RU2497521C1 - Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2497521C1 RU2497521C1 RU2012124671/15A RU2012124671A RU2497521C1 RU 2497521 C1 RU2497521 C1 RU 2497521C1 RU 2012124671/15 A RU2012124671/15 A RU 2012124671/15A RU 2012124671 A RU2012124671 A RU 2012124671A RU 2497521 C1 RU2497521 C1 RU 2497521C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fluconazole
- nanotubes
- pharmaceutical composition
- preparing
- antifungal activity
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, фармацевтики и нанотехнологий, конкретно к фармацевтической композиции на основе флуконазола - противогрибкового средства из группы производных триазола, получаемого химическим синтезом, и к способу ее получения. Предложенная фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, содержит флуконазол, нанесенный на алюмосиликатные нанотрубки с размером внешнего диаметра трубок 60-160 нм, внутреннего диаметра 10-60 нм и длиной трубок 100-5000 нм, при следующих соотношениях мас.,%: флуконазол 50-60; алюмосиликатные нанотрубки 40-50. Способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что флуконазол смешивают с алюмосиликатными нанотрубками в среде водного этанола с последующим перемешиванием полученной суспензии и выпариванием этанола. Применение флуконазола, нанесенного на нанотрубки, позволит разрабатывать новые мази и гели для лечения грибковых заболеваний с уменьшенным количеством флуконазола. 2 н.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 3 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к области медицины, фармацевтике и нанотехнологиям, конкретно, к фармацевтической композиции на основе флуконазола - противогрибкового средства из группы производных триазола формулы (I).
получаемого химическим синтезом, и к способу ее получения.
Противогрибковое действие флуконазола основано на блокировании ряда цитохром Р450-зависимых ферментов и высокоселективном ингибировании синтеза стеролов в клеточных мембранах грибов. Флуконазол эффективен при инфекциях, вызванных грибками рода Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., а также при инфекциях, вызванных возбудителями Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.
Флуконазол используют при:
- системных поражениях, вызванных грибами Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции легких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии;
- для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;
- при генерализованном кандидозе органов брюшной полости, органов дыхания, глаз и мочеполовых органов, в том числе у больных, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии др. факторов, предрасполагающих к их развитию;
- при кандидозе слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода, неинвазивных бронхолегочных кандидозах, кожно-слизистом и хроническом пероральном атрофический кандидозе (связанном с ношением зубных протезов);
- при генитальном кандидозе: вагинальном (остром и рецидивирующем);
- для профилактики грибковых инфекций у больных злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии;
- для профилактики рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;
- при микозах кожи: стоп, тела, паховой области и отрубевидном лишае.
Флуконазол используют, главным образом, в следующих лекарственных формах: капсулы, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, раствор для инфузий и субстанция-порошок.
Известно лекарственное средство «ФЛУЗОЛ», обладающее противогрибковым действием [патент RU 2201230, опубл. 27.03.2003]. Средство выполнено в виде капсул и содержит активное вещество флуконазол и вспомогательные вещества: лактозу, крахмал кукурузный, коллоидную двуокись кремния, магния стеарат и натрия лаурилсульфат при определенном соотношении ингредиентов. К недостаткам известного средства можно отнести использование в его составе такого вещества, как лаурилсульфат натрия, который оказывает нежелательное токсическое действие на клетки (даже в низкой концентрации), а также обладает кумулятивным действием - при многократном применении токсическое действие усиливается.
Известно также лекарственное средство в виде раствора на основе флуконазола, обладающего противогрибковым действием при лечении болезней глаза, уха и верхних дыхательных путей, а также для профилактики этих заболеваний у больных с нарушением иммунной системы [патент RU 2419417, опубл. 27.05.2011]. Композиция содержит флуконазол и вспомогательные вещества, при этом в качестве вспомогательных веществ она включает гипромеллозу, натрия хлорид, бензалкония хлорид при следующем соотношении ингредиентов, мас./об.%: флуконазол - 0,1-2,0; гипромеллоза - 0,1-3,0; натрия хлорид - 0,7-1,1; бензалкония хлорид 0,005-0,02; вода для инъекций - остальное до 100.
Известна и принята нами за прототип фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, содержащая флуконазол в качестве активного вещества и дополнительно лактозу, поливинилпирролидон низкомолекулярный, крахмал прежелатинизированный, коллоидный диоксид кремния и стеариновую кислоту и/или ее соли [патент RU 2397765, опубл. 27.05.2010]. Лекарственное средство выполнено в форме капсул и изготовлено с использованием относительно безопасных и доступных вспомогательных компонентов, без использования влажной грануляции в процессе получения капсул средства. Средство обладает хорошей стабильностью и быстрым высвобождением активного начала. Это изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения, полученных без стадии гранулирования.
Положительный результат этого изобретения заключается в создании отечественного лекарственного средства флуконазола с быстрым высвобождением активного вещества в форме капсул, полученного без стадии гранулирования и удовлетворяющего требованиям, предъявляемым действующей Государственной Фармакопеей РФ (ГФ РФ), а также более высокая растворимость флуконазола из капсул. Однако данное лекарственное средство не позволяет в меньшем количестве (то есть экономично) расходовать флуконазол для подавления роста грибков.
Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции на основе флуконазола с высокой степенью противогрибковой активности, позволяющего при этом расходовать гораздо меньше активного вещества - флуконазола.
Поставленная задача достигается предлагаемой фармацевтической композицией, обладающей противогрибковой активностью, содержащей флуконазол, нанесенный на алюмосиликатные нанотрубки с размером внешнего диаметра трубок - 60-160 нм, внутреннего диаметра - 10-60 нм и длиной трубок - 100-5000 нм.
Предлагаемая фармацевтическая композиция содержит флукоиазол и алюмосиликатные нанотрубки при следующих соотношениях масс.,%:
флукоиазол - 50-60
алюмосиликатные нанотрубки - 40-50.
Алюмосиликатные нанотрубки представляют собой неорганический материал соответствующий по своему составу минералу каолинит Al2O3·2SiO2·2H2O. Основной состав - оксид кремния (43,13%) и оксид алюминия (34,37%).
Способ получения предлагаемой композиции заключается в том, что, флуконазол смешивают с алюмосиликатными нанотрубками в среде водного этанола с последующим перемешиванием полученной суспензии и выпариванием этанола.
В способе используют преимущественно 96%-ый водный этанол, перемешивание осуществляют преимущественно в течение 30 минут, а выпаривание этанола ведут с использованием, например, ротационного испарителя в вакууме водоструйного насоса (10-15 мм.рт.ст.) преимущественно в течение 12 часов при комнатной температуре.
На фиг.1. показаны исходные алюмосиликатные нанотрубки.
На фиг.2. показаны алюмосиликатные нанотрубки с нанесенным 50% массовым количеством флуконазола.
Технический результат - синергетический эффект, так как предлагаемая фармацевтическая композиция обладает по отношению к Candida albicans NCTC 885-653 такой же высокой активностью, как и чистый флуконазол, что позволяет расходовать в лучшем случае два раза меньше флуконазола для достижения такой же, как и у чистого флуконазола антигрибковой активности.
Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение.
Предлагаемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», поскольку для композиции, составленной из двух известных компонентов: обладающего антигрибковой активностью флуконазола и не обладающими антигрибковыми свойствами алюмосиликатными нанотрубками показан синергетический эффект. В литературе отсутствуют данные о влиянии каждого компонента друг на друга с получением такого эффекта. Смысл синергетического эффекта состоит в том, что композиция, например, составленная из 50% (масс.) флуконазола из 50% (масс.) алюмосиликатных нанотрубок или 60% (масс.) флуконазола и 40% (масс.) алюмосиликатных нанотрубок обладает по отношению к Candida albicans NCTC 885-653 такой же активностью, как и чистый флуконазол, что до проведения исследования на антигрибковую активность было не очевидно, поскольку активность могла остаться неизменной, а могла и заметно понизиться.
Изобретение соответствует условию «промышленная применимость», поскольку флуконазол и препараты на его основе широко используются для лечения грибковых заболеваний. Создание носителей и лекарственных форм с его использованием является ключевой проблемой для эффективного и рационального применения этого лекарственного вещества. Применение флуконазола нанесенного на нанотрубки позволит разрабатывать новые мази и гели для лечения грибковых заболеваний с уменьшенным количеством флуконазола.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.
Пример 1. Получение фармацевтической композиции
Суспензию, содержащую 50 г флуконазола, 50 г алюмосиликатных нанотрубок (с размером внешнего диаметра трубок - 60-160 нм, внутреннего диаметра - 10-60 нм и длиной трубок - 100-5000 нм) в 3000 мл 96%-ного водного этанола, перемешивают в течение 30 минут и, затем, выпаривают этанол с использованием ротационного испарителя в вакууме водоструйного насоса (10-20 мм.рт.ст.) в течение 12 часов при комнатной температуре. Получают 100 г фармацевтической композиции.
Пример 2. Получение фармацевтической композиции
Суспензию, содержащую 60 г флукопазола, 40 г алюмосиликатных нанотрубок (с размером внешнего диаметра трубок - 60-160 нм, внутреннего диаметра - 10-60 нм и длиной трубок - 100-5000 нм) в 3000 мл 96%-ного водного этанола, перемешивают в течение 30 минут и, затем, выпаривают этанол с использованием ротационного испарителя в вакууме водоструйного насоса (10-20 мм.рт.ст.) в течение 12 часов при комнатной температуре. Получают 100 г фармацевтической композиции.
Пример 3. Получение фармацевтической композиции
Суспензию, содержащую 55 г флуконазола, 45 г алюмосиликатных нанотрубок (с размером внешнего диаметра трубок - 60-160 нм, внутреннего диаметра - 10-60 нм и длиной трубок - 100-5000 нм) в 4000 мл 76%-ного водного этанола, перемешивают в течение 45 минут и, затем, выпаривают этанол с использованием ротационного испарителя в вакууме водоструйного насоса (10-20 мм.рт.ст.) в течение 16 часов при комнатной температуре. Получают 100 г фармацевтической композиции.
Сведения, подтверждающие антигрибковую активность
Антигрибковую активность изучали с помощью метода репликаций [Государственная фармакопея Российской Федерации, часть 1, М., 2007 г.], который предназначен для изучения плохо растворимых соединений (суспензий, эмульсий и др.).
В стерильные чашки Петри вносили 1 мл исследуемого препарата в указанных разведениях. В контрольные чашки Петри вносили по 1 мл разбавителя, используемого для получения разведении. В чашки Петри, как в эксперименте, так и в контроле, добавляли по 10-15 мл расплавленной и охлажденной до (45±2)°С среды №1, в другие чашки Петри, как в эксперименте, так и в контроле - такое же количество среды Сабуро (среда №2) и тщательно перемешивали.
После застывания среды чашки со средами №1 и №2 подсушивали для удаления конденсата с поверхности среды, на которую затем бактериологической петлей наносили инокулят тест-штамма грибов Candida albicans в виде бляшек. Чашки со средой №1 инкубировали при температуре (32,5±2,5)°С в течение 48 ч. Чашки со средой Сабуро инкубировали при температуре (22,5±2,5)°С в течение не более 5 суток.
Наличие на экспериментальной чашке такого же роста тест-микроорганизмов, как в контроле, обозначали знаком «+», отсутствие роста - знаком «-». Если по сравнению с контролем на средах с препаратом наблюдали заметное уменьшение количества колоний на чашках (более 70%) или отсутствие роста тест-микроорганизмов, делали заключение о наличии антигрибкового действия.
Тест-штамм Candida albicans хранили в лиофильно-высушенном состоянии, а перед использованием пересевали на соответствующие жидкие питательные среды. Для приготовления инокулятов использовали выросшие в стандартных условиях тест-культуры, которые разводили стерильным изотоническим раствором хлорида натрия 0,9% до концентрации 104 КОЕ/мл.
Для исследования активности использовали суспензии с исходной концентрацией 100 мг (флуконазола или алюмосиликатных нанотрубок или их композиции 50%/50% и 60%/40%) в 10 мл физ. раствора с последующими десятикратными разведениями в том же физ. растворе. Об антигрибковой активности судили по отсутствию роста тест-культур через 5 суток, просматривая посевы ежедневно. Антигрибковую активность по отношению к Candida albicans выражали в значениях минимальной подавляющей концентрации (МПК) в мг/мл после понижения которой (на следующем шаге разведения) наблюдался рост микробных культур, аналогичный контрольному (без препаратов).
Антигрибковая активность по отношению к Candida albicans NCTC 885-653 флуконазола, алюмосиликатных нанотрубок и композиции, состоящей из 50% (масс.) флуконазола и 50% (масс.) алюмосиликатных нанотрубок и, состоящей из 60% (масс.) флуконазола и 40% (масс.) алюмосиликатных нанотрубок.
Таблица. | |||||||
Массовое содержание алюмосиликатных нанотрубок, % | Массовое содержание флуконазола в образце, % | 10-2 | 10-3 | 10-4 | 10-5 | 10-6 | 10-7 |
0 | 100 | - | - | - | - | - | + |
40 | 60 | - | - | - | - | - | + |
50 | 50 | - | - | - | - | - | + |
100 | 0 | + | + | + | + | + | + |
Claims (2)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, содержащая флуконазол, нанесенный на алюмосиликатные нанотрубки с внешним диаметром трубок - 60-160 нм, внутренним диаметром - 10-60 нм и длиной трубок - 100-5000 нм, где композиция включает флуконазол и алюмосиликатные нанотрубки при следующих соотношениях мас.%:
флуконазол 50-60
алюмосиликатные нанотрубки 40-50
2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, заключающийся в том, что флуконазол смешивают с алюмосиликатными нанотрубками в среде водного этанола с последующим перемешиванием полученной суспензии и выпариванием этанола.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012124671/15A RU2497521C1 (ru) | 2012-06-15 | 2012-06-15 | Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012124671/15A RU2497521C1 (ru) | 2012-06-15 | 2012-06-15 | Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2497521C1 true RU2497521C1 (ru) | 2013-11-10 |
Family
ID=49682954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012124671/15A RU2497521C1 (ru) | 2012-06-15 | 2012-06-15 | Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2497521C1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2618450C2 (ru) * | 2015-05-25 | 2017-05-03 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Фармацевтическая композиция, обладающая бактерицидной и противогрибковой активностью, и способ ее получения |
RU2690161C1 (ru) * | 2018-06-28 | 2019-05-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Дермавитал Групп" | 3,5-Замещенные производные тиазолидин-2,4-диона, обладающие противомикробной активностью |
RU2703997C1 (ru) * | 2018-12-13 | 2019-10-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Л-Био" | Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью |
RU2773477C2 (ru) * | 2018-11-07 | 2022-06-06 | Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные технологии и материалы" (ООО "МТиМ") | Способ получения фармацевтической композиции, обладающей антимикробной и противогрибковой активностью |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2173994C1 (ru) * | 2000-12-18 | 2001-09-27 | Д-Р Редди'С Лабораторис Лтд. | Лекарственное средство, содержащее флуконазол и способ получения флуконазола |
WO2009026315A2 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Tego Biosciences Corporation | Use of carbon nanotube for drug delivery |
RU2419417C1 (ru) * | 2010-03-31 | 2011-05-27 | Виталий Георгиевич Пшеничников | Фармацевтическая композиция в виде раствора флуконазола, обладающая противогрибковым действием |
-
2012
- 2012-06-15 RU RU2012124671/15A patent/RU2497521C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2173994C1 (ru) * | 2000-12-18 | 2001-09-27 | Д-Р Редди'С Лабораторис Лтд. | Лекарственное средство, содержащее флуконазол и способ получения флуконазола |
WO2009026315A2 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Tego Biosciences Corporation | Use of carbon nanotube for drug delivery |
RU2419417C1 (ru) * | 2010-03-31 | 2011-05-27 | Виталий Георгиевич Пшеничников | Фармацевтическая композиция в виде раствора флуконазола, обладающая противогрибковым действием |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WEI MA et al. Surface functionalization of aluminosilicate nanotubes with organic molecules. // Beilstein J Nanotechnol. Feb 2012; V.3, P.82-100. * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2618450C2 (ru) * | 2015-05-25 | 2017-05-03 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Фармацевтическая композиция, обладающая бактерицидной и противогрибковой активностью, и способ ее получения |
RU2690161C1 (ru) * | 2018-06-28 | 2019-05-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Дермавитал Групп" | 3,5-Замещенные производные тиазолидин-2,4-диона, обладающие противомикробной активностью |
WO2020005115A1 (ru) * | 2018-06-28 | 2020-01-02 | Игорь Борисович ЛЕВШИН | 3,5-замещенные производные тиазолидин-2,4-диона, обладающие противомикробной активностью |
RU2773477C2 (ru) * | 2018-11-07 | 2022-06-06 | Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные технологии и материалы" (ООО "МТиМ") | Способ получения фармацевтической композиции, обладающей антимикробной и противогрибковой активностью |
RU2703997C1 (ru) * | 2018-12-13 | 2019-10-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Л-Био" | Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью |
WO2020122766A1 (ru) * | 2018-12-13 | 2020-06-18 | ЛЕВШИН, Игорь Борисович | Гибридные амиды, обладающие антимикробной активностью |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20240076347A1 (en) | Methods for preventing fungal infections | |
KR20150119037A (ko) | 특이한 정벽을 가지는 결정형 및 이 결정형을 유효 성분으로서 함유하는 약학 조성물 | |
US20230364067A1 (en) | Antifungal agents with enhanced activity in acidic ph | |
WO2023197484A1 (zh) | 马兜铃酸IVa在制备抗组胺或治疗肺炎药物中的应用 | |
RU2497521C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения | |
JP6279583B2 (ja) | アスペルギルス等の病原微生物による疾患用の医薬組成物 | |
JP2024116312A (ja) | 真菌感染症を処置するための化合物および方法 | |
JP5132569B2 (ja) | フェニルアミジン誘導体を含有する医薬組成物および抗真菌剤を組み合わせて使用する方法 | |
CN110769854A (zh) | 组合使用的抗真菌剂 | |
CN113498343A (zh) | 用于治疗真菌性骨关节感染的三萜抗真菌剂 | |
WO2017038872A1 (ja) | 抗真菌活性を有する組成物 | |
CN114366730B (zh) | 没食子酸及包含其的药物组合物用于治疗细菌性前列腺炎的应用 | |
CN111297856B (zh) | 一种抗真菌感染的药物组合物及其用途 | |
Kasanah et al. | SPK-843 Aparts/Kaken | |
CN113631165A (zh) | 用于治疗或预防肺囊虫属肺炎的三萜类抗真菌剂 | |
CN113905733A (zh) | 用于消除耳念珠菌移生的如依贝瑞芬赫普的抗真菌剂 | |
CN115317460A (zh) | 一种伏立康唑片及其制备方法 | |
WO2020209215A1 (ja) | 抗真菌剤 | |
EA047126B1 (ru) | Противогрибковое средство для лечения или профилактики инфекции вульвовагинального кандидоза | |
JPH0449283A (ja) | 抗真菌剤 | |
JP2018035128A (ja) | 医用抗真菌剤 | |
WO2005053677A1 (en) | Use of partricin derivatives for treating fungal and protozoal infections | |
CN106518922A (zh) | 一种三唑类化合物及其制备方法和用途 | |
RU2013103724A (ru) | Составы внутривенных растворов позаконазола, стабилизированные посредством замещенного бета-циклодекстрина |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150616 |