KR20200044823A

KR20200044823A - 산성 pH에서 증진된 활성을 갖는 항진균제

Info

Publication number: KR20200044823A
Application number: KR1020207005972A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 에이. 안굴로 곤잘레스
Original assignee: 싸이넥시스, 인크.
Priority date: 2017-08-04
Filing date: 2018-07-31
Publication date: 2020-04-29
Also published as: HUE060508T2; CA3071940A1; JP2020529999A; EA202090445A1; HRP20221414T1; TWI805600B; WO2019028034A1; LT3661503T; PT3661503T; JP7214714B2; ES2932658T3; EP3661503A1; MA49751B1; EP3661503B1; DK3661503T3; PL3661503T3; RS63746B1; BR112020002290A2; EP4169514A1; US11534433B2

Abstract

엔푸마푼진 유도체인 트리테르페노이드 항진균 화합물은 pH가 약 7 미만인 산성 조건에서 또는 그러한 조건하에서 발생하는 진균 감염을 그러한 조건 하에서의 그의 예상 밖의 증진된 효능에 기인하여 치료 또는 예방하는 데 사용된다. 엔푸마푼진 유도체 트리테르페노이드 (또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물)은 (1,3)-β-D-글루칸 합성의 억제제이고, 저 pH를 갖는 해부학적 부위, 예컨대, 질강에서, 또는 진균성 농양, 농흉, 또는 상부 위장관 감염에서 관찰되는 것과 같은 산성인 국소 환경 조건하에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염의 치료 또는 예방에서 유용하다.

Description

산성 pH에서 증진된 활성을 갖는 항진균제

본 발명은 pH가 약 7 미만인 산성 조건에서 또는 그러한 조건하에서 발생하는 진균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 엔푸마푼진 유도체 트리테르페노이드 항진균 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 산성 pH를 갖는 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염의 치료 또는 예방에서의 (1,3)-β-D-글루칸 합성의 억제제인 엔푸마푼진 유도체 트리테르페노이드 (또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물)의 용도에 관한 것이며; 상기 감염은 pH가 전형적으로 약 4 내지 약 4.5인 질 효모 감염, pH가 전형적으로 약 5.5 내지 약 6.8인 농양, 및 상부 위장관 감염을 포함한다. 산성 pH에서 증진된 항진균 효력을 보이는 항진균제가 저 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염, 예컨대, 외음질 칸디다증 (VVC), 농양, 및 상부 위장관 감염 치료에서 이익을 제공할 것으로 기대된다.

진균 감염은 주요 의료 문제이며, 가장 일반적으로는 침습성 또는 전신 진균성 질환 (예컨대, 칸디다혈증, 침습성 아스페길루스증), 국소 진균 감염 (예컨대, 흉막 농흉 및 복부, 뇌, 폐에 국재화된 농양 등) 및 점막피부 감염 (예컨대, 구강, 식도 및 외음질 칸디다증)으로 나타난다. 감염의 유형 및 범위는 진균 병원체의 발병 인자, 숙주의 방어, 및 병발된 해부학적 부위에 의존한다.

중증 전신 또는 침습성 진균 감염은 면역손상된 환자, 예컨대, 악성종양 치료를 위해 화학요법을 받는 환자, 또는 만성 염증성 병태 치료를 위해 면역조정제를 받는 환자, 또는 선천적으로, 또는 유전 장애로 인해 면역 결핍증을 앓는 환자에서 더 일반적으로 나타난다. 현재 항진균제 요법이 이용가능함에도 불구하고, 전신 진균 감염은 병원체 및 환자의 기저 병태에 따라 최대 50%의 사망률과 연관이 있다.

국소 진균 감염은 전형적으로, 보통 효모가 정착하는 국소 부위로부터 보통은 멸균 상태인 부위로의 효모의 전파를 통해 (예컨대, 소화관 천공 또는 수술 이후의 복강내 농양), 또는 특정 기간 (예컨대, 폐, 간, 비장)에 도달하고, 심재성 감염을 발생시키는, 혈액 또는 림프계로 진입하는 진균으로부터 시작된다. 외상 또는 수술 후 위장 누출에 수반되는 농양은 대개 칸디다 종(Candida spp .) 및 박테리아가 관여하는 혼합형 감염이며, 이는 보편적으로 농양 내에서 저 pH (예컨대, 농양 내에서 약 5.5 내지 약 6.8 사이의 pH)를 갖는다.

점막피부 진균 감염은 면역손상된 개체 뿐만 아니라, 면역손상되지 않은 개체에서도 발생할 수 있다. 가장 일반적인 점막피부 진균 감염은 주로 칸디다 종에 의해 유발되며, 보편적으로는 외음질 칸디다증 (VVC)으로 지칭되는 외음질 효모 감염이다. 70% 내지 75%의 여성이 그의 일생 동안 적어도 한번은 VVC에 걸리는 것으로 추정되고 (Sobel J., V ulvovaginal candidiasis, Lancet 369:1961-71 (2007)), 이는 비록 생명을 위협하지는 않더라도, 이환된 개체, 특히, 재발성 에피소드를 앓는 개체에서는 그의 삶의 질에 상당한 영향을 미칠 수 있다. VVC의 진단 및 치료는, 이 병태에 기인하는 출산능의 상실과 함께, 미국에서 약 10억 달러의 비용이 소비되는 것으로 추정된다 (Foxman B, et al., Candida vaginitis: self-reported incidence and associated costs, Sex Transm Dis 2000, 27: 230-35 (2000)). 대부분의 여성에서는 오직 VVC의 산발성 에피소드만이 존재하지만, 일부 여성은 더욱 만성적인 소견 및/또는 보통 재발성 VVC (rVVC)로 지칭되는 재발성 에피소드를 앓는다. 비록 rVVC에 대해서는 승인받은 요법이 없지만, 전세계적으로 수개의 국소 및 2개의 경구 항진균제 (플루코나졸 및 이트라코나졸)가 VVC 치료용으로 승인받은 상태이다. 미국에서, 플루코나졸은 VVC에 대해 오직 경구 치료로만 승인받은 상태이고, 전세계적으로는, 상기 병태를 치료하는 데 사용되는 가장 일반적으로 사용되는 경구 항진균제이다. 그러나, 디플루칸(Diflucan)^®의 라벨에 기록된 경구 플루코나졸의 연구에서, 상기 연구에서 징후 및 증상의 완전한 해소, 수산화칼륨 검사 음성 및 배양 음성으로 정의된 치료적 치유는 오직 VVC 사례의 대략 절반 정도에서만 달성되었다. 디플루칸^® (플루코나졸) 라벨 (2011년 5월)을 참조한다. 질 환경의 pH는 산성이고 (pH 약 4 내지 약 4.5), 칸디다 종 감염 동안 변함없이 그대로 유지되고; 이러한 저 pH 환경은 적어도 부분적으로는 현행의 VVC에 대한 항진균제 요법을 이용하였을 때의 차선의 치료 결과의 원인이 되는 것으로 간주된다 (Danby CS, et al., Effect of pH on in vitro susceptibility of Candida glabrata and Candida albicans to 11 antifungal agents and implications for clinical use, Antimicrob Agents Chemother 56: 1403-6 (2012)).

시험된 분리주 중 50% (MIC₅₀) 또는 90% (MIC₉₀)의 유기체의 성장을 억제시키는 것으로 제시되는 최소 억제 농도 (MIC)로 표현되는 항진균제의 효력은 빈번하게는 pH에 의해 영향을 받는다. MIC를 측정하는 데 사용되는 방법에 기인하는 가변성을 고려해 볼 때, 어느 방향으로든 4배 이하인 MIC 차이의 임상적 관련성은 확립이 어려울 수 있고, 이에, 예를 들어, 4배 차이는 임상적으로 유의적이지 않을 수 있다. 한편, 4배 초과의 변화는 일반적으로 임상적으로 의미있는 것으로 간주되며, 가능하게는 유의적일 수 있다. 감염이 발생하는 환경의 pH가 달라질 수 있고, 감염을 치료하고자 하는 항진균제의 임상적 효능에 영향을 줄 수 있다는 가정하에, pH가 항진균 효력에 미치는 영향이 연구되어 왔고, 보고된 바 있다. 비록 저 pH에서의 항진균 활성에 관한 연구들은 대부분 VVC를 유발하는 분리주에 초점을 맞추어 왔지만, 동일한 칸디다 종은 pH가 산성인 것으로 예상되는 다른 감염 (예컨대, 복부 농양, 역류성 식도 칸디다증, 흉막 농흉 등)도 유발하며; 따라서, 저 pH에서 항진균제의 효력 감소를 입증한 상기 보고로부터의 관찰 결과는 저 pH가 공통 인자인 더욱 광범위한 임상 병태에 적용가능할 것으로 예상된다.

단비(Danby) 등 (문헌 [Danby et al. (2012)])은 VVC를 유발하는 가장 일반적인 칸디다 종에 대한 11개의 항진균제의 항진균 효력에 대해 pH가 미치는 효과를 평가하는 매우 종합적인 연구를 수행하였다. 상기 연구로부터의 결과에서는 대부분의 항진균제의 경우, 중성 pH 조건 (예컨대, pH 7)과 비교하였을 때, 산성 조건 (예컨대, pH 4)하에서 항진균 효력 감소로 나타나는 (예컨대, 4배 초과로) MIC 증가가 일어난 것으로 나타났다. 일반적으로 아졸 화학물질 부류에 속하는 항진균제 모두 및 특히 플루코나졸 (세계 대부분의 지역에서 VVC에 대해 유일하게 이용가능한 경구 아졸 작용제)이 상기 현상에 의해 유의적으로 영향을 받았고, 이는 감염이 중성 pH 조건 (예컨대, pH 약 7)에서 발생할 때, 감수성일 것으로 간주된 다수의 칸디다 균주는 예컨대, VVC에서와 같이 pH 환경이 산성 (예컨대, pH 약 4 - 4.5)일 때에는 저항성을 띤다는 것을 시사하는 것이다. 단비 등 (문헌 [Danby C, et al. (2012)])은 산성 pH에서의 항진균 효력 감소는 pH가 전형적으로 약 4 내지 4.5인 VVC에서 일부 항진균제의 효능 부족을 설명할 수 있는 중요한 인자가 된다고 결론지었다. 비록 단비 등 (문헌 [Danby et al. (2012)])에 의해 수행된 상기 실험에서 시험된 항진균제 중 일부는 pH 강하에 의해 덜 영향을 받는 것으로 보였지만, 어느 것도 산성 조건하에서 항진균 효력의 유의적인 증가 (예컨대, MIC의 > 4배 감소)를 보이지는 않았다.

<표 A>

질 칸디다 종 분리주에 대한 상이한 pH 조건에서의 항진균제 감수성(문헌 [Danby et al. (2012)]로부터 채택)

.

pH가 항진균 효력에 미치는 영향 및 그가 VVC 치료에 미치는 잠재적인 효과 또한 보이코브(Boikov) 등 (문헌 [Boikov, et al., In vitro activity of the novel echinocandin CD101 at pH 7 and 4 against Candida spp. isolates from patients with vulvovaginal candidiasis, J Antimicrob Chemother 72: 1355-1358 (2017)])에 의해 보고되었다. 보이코브 등의 연구에서, VVC에 대해 승인받은 아졸 (플루코나졸 및 이트라코나졸) 뿐만 아니라, 3개의 승인받은 에키노칸딘 (카스포푼진, 미카푼진, 및 아니둘라푼진) 및 개발 중인 1개의 에키노칸딘 (CD101)의 항진균 활성을 일반적으로 VVC와 연관된 칸디다 종에 대하여 pH 7 및 pH 4에서 평가하였다. 아졸 및 에키노칸딘 (이용가능한 유일의 글루칸 합성 억제제), 둘 모두, 그의 성능은 저 pH에서 부정적인 영향을 받았으며, 이를 통해, 비록 일부 약물 부류는 나머지 다른 약물보다 더욱 큰 영향을 받는 것으로 보이지만, 상기 현상이 한 항진균제 부류 (아졸)에만 고유한 것은 아니라는 이전 연구로부터의 결과가 확인되었다. 추가로, 앞서 보고된 결과와 일관되게, 산성 조건하에서 항진균 효력의 유의적인 증가 (예컨대, MIC의 > 4배 감소)가 나타난 사례는 없었다. 따라서, 항진균 효력은 저 pH 조건에 의해 적어도 어느 정도는 부정적인 영향을 받는다는 것이 상기 분야로부터 일반적으로 예상된다.

엔푸마푼진은 주니페루스 코뮤니스(Juniperus communis)의 생엽과 연관된 호르모네마 종(Hormonema spp.)의 발효시 생산되는 헤미아세탈 트리테르펜 글리코시드이다 (미국 특허 번호 5,756,472; 문헌 [Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23:333-343 (2000)]; [Schwartz et al., JACS, 122: 4882-4886 (2000)]; [Schwartz, R.E., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 11(11): 1761-1772 (2001)]). 엔푸마푼진은 시험관내에서 항진균 활성을 갖는 수개의 트리테르펜 글리코시드 중 하나이다. 엔푸마푼진 및 다른 항진균 트리테르페노이드 글리코시드의 항진균 작용 모두는 (1,3)-β-D-글루칸 신타제에 대한 그의 특이적 작용에 의한 진균 세포벽 글루칸 합성의 억제인 것으로 결정되었다 ([Onishi et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44: 368-377 (2000)]; [Pelaez et al., (2000)]). 1,3-β-D-글루칸 신타제는 많은 병원성 진균에 존재하고, 이로써, 광범위한 항진균 스펙트럼을 제공하기 때문에, 항진균 약물 작용에 대한 매력적인 표적으로 남아 있다. 추가로, (1,3)-β-D-글루칸 신타제에 대한 포유동물 대응물이 없기 때문에, 본원에 기술된 엔푸마푼진 유도체는 메커니즘 기반 독성이 거의 없거나, 전혀 없다. 본 발명에 따라 사용되는 엔푸마푼진의 트리테르페노이드 화합물 유도체는 아졸 또는 다른 글루칸 신타제 억제제 (예컨대, 리포펩티드 작용제, 예컨대, 에키노칸딘)에 대해 저항성인 진균 분리주를 비롯한, 칸디다 종인 진균 분리주에 대한 활성을 입증하였으며, 이는 엔푸마푼진 유도체의 생물학적 및 분자적 표적이 다른 글루칸 신타제 억제제의 것과 상이하다는 것을 시사하는 것이다.

각종의 엔푸마푼진 유도체가 예컨대, 국제 특허 공개 번호 WO 2007/126900 및 WO 2007/127012에서 개시되었다.

상기 엔푸마푼진 유도체들 중 특정의 대표적인 것들은 경구로 투여될 수 있고, 칸디다 종에 대해 항진균 활성을 보였으며, 질 조직을 비롯한 조직 내로의 적절한 분포를 나타내었다. 그러나, 동시에, 이전 연구에서 각종 작용제의 칸디다 종에 대한 항진균 효력은 산성 pH 환경에서, 및 더욱 구체적으로, (pH 약 4 - 4.5를 갖는) 질 환경과 유사한 pH 환경에서는 일반적으로 감소되는 것으로 나타났다. 문헌 [Danby et al. (2012)] 및 [Boikoy et al. (2017)]을 참조한다.

본원에 기술된 엔푸마푼진 유도체의 대표 화합물인 SCY-078의 항진균 활성이 VVC 치료에 관한 타당성 연구에서 평가되었다.

타당성 평가의 제1 단계로서, 중간 정도 내지 중증의 급성 VVC를 앓는 96명의 환자에서 개념 증명 탐구 시험을 수행하였다. 대상체는 1일째 1250 mg, 이어서, 2 또는 4일 동안 1일 1회 750 mg 용량으로 경구로 투여된 SCY-078 정제를 받았다. 승인받은 용량 (150 mg, 단일 용량)으로 경구 플루코나졸을 받은 환자 대조군 또한 포함하였다. SCY-078의 상기 두 투약 요법 모두 유사한 활성을 보였다. 효능 결과는 하기 표에 요약되어 있다:

<표 B>

치료 의도 (ITT) 집단

* 본 연구에서, 임상적 치유는 추가의 항진균제 처리 없이 감염의 징후 및 증상이 해소된 것으로 정의되었고 (치유 검사 방문시, 기준선에서 점수가 2 또는 1이었던 징후 및 증상은 0이어야 하고, 기준선에서 점수가 3이었던 징후 및 증상은 0 또는 1이어야 한다); 균학적 박멸은 기준선 효모 병원체에 대한 배양 결과가 음성인 것으로 정의되었으며; 치료적 치유는 임상적 치유 및 균학적 박멸, 둘 모두인 것으로 정의되었다.

현재까지 사용가능한 임상적으로 관련된 모든 항진균제 부류, 예컨대, 아졸, 폴리엔, 및 에키노칸딘를 비롯한 각종 화합물이 산성 pH 환경에서, 및 더욱 구체적으로, (pH 약 4 - 4.5를 갖는) 질 환경과 유사한 pH 환경에서는 감소된 효력을 보였다는 점 ([Danby et al. (2012)] 및 [Boikoy et al. (2017)])을 고려하여, 저 pH일 것으로 예상되는 진균 감염에 대한 엔푸마푼진 유도체 부류의 항진균제 개발을 위한 타당성 사정에서의 다음 단계로서 상이한 pH 조건에서 SCY-078의 항진균 활성을 평가하였다.

관련 기술분야에서는 특히, 저 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염, 예컨대, 외음질 칸디다증 및 위장관 감염 치료에서의 인간을 위한 항진균제 요법으로서, 여기서, 항진균제는 저 pH 조건에서 효력을 유지하는 것인 항진균제 요법이 요구되고 있다.

놀랍게도, 본원에 기술된 엔푸마푼진 유도체의 대표 화합물인 엔푸마푼진 유도된 트리테르페노이드 화합물 SCY-078은 저 pH 조건하에서 감소된 효력을 보이지 않았다는 것을 발견하게 되었다. 또한, 상기 화합물은 예상 밖으로 상기 조건하에서 증가된 활성을 보였다. 엔푸마푼진 유도된 트리테르페노이드 화합물은 놀랍게도 질 환경을 대표하는 저 pH (pH 4.5)에서 유의적으로 증진된 항진균 활성을 보였다. 추가로, SCY-078은 마우스에서의 경구 투여 후, 우수한 생체이용성 및 광범위한 조직 분포를 보였다. 그러한 특징은 VVC를 비롯한 진균 감염의 치료 및 예방에 있어서, 상기 치료 또는 예방이 경구 투여를 포함할 때에 중요하다.

본 발명은 산성 조건 (예컨대, pH 약 5 미만)에서 또는 그러한 조건하에서 발생하는 진균 감염의 치료 또는 예방을 위해 엔푸마푼진 유도체를 사용하는 것에 관한 것이다. 엔푸마푼진 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물은 (1,3)-β-D-글루칸 신타제의 억제에서 유용하고, 산성인 국소 조건, 예를 들어, pH가 약 5 이하인 조건하에서 발생하는 진균 감염으로서, 관련 기술분야에서 강력한 항진균 활성이 요구되는 감염 상황인 진균 감염의 예방 또는 치료에서 특히 유용하다.

본 발명은, 본원에 기술된 엔푸마푼진 유도체가 (a) 예상 밖으로 산성 pH에서도 활성을 유지할 뿐만 아니라, (b) 더욱더 놀랍게는, 저 pH 조건하에서 유의적으로 증진된 항진균 효력을 보이기 때문에, 예컨대, 상기 기술된 것과 같은, 관련 기술분야에서 요구를 해결한다. 이러한 특성은 산성 pH가 예상이 되고, 다른 항진균제는 저 pH 국소 환경에 기인하여 감소된 효력을 가질 것으로 예상되는 부위에서의 진균 감염 치료에서 특히 유용하고, 관련이 있다. 저 pH 환경이 예상되는 진균 감염의 일부 예로는 외음질 칸디다증 (VVC), 복부 농양, 흉막 농흉, 폐 농양, 간 농양, 및 구강인두 또는 식도 농양을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 출원은 상기 화합물의 항진균 활성이 놀랍게도 산성 조건하에서 증진되기 때문에, 감염 부위에서 산성 조건하에서 진균 감염을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 (엔푸마푼진 유도체의) 농도에 더욱 쉽게 도달할 수 있는 능력 (예컨대, 산성 조건하에서 진균 감염을 치료 또는 예방하는 데 요구되는 MIC 초과인 농도에 더욱 쉽게 도달할 수 있는 능력)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 항진균 활성이 산성 조건하에서 증진되기 때문에, 저 pH 조건하에서 감염을 치료 또는 예방하는 데 요구되는 본 엔푸마푼진 유도체의 MIC는 pH가 약 7인 조건에서 감염을 치료 또는 예방하는 데 요구되는 엔푸마푼진 유도체의 MIC보다 더 낮다. 본 발명은 또한 산성 pH 조건하에서 (예컨대, pH 약 5 이하에서) 발생하는 진균 감염의 치료 또는 예방에서 pH가 약 7인 조건하에서의 진균 감염을 치료하는 데 요구되는 용량보다 더 낮은 용량으로 엔푸마푼진 유도체를 투여할 수 있도록 한다.

본 발명은 대상체에서의 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염의 치료 또는 예방을 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서,

X는 O 또는 H, H이고;

R^e는 C(O)NR^fR^g 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로아릴 기이고, 여기서, 헤테로아릴 기는 임의적으로 고리 탄소 상에서 플루오로 또는 클로로로 일치환되거나, 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환되고;

R^f,R^g,R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R⁸은 C₁-C₄ 알킬, C₃-C₄ 시클로알킬 또는 C₄-C₅ 시클로알킬-알킬이고;

R⁹는 메틸 또는 에틸이고;

R⁸ 및 R⁹는 임의적으로 함께 1개의 산소 원자를 함유하는 6원 포화 고리를 형성한다. 진균 감염은 예를 들어, pH 약 5, 약 4.5, 또는 약 4를 비롯한, pH가 약 7 미만인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염일 수 있다. 상기 감염으로는 질 효모 감염, 모든 위치에서의 진균성 농양 또는 농흉, 및 상부 위장관에서의 감염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여함으로써 대상체에서 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 대상체에서 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염을 치료하기 위한 의약 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.

이전 보고에서는 저 pH에서 대부분의 항진균제의 효력이 감소되는 것으로 나타났다. 산성 조건에서 칸디다 글라브라타(Candida glabrata) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans) (인간에서 감염을 유발하는 가장 일반적인 칸디다 종)에 대해 시험되었을 때, 현재까지는 유의적인 효력 증가를 보인 (예컨대, MIC의 > 4배만큼의 감소를 보인) 항진균제는 없었다. 예상 밖으로, 본원에 기술된 엔푸마푼진 유도체는 저 pH에서 시험되었을 때, 그의 항진균 효력에서의 유의적인 증진을 보이며, 이는 저 pH 조건하의 진균 감염 치료 또는 예방에서 화합물을 사용할 때, 예상 밖의 임상적 이익의 기반을 제공한다. 산성 조건하에서의 엔푸마푼진 유도체의 증진된 활성의 잠재적인 임상적 이익의 예로는 산성 조건하에서 발생하는 진균 감염의 치료 또는 예방에서의 효능 개선, 원인이 되는 진균 병원체의 MIC 초과인 조직 농도에 도달할 수 있는 가능성 증진 (병원체를 사멸시키거나, 또는 그의 성장을 막을 수 있는 더욱 큰 기회를 제공), 및 중성 pH 조건하에서 감염을 치료 또는 예방하는 데 요구되는 용량보다 더 낮은 용량으로 엔푸마푼진 유도체를 투여하면서, 성공적인 결과에 도달할 수 있는 기회를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

<화학식 I>

상기 식에서,

X는 O 또는 H, H이고;

R⁹는 메틸 또는 에틸이고;

R⁸ 및 R⁹는 임의적으로 함께 1개의 산소 원자를 함유하는 6원 포화 고리를 형성한다. 진균 감염은 pH 약 7 미만, 예컨대, 예를 들어, pH 약 4 내지 약 6.8인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염일 수 있다. 일부 실시양태에서, pH 범위는 약 4 내지 약 6이고; 특정 실시양태에서, 예컨대, 질 효모 감염에서, pH는 약 5 미만이고, 더욱 구체적으로 약 4 내지 약 4.5일 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료가능 및/또는 예방가능한 감염으로는 질 효모 감염, 모든 위치에서의 진균성 농양 또는 농흉, 및 상부 위장관에서의 감염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 또한 대상체에서의 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염의 치료 또는 예방을 위한, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다:

<화학식 Ia>

상기 식에서, 치환기는 화학식 I에서 제공된 바와 같다. 진균 감염은 pH 약 7 미만, 예컨대, 예를 들어, pH 약 4 내지 약 6.8인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염일 수 있다. 일부 실시양태에서, pH 범위는 약 4 내지 약 6이고; 특정 실시양태에서, 예컨대, 질 효모 감염에서, pH는 약 5 미만이고, 더욱 구체적으로 약 4 내지 약 4.5일 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료가능 및/또는 예방가능한 감염으로는 질 효모 감염, 모든 위치에서의 진균성 농양 또는 농흉, 및 상부 위장관에서의 감염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 또한 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여함으로써 대상체에서 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 대상체에서 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염을 치료하기 위한 의약 제조에서의 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.

실시양태 1에서: X는 H, H이고, 나머지 다른 치환기들은 화학식 I에서 제공된 바와 같다.

실시양태 2에서: R^e는 임의적으로 고리 탄소 상에서 플루오로 또는 클로로로 일치환되거나, 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환된 피리딜 또는 피리미디닐이고, 나머지 다른 치환기들은 실시양태 1에서, 또는 화학식 I에서 제공된 바와 같다.

실시양태 3에서: R^e는 4-피리딜이고, 나머지 다른 치환기들은 실시양태 1에서, 또는 화학식 I에서 제공된 바와 같다.

실시양태 4에서: R^e는 C(O)NH₂ 또는 C(O)NH(C₁-C₃ 알킬)이고, 나머지 다른 치환기들은 실시양태 1에서, 또는 화학식 I에서 제공된 바와 같다.

실시양태 5에서: R⁸은 C₁-C₄ 알킬이고, R⁹는 메틸이고; 나머지 다른 치환기들은 실시양태 1, 2, 3, 또는 4에서, 또는 화학식 I에서 제공된 바와 같다.

실시양태 6에서: R⁸은 t-부틸이고, R⁹는 메틸이고; 나머지 다른 치환기들은 실시양태 1, 2, 3, 또는 4에서, 또는 화학식 I에서 제공된 바와 같다.

실시양태 7에서: R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 나머지 다른 치환기들은 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6에서, 또는 화학식 I에서 제공된 바와 같다.

실시양태 1'에서': X는 H, H이고, 나머지 다른 치환기들은 화학식 Ia에서 제공된 바와 같다.

실시양태 2'에서: R^e는 임의적으로 고리 탄소 상에서 플루오로 또는 클로로로 일치환되거나, 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환된 피리딜 또는 피리미디닐이고, 나머지 다른 치환기들은 실시양태 1'에서, 또는 화학식 Ia에서 제공된 바와 같다.

실시양태 3'에서: R^e는 4-피리딜이고, 나머지 다른 치환기들은 실시양태 1'에서, 또는 화학식 Ia에서 제공된 바와 같다.

실시양태 4'에서: R^e는 C(O)NH₂ 또는 C(O)NH(C₁-C₃ 알킬)이고, 나머지 다른 치환기들은 실시양태 1'에서, 또는 화학식 Ia에서 제공된 바와 같다.

실시양태 5'에서: R⁸은 C₁-C₄ 알킬이고, R⁹는 메틸이고; 나머지 다른 치환기들은 실시양태 1', 2', 3', 또는 4'에서, 또는 화학식 Ia에서 제공된 바와 같다.

실시양태 6'에서: R⁸은 t-부틸이고, R⁹는 메틸이고; 나머지 다른 치환기들은 실시양태 1', 2', 3', 또는 4'에서, 또는 화학식 Ia에서 제공된 바와 같다.

실시양태 7'에서: R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 나머지 다른 치환기들은 실시양태 1', 2', 3', 4', 5', 또는 6'에서, 또는 화학식 Ia에서 제공된 바와 같다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서의 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염의 치료 또는 예방을 위한, (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다:

<화학식 II>

.

진균 감염은 pH 약 7 미만, 예컨대, 예를 들어, pH 약 4 내지 약 6.8인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염일 수 있다. 일부 실시양태에서, pH 범위는 약 4 내지 약 6이고; 특정 실시양태에서, 예컨대, 질 효모 감염에서, pH는 약 5 미만이고, 더욱 구체적으로 약 4 내지 약 4.5일 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료가능 및/또는 예방가능한 감염으로는 질 효모 감염, 모든 위치에서의 진균성 농양 또는 농흉, 및 상부 위장관에서의 감염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 또한 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여함으로써 대상체에서 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 대상체에서 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염을 치료하기 위한 의약 제조에서의 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.

다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명은 대상체에서의 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염의 치료 또는 예방을 위한, (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인, 하기 화학식 IIa의 화합물 (본원에서 SCY-078로서 지칭됨), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다:

<화학식 IIa>

.

본 발명은 또한 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여함으로써 대상체에서 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 대상체에서 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염을 치료하기 위한 의약 제조에서의 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, 또는 IIa의 화합물의 포스페이트 염이 본원에 기술된 바와 같이 사용되거나, 또는 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, 또는 IIa의 화합물의 시트레이트 염이 본원에 기술된 바와 같이 사용되거나, 또는 투여된다.

본 발명은 또한 대상체에서의 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I, Ia, II, 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체, 애주번트, 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다. 진균 감염은 pH 약 7 미만, 예컨대, 예를 들어, pH 범위 약 4 내지 약 6, 또는 더욱 구체적으로, pH 약 5, 약 4.5, 또는 약 4인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염일 수 있다. 상기 감염으로는 질 효모 감염, 모든 위치에서의 진균성 농양 또는 농흉, 및 상부 위장관에서의 감염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 질 환경에서의 pH는 약 4 - 4.5,이고, 농양의 pH는 약 5.5 내지 약 6.8 범위일 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I, Ia, II, 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써 대상체에서 산성 pH 조건하에서 발생하는 진균 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

상기 기술된 실시양태에서의 화합물의 설명에서, 명시된 치환은 상기 치환기가 본 정의와 일치하여 안정한 화합물을 제공하는 정도로만 포함된다.

화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는 아크레모늄(Acremonium), 압시디아(Absidia) (예컨대, 압시디아 코림비페라(Absidia corymbifera)), 알테르나리아(Alternaria), 아스페르길루스 (예컨대, 아스페르길루스 클라바투스(Aspergillus clavatus), 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger), 아스페르길루스 테레우스(Aspergillus terreus), 및 아스페르길루스 베르시콜로르(Aspergillus versicolor)), 비폴라리스(Bipolaris), 블라스토마이세스(Blastomyces) (예컨대, 블라스토마이세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis)), 블라스토쉬조마이세스(Blastoschizomyces) (예컨대, 블라스토쉬조마이세스 카피타투스(Blastoschizomyces capitatus)), 칸디다 (예컨대, 칸디다 알비칸스, 칸디다 글라브라타, 칸디다 귈리에르몬디이(Candida guilliermondii), 칸디다 케피르(Candida kefyr), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 루시타니아에(Candida lusitaniae), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 슈도트로피칼리스(Candida pseudotropicalis), 칸디다 스텔라토이데아(Candida stellatoidea), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 우틸리스(Candida utilis), 칸디다 리폴리티카(Candida lipolytica), 칸디다 파마타(Candida famata) 및 칸디다 루고사(Candida rugosa)), 클라도스포리움(Cladosporium) (예컨대, 클라도스포리움 카리오니이(Cladosporium carrionii) 및 클라도스포리움 트리클로이데스(Cladosporium trichloides)), 코시디오이데스(Coccidioides) (예컨대, 코시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis)), 크립토코쿠스(Cryptococcus) (예컨대, 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)), 쿠르불라리아(Curvularia), 쿠닝하멜라(Cunninghamella) (예컨대, 쿠닝하멜라 엘레간스(Cunninghamella elegans)), 데르마토피테(Dermatophyte), 엑소피알라(Exophiala) (예컨대, 엑소피알라 데르마티티디스(Exophiala dermatitidis) 및 엑소피알라 스피니페라(Exophiala spinifera)), 에피데르모피톤(Epidermophyton) (예컨대, 에피데르모피톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum)), 폰세카에아(Fonsecaea) (예컨대, 폰세카에아 페드로소이(Fonsecaea pedrosoi)), 푸사리움 (예컨대, 푸사리움 솔라니(Fusarium solani)), 지오트리쿰(Geotrichum) (예컨대, 지오트리쿰 칸디둠(Geotrichum candidum) 및 지오트리쿰 클라바툼(Geotrichum clavatum)), 히스토플라스마(Histoplasma) (예컨대, 히스토플라스마 캅술라툼 변종 캅술라툼(Histoplasma capsulatum var. capsulatum)), 말라세지아(Malassezia) (예컨대, 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur)), 마이크로스포룸(Microsporum) (예컨대, 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis) 및 마이크로스포룸 집세움(Microsporum gypseum)), 무코르(Mucor), 파라코시디오이데스(Paracoccidioides) (예컨대, 파라코시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis)), 페니실리움(Penicillium) (예컨대, 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei)), 피알로포라(Phialophora), 피티로스포룸 오발레(Pityrosporum ovale), 뉴모시스티스(Pneumocystis) (예컨대, 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii)), 슈달레스케리아(Pseudallescheria) (예컨대, 슈달레스케리아 보이디이(Pseudallescheria boydii)), 리조푸스(Rhizopus) (예컨대, 리조푸스 마이크로스포루스 변종 리조포디포르미스(Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis) 및 리조푸스 오리자에(Rhizopus oryzae)), 사카로마이세스(Saccharomyces) (예컨대, 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)), 세도스포리움(Scedosporium) (예컨대, 세도스포리움 아피오스페룸(Scedosporium apiosperum)), 스코풀라리옵시스(Scopulariopsis), 스포로트릭스(Sporothrix) (예컨대, 스포로트릭스 쉔키이(Sporothrix schenckii)), 트리코데르마(Trichoderma), 트리코피톤(Trichophyton) (예컨대, 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes) 및 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum)), 및 트리코스포론(Trichosporon) (예컨대, 트리코스포론 아사히이(Trichosporon asahii), 트리코스포론 베이겔리이(Trichosporon beigelii) 및 트리코스포론 쿠타네움(Trichosporon cutaneum)) 중 하나 이상의 것을 포함하는, 효모 및 다른 진균에 대하여 항미생물 (예컨대, 항진균) 활성을 갖는다. 상기 화합물은 전신 인간 병원성 진균 감염을 유발하는 유기체에 대해 유용할 뿐만 아니라, 표재성 진균 감염을 유발하는 유기체, 예컨대, 트리코데르마 종 및 다른 칸디다 종에 대해 유용하다. 상기 화합물은 칸디다 종 및 아스페르길루스 종에 대하여 특히 효과적이다.

그의 항진균 활성의 관점에서, 화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는 외음부, 질, 피부, 눈, 모발, 손톱, 구강 점막, 위장관, 기관지, 폐, 폐, 흉막, 복막, 심장 내막, 뇌, 수막, 비뇨기, 자궁질 부, 구강, 전신, 신장, 기관지, 심장, 외이도, 뼈, 비강, 부비강, 비장, 간, 피하 조직, 림프관, 위장, 관절, 근육, 힘줄, 폐의 간질 형질 세포, 혈액 등에서의 각종 표재성, 피부, 점막피부, 피하 및 전신 진균 감염 중 하나 이상의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는 다양한 감염성 질환, 예컨대, 외음질 칸디다증 (VVC), 피부 사상균증 (예컨대, 백선증, 버짐 또는 백선 감염), 손발톱주위염, 전풍(pityriasis versicolor), 홍색음선, 간찰진, 진균성 기저귀 발진, 칸디다 외음염, 칸디다 귀두염, 외이염, 칸디다증 (피부 및 점막피부), 만성 뮤코칸디다증 (예컨대, 아구창 및 질 칸디다증), 크립토코쿠스증, 지오트리쿰증, 트리코스포론증, 아스페르길루스증, 페니실리움증, 푸사리움증, 접합균증, 스포로트리쿰증, 색소진균증, 콕시디오이데스 진균증, 히스토플라스마증, 블라스토마이세스증, 파라콕시디오이데스 진균증, 슈달레스케리아증, 진균종, 진균성 각막염, 귀곰팡이증, 폐포자충증, 진균성 농양, 진균성 흉막 농흉, 및 진균혈증 중 하나 이상의 것을 예방 및 치료하는 데 유용하다. 화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는 또한 전신 및 국소 진균 감염을 예방하기 위한 예방제로서도 사용될 수 있다.

화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는 재발성 VVC를 앓는 환자에서 VVC의 재발을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 예방제로서의 사용은, 예를 들어, 면역손상된 환자 (예컨대, AIDS 환자, 암 요법을 받는 환자 또는 이식 환자)에서 감염을 예방하는 데 있어서의 선택적 장 오염 제거 요법의 일부로서 적절할 수 있다. 항생제 치료 동안 진균 과증식의 예방 또한 일부 질환 증후군 또는 의원성 상태에서 바람직할 수 있다. 구체적으로, 항생제 치료를 받는 환자, 또는 칸디다 종 과증식에 대한 비제어된 위험 인자, 예컨대, 혈중 높은 글루코스를 갖는 환자의 질에서의 칸디다 종 과증식 예방이 바람직할 수 있다.

화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는 미국 특허 번호 8,188,085 (상기 특허의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다)에 개시된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.

본원에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 임의의 선형 또는 분지형 쇄 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C_1-6 알킬" (또는 "C₁-C₆ 알킬")은 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸 모두를 지칭한다. 또 다른 예로서, "C_1-4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다.

"시클로알킬"이라는 용어는 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 알칸의 임의의 시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C_3-4 시클로알킬" (또는 "C₃-C₄ 시클로알킬")은 시클로프로필 및 시클로부틸을 지칭한다.

본원에서 사용되는 "시클로알킬-알킬" (또는 동등하게 "알킬-시클로알킬")이라는 용어는 상기 기술된 바와 같은 알킬부와, 또한 상기 기술된 바와 같은 시클로알킬부를 포함하는 시스템을 지칭한다. "시클로알킬-알킬" (또는 "알킬-시클로알킬")에의 부착은 시클로알킬부 또는 알킬부 중 하나를 통해서 이루어질 수 있다. "시클로알킬-알킬" 시스템 내의 탄소 원자의 명시된 개수는 알킬부 및 시클로알킬부, 둘 모두 내의 탄소 원자의 총 개수를 지칭한다. C₄-C₅ 시클로알킬-알킬의 예로는 메틸시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 에틸시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸 및 시클로부틸메틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

"할로겐" (또는 "할로")이라는 용어는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘 (대안적으로, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로서 지칭됨)을 지칭한다.

본원에서 사용되는 "또는"이라는 용어는 적절한 경우, 조합될 수 있는 대안을 나타낸다.

달리 명확히 언급되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기술된 헤테로시클릭 고리는 상기 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 본원에 인용된 임의의 범위는 그의 범주 내에서 상기 범위 내의 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기술된 헤테로시클릭 고리는 그의 측면으로서, 2 내지 4개의 헤테로원자, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 1개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자 등을 함유하는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 정의된 다양한 시클로알킬 및 헤테로시클릭/헤테로아릴 고리 및 고리 시스템 중 임의의 것은 임의의 고리 원자 (즉, 임의의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있는데, 단, 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 적합한 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

"안정한" 화합물은 제조되고 단리될 수 있으며, 그의 구조 및 특성이 본원에 기술된 목적으로 화합물이 사용될 수 있도록 하는 데 (예컨대, 대상체에게 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 데) 충분한 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 그대로 유지되거나, 또는 본질적으로 변하지 않고 그대로 유지될 수 있도록 하는 화합물이다. 화합물에 대한 언급은 또한 화합물의 안정한 복합체, 예컨대, 안정한 수화물을 포함한다.

치환기 및 치환기 패턴의 선택의 결과로서, 화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 개별 부분입체이성질체로서, 또는 거울상이성질체로서 발생할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태)의 모든 이성질체 형태는 단리되었든지 또는 혼합물로 존재하든지 간에, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 도시된 바와 같은 화합물 (및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태)의 호변이성질체 형태도 본 발명의 범주 내에 포함된다.

임의의 구성성분에서 또는 화학식 I, Ia, II, 또는 IIa에서 임의의 변수가 1회 초과 발생하는 경우, 각각의 발생에 대한 그의 정의는 다른 모든 발생에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합을 통해 안정한 화합물을 얻을 수 있는 경우에만 허용 가능하다.

"치환된"이라는 용어는 단일 및 다중 치환 (동일한 부위에서의 다중 치환 포함)이 화학적으로 허용되는 정도로 명명된 치환기에 의한 일치환 및 다중치환을 포함한다. 달리 명확히 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 고리 (예컨대, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴) 내의 임의의 원자 상에서 허용되는데, 단, 상기 고리 치환은 화학적으로 허용되어야 하고, 상기 치환 결과로 안정한 화합물을 얻을 수 있어야 한다.

파선으로 종결된 결합은 본원에서 치환기인 기 또는 부분 구조의 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 이러한 사용법은 하기 예에 의해 예시된다:

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화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는 또한 항진균 화합물에 대한 스크리닝 검정법을 준비 및 수행하는 데에도 유용하다. 예를 들어, 본 화합물은 추가의 항진균 화합물을 확인하기 위한 탁월한 스크리닝 도구인 돌연변이체를 단리시키는 데 유용하다.

화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 화합물은 적절히 "제약상 허용되는 염" 또는 수화물의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 다른 염이 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 예를 들어, 화합물이 염기성 아민 기를 함유하는 경우, 이들은 (예컨대, HPLC 정제 후) 트리플루오로아세트산 염으로서 편리하게 단리될 수 있다. 트리플루오로아세트산 염을, 제약상 허용되는 염을 포함한 다른 염으로 전환시키는 것은 관련 기술분야에 공지된 다수의 표준 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 적절한 이온 교환 수지를 이용하여 원하는 염을 생성할 수 있다. 대안적으로, 트리플루오로아세트산 염을 모체 유리 아민으로 전환시키는 것은 관련 기술분야에 공지된 표준 방법 (예컨대, 적절한 무기 염기, 예컨대, NaHCO₃으로 중화시킴)에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 다른 원하는 아민 염은 유리 염기를 적합한 유기 산 또는 무기 산과 반응시킴으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 대표적인 제약상 허용되는 4급 암모늄 염으로는 하기를 포함한다: 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트, 카르보네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레이트, 숙시네이트, 락테이트, 스테아레이트, 푸마레이트, 히푸레이트, 말레에이트, 글루코네이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 글루셉테이트, 글루타메이트, 글루코로네이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 메실레이트, 토실레이트, 올레에이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 베실레이트, 카프릴레이트, 이세티오네이트, 젠티세이트, 말로네이트, 나프실레이트, 에디실레이트, 파모에이트, 크시나포에이트, 나파디실레이트, 히드로브로마이드, 니트레이트, 옥살레이트, 신나메이트, 만델레이트, 운데실레네이트 및 캄실레이트. 다수의 화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 화합물은 산성 카르복실산 모이어티를 보유하며, 이러한 경우, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예컨대, 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다.

본 발명은 그의 범주 내에 화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 전구약물의 사용을 포함한다. 일반적으로, 상기 전구약물은 생체내에서 필요한 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, "투여하는"이라는 용어는 구체적으로 개시된 화합물 또는 환자에게로의 투여 후 생체내에서 언급된 화합물로 전환되는 화합물을 이용하여, 기술된 다양한 병태를 치료하는 것을 포괄하여야 한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs"," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985] (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. 화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 화합물의 대사 산물은 이러한 화합물을 생물학적 환경 내로 도입할 때 생산된 활성 종을 포함한다.

용어 "투여"라는 용어 및 그의 변이형 (예컨대, 화합물을 "투여하는")은 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 (임의적으로, 그의 염 또는 수화물 형태로) 또는 상기 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미한다. 화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 전구약물이 제2 활성제 (예컨대, 진균 및/또는 박테리아 감염을 치료하는 데 유용한 다른 항진균제 및/또는 항박테리아제)와 조합하여 제공되는 경우, "투여" 및 그의 변이형은 각각, 상기 화합물 (또는 그의 염, 수화물, 또는 전구약물)과 다른 활성제의 공동 및 순차적 제공을 포함하는 것으로 이해된다.

본원에서 사용되는 "조성물"이라는 용어는 언급된 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 언급된 성분을 조합하는 것으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.

"제약상 허용되는"이란, 제약 조성물의 성분이 서로 화합성이어야 하고, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 "대상체"라는 용어 (대안적으로 "환자"로 지칭됨)는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 동물, 바람직하게, 포유동물, 가장 바람직하게, 인간을 지칭한다.

"증진된 항진균 활성"이라는 용어는 임상적으로 관련된 산성 조건, 예컨대, 예를 들어, pH가 (임상적으로 질 감염과 관련된) 약 4 - 4.5인 조건에서 시험되었을 때, 시험관내 최소 억제 농도 (MIC₅₀)가, 중성 pH 약 7에서 시험되었을 때 관찰된 MIC₅₀과 비교하여 4배 초과로 감소된 것인 화학식 I, Ia, II, 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 전구약물의 효과를 지칭한다.

본원에서 사용되는 "유효량"이라는 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 요구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 내는 활성 성분 또는 제약 제제의 양을 의미한다. 한 실시양태에서, "유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상을 경감시키는 치료 유효량일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, "유효량"은 예방되는 질환 또는 병태의 증상을 예방하거나, 또는 발생 가능성을 감소시키기 위한 예방 유효량일 수 있다. 상기 용어는 또한 (1,3)-β-D-글루칸 신타제를 억제시키고, 이로써, 추구하는 반응을 이끌어 내는 데 충분한 엔푸마푼진 유도체의 억제 유효량을 지칭할 수 있다.

"치료하다," 치료하는," "치료" 및 그의 변이형에 대한 언급은 일반적으로 그를 수행한 후, 진균 감염과 연관된 하나 이상의 징후 또는 증상이 해소 또는 개선되거나, 또는 감염의 원인이 되는 진균을 박멸시키거나, 또는 이러한 관찰결과들의 임의 조합을 일으키는 처치를 지칭한다.

진균 감염을 예방 또는 치료하기 위해, 화학식 I, Ia, II, 또는 IIa의 화합물 (임의적으로, 염 또는 수화물 형태로)은 제약과 함께 사용될 수 있는 통상적인 방식으로 투여될 수 있다.

산성 pH를 갖는 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 진균 감염을 예방 또는 치료하기 위해, 화학식 I, Ia, II, 또는 IIa의 화합물 (임의적으로, 염 또는 수화물 형태로)은 개별 치료제로서 단독으로, 또는 치료제의 조합으로서 하나 이상의 다른 항진균제와 함께 (순차적으로 또는 공동으로) 투여될 수 있다.

진균 감염을 예방 또는 치료하기 위해, 화학식 I, Ia, II, 또는 IIa의 화합물 (임의적으로, 염 또는 수화물 형태로)은 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 수 있다.

예를 들어, 화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 화합물, 및 그의 제약상 염 및/또는 수화물 형태는 유효량의 화합물 및 통상적인 비-독성의 제약상 허용되는 담체, 애주번트 및 비히클을 함유하는 제약 조성물의 단위 투여 형태로 하기 경로: 경구로, 비경구로 (피하 주사, 정맥내, 근육내, 병변내 주사 또는 주입 기술 포함), 흡입에 의해 (예컨대, 비강 또는 협측 흡입 스프레이, 계측된 용량 흡입기로부터의 에어로졸, 및 건조 분말 흡입기), 분무기에 의해, 안구로, 국소로, 경피로 또는 직장으로인 경로 중 하나 이상의 것에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 액체 제제 (예컨대, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 통상의 매질, 예컨대, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 이용할 수 있다. 경구 투여에 적합한 고체 제제 (예컨대, 분제, 환제, 캡슐제 및 정제)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 부형제를 이용할 수 있다. 비경구 조성물은 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전형적으로 멸균수를 담체로서 이용하고, 임의적으로, 다른 성분, 예컨대, 용해 보조제를 이용한다. 담체가 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수와 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함하는 주사용 액제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

제약 조성물을 제조하는 데 사용하기 적합한 방법 및 상기 조성물에 사용하기 적합한 성분에 관한 추가 설명이 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 2000]에 제공되어 있다.

화학식 I, Ia, II, 및 IIa의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 형태는, 예컨대, 1일 포유동물 (예컨대, 인간) 체중 1 kg당 0.001 내지 1000 mg의 투여량 범위로, 단일 용량 또는 분할된 용량으로, 예컨대, 경구로 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 투여량 범위의 예는 단일 용량 또는 분할된 용량으로 경구로 또는 정맥내로 1일당 0.01 내지 500 mg/kg (체중)이다. 투여량 범위의 또 다른 예는 단일 용량 또는 분할된 용량으로 경구로 또는 정맥내로 1일당 0.1 내지 50 mg/kg (체중)이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료하고자 하는 환자에 대한 투여량의 증상 조정을 위하여, 예를 들어, 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 특히, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 및 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐제 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특별한 환자에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 모드 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특별한 병태의 중증도, 및 요법을 받는 호스트를 비롯한 다양한 인자에 의존하게 될 것이다. 예를 들어, 실시양태에서, 화학식 IIa의 화합물의 제약상 허용되는 염은 총 1일 용량 150 내지 600 mg의 화학식 IIa의 화합물을 제공하도록 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 총 1일 용량 150 mg, 총 1일 용량 300 mg, 또는 총 1일 용량 600 mg의 화학식 IIa의 화합물이 투여되고; 총 1일 용량은 1일 1회를 기초로 투여될 수 있거나, 이는 예컨대, BID (1일 2회) 투약 또는 TID (1일 3회) 투약을 위해 분할될 수 있다. 실시양태에서, 화학식 IIa의 화합물의 제약상 허용되는 염은 총 1일 용량 300 mg 내지 600 mg의 화학식 IIa의 화합물을 위해 150 내지 300 mg의 화학식 IIa의 화합물을 1일 2회 제공하도록 BID 투여된다. 한 실시양태에서, 각 정제가 150 mg의 화학식 IIa의 화합물을 제공하는 것인, 화학식 IIa의 화합물의 제약상 허용되는 염을 함유하는 2개의 정제가 대상체에게 투여된 후, 이어서, 총 1일 용량 600 mg을 위해 상기 정제가 2개 더 12시간 후에 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 150 mg의 화학식 IIa의 화합물을 제공하는, 화학식 IIa의 화합물의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제가 대상체에게 투여된 후, 이어서, 총 1일 용량의 300 mg을 위해 또 다른 상기 정제가 12시간 후에 대상체에게 투여된다.

본 발명은 유효량의 화학식 I, Ia, II, 또는 IIa의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 유효량은 pH가 약 7인 환경에서 발생하는 진균 감염을 치료 또는 예방하는 데 요구되는 화합물의 양보다 적은 것인, 저 pH 환경 (예컨대, pH가 약 5 미만인 환경)에서 발생하는 진균 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

예를 들어, pH가 예를 들어, 약 4 - 4.5인 pH 조건하에서 진균 감염을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 화학식 I, Ia, II, 또는 IIa의 화합물의 양은 pH가 예를 들어, 약 7인 조건하에서 진균 감염을 치료 또는 예방하는 데 요구되는 화합물의 양보다 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 또는 약 50% 더 낮을 수 있다. 본원에 제시된 바와 같이, 본 발명의 방법의 예시적인 실시양태에서, 화학식 I, Ia, II, 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 수화물의 제약상 허용되는 염은 pH가 4.5인 환경을 비롯한, 저 pH 환경에서 증가된 효력을 보였다. 추가로, 마우스에서 경구 투여 후 우수한 흡수 및 조직 (질 조직 포함)으로의 전달이 나타났다. 그러므로, 본 발명은 감염 부위에서 유효량의 화합물을 달성하는 데 화학식 I, Ia, II, 또는 IIa의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물)을 감소된 투여량으로 사용할 수 있는 능력을 제공한다.

화합물의 항진균 활성은 관련 기술분야에 공지된 다양한 검정법에 의해, 예를 들어, 효모에 대한 그의 최소 억제 농도 (MIC), 브로쓰 미량희석 검정법에서 섬유상 곰팡이 및 데르마토피테스에 대한 최소 유효 농도 (MEC)에 의해, 또는 마우스 또는 토끼 모델에서 생체내 항-칸디다 및 항-아스페르길루스 활성에 대한 생체내 평가에 의해 입증될 수 있다. 미국 특허 번호 8,188,085의 실시예에서 제공된 화학식 I의 화합물은 일반적으로, <0.03-32 ㎍/mL의 범위에서 칸디다 종의 성장을 억제시키거나, 또는 <0.03-32 ㎍/mL의 범위로 아스페르길루스 푸미가투스에 대한 MEC를 제공하는 것으로 밝혀졌다.

실시예

하기 실시예는 단지 본 발명 및 그의 실시를 예시하고자 하는 것이다. 본 실시예는 본 발명의 범주 또는 정신에 대한 제한으로 해석되지 않아야 한다.

실시예 1

pH가 임상적 질 칸디다 글라브라타 및 칸디다 알비칸스 분리주의 감수성에 미치는 영향에 관한 평가

본 연구의 목적은 대조약으로서 플루코나졸 및 미카푼진을 사용하여 엔푸마푼진 유도체의 대표 화합물 (예컨대, SCY-078의 시트레이트 염)에 대한 칸디다 글라브라타 및 칸디다 알비칸스 질 분리주의 시험관내 감수성에 대해 시험 배지 pH의 변화가 영향을 주는지 여부를 측정하고자 하는 것이었다.

물질 및 방법

임상 분리주 및 항진균제

각 C. 글라브라타 및 C. 알비칸스 질 분리주의 10개의 균주를 시험하였다. 균주는 최근 임상 시험의, 치료받기 전의 외음질 칸디다증 (VVC) 환자로부터 수득하였다. 칸디다 균주는 케이스 웨스턴 리저브 의과 대학(Case Western Reserve University School of Medicine: 미국 오하이오주)에 있는 진균학 참고 도서관(Mycology Reference Library: MRL)으로부터 입수하였다.

항진균제 감수성 검사

CLSI M27-A3 가이드라인 (CLSI. 2008. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard - Third Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI document M27-A3)에 따라 브로쓰 미량희석 방법을 사용하여 감수성 검사를 수행하였다. 사용된 항진균제 및 농도는 SCY-078 및 미카푼진 (이 둘 모두의 농도는 0.015 내지 8 ㎍/ml 범위 이내) 및 플루코나졸 (농도는 0.125 내지 64 ㎍/ml 범위 이내)이었다. RPMI 1640 배지 중 0.5-2.5 x 10³ 분아포자/ml의 C. 알비칸스 및 C. 글라브라타 접종물 0.1 ml를 각 미량희석 웰에 첨가하였다. 품질 관리를 보장하기 위해 칸디다 파랍실로시스 및 칸디다 크루세이 QC 분리주의 ATCC 균주도 또한 공동으로 포함하였다. NaOH 또는 HCl을 이용하여 배지의 pH를 조정함으로써 pH 7 (CLSI M-27A3에 의한 효모의 감수성 검사에서 사용된 RPMI 배지 모방), pH 5.7, 및 pH 4.5 (질강 pH 모방)의 RPMI 1640 중에서 각 분리주에 대한 항진균제 감수성 검사를 수행하였다. 문헌 [Marr et al., The trailing end point phenotype in antifungal susceptibility testing is PH dependent, Antimicrob. Agents Chemother., 43: 1383-1386 (1999)]에 기술되어 있는 바와 같이, 모르폴린프로판술폰산 (MOPS; 0.165 M)을 이용하여 배지 완충화를 달성하였다.

억제 종점은 35℃에서 24시간 인큐베이션 후, 광학 밀도로 측정된 바, 대조군 성장과 비교하여 성장 50% 감소로서 판독하였다. SCY-078 분제는 아비스타 라보라토리즈(Avista, Laboratories; 미국 노스캐롤라이나주)에 의해 제조되었다. 미카푼진 및 플루코나졸은 LGM 파마(LGM Pharma)로부터 공급받았다.

결과

C. 글라브라타에 대한 SCY -078의 활성

하기 표 1a - 1c는 C. 글라브라타에 대한 시험 화합물의 MIC 범위, 및 MIC₅₀ 및 MIC₉₀을 보여주는 것이다. C. 글라브라타 분리주에 대한 pH 7.0, pH 5.72 및 pH 4.5에서의 SCY-078의 MIC 범위는 각각 0.5 - 1 ㎍/mL, 0.5 ㎍/mL, 및 0.031 - 0.063 ㎍/mL였다. pH 7.0에서의 SCY-078의 MIC₅₀ 및 MIC₉₀은 1 ㎍/mL였다. pH 5.72에서의 SCY-078의 MIC₅₀ 및 MIC₉₀은 0.5 ㎍/mL였다. pH 4.5에서의 SCY-078의 MIC₅₀ 및 MIC₉₀은 0.063 ㎍/mL였다. 본 결과에서는 pH 7.0에서의 MIC₅₀과 비교하여 pH 4.5에서의 MIC₅₀이 유의적으로 16배 감소된 것으로 나타났고, 이는 칸디다 글라브라타에 대한 pH 4.5에서의 항진균 효력이 유의적으로 증가하였음을 시사하는 것이다.

C. 알비칸스에 대한 SCY -078의 활성

하기 표 2a - 2c는 C. 알비칸스에 대한 시험 화합물의 MIC 범위, 및 MIC₅₀ 및 MIC₉₀을 보여주는 것이다. C. 알비칸스 분리주에 대한 pH 7.0, pH 5.72 및 pH 4.5에서의 SCY-078의 MIC 범위는 각각 0.125 - 0.5 ㎍/mL, 0.125 - 0.25 ㎍/mL, 및 <0.016 - 0.031 ㎍/mL였다. pH 7.0 및 pH 5.72에서의 SCY-078의 MIC₅₀은 0.25 ㎍/mL였고, MIC90은 각각 0.5 및 0.25 ㎍/mL였다. pH 4.5에서의 SCY-078의 MIC₅₀ 및 MIC₉₀은 <0.016 ㎍/mL였다. 본 결과에서는 pH 7.0에서의 MIC₅₀과 비교하여 pH 4.5에서의 MIC₅₀이 유의적으로 16배 감소된 것으로 나타났고, 이는 칸디다 알비칸스에 대한 pH 4.5에서의 항진균 효력이 유의적으로 증가하였음을 시사하는 것이다.

C. 글라브라타 및 C. 알비칸스, 둘 모두, pH를 4.5로 강하시킴에 따라 그 결과로, 중성 pH 조건 (pH 7.0)과 비교하여 MIC 값이 유의적으로 하락하였다. 이러한 결과는 pH가 SCY-078의 항진균 활성에 영향을 미쳤다는 것을 시사하는 것이었다. 이러한 추세는 48시간째에도 계속되었다.

C. 글라브라타에 대한 미카푼진

시험된 C. 글라브라타 분리주에 대한 pH 7.0, pH 5.72 및 pH 4.5에서의 미카푼진의 MIC 범위는 각각 0.25 - 0.5 ㎍/mL, 0.25 ㎍/mL 및 0.25 ㎍/mL였다. 3개의 pH 모두에서의 C. 글라브라타에 대한 MIC50, 및 pH 5.72 및 pH 4.5에서의 MIC90은 동일한 반면 (0.25 ㎍/mL), pH 7.0에서의 미카푼진의 MIC₉₀은 0.5 ㎍/mL였다.

C. 알비칸스에 대한 미카푼진

시험된 C. 알비칸스 분리주에 대한 pH 7.0, pH 5.72 및 pH 4.5에서의 미카푼진의 MIC 범위는 각각 0.25 ㎍/mL, 0.063 - 1 ㎍/mL 및 0.25 - 0.5 ㎍/mL였다. C. 알비칸스에 대한 미카푼진의 MIC50 및 MIC90은 각 pH에 대하여 상이하지 않았고, pH 조건 사이에 유의적으로 상이하지도 않았다 (pH 7.0에서, MIC₅₀ 및 MIC₉₀ = 0.25 ㎍/mL, pH 5.72에서, MIC₅₀ 및 MIC₉₀ = 1 ㎍/mL, pH 4.5에서, MIC₅₀ 및 MIC₉₀ = 0.5 ㎍/mL).

C. 알비칸스 또는 C. 글라브라타에 대한 3개의 상이한 pH에서의 미카푼진의 최소 억제 농도 (MIC) 사이에는 유의적인 차이는 없었다.

C. 글라브라타에 대한 플루코나졸

시험된 C. 글라브라타 분리주에 대한 pH 7.0, pH 5.72 및 pH 4.5에서의 플루코나졸의 MIC 범위는 각각 0.5 - 2 ㎍/mL, 2 - 16 ㎍/mL 및 1 - 16 ㎍/mL였다. pH 7.0, 5.72 및 4.5에서의 플루코나졸의 MIC₅₀은 각각 1 ㎍/mL, 8 ㎍/mL 및 8 ㎍/mL였다. pH 7.0, 5.72 및 4.5에서의 플루코나졸의 MIC₉₀은 각각 2 ㎍/mL, 16 ㎍/mL 및 16 ㎍/mL였다. 본 결과에서는 pH 7에서의 플루코나졸의 활성을 pH 4.5에서의 그의 활성과 비교하였을 때, MIC₅₀이 유의적으로 8배 증가된 것으로 나타났고, 이는 칸디다 글라브라타에 대한 pH 4.5에서의 항진균 효력이 유의적으로 감소되었음을 시사하는 것이다.

C. 알비칸스에 대한 플루코나졸

시험된 C. 알비칸스 분리주에 대한 pH 7.0, pH 5.72 및 pH 4.5에서의 플루코나졸의 MIC 범위는 각각 <0.125 - 1 ㎍/mL, <0.125 - 1 ㎍/mL, 및 0.25 - 8 ㎍/mL였다. pH 7.0, pH 5.72 및 pH 4.5에서의 플루코나졸의 MIC₅₀ 및 MIC₉₀은 각각 0.25 ㎍/mL 및 0.25 ㎍/mL, <0.125 및 0.25 ㎍/mL, 및 0.25 및 1 ㎍/mL였다. C. 알비칸스에 대한 플루코나졸의 MIC는 pH가 감소함에 따라 증가하는 추세를 보였다. 그러나, 그 차이는 유의적이지는 않았다.

<표 1a>

pH 7.0에서의 C. 글라브라타 분리주에 대한 SCY-078 및 대조약의 MIC 데이터 (㎍/ml)

<표 1b>

pH 5.72에서의 C. 글라브라타 분리주에 대한 SCY-078 및 대조약의 MIC 데이터 (㎍/ml)

<표 1c>

pH 4.5에서의 C. 글라브라타 분리주에 대한 SCY-078 및 대조약의 MIC 데이터 (㎍/ml)

<표 2a>

pH 7.0에서의 C. 알비칸스 분리주에 대한 SCY-078 및 대조약의 MIC 데이터 (㎍/ml)

<표 2b>

pH 5.72에서의 C. 알비칸스 분리주에 대한 SCY-078 및 대조약의 MIC 데이터 (㎍/ml)

<표 2c>

pH 4.5에서의 C. 알비칸스 분리주에 대한 SCY-078 및 대조약의 MIC 데이터 (㎍/ml)

<표 3a - d>

칸디다 분리주에 대한 개별 데이터 (모든 단위는 ㎍/mL)

<표 3a>

24시간째 모든 pH에서의, 시험된 C. 글라브라타 분리주에 대한 SCY-078의 MIC 결과

<표 3b>

24시간째 모든 pH에서의, 시험된 C. 글라브라타 분리주에 대한 대조약의 MIC 결과

<표 3c>

24시간째 모든 pH에서의, 시험된 C. 알비칸스 분리주에 대한 SCY-078의 MIC 결과

<표 3d>

24시간째 모든 pH에서의, 시험된 C. 알비칸스 분리주에 대한 대조약의 MIC 결과

상기 데이터에서는 C. 글라브라타 및 C. 알비칸스에 대한 SCY-078의 MIC는 pH가 감소함에 따라 감소되는 것으로 나타났다. 이전 보고와 일관되게 대조약의 MIC 값은 미카푼진의 경우, pH에 의해 영향을 받지 않는 것으로 보였거나, 또는 플루코나졸의 경우, pH에 의해 유의적인 영향을 받은 것으로 보였으며, 이는 특히, C. 글라브라타에 대해서는 pH 가 감소함에 따라 MIC 값이 증가한 것으로 나타났다.

품질 관리 균주 C. 파랍실로시스 ATCC 22019 및 C. 크루세이 ATCC 6258은 플루코나졸 및 미카푼진에 대해 그의 범위 내에 있었다.

본 실험에서 시험된 pH 범위는 산성 pH가 진균 감염과 연관이 있는 가장 일반적인 임상적 병태를 커버하였다.

실시예 2

마우스에서의 경구 투여 후의 SCY -078의 질 농도

본 연구의 목적은 칸디다 감염에 대해 인정된 모델인 마우스에게의 SCY-078의 경구 투여한 후, 질 조직 및 분비물 중의 SCY-078의 노출, 및 상기 노출과 혈장 중 SCY-078의 농도와의 상관관계를 측정하고자 하는 것이었다.

방법

암컷 CD-1 마우스 (n=3/시점/투약 군)는 하기와 같이, 부하 용량과 함께 및 부하 용량 없이, QD (1일 1회) 및 BID (1일 2회) 투약 요법으로 이루어진 10 내지 80 mg/kg 범위의 1, 2, 또는 8회의 총 투약을 위해 경구 위관영양을 통하여 SCY-078을 받았다:

QD (1일째): 10, 20, 40, 80 mg/kg

BID (1일째): 10/5, 20/10, 40/20, 80/40 mg/kg

BID 반복 투약 (1 - 4일째): 1일째, 10/5, 20/10 40/20, 80/40 mg/kg; 2 내지 4일째 5, 20, 20, 40 mg/kg BID.

혈액, 외음부-질 조직 및 질 분비물을 투약 전, 및 각 군당 수행된 최종 투약 이후에 투약 후 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18 및 24시간째 수집하였다. 이어서, 샘플을 프로세싱하고, 단백질 침전을 통해 추출하고, LC MS/MS를 통해 SCY-078에 대해 분석하였다.

결과

경구 투여 후, 혈장 농도 대비 고농도의 SCY-078이 질 조직 및 질 분비물, 둘 모두에서 달성되었다.

질 조직에서, SCY-078 노출은 비례 용량보다 더 컸고, 각 투약 요법에 대한 AUC_0-24 (0 내지 24 hr에서 측정된, 곡선하 면적) 범위는 각각 26.7 내지 171, 24.6 내지 337, 및 24.4 내지 1798 ㎍*hr/g이었다. 반복 투약 요법에서, 최종 투약 후 질 조직 중 농도 대 최초 투약 후 질 조직 중 농도의 비가 1 내지 10.5배 범위였는 바, 질 조직 중 SCY-078의 축적 잠재능은 용량이 증가함에 따라 증가하였다.

질 분비물에서, 각 투약 요법에 대한 AUC₀ _-24 범위는 각각 1.32 내지 12.3, 1.55 내지 17.8, 및 4.32 내지 120 ㎍*hr/ml였다. 혈장에서, 각 투약 요법에 대한 AUC_0-24 범위는 각각 8.33 내지 75.5, 7.47 내지 101, 및 7.47 내지 101 ㎍*hr/ml였다. 하기 표 4에는 각 투약 군당 노출 (AUC₀ _- ₂₄)이 요약되어 있다.

<표 4>

마우스에게로의 경구 투여 후, 질 조직, 질 분비물 및 혈장 중에서의 SCY-078 노출이 입증되었다. 경구 투여 후 질 조직 중에서 고농도의 SCY-078이 달성되었고, 반복 투약의 경우, 질 조직 중에 축적될 잠재능은 혈장 대비 10배 초과인 것으로 입증되었다.

실시예 3

중간 정도 내지 중증 외음질 칸디다증 ( VVC )에서의 SCY -078 2상 연구

본 연구는 중간 정도 내지 중증 VVC를 보이는 대상체에서의 (포스페이트 염으로서 투여된) 경구 SCY-078의 2개의 투약 요법의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 수행된 개념 증명 연구였다.

방법

중요한 포함 기준으로는 하기 내용을 포함하였다:

1. 질 분비물 샘플로부터의 수산화칼륨 (KOH) 검사에서 양성인 것으로 확인된, 중간 정도 내지 중증 VVC를 앓는 대상체.

2. 칸디다 종에 의해 유발된 것으로 확인되었거나, 또는 항진균제 요법에 대해 반응하였던, 지난 해 3 차례의 질염 에피소드.

대상체를 1:1:1의 비율로 하기 3개의 처리 아암 중 하나로 무작위화하였다: 경구 SCY-078 부하 용량의 1250 mg SCY-078, 이어서, 2일 또는 4일 동안 750 mg SCY-078 QD, 또는 1일 동안 경구 플루코나졸 150 mg.

대상체를 24일째 (치유 검사 방문시), 60일째, 90일째, 및 120일째 (연구 종료시)에 평가하였다.

분석은 임상적 치유 (기준선에서 나타났던 모든 징후 및 증상이 적어도 2 포인트만큼 개선 (예컨대, 중간 정도에서 부재로, 또는 중증에서 경미로); 연구 시작 후, FDA는 기준선에서 나타났던 모든 징후 및 증상이 없다면, 임상적 치유가 달성된 것이라고 제안하였다), 균학적 박멸 (기준선 효모 병원체에 대한 배양 결과가 음성), 및 치료적 치유 (임상적 치유 및 균학적 박멸, 둘 모두)를 포함하였다. 임상적 치유는 VVC에서의 효능 사정을 위함 1차 종점인 것으로 FDA에 의해 제안되었다.

96명의 대상체가 등록하였고 (치료 의도 (ITT) 집단), 70명의 대상체가 배양 결과를 통해 칸디다 종 감염인 것으로 확인되었다 (계획서 순응 (PP) 집단).

하기 표 5에 결과가 요약되어 있다.

<표 5>

24일째 및 4개월째의 균학적 박멸률(%)은 플루코나졸 아암의 경우, 65% 및 60%인 것 대비, SCY-078 조합 아암의 경우, 70% 및 74%였다. 24일째 치유 검사 방문시의 (임상적 치유 및 균학적 박멸, 둘 모두로 정의된) 치료적 치유는 SCY-078 조합 아암 및 플루코나졸 아암의 경우, 56.3%였다. 어느 처리군에서도 중증 또는 심각한 유해 사례는 없었다. SCY-078 처리 아암에서 더 높은 비율의 GI 유해 사례 (예컨대, 구역, 설사)가 보고되었는데, 상기 이벤트는 사실상 경미 내지 중간 정도의 중증도를 보였고, 일시적인 것이었다.

하기 표 6에 제시된 바와 같이, 계획서 순응 (PP) 집단으로부터의 결과는 치료 의도 (ITT) 집단 (적어도 1회의 연구 약물 투약을 받은 환자)으로부터의 결과와 일치하였다.

<표 6>

치료 의도 (ITT) 집단

* 본 분석에서, 임상적 치유는 감염의 징후 및 증상이 해소된 것으로 정의되었다 (치유 검사 방문시, 기준선에서 점수가 2 또는 1이었던 징후 및 증상은 0이어야 하고, 기준선에서 점수가 3이었던 징후 및 증상은 0 또는 1이어야 한다).

본 연구에서 관찰된 높은 임상적 치유율 및 재발률 감소가 VVC에서의 SCY-078의 강력한 항-칸디다 효과에 대한 증거를 제공하였다.

실시예 4

산성 조건하에서 SCY-078의 증진된 활성이 VVC에서 효능 달성에 요구되는 용량을 감소시킬 수 있다는 것을 입증하는 실험을 수행한다. 이는 중간 정도 내지 중증 VVC를 앓는 18세 이상의 성인 여성 대상체에서의 경구 SCY-078의 효능을 평가하는 무작위화된, 이중 맹검, 이중 위약(double-dummy), 활성 대조 또는 위약 대조 연구이다. 본 연구는 저 pH 조건하에서의 SCY-078의 증진된 활성에 관한 놀라운 관찰결과를 고려하여, 다른 연구에서 반응을 유도하는 것으로 밝혀진 용량보다 더 낮은 용량을 평가한다. 하기 투약 요법을 평가한다:

o 처리군 1: 오직 1일째에만 경구 SCY-078 750 mg QD

o 처리군 2: 오직 1일째에만 경구 SCY-078 300 mg BID

o 처리군 3: 오직 1일째에만 경구 SCY-078 450 mg BID

o 처리군 4: 1일째부터 3일째까지 경구 SCY-078 150 mg BID

o 처리군 5: 1일째부터 3일째까지 경구 SCY-078 300 mg BID.

SCY-078을 50 mg 또는 100 mg 또는 150 mg 또는 200 mg 또는 250 mg 또는 300 mg 또는 500 mg 또는 750 mg의 활성 성분을 함유하는 적합한 경구 투여 형태로 경구로 투여한다. 적합한 경구 투여 형태로는 예를 들어, 정제, 캡슐제, 현탁제, 분제, 과립제 등을 포함한다.

각 처리군당 대략 30명의 대상체를 갖는 것이 각 투약 요법의 효과의 규모를 나타낸다. 경구 플루코나졸을 그의 승인받은 투약 요법으로 받는 대조군 아암이 포함된다.

본 연구에서는 환자를 1일째 기준선 방문시에 및 효능 평가를 위해 10일째에 평가한다. 각 투약 요법에서 질 조직 중 및 혈장 중에서 달성된 SCY-078의 노출을 평가하기 위해 약동학적 성질 사정을 수행한다.

본 연구에서의 대상체는 하기 포함 기준을 충족시켜야 한다:

1. 대상체는 18세 이상의 여성 대상체이고, 일반 건강 상태는 양호하다.

2. 대상체는 하기 기준을 충족시키는 증후성 VVC 진단을 받은 상태이다:

a. 기준선에서의 VSS 척도에서 적어도 2개의 징후 또는 증상의 점수가 2 (중간 정도) 이상이며, 외음부 징후 및 증상의 최소 종합 점수가 ≥7인 것으로 정의된, 중간 정도 내지 중증 질환.

b. 효모 형태 (균사/가성 균사) 또는 출아 효모를 보이며, 질 샘플 중에서의 10% 수산화칼륨 (KOH)을 이용한 현미경 검사에서 양성이고, 후속하여, 효모에 대한 배양 결과가 양성인 것으로 확인.

c. 질 pH ≤4.5.

효능은 주로 10일째 임상적 치유 (징후 및 증상 해소) 뿐만 아니라, 균학적 박멸 (배양 결과 음성)을 보인 대상체의 비율(%)에 의해 측정된다. 표준 통계 소프트웨어, 예컨대, SAS^® 버전 9.3 또는 후속 버전을 이용하여 데이터를 분석한다. 통계 검정은 양측 검정이고, 5% 유의 수준으로 해석된다. 본 연구는 공식적인 통계 비교를 위해 검정될 필요는 없으며; 오히려, 예를 들어, 실시예 3에서 사용된 용량 및 투약 요법 대비 SCY-078의 더 낮은 용량의, 또는 더 짧은 투약 요법의 효능을 직접적으로 나타낸다. 모든 연속 변수에 대한 기술 통계 (평가, 표준 편차, 중앙값, 최소값, 최대값 등)를 제공하고; 발병률 및 카테고리 변수에 대한 빈도 및 비율(%)은 표로 작성되어 있다. 모든 분석은 처리군에 의해 제공된다.

실시예 5

산성 조건하에서 SCY-078의 증진된 활성이 SCY-078의 국소용 제제를 이용하는 VVC 치료에서 효능을 개선시킬 수 있다는 것을 입증하는 실험을 수행한다. 저 pH에서의 SCY-078의 증진된 활성이 질강에 적용되고, 그 결과로, 효모 유발 감염을 치료 또는 예방하는 데 요구되는 MIC보다 높은 국소 농도를 쉽게 달성함으로써 효능을 개선시키는 국소용 제제의 개발을 촉진시킨다. 적합한 국소용 제제의 예로는 크림, 연고, 겔, 좌제, 질 정제 또는 폼 등을 포함한다.

본 연구는 중간 정도 내지 중증 VVC를 앓는 18세 이상의 성인 여성 대상체에서의 SCY-078의 국소용 제제의 효능을 평가하는 무작위화된, 이중 맹검, 활성 대조 또는 위약 대조 연구이다. 본 연구는 2 내지 5개의 상이한 투약 요법의 SCY-078 및 위약 또는 활성 대조약, 예컨대, 국소용 니스타틴 또는 국소용 클로트리마졸 또는 국소용 미코나졸을 포함한다.

SCY-078은 5 mg 또는 10 mg 또는 20 mg 또는 25 mg 또는 50 mg 또는 75 mg 또는 100 mg 또는 150 mg의 활성 성분을 함유하는 적합한 제제로 국소로 투여한다. 활성 대조약은 이러한 의도된 용도에 대해 승인받은 용량으로 투여된다.

각 처리군당 대략 30명의 대상체를 갖는 것이 각 투약 요법의 효과의 규모를 나타낸다.

본 연구에서는 환자를 1일째 기준선 방문시에 및 효능 평가를 위해 10일째에 평가한다.

a. 효모 형태 (균사/가성 균사) 또는 출아 효모를 보이며, 질 샘플 중에서의 10% 수산화칼륨 (KOH)을 이용한 현미경 검사에서 양성이고, 후속하여, 효모에 대한 배양 결과가 양성인 것으로 확인.

b. 질 pH ≤4.5.

효능은 주로 10일째 임상적 치유 (징후 및 증상 해소) 뿐만 아니라, 균학적 박멸 (배양 결과 음성)을 보인 대상체의 비율(%)에 의해 측정된다. 표준 통계 소프트웨어, 예컨대, SAS^® 버전 9.3 또는 후속 버전을 이용하여 데이터를 분석한다. 통계 검정은 양측 검정이고, 5% 유의 수준으로 해석된다. 본 연구는 공식적인 통계 비교를 위해 검정될 필요는 없으며; 오히려, 예를 들어, SCY-078의 상이한 용량의, 또는 상이한 투약 요법의 효능을 직접적으로 나타낸다. 모든 연속 변수에 대한 기술 통계 (평가, 표준 편차, 중앙값, 최소값, 최대값 등)를 제공하고; 발병률 및 카테고리 변수에 대한 빈도 및 비율(%)은 표로 작성되어 있다. 모든 분석은 처리군에 의해 제공된다.

실시예 6

산성 조건하에서 SCY-078의 증진된 활성이 재발성 VVC (rVVC)를 앓는 환자에서의 VVC 에피소드의 예방에서 효능을 일으킬 수 있다는 것을 입증하는 실험을 수행한다. rVVC를 앓는 환자에서의 VVC의 예방을 위해 승인받은 현행 요법은 없으며, 질 환경에서 증진된 활성을 갖는 항진균제가 감염을 유발하는 효모를 더욱 효과적으로 사멸시킬 수 있게 하고, 재성장을 더욱 효과적으로 막을 수 있게 함으로써 상기 질환의 재발성 에피소드를 예방하는 데 있어 효과적인 잠재능을 갖게 될 것이다.

본 실험은 중간 정도 내지 중증 VVC를 앓는 18세 이상의 성인 여성 대상체에서의 SCY-078의 경구 제제의 효능을 평가하는 무작위화된, 이중 맹검, 위약 대조군 연구이다. 본 연구는 SCY-078의 1 내지 4개의 상이한 투약 요법을 포함한다. 시험된 투약 요법은 몇몇을 언급하자면, 3 또는 6개월 동안 월 1회, 또는 3 또는 6개월 동안 주 1회 1 내지 3 용량으로 경구 SCY-078을 투여하는 것을 포함한다.

SCY-078을 50 mg 또는 100 mg 또는 150 mg 또는 200 mg 또는 250 mg 또는 300 mg 또는 500 mg 또는 750 mg의 활성 성분을 함유하는 정제로서 경구로 투여한다.

2. 대상체는 하기 기준을 충족시키는, 지난 해 적어도 3 차례의 VVC 에피소드를 보인 것으로 정의되는, 증후성 재발성 VVC 진단을 받은 상태이다:

b. 질 pH ≤4.5.

효능은 주로 관찰 기간 동안 재발이 없는 대상체의 비율(%)에 의해 측정된다. 관찰 기간은 6 또는 9 또는 12개월이다.

실시예 7

급성 VVC를 앓는 대상체에서 경구 SCY -078의 안전성 및 효능을 경구 플루코나졸과 비교하는 2상, 다기관, 무작위화된, 이중 맹검, 이중 위약, 활성 대조 연구.

(징후 및 증상 (S&S) 점수가 7 이상인 것으로 정의되는) 중간 정도 내지 중증의 급성 VVC를 앓는 성인 여성 환자에서 경구 플루코나졸과 비교하여 (시트레이트 염으로 투여된) 경구 SCY-078의 5개의 투약 요법의 안전성, 효능, 내약성, 및 약동학적 성질을 평가하는 2상 연구를 수행하였다. 총 186명의 치료 의도 (ITT) 환자를 하기와 같이 6개의 상이한 처리 아암으로 무작위화하였다: 5개의 경구 SCY-078의 상이한 투약 요법 및 1개의 경구 플루코나졸 처리 아암. 변형된 치료 의도 (mITT) 집단은 효능 분석을 위해 사용되었고, 이는 기준선에서 배양 결과를 통해 칸디다 종 질 감염인 것으로 확인된 (효모를 보이며, 질 분비물의 현미경 검사에서 양성, 질 pH ≤ 4.5) 153명의 환자를 포함하였다. 시험된 SCY-078의 용량 범위는 처리 지속 기간 동안에 걸쳐 투여된 총 용량 600 mg 내지 1800 mg이었고, 처리 지속 기간은 1 또는 3일이었다:

<표 7>

1차 효능 종점은 현재 FDA 가이던스에 따르면, 추가의 항진균제 요법을 필요로 하지 않으면서, 10일째의 치유 검사 방문시 모든 징후 및 증상이 완전히 해소된 것 (점수 = 0)으로 정의되는 임상적 치유였다. 2차 종점은 균학적 박멸 (배양 결과 음성), 및 임상적 치유 및 균학적 박멸, 둘 모두를 포함하는 종합 종점을 포함하였다. 반응은 또한 S&S 점수 0 또는 1, 또는 기준선으로부터의 평균 종합 S&S 점수의 절대 변화 (감소)를 달성함으로써 환자의 징후 및 증상이 뚜렷이 개선된 환자의 비율(%)에 기초하여 평가하였다. S&S 점수는 환자가 보고한 증상 (작열감, 가려움증 및 자극감) 및 연구원이 사정한 징후 (부종, 발적, 및 찰상)에 기초하고; 각 징후 및 증상은 없거나, 경미하거나, 중간 정도이거나, 또는 중증일 수 있고, 이에 상응하는 점수는 0 내지 3이며; 총 종합 척도는 0 내지 18 포인트이다. 구제 항진균제 요법을 받은 환자수를 사정함으로써 반응을 추가로 평가하였다. 환자를 10일째 치유 검사 방문시, 및 또한 25일째 추적 조사 방문시에 사정하였다. 본 연구는 평가된 종점 중 어느 것 통계학상 유의적인 차이를 달성하도록 디자인되지는 않았다.

시험된 SCY-078의 모든 투여량 요법은 의미있는 임상적 치유율 및 균학적 박멸률을 달성하였다. 특히, 1일 동안 BID 스케줄로 제공된 총 용량 600 mg의 SCY-078 (300 mg씩 매일 2회 투여)은 최적의 임상적 및 균학적 활성 및 바람직한 내약성을 제공하였다. 상기 1일 동안 300 mg BID인 투약 요법의 경우, 노출 추정치는 AUC_0-24는 약 3 내지 약 8 μM*hr 범위이고, C_최대는 약 200 내지 약 500 nM 범위이다.

10일째 치유 검사 방문시, SCY-078에 대해 1일 동안 300 mg BID인 투약 요법 (총 용량 600 mg)을 받은 환자는 참조 플루코나졸 아암 중 대상체의 반응률과 유사한 임상적 및 균학적 반응률을 보였다. 구체적으로, 600 mg SCY-078 용량 아암에서의 임상적 치유는 27명의 환자 중 14명 (52%)이고, 플루코나졸 아암에서의 임상적 치유는 24명의 환자 중 14명 (58%)인 것으로 보고되었다. 0 또는 1인 S&S 점수를 보인 환자의 비율(%) 또한 유사하였는데, 600 mg SCY-078 용량 아암 및 플루코나졸 아암에서 각각 70% 및 71% 환자가 상기 개선을 보고하였다. 플루코나졸 아암에서의 1.8 대비 SCY-078 600 mg 용량 아암에서 상기 시점에서의 평균 S&S 점수는 1.0이었다. 상기 시점에서의 균학적 박멸은 두 아암 모두 63%였다.

25일째 추적 조사 방문시, 600 mg SCY-078 용량 아암은 플루코나졸 아암과 비교하였을 때, 임상적 및 균학적 관찰결과가 개선되는 추세를 보였다. 환자가 치유 검사 방문시 또는 그 이후에도 VVC의 징후 및 증상을 계속해서 보이는 경우에는, 구제 항진균 약물 투여를 처방할 수 있었다. 플루코나졸로 처리된 24명의 환자 중 7명 (29%)이 구제 항진균 약물 투여를 받은 반면, 600 mg SCY-078로 처리된 27명의 환자 중 단 1명 (4%)만이 구제 항진균 약물 투여를 받았다. 추가로, 추적 조사 방문시 임상적 치유 (징후 및 증상의 완전한 해소)를 보인 환자의 비율(%)은 플루코나졸 아암의 경우, 50%인 것과 비교하여, SCY-078 600 mg 용량 아암의 경우, 70%였다. 0- 또는 -1 S&S 점수 분석에서는 유사한 차이를 관찰되었는데, 플루코나졸 아암에서는 환자 중 58%인 것과 비교하여, 600 mg SCY-078을 받은 환자 중 81%가 상기 개선을 달성하였다. 추가로, 25일째 평균 S&S 점수는 플루코나졸 아암에서는 2.6인 것과 비교하여, 600 mg SCY-078 용량 아암에서는 0.4였고, 상기 종점의 경우, 두 처리 결과, 통계학상 유의적인 차이가 나타났다 (p=0.1). 또한, 25일째, 플루코나졸 아암에서는 환자 중 38%인 것과 비교하여, SCY-078 600 mg 용량 아암에서는 환자 중 48%에서 균학적 박멸이 달성되었다.

경구 SCY-078 600 mg 용량은 일반적으로 내약성이 우수하였고, 자기 제한적이었고 (일반적으로 지속 기간은 1일), 경미 내지 중간 정도의 위장 유해 사례가 가장 일반적으로 보고되었다.

본 발명은 그의 바람직한 실시양태를 참조하여 특별히 제시되고, 기술되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 관점에서, 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 본 발명의 범주로부터 벗어남 없이 형태 및 세부 사항이 다양하게 변형될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims

진균 감염 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 진균 감염은 pH가 약 7 미만인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염인, 진균 감염 치료를 필요로 하는 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법:
<화학식 I>

상기 식에서,
X는 O 또는 H, H이고;
R^e는 C(O)NR^fR^g 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로아릴 기이고, 여기서, 헤테로아릴 기는 임의적으로 고리 탄소 상에서 플루오로 또는 클로로로 일치환되거나, 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환되고;
R^f,R^g,R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
R⁸은 C₁-C₄ 알킬, C₃-C₄ 시클로알킬 또는 C₄-C₅ 시클로알킬-알킬이고;
R⁹는 메틸 또는 에틸이고;
R⁸ 및 R⁹는 임의적으로 함께 1개의 산소 원자를 함유하는 6원 포화 고리를 형성한다.
제1항에 있어서, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 투여 후, 화합물이 효모 또는 곰팡이 감염을 치료하는 데 효과적인 농도로 감염 부위에 존재하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이 경구로 또는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이 국소로 또는 병변내 주사를 통해 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 진균 감염이 질 효모 감염, 진균성 농양, 농흉, 및 상부 위장관의 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
진균 감염 치료를 필요로 하는 대상체에게 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 진균 감염은 pH가 약 7 미만인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염인, 진균 감염 치료를 필요로 하는 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법:
<화학식 II>

.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 약 4 내지 약 6인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 약 5 이하인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 약 4.5 이하인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 진균 감염이 칸디다 종(Candida spp.)에 의해 유발되는 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 진균 감염이 외음질 칸디다증인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 진균 감염이 재발성 외음질 칸디다증인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
제2항에 있어서, 효모 또는 곰팡이 감염을 치료하는 데 효과적인 농도가 pH 약 7 이상에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염을 치료하는 데 요구되는 화합물의 농도보다 더 낮은 것인 방법.
대상체에게 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 진균 감염은 pH가 약 7 미만인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염인, 대상체에서 진균 감염을 예방하는 방법:
<화학식 I>

상기 식에서,
X는 O 또는 H, H이고;
R^e는 C(O)NR^fR^g 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로아릴 기이고, 여기서, 헤테로아릴 기는 임의적으로 고리 탄소 상에서 플루오로 또는 클로로로 일치환되거나, 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환되고;
R^f,R^g,R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
R⁸은 C₁-C₄ 알킬, C₃-C₄ 시클로알킬 또는 C₄-C₅ 시클로알킬-알킬이고;
R⁹는 메틸 또는 에틸이고;
R⁸ 및 R⁹는 임의적으로 함께 1개의 산소 원자를 함유하는 6원 포화 고리를 형성한다.
대상체에게 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 진균 감염은 pH가 약 7 미만인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염인, 대상체에서 진균 감염을 예방하는 방법:
<화학식 II>

.
제15항 또는 제16항에 있어서, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 투여 후, 화합물이 효모 또는 곰팡이 감염의 발생을 예방하는 데 효과적인 농도로 감염 부위에 존재하는 것인 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, 진균 감염이 칸디다 종에 의해 유발되는 것인 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, 진균 감염이 외음질 칸디다증인 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, 진균 감염이 재발성 외음질 칸디다증인 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, pH가 약 4 내지 약 6인 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, pH가 약 5 이하인 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, pH가 약 4.5 이하인 방법.
외음질 칸디다증 (VVC) 감염 치료를 필요로 하는 대상체에게 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 하기 화학식 II의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, VVC 감염은 pH가 약 5 미만인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 것인, VVC 감염 치료를 필요로 하는 대상체에서 VVC 감염을 치료하는 방법:
<화학식 II>

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제24항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 경구로 투여되는 것인 방법.
제24항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 국소로 투여되는 것인 방법.
외음질 칸디다증 (VVC) 감염 치료를 필요로 하는 대상체에게 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 하기 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, VVC 감염은 pH가 약 5 미만인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 것인, VVC 감염 치료를 필요로 하는 대상체에서 VVC 감염을 치료하는 방법:
<화학식 II>

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제27항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염이 국소로 투여되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 시트레이트 염이 투여되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염이 정제로 경구로 투여되는 것인 방법.
진균 감염 치료를 필요로 하는 대상체에게 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 진균 감염은 pH가 약 7 미만인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염인, 진균 감염 치료를 필요로 하는 대상체에서 진균 감염을 치료하는 방법:
<화학식 IIa>

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대상체에게 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 진균 감염은 pH가 약 7 미만인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염인, 대상체에서 진균 감염을 예방하는 방법:
<화학식 IIa>

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제32항 또는 제33항에 있어서, pH가 약 4 내지 약 6인 방법.
제32항 또는 제33항에 있어서, pH가 약 5 이하인 방법.
제32항 또는 제33항에 있어서, pH가 약 4.5 이하인 방법.
제32항 또는 제33항에 있어서, 진균 감염이 칸디다 종에 의해 유발되는 것인 방법.
제32항 또는 제33항에 있어서, 진균 감염이 외음질 칸디다증인 방법.
제32항 또는 제33항에 있어서, 진균 감염이 재발성 외음질 칸디다증인 방법.
제32항 또는 제33항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
제32항에 있어서, 효모 또는 곰팡이 감염을 치료하는 데 효과적인 농도가 pH 약 7 이상에서 발생하는 효모 또는 곰팡이 감염을 치료하는 데 요구되는 화합물의 농도보다 더 낮은 것인 방법.
외음질 칸디다증 (VVC) 감염 치료를 필요로 하는 대상체에게 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 하기 화학식 IIa의 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, VVC 감염은 pH가 약 5 미만인 조건 또는 해부학적 부위에서 발생하는 것인, VVC 감염 치료를 필요로 하는 대상체에서 VVC 감염을 치료하는 방법:
<화학식 IIa>

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제42항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물의 제약상 허용되는 염이 국소로 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물의 시트레이트 염이 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물의 제약상 허용되는 염이 정제로 경구로 투여되는 것인 방법.