende
La forma cristalina del citrato de tipo A, en la que la forma cristalina del citrato de tipo A tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 11.86, 7.70, 7.09, 6.71, 5.90 y 5.29 A y/o un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 7.45, 11.49, 12.49, 13.19, 15.02 y 16.75.
4. La sal de citrato de la reivindicación 1, en la que la sal de citrato del compuesto 1
consiste esencialmente en la forma cristalina del citrato tipo A; o
comprende al menos 98% de la forma cristalina de citrato tipo A; o
comprende al menos 99% de la forma cristalina de citrato tipo A;
en la que la forma cristalina del citrato de tipo A tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos con espaciados d de 11.86, 7.70, 7.09, 6.71, 5.90 y 5.29 A y/o un patrón de XRPD que comprende uno o más picos en grados 2 theta de 7.45, 11.49, 12.49, 13.19, 15.02 y 16.75.
5. La sal de citrato de la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en la que la forma cristalina de citrato tipo A es estable durante al menos 1 semana cuando se almacena a 60 °C, a 25 °C y 60 % de humedad relativa, o a 40 °C y 75 % de humedad relativa;
o en la que la forma cristalina de citrato tipo Atiene una solubilidad de equilibrio de 38 mg/mL en agua no tamponada a temperatura ambiente;
o en la que la forma cristalina del citrato tipo A tiene una solubilidad aproximada de 40 mg/mL a 42 mg/mL a temperatura ambiente en al menos un disolvente seleccionado de metanol, alcohol isopropílico, ácido acético, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, n-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido y dimetilacetamida; o en la que la forma cristalina de citrato tipo A tiene una solubilidad cinética de al menos uno de los siguientes:
4 mg/mL a las 4 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5,
8 mg/mL a las 24 horas en tampón de dextrosa a pH 5.5,
5 mg/mL a las 4 horas en tampón de fosfato a pH 6.0,
8 mg/mL a las 24 horas en tampón de fosfato a pH 6.0,
21 mg/mL en 1 hora en medio de SGF,
4 mg/mL a las 24 horas en medio de FeSSIF,
10 mg/mL en 1 hora en medio de FaSSIF, o
21 mg/mL a las 4 horas en medio de FaSSIF;
o en la que la forma cristalina del citrato tipo A tiene una absorción de agua del 6 % a 25 °C y 80 % de humedad relativa determinada mediante DVS.
6. Una composición farmacéutica que comprende la sal de citrato de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un método para preparar una composición farmacéutica para inyección, que comprende disolver la sal de citrato de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El método de la reivindicación 7, en el que la sal de citrato se disuelve en el vehículo farmacéuticamente aceptable dentro de las 24 horas.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 preparada disolviendo la sal de citrato de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la composición farmacéutica es adecuada para inyección en un ser humano o para inyección intravenosa en un ser humano.
10. La sal de citrato de la reivindicación 1 para usar en un método para tratar una infección fúngica en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de la sal de citrato de la reivindicación 1.
11. La sal de citrato de la reivindicación 1 para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la composición farmacéutica es adecuada para inyección en un ser humano o para inyección intravenosa en un ser humano.
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