CN113498343A - 用于治疗真菌性骨关节感染的三萜抗真菌剂 - Google Patents

用于治疗真菌性骨关节感染的三萜抗真菌剂 Download PDF

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Abstract

恩夫马芬净衍生物三萜抗真菌化合物用于治疗骨关节真菌性感染，因为所述化合物具有出人意料的骨组织渗透性和对此类感染的相关功效。所述恩夫马芬净衍生物三萜(或其药学上可接受的盐或水合物)是(1,3)‑β‑D‑葡聚糖合成抑制剂并且用于治疗骨关节结构中发生的酵母菌或霉菌感染，例如骨髓炎、椎间盘炎和关节炎。

Description

用于治疗真菌性骨关节感染的三萜抗真菌剂
技术领域
本发明涉及恩夫马芬净(enfumafungin)衍生物三萜抗真菌化合物用于治疗骨真菌性感染(包含骨髓炎)和相关结缔组织(例如，骨膜和其它骨和关节组织，包含但不限于骨髓、关节液、椎间盘和其它软骨结构等)真菌性感染(在本公开中被统称为“骨关节感染”)的用途。更具体地，本发明涉及作为(1,3)-β-D-葡聚糖合成抑制剂的恩夫马芬净衍生物三萜(或其药学上可接受的盐或水合物)在治疗骨关节结构中发生的并且需要长期抗真菌疗法(超过4周)和足够的对受影响组织的抗真菌渗透以消退感染的真菌性感染(例如，酵母菌或霉菌感染)中的用途。(1,3)-β-D-葡聚糖合成抑制剂被认为是多种真菌性感染(特别是由念珠菌属某些种引起的感染)的首选治疗，但当前可用的(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂(棘白菌素)只能在静脉内施用并且对骨关节结构的渗透有限。根据本发明，表现出对骨关节结构的渗透增强并且可以口服施用的(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂将在治疗真菌性骨关节感染(例如，骨髓炎、椎间盘炎和关节炎)方面具有优势，所述真菌性骨关节感染通常需要持续数月的抗真菌治疗，并且由于对骨关节结构的渗透有限和/或缺少可用的(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂口服调配物，当前可用的治疗方案对于所述真菌性骨关节感染不是最佳的。
背景技术
真菌性感染是一个主要的保健问题，并且最通常表现为侵袭性或全身性真菌性疾病(例如，念珠菌血症、侵袭性曲霉病)、局部性真菌性感染(例如，骨、胸膜积脓、腹部、脑、肺等的局部脓肿)和皮肤粘膜感染(例如，口腔、食道和外阴阴道念珠菌病)。感染的类型和范围取决于真菌病原体的毒力因素、宿主的防御能力以及所涉及的解剖区域。
重度全身性或侵袭性真菌性感染在免疫受损患者中更为常见，例如接受化疗治疗恶性肿瘤的患者或接受免疫调节剂治疗慢性炎性病状的患者或患有免疫缺陷(无论是获得性还是遗传性病症)的患者。尽管存在当前可用的抗真菌疗法，但全身性真菌性感染的死亡率高达50％，这取决于病原体和患者的基础病状。局部性真菌性感染通常源于真菌(例如，酵母菌)从它们通常定植的局部区域播散到通常无菌的区域(例如，肠道穿孔或手术之后的腹腔中的脓肿)或源于真菌进入血液或淋巴系统(其到达特定器官(例如，骨关节结构、肺、肝、脾)并发生深部感染)。
真菌性骨关节感染可能发生在血行播散(主要在免疫受损宿主中)或皮肤感染伴局部播散之后。尽管它们过去相对罕见，但随着易患侵袭性真菌性疾病的因素(例如，使用中心静脉导管、广谱抗生素、免疫抑制和复杂手术)的流行率增加，真菌性骨关节感染的发生率也在增加。确诊依赖于骨或滑膜培养或活检。发达国家中的骨关节感染的最常见原因是念珠菌属某些种，其次是曲霉属某些种，两者都是普遍存在的真菌。被报道为引起骨关节感染的其它真菌可能仅在有限的地理区域内引起此类感染(组织胞浆菌属某些种、芽生菌属某些种、球孢子菌属某些种、孢子丝菌属某些种)或在共病性病状(例如，AIDS)高发地区内引起此类感染(例如，隐球菌属某些种)；但是，许多其它酵母菌、霉菌和双态性真菌具有感染骨关节结构的能力。几乎所有的骨关节感染都需要超过四周的治疗。
大多数骨髓炎患者表现为亚急性到慢性病程。两个或超过两个骨受累是常见的，并且因此，当标识单个感染病灶时，应寻找其它受累部位。中轴骨骼(尤其是脊柱)是成人中最常见的受累部位；在儿童中，长骨受累更常见。这些感染可能难以诊断和根除。当前的治疗指南表明，历史上，两性霉素B脱氧胆酸盐(仅通过静脉注射可用)是最常用的试剂。(念珠菌病管理的临床实践指南：美国感染性疾病学会2016年更新版(Clinical PracticeGuideline for the Management of Candidiasis:2016Update by the InfectiousDiseases Society of America)，帕帕斯PG(Pappas PG)、考夫曼CA(Kauffman CA)、安第斯DR(Andes DR)、克兰西CJ(Clancy CJ)、马尔KA(Marr KA)、奥斯特罗斯基-泽切纳L(Ostrosky-Zeichner L)、雷博利AC(Reboli AC)、舒斯特尔MG(Schuster MG)、巴斯克斯JA(Vazquez JA)、沃尔什TJ(Walsh TJ)、萨欧迪斯TE(Zaoutis TE)、索贝尔JD(Sobel JD)，临床感染性疾病(Clin Infect Dis)，2016年2月15日；62(4):e1-50.doi:10.1093/cid/civ933，电子出版物2015年12月16日)。最近的文献更倾向于通过两性霉素B使用唑类或棘白菌素。氟康唑已被成功用作易感分离株患者的初始疗法，但也有治疗失败的报道。氟康唑对曲霉属某些种没有活性，而且耐唑类念珠菌菌株的发生率增加对医生选择可以长期施用并具有足够抗真菌活性谱以覆盖致病病原体的治疗提出了挑战。当施用抗真菌剂至少6个月时，治愈率似乎显著更高。外科清创术经常与抗真菌疗法联合进行。
更一般地，由于在受影响组织中的分布有限(棘白菌素)、出现耐药性(唑类)、缺少可用的口服调配物(全身性多烯和棘白菌素)、显著的毒性或药物-药物相互作用可能性(唑类和多烯)，因此迄今为止可用的所有临床相关抗真菌剂(例如，唑类、多烯和棘白菌素)在治疗骨关节真菌性感染方面表现出局限性。本领域需要人的抗真菌疗法，特别是治疗骨关节结构中发生的真菌性感染(对于所述感染，存在有限的口服可用治疗方案)。
对于有效治疗感染的抗真菌剂，它必须在受影响组织中达到有效浓度。然而，对于大多数常规抗真菌剂而言，药物对骨的渗透是有限的。骨中的18F-氟康唑的浓度为人血浆浓度的大约33％(兔为100％)，单次给药之后的新生大鼠骨中的阿尼芬净(棘白菌素)浓度低于血浆中的浓度，其中骨/血浆浓度比为0.21。其它棘白菌素(卡泊芬净和米卡芬净)的人体骨渗透数据有限；但是，阿尼芬净在大鼠中的骨骼肌浓度与血浆中的浓度相当，而卡泊芬净在小鼠中的骨骼肌浓度小于血浆中的浓度的50％。这些观察结果与针对三种棘白菌素报告的低分布体积一致，范围为0.15到0.8升/kg，从而表明预计组织浓度不会高于血浆中的浓度。(抗真菌剂的组织渗透(Tissue penetration of antifungal agents)，菲尔顿T(Felton T)、特罗克PF(Troke PF)、霍普WW(Hope WW)，临床微生物学评论(Clin MicrobiolRev)，2014年1月；27(1):68-88.doi:10.1128/CMR.00046-13，评论(Review)。)
病原体形成生物膜的能力与骨关节感染相关。尽管这种相关迄今为止在细菌感染方面得到了更好的表征，但基本的科学原理可能也适用于真菌性感染。慢性骨关节感染发展的一个重要因素可能是病原体形成生物膜的能力。生物膜是微生物衍生的固着群落，其典型特征是附着于底物、界面或彼此的细胞嵌入细胞外聚合物质的基质中，并在生长、基因表达和蛋白质生产方面表现出改变的表型。生物膜的形成允许免疫逃避以及抗微生物剂的耐药性，因此成功治疗此类感染的唯一方式是去除患病组织。能够靶向所形成的生物膜的治疗剂在治疗骨关节感染方面比那些不影响这种现象的那些更具优势。
恩夫马芬净是一种半缩醛三萜糖苷，其在与欧刺柏的活叶相关联的激素菌属某些种的发酵中产生。(美国专利第5,756,472号；佩莱斯(Pelaez)等人，系统和应用微生物学(Systematic and Applied Microbiology)，23:333–343(2000)；施瓦茨(Schwartz)等人，JACS，122:4882–4886(2000)；施瓦茨(Schwartz),RE，治疗性专利的专家意见(ExpertOpinion on Therapeutic Patents)，11(11):1761–1772(2001))。恩夫马芬净是具有体外抗真菌活性的几种三萜糖苷中的一种。恩夫马芬净和其它抗真菌三萜糖苷的抗真菌作用模式被确定为通过它们对(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶的特异性作用抑制真菌细胞壁葡聚糖合成(尾西(Onishi)等人，抗微生物剂与化疗(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)，44:368–377(2000)；佩莱斯(Pelaez)等人，(2000))。1,3-β-D-葡聚糖合成酶仍然是抗真菌药物作用的一个有吸引力的靶标，因为它存在于许多病原真菌中并且因此经得起广泛的抗真菌谱。此外，由于(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶没有哺乳动物对应物，所以本文所述的恩夫马芬净衍生物没有或几乎没有基于机制的毒性。根据本发明使用的恩夫马芬净的三萜化合物衍生物已证明对念珠菌属某些种的真菌分离株(包含对唑类或其它葡聚糖合成酶抑制剂(例如，棘白菌素等脂肽剂)具有耐药性的那些分离株)具有活性，从而表明恩夫马芬净衍生物的生物和分子靶标不同于其它葡聚糖合成酶抑制剂的生物和分子靶标。
各种恩夫马芬净衍生物已经公开，例如在国际专利公开号WO 2007/126900和WO2007/127012中。
这些恩夫马芬净衍生物的某些代表可以口服施用，并且表现出对通常与骨关节感染有关的真菌物种的抗真菌活性。然而，与此同时，之前的报道已经报道了其它(1,3)-β-D-葡聚糖合成抑制剂对骨的有限渗透。
在若干可行性研究中评估了SCY-078(本文所述的恩夫马芬净衍生物的代表性化合物)治疗骨关节真菌性感染的抗真菌活性和能力。
作为可行性评估的第一步，在动物模型中评估SCY-078的组织分布。(凌S(WringS)、博鲁托-埃索达K(Borroto-Esoda K)、索伦E(Solon E)、安古洛D(Angulo D)，SCY-078(一种新型杀真菌剂)证明了在白化和色素沉着大鼠中静脉注射和口服[14C]SCY-078的质量平衡研究期间分布到与真菌性感染相关联的组织(SCY-078,a Novel FungicidalAgent,Demonstrates Distribution to Tissues Associated with Fungal Infectionsduring Mass Balance Studies with Intravenous and Oral[14C]SCY-078in Albinoand Pigmented Rats)，抗微生物剂与化疗(Antimicrob Agents Chemother)，2019年1月29日；pii:e02119-18.doi:10.1128/AAC.02119-18，印刷本2019年2月)。雄性白化Wistar Han(WH；查尔斯河，罗利，北卡罗来纳州)(n＝38)或雄性(n＝18)和雌性(n＝3)色素沉着Long-Evans(LE；山顶实验室动物公司(Hilltop Lab Animals,Inc.)，斯科特代尔，宾夕法尼亚州)大鼠通过口服施用(15mg/kg，～150μCi/kg，0.5％甲基纤维素水溶液)或静脉施用(5mg/kg，～108μCi/kg，Captisol:SCY-078摩尔比为7.5:1的盐水溶液)作为1小时输液(10ml/kg/h)接受[14C]SCY-078。使用WH大鼠来进行静脉和口服给药之后的质量平衡和药代动力学(PK)测定，并且使用WH和LE大鼠进行定量全身放射自显影(QWBA)测定。选择剂量水平以反映念珠菌属某些种感染的临床相关11.2-μg·h/ml靶暴露。在给药之前确认给药调配物的浓度、均匀性、放射纯度和稳定性是可接受的。对于QWBA全身切片(～40μm厚，经由徕卡(Leica)CM3600冷冻切片机；努斯洛赫，德国)(其中代表了所有主要组织、器官和生物体液)，将切片暴露以用于磷光成像(富士生物医学(Fuji Biomedical)，斯坦福，康涅狄格州)以及校准标准。通过异氟烷麻醉对动物进行深度麻醉，并且在获得血液样本之后，通过在己烷/固体二氧化碳浴中冷冻至少15分钟来对动物进行安乐死。使用GE医疗(GE Healthcare)Typhoon FLA 9500图像采集系统(GE/分子动力(Molecular Dynamics)，森尼韦尔，加利福尼亚州)扫描成像板。使用MCID图像分析软件(v.7.0；盈富斯成像公司(InterfocusImaging Ltd.)，林登，剑桥，英国)通过图像密度测定法进行量化，并根据14C校准标准的积分响应(分子动力学计数[MDC]/mm2)和标称浓度构件标准曲线。放射性浓度被表达为[14C]SCY-078μg当量/g组织。静脉注射和口服剂量的SCY-078的定量下限分别为0.024和0.049μg当量/g组织。
在将15mg/kg口服剂量的[14C]-SCY-078给予雄性色素沉着Long-Evans大鼠之后的，总放射性的组织/血液AUC比如下表中所示：
Figure BDA0003212721940000051
Figure BDA0003212721940000061
在本研究中，在骨和骨髓中观察到的暴露超过了在血浆中测量的暴露。
先前评估了SCY-078对在最近入住欧洲一家大型医院的患者中引起真菌血症的178种念珠菌和非念珠菌分离株的浮游和固着(生物膜)形式的抗真菌活性。(马科斯-桑布拉诺LJ(Marcos-Zambrano LJ)、戈麦斯-佩罗桑斯M(Gómez-Perosanz M)、埃斯科力巴诺P(Escribano P)、博萨E(Bouza E)、基尼J(Guinea J)，新型口服葡聚糖合成酶抑制剂SCY-078表现出对固着和浮游念珠菌属某些种的体外活性(The novel oral glucan synthaseinhibitor SCY-078shows in vitro activity against sessile and planktonicCandida spp.)，抗微生物化疗杂志(J Antimicrob Chemother)，2017年7月1日；72(7):1969-1976.doi:10.1093/jac/dkx010)。使用EUCAST E Def 7.3和CLSI M27-A3评定SCY-078对分离株的浮游形式的体外活性。使用XTT还原测定评定抗生物膜活性。SCY-078对念珠菌和非念珠菌分离株表现出强效的体外活性。SCY-078对生物膜表现出活性。这些观察结果通过在抗真菌处理之后通过扫描电子显微术评定生物膜结构得到证实。本研究表明，SCY-078对固着和浮游形式的侵袭性念珠菌分离株具有高体外活性。值得注意的是，相比之下，通常已知唑类(唯一可用于治疗骨关节真菌性感染的口服抗真菌剂)不具有抗生物膜活性。
发明内容
恩夫马芬净衍生的三萜化合物SCY-078——本文所述恩夫马芬净衍生物的代表性化合物——在骨关节真菌性感染中表现出高水平的临床功效。
与其它(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂相比，所述化合物出人意料地表现出对骨关节结构的渗透增强。SCY-078可以口服施用，这在治疗真菌性骨关节感染(例如，骨髓炎、椎间盘炎和关节炎)方面具有优势，所述真菌性骨关节感染通常需要持续数月的抗真菌治疗。
本发明涉及使用恩夫马芬净衍生物治疗骨关节结构中发生的真菌性感染。恩夫马芬净衍生物及其药学上可接受的盐或水合物可用于抑制(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶，并且特别可用于治疗骨关节结构中发生的真菌性感染，即本领域中需要强效抗真菌活性的感染情况。
本发明解决了本领域的需要(例如，上述的那些)，因为本文所述的恩夫马芬净衍生物(a)出人意料地实现了对骨的高组织渗透，(b)在难以治疗的骨关节真菌性感染中表现出惊人的临床功效，(c)可以口服施用，从而允许通常需要数月疗法的这些感染的最佳疗法，并且(d)表现出针对生物膜的活性，这可能会增强成功治疗这些慢性感染的能力。
由于上述原因，本发明的申请包含但不限于在骨关节感染的治疗中更容易获得成功转归的能力。
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在受试者中治疗真菌性骨关节感染的用途：
Figure BDA0003212721940000071
其中：
X为O或H,H；
Re为C(O)NRfRg或含有1或2个氮原子的6元环杂芳基基团，其中杂芳基基团任选地在环碳上被氟或氯单取代或在环氮上被氧单取代；
Rf、Rg、R6和R7各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R8为C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C4-C5环烷基-烷基；
R9为甲基或乙基；并且
R8和R9任选地一起形成含有1个氧原子的6元饱和环。
此类感染包含但不限于骨髓炎、椎间盘炎和关节炎。
本发明还提供了通过施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物来治疗受试者中的真菌性骨关节感染的方法。此外，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗受试者中的真菌性骨关节感染的药物中的用途。
具体实施方式
本发明涉及恩夫马芬净衍生物三萜抗真菌化合物用于治疗骨真菌性感染(包含骨髓炎)和相关结缔组织(例如，骨膜和其它骨和关节组织，包含但不限于骨髓、关节液、椎间盘和其它软骨结构等)真菌性感染(在本公开中被统称为“骨关节感染”)的用途。更具体地，本发明涉及作为(1,3)-β-D-葡聚糖合成抑制剂的恩夫马芬净衍生物三萜(或其药学上可接受的盐或水合物)在治疗骨关节结构中发生的并且需要长期抗真菌疗法(超过4周)和足够的对受影响组织的抗真菌渗透以消退感染的真菌性感染(例如，酵母菌或霉菌感染)中的用途。(1,3)-β-D-葡聚糖合成抑制剂被认为是多种真菌性感染(特别是由念珠菌属引起的感染)的首选治疗，但当前可用的(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂(棘白菌素)只能静脉内施用并且对骨关节结构的渗透有限。根据本发明，表现出对骨关节结构的渗透增强并且可以口服施用的(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂在治疗真菌性骨关节感染(例如，骨髓炎、椎间盘炎和关节炎，提到一些)方面具有优势，所述真菌性骨关节感染通常需要持续数月的抗真菌治疗，并且由于对骨关节结构的渗透有限和/或缺少可用的(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂口服调配物，当前可用的治疗方案对于所述真菌性骨关节感染不是最佳的。
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在受试者中治疗真菌性骨关节感染的用途：
Figure BDA0003212721940000081
其中：
X为O或H,H；
Re为C(O)NRfRg或含有1或2个氮原子的6元环杂芳基，其中杂芳基任选地在环碳上被氟或氯单取代或在环氮上被氧单取代；
Rf、Rg、R6和R7各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R8为C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C4-C5环烷基-烷基；
R9为甲基或乙基；并且
R8和R9任选地一起形成含有1个氧原子的6元饱和环。
真菌性感染可以是骨关节结构中发生的并且需要长期抗真菌疗法(超过4周)的酵母菌或霉菌感染。可通过本发明的方法治疗的感染包含但不限于骨髓炎、椎间盘炎和关节炎。
本发明还提供了通过施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物来治疗受试者中的真菌性骨关节感染的方法。此外，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗受试者中的真菌性骨关节感染的药物中的用途。
本发明还提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在受试者中治疗真菌性骨关节感染的用途：
Figure BDA0003212721940000091
其中取代基如式(I)中所提供。
真菌性感染可以是骨关节结构中发生的并且需要长期抗真菌疗法(超过4周)的酵母菌或霉菌感染。可通过本发明的方法治疗的感染包含但不限于骨髓炎、椎间盘炎和关节炎。
本发明还提供了通过施用式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物来治疗受试者中的真菌性骨关节感染的方法。此外，本发明提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗受试者中的真菌性骨关节感染的药物中的用途。
在实施例1中：X为H,H，并且其它取代基如式(I)中所提供。
在实施例2中：Re为吡啶基或嘧啶基，其任选地在环碳上被氟或氯单取代或在环氮上被氧单取代；并且其它取代基如实施例1或式(I)中所提供。
在实施例3中：Re为4-吡啶基，并且其它取代基如实施例1或式(I)中所提供。
在实施例4中：Re为C(O)NH2或C(O)NH(C1-C3烷基)，并且其它取代基如实施例1或式(I)中所提供。
在实施例5中：R8为C1-C4烷基且R9为甲基；并且其它取代基如实施例1、2、3或4或式(I)中所提供。
在实施例6中：R8为叔丁基，R9为甲基；并且其它取代基如实施例1、2、3或4或式(I)中所提供。
在实施例7中：R6和R7各自独立地为氢或甲基，并且其它取代基如实施例1、2、3、4、5或6或式(I)中所提供。
在实施例1'中：X为H,H，并且其它取代基如式(Ia)中所提供。
在实施例2'中：Re为吡啶基或嘧啶基，其任选地在环碳上被氟或氯单取代或在环氮上被氧单取代；并且其它取代基如实施例1'或式(Ia)中所提供。
在实施例3'中：Re为4-吡啶基，并且其它取代基如实施例1'或式(Ia)中所提供。
在实施例4'中：Re为C(O)NH2或C(O)NH(C1-C3烷基)，并且其它取代基如实施例1'或式(Ia)中所提供。
在实施例5'中：R8为C1-C4烷基且R9为甲基；并且其它取代基如实施例1'、2'、3'或4'或式(Ia)中所提供。
在实施例6'中：R8为叔丁基，R9为甲基；并且其它取代基如实施例1'、2'、3'或4'或式(Ia)中所提供。
在实施例7'中：R6和R7各自独立地为氢或甲基，并且其它取代基如实施例1'、2'、3'、4'、5'或6'或式(Ia)中所提供。
在优选实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在受试者中治疗真菌性骨关节感染的用途：
Figure BDA0003212721940000101
即(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-氨基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氢-1,6a,8,10a-四甲基-4H-1,4a-亚丙基-2H-菲并[1,2-c]吡喃-7-羧酸。
真菌性感染可以是骨关节结构中发生的并且需要长期抗真菌疗法(超过4周)的酵母菌或霉菌感染。可通过本发明的方法治疗的感染包含但不限于骨髓炎、椎间盘炎和关节炎。所述化合物或其药学上可接受的盐或水合物可以口服施用。所述化合物或其药学上可接受的盐或水合物可以每天施用，持续超过4周，或者每天施用，持续12周或更长时间。
本发明还提供了通过施用式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物来治疗受试者中的真菌性骨关节感染的方法。此外，本发明提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗受试者中的真菌性骨关节感染的药物中的用途。
在其它优选实施方案中，本发明提供了式(IIa)的化合物(在本文中被称为SCY-078或艾瑞芬净)或其药学上可接受的盐或水合物在受试者中治疗真菌性骨关节感染的用途：
Figure BDA0003212721940000111
即(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-氨基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氢-1,6a,8,10a-四甲基-4H-1,4a-亚丙基-2H-菲并[1,2-c]吡喃-7-羧酸。
真菌性感染可以是骨关节结构中发生的并且需要长期抗真菌疗法(超过4周)的酵母菌或霉菌感染。可通过本发明的方法治疗的感染包含但不限于骨髓炎、椎间盘炎和关节炎。所述化合物或其药学上可接受的盐或水合物可以每天施用，持续超过4周，或者每天施用，持续12周或更长时间。合适的给药方案包含向受试者BID施用750mg式(IIa)的化合物2天，然后在随后每一天QD施用750mg式(IIa)的化合物。
本发明还提供了通过施用式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物来治疗受试者中的真菌性骨关节感染的方法。此外，本发明提供了式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗受试者中的真菌性骨关节感染的药物中的用途。
在优选实施方案中，如本文所述使用或施用式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物的磷酸盐。
在优选实施方案中，如本文所述使用或施用式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物的柠檬酸盐。
本发明还提供了包括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂的药物组合物在受试者中治疗真菌性骨关节感染的用途。真菌性感染可以是骨关节结构中发生的并且需要长期抗真菌疗法(超过4周)的酵母菌或霉菌感染。
可通过本发明的方法治疗的感染包含但不限于骨髓炎、椎间盘炎和关节炎。
在上述实施方案中的化合物的描述中，仅在取代基提供与定义一致的稳定化合物的范围内包含所指示的取代。
式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物形式对酵母菌和其它真菌具有抗微生物(例如，抗真菌)活性，所述其它真菌包含以下中一或多种：顶孢霉属、犁头霉属(例如，伞枝犁头霉)、链格孢属、曲霉属(例如，棒曲霉、黄曲霉、烟曲霉、构巢曲霉、黑曲霉、土曲霉和花斑曲霉)、双极霉属、芽生菌属(例如，皮炎芽生菌)、芽生裂殖菌属(例如，头状芽生裂殖菌)、念珠菌属(例如，白色念珠菌、耳念珠菌、光滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、乳酒念珠菌、克柔念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、伪热带念珠菌、类星形念珠菌、热带念珠菌、产朊念珠菌、解脂念珠菌、无名念珠菌和皱褶念珠菌)、枝孢菌属(例如，卡氏枝孢菌和三氯枝孢菌(Cladosporium trichloides))、球孢子菌属(例如，粗球孢子菌)、隐球菌属(例如，新型隐球菌)、弯孢霉属、小克银汉霉属(例如，雅致小克银汉霉)、皮肤癣菌属、外瓶霉属(例如，皮炎外瓶霉和棘状外瓶霉)、表皮癣菌属(例如，絮状表皮癣菌)、着色真菌属(例如，裴氏着色真菌)、镰刀菌属(例如，茄病镰刀菌)、地霉属(例如，白地霉和棒地霉)、组织胞浆菌属(例如，荚膜组织胞浆菌荚膜变种)、马拉色菌属(例如，糠秕马拉色菌)、小孢子菌属(例如，犬小孢子菌和石膏样小孢子菌)、毛霉属、副球孢子菌属(例如，巴西副球孢子菌)、青霉菌属(例如，马尔尼菲青霉)、瓶霉属、皮屑芽胞菌、肺囊虫属(例如，卡氏肺囊虫)、假阿利什霉属(例如，波氏假阿利什霉)、根霉属(例如，小孢根霉须状变种和米根霉)、酵母属(例如，酿酒酵母)、赛多孢子菌属(例如，尖端赛多孢子菌)、帚霉属、孢子丝菌属(例如，申克孢子丝菌)、木霉属、毛癣菌属(例如，须毛癣菌和红色毛癣菌)和毛孢子菌属(例如，阿萨希毛孢子菌、白吉利毛孢子菌和皮肤毛孢子菌)。所述化合物对念珠菌物种和曲霉物种特别有效。
式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物形式可以按照美国专利第8,188,085号(其内容由此通过引用整体并入)中公开的合成方法制成。
如本文使用，术语“烷基”是指具有指定范围内的碳原子数的任何直链或支链烷基基团。因此，例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指所有己基烷基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。作为另一个实例，“C1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。
术语“环烷基”是指具有指定范围内的碳原子数的烷烃的任何环。因此，例如，“C3-4环烷基”(或“C3-C4环烷基”)是指环丙基和环丁基。
如本文使用，术语“环烷基-烷基”(或等效的“烷基-环烷基”)是指包含如上所述的烷基部分并且还包含如上所述的环烷基部分的体系。与“环烷基-烷基”(或“烷基-环烷基”)的连接可以通过环烷基或烷基部分进行。“环烷基-烷基”体系中指定的碳原子数是指烷基和环烷基部分的碳原子总数。C4-C5环烷基-烷基的实例包含但不限于甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、乙基环丙基、环丙基甲基、环丙基乙基和环丁基甲基。
术语“卤素(halogen/halo)”是指氟(fluorine/fluoro)、氯(chlorine/chloro)、溴(bromine/bromo)和碘(iodine/iodo)。
如本文使用，术语“或”表示可以在适当的情况下组合的替代方案。
除非另有明确说明，否则本文引用的所有范围均是包含性的。例如，被描述为含有“1到4个杂原子”的杂环是指所述环可以含有1、2、3或4个杂原子。还应理解，本文引用的任何范围在其范围内包含所述范围内的所有子范围。因此，例如，被描述为含有“1到4个杂原子”的杂环旨在包含作为各个其方面的含有2到4个杂原子、3或4个杂原子、1到3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子等的杂环。
只要产生稳定的化合物，本文定义的各种环烷基和杂环/杂芳基环和环系中的任一个都可以在任何环原子(即，任何碳原子或任何杂原子)处连接到化合物的其余部分。合适的5元或6元杂芳环包含但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。
“稳定的”化合物是可以制备和分离并且其结构和性质在足以在允许将化合物用于本文所述的目的(例如，治疗性或预防性施用于受试者)的一段时间内保持或被保持基本不变的化合物。对化合物的提及还包含所述化合物的稳定复合物，例如稳定的水合物。
由于取代基和取代基模式的选择，某些式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物可能具有不对称中心，并且可以作为立体异构体的混合物或作为单独的非对映异构体或对映异构体出现。除非另有指示，否则这些化合物(及其药学上可接受的盐和/或水合物形式)的所有异构形式(无论是分离的还是混合物)均在本发明的范围内。本发明范围内还包含所描绘的化合物(及其药学上可接受的盐和/或水合物形式)的互变异构形式。
当任何变量在任何成分中或在式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在其它每次出现时的定义无关。此外，取代基和/或变量的组合仅在这种组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“经取代的”包含被指定取代基单取代和多取代，其程度为在化学上允许这种单取代和多取代(包含同一位点处的多取代)。除非另有明确说明，否则允许环(例如，芳基、环烷基、杂芳基或杂环基)中的任何原子上被指定取代基取代，前提是这种环取代在化学上是允许的并且产生稳定的化合物。
由波浪线终止的键在本文中用于表示取代基基团或部分结构的连接点。以下实例说明了这种用法：
Figure BDA0003212721940000141
式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物形式也可用于抗真菌化合物的制备和筛选测定的执行。例如，所述化合物可用于分离突变体，这是用于进一步标识抗真菌化合物的极好筛选工具。
式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物可以适当地以“药学上可接受的盐”或水合物的形式施用。然而，其它盐也可以用于制备化合物或其药学上可接受的盐。例如，当化合物含有碱性胺基团时，它们可以方便地被分离为三氟乙酸盐(例如，在HPLC纯化之后)。三氟乙酸盐向其它盐(包含药学上可接受的盐)的转化可以通过本领域已知的多种标准方法来完成。例如，可以采用合适的离子交换树脂来生成期望的盐。可替代地，三氟乙酸盐向母体游离胺的转化可以通过本领域已知的标准方法(例如，用适当的无机碱(例如，NaHCO3)中和)来完成。然后，可以通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应以常规方式制备其它期望的胺盐。代表性药学上可接受的季铵盐包含以下：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、葡庚糖酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、油酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苯磺酸盐、辛酸盐、羟乙磺酸盐、龙胆酸盐、丙二酸盐、萘磺酸盐、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐、昔萘酸盐、萘二磺酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、草酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、十一碳烯酸盐和樟脑磺酸盐。许多式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物带有酸性羧酸部分，在这种情况下，其合适的药学上可接受的盐可以包含碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
本发明在其范围内包含式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的前药的用途。一般而言，此类前药将是化合物的功能性衍生物，其在体内易于转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用具体公开的化合物或用在施用于患者之后在体内转化为特定化合物的化合物治疗所描述的各种病状。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序描述于例如“前药设计(Design of Prodrugs)”，编辑H.邦加德(H.Bundgaard)，爱思唯尔(Elsevier)，1985，其通过引用整体并入本文。式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物的代谢物包含在将所述化合物引入生物环境时产生的活性物种。
术语“施用”及其变体(例如，“施用”化合物)是指向需要治疗的受试者提供化合物(任选地以其盐或水合物的形式)或化合物的前药。当式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物或前药与第二活性剂(例如，用于治疗真菌性和/或细菌性感染的其它抗真菌剂和/或抗细菌剂)组合提供时，“施用”及其变体各自被理解为包含化合物(或其盐、水合物或前药)和其它活性剂的同时和顺序提供。
如本文使用，术语“组合物”旨在涵盖包括特定成分的产品以及通过组合特定成分直接或间接产生的任何产品。
“药学上可接受”是指药物组合物的成分必须彼此相容并且对其接受者无害。
如本文使用，术语“受试者”(在本文中也称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
如本文使用，术语“有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医生所寻求的在组织、系统、动物或人中引发生物学或医学反应的活性成分或医药剂的量。在一个实施例中，“有效量”可以是减轻所治疗的疾病或病状的症状的治疗有效量。在另一个实施例中，“有效量”可以是用于预防所预防的疾病或病状的症状或用于降低发生可能性的预防有效量。所述术语还可以是指足以抑制(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶并由此引发所寻求的反应的恩夫马芬净衍生物的抑制有效量。
对“治疗(treat/treating/treatment)”及其变体的提及通常是指在施用之后导致与真菌性感染相关联的一或多种体征或症状的消退或改善，或导致造成感染的真菌的根除或这些转归的任何组合的治疗。
为了治疗真菌性感染，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物(任选地以盐或水合物的形式)可以以与药物结合使用的常规方式施用。
为了治疗真菌性感染，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物(任选地以盐或水合物的形式)可以作为单独的治疗剂单独施用或作为治疗剂的组合与一或多种其它抗真菌剂(顺序或同时)施用。
为了治疗真菌性感染，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物(任选地以盐或水合物的形式)可以与基于所选施用途径和标准药物实践选择的药物载体一起施用。
例如，式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物形式可以通过以下一或多种途径施用：口服、肠胃外(包含皮下注射、静脉内、肌肉内、病灶内注射或输注技术)、通过吸入(例如，鼻腔或口腔吸入喷雾、来自定量吸入器的气雾剂和干粉吸入器)、通过雾化器、眼部、局部、透皮或直肠，其形式为含有有效量的化合物和常规的无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒剂的单位剂量的药物组合物。适合于口服施用的液体制剂(例如，混悬液、糖浆、酏剂等)可以根据本领域已知的技术制备并且可以采用常用介质，例如水、二醇、油、醇等。适合于口服施用的固体制剂(例如，粉剂、丸剂、胶囊和片剂)可以根据本领域已知的技术制备并且可以采用固体赋形剂，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。肠胃外组合物可以根据本领域已知的技术制备并且通常采用无菌水作为载体和任选的其它成分(例如，溶解助剂)。可注射溶液可以根据本领域已知的方法制备，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或含有盐水和葡萄糖的混合物的溶液。
适用于制备药物组合物的方法和适用于所述组合物的成分的进一步描述在雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第20版，编辑A.R.格纳罗(A.R.Gennaro)，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，2000中提供。
式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物形式可以例如口服或静脉内施用，剂量范围为例如单次剂量或分次剂量每天0.001到1000mg/kg哺乳动物(例如，人)体重。剂量范围的一个实例是单次剂量或分次剂量每天口服或静脉内注射0.01到500mg/kg体重。剂量范围的另一个实例是单次或分次剂量每天口服或静脉内注射0.1到50mg/kg体重。对于口服施用，组合物可以以片剂或胶囊的形式提供，其含有例如1.0到1000毫克活性成分，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750和1000毫克活性成分，用于对待治疗患者的剂量进行对症调整。任何特定患者的特定剂量水平和给药频率可能会有所不同，并且这将取决于多种因素，包含所采用的特定化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定病状的严重程度以及接受疗法的宿主。例如，在实施例中，将式(IIa)的化合物的药学上可接受的盐施用于受试者以提供总日剂量为250到1500mg的式(IIa)的化合物。在某些实施例中，施用总日剂量为250mg，或总日剂量为500mg，或总日剂量为750mg，或总日剂量为1000mg，或总日剂量为1500mg的式(IIa)的化合物；总日剂量可以每天一次施用，或者可以分为例如BID(每天两次)给药或TID(每天三次)给药。在实施例中，式(IIa)的化合物的药学上可接受的盐QD或BID施用以提供每天250到750mg式(IIa)的化合物。
本发明提供了用于治疗骨关节真菌性感染的方法，其包括施用有效量的式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物(或其药学上可接受的盐或水合物)。
化合物的抗真菌活性可以通过本领域已知的各种测定来证明，例如通过它们在肉汤微量稀释测定中针对酵母菌的最小抑制浓度(MIC)和针对丝状霉菌和皮肤癣菌的最小有效浓度(MEC)，或小鼠或兔模型中的抗念珠菌和抗曲霉活性的体内评估。美国专利第8,188,085号的实例中提供的式(I)的化合物通常被发现抑制念珠菌属某些种的生长(范围为<0.03–32μg/mL)或其针对烟曲霉的MEC在<0.03–32μg/mL的范围内。
实例
以下实例仅用于说明本发明及其实践。实例不应被解释为对本发明的范围或精神的限制。
实例1
口服施用SCY-078治疗骨关节真菌性感染的临床功效的评估
本实例展现了两名念珠菌椎间盘炎患者的治疗过程，他们参加了“评估SCY-078在难治性或不耐受性真菌性疾病(FURI)患者中的功效和安全性的开放标签研究”(clinicaltrials.gov标识符NCT03059992)。
目的：所述研究的目的是评估口服施用SCY-078治疗对批准的抗真菌剂难治性或不耐受性真菌性感染的功效。
研究设计：这是一项多中心、开放标签、非比较、单臂研究，旨在评估SCY-078(作为柠檬酸盐施用)在患有记录在案的侵袭性和/或重度念珠菌病的≥18岁男性和女性受试者中的功效、安全性和药代动力学(PK)，所述念珠菌病对于标准护理(SoC)抗真菌治疗具有难治性或不耐受性或表现出与标准治疗抗真菌治疗相关联的毒性。受试者必须具有记录在案的符合条件的急性或慢性侵袭性念珠菌病(包含念珠菌血症)并满足所有研究标准才能被考虑参加。符合条件的受试者还必须具有与当前批准的SoC抗真菌治疗相关联的失败、不耐受或毒性的书面证据。如果根据研究员的判断，由于临床或后勤情况，继续静脉内抗真菌疗法不可行或不可取，或者如果其它口服抗真菌替代方案不合适，则受试者也是符合条件的。将每个受试者纳入研究必须在开始研究药物之前得到申办者的批准。符合条件的受试者将在治疗的前2天接受750mg SCY-078(3片250mg)的初始负荷剂量，每天两次(BID)；然后是750mg的口服剂量，每天一次(QD)。将有1次筛选访视、1次基线访视(也被视为治疗第1天)、2次额外的预定治疗访视(治疗第3至5天和第7至10天)以及此后每14天的治疗访视(总共最多90天)、治疗结束(EoT)之后6周的1次随访(第6周随访)和2次生存访视/联系。
功效：功效将主要根据整体成功(临床成功和真菌学成功)进行评定。也将评定完全整体反应、部分整体反应、临床成功和真菌学成功。确定功效的主要时间点是EoT。本研究中使用的SCY-078口服调配物是含有SCY-078柠檬酸盐的压制片剂。片剂中的赋形剂包含硅化微晶纤维素、甘露醇、交聚维酮、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和丁基化羟基茴香醚。以游离碱计，每个片剂提供250mg SCY-078活性成分。
结果：以下报告了来自这项骨关节真菌性感染患者研究的两个病例。
实例A：一名50岁男性，诊断为急性髓系白血病(AML)，之前曾接受过同种异体干细胞移植(SCT)和移植物抗宿主病(GVHD)，患有L4/L5白色念珠菌椎间盘炎。五个月前，所述患者有两次白色念珠菌念珠菌血症发作，真菌血症分别持续4天和7天。所述患者参加了FURI研究并用口服艾瑞芬净(750mg BID，持续2天，随后每天750mg QD)进行治疗。在L4/L5进行后路腰椎椎间融合(PLIF)。在评估时，患者已用口服艾瑞芬净治疗277天。由于疼痛减轻、退热和活动能力改善，迄今为止对患者反应的评估被评为改善。可能的研究药物相关不良事件是腹泻、肠胃气胀和恶心。
实例B：一名58岁男性，膀胱癌在回肠导管根治性膀胱切除术后复发，患有L5/S1热带念珠菌椎间盘炎。三个月前，他患有热带念珠菌真菌血症。所述患者参加了FURI研究并用口服艾瑞芬净(750mg BID，持续2天，随后每天750mg QD)进行治疗。在评估时，患者已用口服艾瑞芬净治疗88天。由于临床症状的消退，迄今为止对患者反应的评估被评为消退。可能的研究药物相关不良事件是腹泻。
尽管已经参考其优选实施例特别地示出和描述了本发明，但是根据本公开内容，本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求涵盖的本发明的范围的情况下，可以在其中作出形式和细节上的各种改变。

Claims (12)

1.一种治疗有需要的受试者中的真菌性骨关节感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(II)的化合物：
Figure FDA0003212721930000011
即(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-氨基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氢-1,6a,8,10a-四甲基-4H-1,4a-亚丙基-2H-菲并[1,2-c]吡喃-7-羧酸，
或其药学上可接受的盐或水合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或水合物是口服施用的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述真菌性骨关节感染是骨髓炎、椎间盘炎或关节炎。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述真菌性骨关节感染是由念珠菌属引起的。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述真菌性骨关节感染是由曲霉属引起的。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或水合物每天施用，持续超过4周。
7.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或水合物每天施用，持续12周或更长时间。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述受试者是人。
9.一种治疗有需要的受试者中的真菌性骨关节感染的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用式(IIa)的化合物：
Figure FDA0003212721930000021
即(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-氨基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氢-1,6a,8,10a-四甲基-4H-1,4a-亚丙基-2H-菲并[1,2-c]吡喃-7-羧酸，
或其药学上可接受的盐或水合物，
其中所述真菌性骨关节感染是骨髓炎、椎间盘炎或关节炎。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或水合物每天施用，持续超过4周。
11.根据权利要求9所述的方法，其中BID施用750mg所述式(IIa)的化合物2天，且然后在随后每一天QD施用750mg所述式(IIa)的化合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中BID施用750mg所述式(IIa)的化合物2天，且然后在随后每一天QD施用750mg所述式(IIa)的化合物。
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