KR20150119037A - 특이한 정벽을 가지는 결정형 및 이 결정형을 유효 성분으로서 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

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KR20150119037A
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Abstract

룰리코나졸의 용해성을 개선시키기 위한 수단이 제공된다. 다음 식:
Figure pct00004
(룰리코나졸)
으로 표시되는 룰리코나졸의 결정이 제공되는데, 이때 결정은 (011) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가진다. 결정은 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)의 합계에 대하여 I(011)은 25% 이상이고, 단 (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11-2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) 및 (221) 면에 해당하는 회절 피크의 적분 강도들은 CuKα를 사용하는 분말 X-선 회절계에서 2θ=5 내지 35°의 범위에서 검출된 회절 피크들과 관련하여 각각 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)로서 표시되는 것을 특징으로 한다.

Description

특이한 정벽을 가지는 결정형 및 이 결정형을 유효 성분으로서 함유하는 약학 조성물{CRYSTALLINE FORM HAVING SPECIFIC CRYSTAL HABIT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIS CRYSTALLINE FORM AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 유효 약학 성분으로서 유용한 룰리코나졸(luliconazole)의 정벽(crystal habit)을 가지는 결정, 및 그 결정을 유효 약학 성분으로서 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
룰리코나졸은 진균류에 작용하는 우수한 항진균제이다. 현재 룰리코나졸은 족부 백선 및 체부 백선에 대한 제약 또는 의약으로서 광범위하게 사용되고, 조갑 백선에 대한 작용에 대해서도 적용될 예정이다. 룰리코나졸의 약학적 제제 (의약 제제)와 관련하여, 예를 들어 룰리코나졸이 SE 이성질체 및 Z 이성질체와 같은 입체이성질체로 전환되고, 룰리코나졸의 결정화가 적용 직후에 유발되는 것이 해결해야 될 문제점들로 알려져 있다 (예를 들어 특허 문헌 1 내지 6 참조). 룰리코나졸이 안고 있는 용해 특징들의 문제는 상기에서 기술된 것과 같이 적용 직후에 유발된 결정화 문제의 바탕에 존재하며, 그것에 대한 많은 조사 또는 연구들이 약학적 제제 (의약 제제)를 현실화하기 위해 이루어져 왔다. 그러나, 약학적 제제 시스템의 장기간 보관 중에 유발된 결정화 문제의 해결에 대해 적지 않은 제형이 거부되었거나 허용되지 않았다. 시스템의 결정화는 유효 농도와 관련된 문제이고, 그러므로 시스템에서 결정 석출은 중요한 문제점들 중 하나인 것이 분명하다.
나아가, 또한 룰리코나졸은 백선균에 제한되지 않고, 폐렴 및 질염 (colpitis)에 적용될 수 있을 것으로 예상되는데, 왜냐하면 룰리코나졸이 강력한 항진균 작용을 나타내기 때문이다. 특히 이들 질병에 대해서는, 룰리코나졸은 또한 아마도 공존할 가능성이 매우 높은 트리코모나스에 대해서도 항원충제 효과를 나타낸다. 그러므로 룰리코나졸은 어떠한 다른 항진균제와 비교하여 그것들에 적용되는 것이 바람직한 것이 분명하다. 상기에서 기술된 것과 같은 질병들에 대해서는, 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 통상적인 투여 경로로서 채택된다. 주사에 의한 투여의 경우에, 가용화 (용해성) 문제점이 엄중하게 존재한다. 다르게 표현하면, 룰리코나졸의 용해성을 개선시키기 위한 어떠한 수단이 개발되는 것이 바람직할 것임이 분명하다.
선행 기술 문헌들
특허 문헌:
특허 문헌 1: WO2007/102241
특허 문헌 2: WO2007/102242
특허 문헌 3: WO2007/102243
특허 문헌 4: O2009/031642
특허 문헌 5: O2009/031643
특허 문헌 6: WO2009/03164 .
본 발명은 상기에서 기술된 것과 같은 상황에서 이루어졌고, 본 발명의 목적은 룰리코나졸의 용해성을 개선시키기 위한 수단을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 전술한 상황들을 고려하여 룰리코나졸의 용해성을 개선시키기 위한 어떠한 수단을 찾기 위해 성실한 조사와 노력을 반복적으로 수행하였다. 그 결과로서, (011) 면(plane)이 특이적 결정 성장면 (specific crystal growth plane)인 정벽을 가지는 결정이 물을 함유할 수 있는, 에탄올 등과 같은 알코올 중에서 부드럽게 교반되는 한편 룰리코나졸을 재결정화함으로써 얻어지고, 그 결정은 용매에 대해 우수한 친화성을 가지며, 룰리코나졸의 용해성은 결정을 사용함으로써 용액의 제조에 의해 개선되는 것으로 밝혀졌다. 그로써 발명이 완성되었다. 이런 맥락에서, 본 발명에서 언급되는 구절 "용해성에서 우수한"은 육안으로 볼 때 용해된 상태로 보이는 것 같지만 육안으로는 잘 볼 수 없는 미세하거나 매우 작은 결정들이 분산된 방식으로 존재하는 그런 상태를 의미하는 것이 아니라, 그 구절은 여과에 의해서 손실될 수 있는 어떠한 결정이 0.2 내지 0.4㎛의 기공 크기를 가지는 필터를 사용한 여과가 수행되는 때에도 존재하지 않는 그런 상태를 의미한다.
구체적으로, 본 발명은 다음의 특징들을 가진다.
(1) 다음 식으로 표시되는 룰리코나졸의 결정, 이때 결정은 (011) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가진다:
Figure pct00001
(룰리코나졸)
(2) (1)에서 정의된 것과 같은 결정, 이때 I(011)은 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)의 합계에 대하여 25% 이상이고, 단 (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11-2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) 및 (221) 면에 해당하는 회절 피크의 적분 강도는 CuKα 방사선을 사용하는 분말 X-선 회절계에서 2θ=5 내지 35°의 범위에서 검출된 회절 피크들과 관련하여 각각 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)로 표시되어야 한다.
(3) (1) 또는 (2)에서 정의된 것과 같은 결정, 이때 결정은 단사정계를 가진다.
(4) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은 결정, 이때 결정은 물을 함유할 수 있는 알코올로부터 재결정된다.
(5) 황 원자가 특이적 결정 성장면상에 배열되는 정벽을 가지는 룰리코나졸의 결정.
(6) (1) 내지 (5) 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은 결정을 함유하는 유효 약학 성분.
(7) (1) 내지 (5) 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은 결정 또는 (6)에서 정의된 것과 같은 유효 약학 성분을 용매에 용해시키는 단계와, 이어서 멸균화 필터 (멸균 필터)를 통해 여과시키는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법.
(8) (7)에서 정의된 것과 같은 방법, 이때 멸균화 필터는 0.2㎛ 내지 0.5㎛의 기공 크기를 가지는 필터이다.
(9) (7) 또는 (8)에서 정의된 것과 같은 제조 방법에 의해 제조된 약학 조성물.
(10) (9)에서 정의된 것과 같은 약학 조성물, 이때 약학 조성물은 질염 또는 폐렴에 사용할 수 있는 약학 조성물이다.
본 발명에 따르면, 룰리코나졸의 용해성을 개선시키기 위한 수단을 제공하는 것이 가능하다.
도 1은 실시예 1의 결정 1, 실시예 2의 결정 2 및 (11-1) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가지는 결정에 대해 수행된 분말 X-선 회절 측정의 결과를 도시한다.
도 2는 실시예 1의 결정 1에 대한 룰리코나졸의 단결정 X-선 회절 데이터에 의해 얻어진 패킹 다이어그램을 도시한다. 기호 S가 붙어있는 원자는 황 원자이다.
(1) 본 발명의 룰리코나졸의 결정
본 발명의 룰리코나졸의 결정은 그 결정이 (011) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가지는 것을 특징으로 한다. 상기에서 설명된 것과 같은 정벽을 가지는 결정은 룰리코나졸을 에탄올 등과 같은 저급 알코올에서 가열시키는 한편으로 용해시키고 (용해 온도: 60 내지 70℃), 부드럽게 교반하는 한편 냉각시키며, 물 등과 같은 빈약한 용매를 첨가하고, 결정을 석출시키며, 그 결정을 여과에 의해 분리하고, 30 내지 40℃의 저온에서 송풍시키면서 결정을 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 이 과정에서, 첨가될 빈약한 용매의 양은 저급 알코올과 관련하여, 다음의 이유로 인해 10 내지 40%의 부피인 것이 바람직하다. 즉 빈약한 용매의 양이 많거나 적을 경우에도, (011) 면은 어떤 경우에는 특이적 결정 성장면이 되지 않는다. 나아가, 저급 알코올에 대해서는, 2 내지 4의 탄소 원자 수를 가지는 알코올을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게, 예를 들면 에탄올, 아이소프로필 알코올 및 n-부탄올을 사용하는 것이 가능하다. 또한 용해성을 조절하기 위하여 다이에틸 에테르 및/또는 다이아이소프로필 에테르를 적절하게 첨가하는 것도 가능하다. 상기에서 기술된 것과 같이 알코올류로부터 선택된 2 종 이상의 알코올이 혼합될 수 있고, 마찬가지로 재결정화를 위한 용매로서 사용될 수 있다. 상기에서 기술된 것과 같은 알코올은 알코올이 사용될 때 물과 함께 사용될 수 있거나, 물이 이미 함유된 상태에서 사용될 수 있다. 결정의 용해 후에 물이 빈약한 용매로서 첨가되는 형태를 채택하는 것이 바람직하다. 재결정화는 어떠한 통상적인 재결정화 기법에 따라 수행될 수 있다.
룰리코나졸의 결정과 관련하여 정벽들을 가지는 결정들은 알려진 것이 없다. 그러나, 본 발명자들은 상이한 특성들을 가진 다양한 결정이 결정의 생성 단계의 차이에 따라, 예를 들면 재결정화 용매 및 재결정화 방법의 차이에 따라 얻어진다는 것을 파악하였다. 그렇게 되는 이유를 설명하기 위하여, 본 발명자들은 재결정화 용매와 재결정화 방법을 바꾸면서 재결정화를 수행하였고, 본 발명자들은 분말 X-선 회절 측정을 수행하였다. 그것과 관련하여, 도 1은 (011) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가지는 결정들에 대해 수행된 분말 X-선 회절 측정의 결과를 나타낸다. (011) 면에 해당하는 회절 피크의 회절각 2θ의 값은 13.5°에 근접하게 제공되는 것으로 인정되었다. 어떠한 회절 피크든지 본 발명자들에 의해 지금까지 수행되어 온 룰리코나졸 결정의 조사과정 중에 이 위치에 존재하는 것이 인정되었다. 그러나, 이 회절 피크는 강력한 강도로는 나타나지 않았다. 따라서 신규한 정벽이 발견되어야 하는 것으로 판단되었다.
(011) 면이 상기에서 기술된 것과 같은 특이적 결정 성장면인 정벽을 가지는 결정은 단사정으로 존재하는 결정계를 가진다. 다른 한편으로, (11-1) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가지고 동일한 양의 에틸 아세테이트와 노말 헥산을 혼합함으로써 얻어진 혼합 용매로부터 룰리코나졸을 재결정화함으로써 얻어진 결정은 또한 단사정으로 존재하는 결정계를 가지는데, 이때 분말 X-선 회절 측정의 결과로서얻어진 회절각은 (011) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가지는 결정의 그것과 일치한다. 그러나, 둘 사이의 회절 강도는 다르다. 즉 상기에서 기술된 두 가지 유형의 결정은 동일한 결정형을 가지지만 상이한 정벽을 가지는 것으로 여겨진다.
본원에서 결정의 특이적 결정 성장면은 다른 면들과 비교하여 그 위에서 성장이 쉽게 일어나는 면을 의미한다. 특이적 결정 성장면은 분말 X-선 회절 측정이 수행되는 때 측정된 회절각 내에서 다른 회절 피크의 적분 강도들과 비교하여 상당히 강력한 강도를 가지는 피크에 속하는 면이다. 결정의 특이적 결정 성장면은 예를 들면 결정에 대한 분말 X-선 회절 측정에서 특이하게 높은 회절 강도를 가지는 피크로서 검출될 수 있다.
이런 맥락에서, 구절 "2θ의 값이 13.5°에 근접하게 제공된다"는 것은 예를 들면 2θ가 13.5°±0.1°의 범위로 제공되는 것, 바람직하게는 2θ가 13.5°±0.5°의 범위로 제공되는 것을 의미한다.
본 발명의 결정은 2θ=13.5°에 근접하게 제공되는 회절 피크가 특이하게 큰 것을 특징으로 한다. 구절 "2θ=13.5°에 근접하게 제공되는 회절 피크가 특이하게 크다"는 것은 "13.5°에 근접하게 제공된 회절 피크의 적분 강도가, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ=5 내지 13.5°의 범위에서 검출된 회절 피크와 관련된 적분 강도 비율과 관련하여, 모든 회절 피크의 적분 강도들의 합계의 1/4 이상, 즉 25% 이상인 것"을 의미한다. 수치는 나중에 기술되는 실시예에서 언급되는 결정의 효과를 참조로 표시된다.
다른 관점으로, 구절 "2θ=13.5°에 근접하게 제공되는 회절 피크가 특이하게 크다"는 것은 "I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)의 합계에 대하여 I(011)은 1/4 이상이고, 단 (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11-2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) 및 (221) 면에 해당하는 회절 피크의 적분 강도는 2θ=5 내지 35°의 범위에서 검출된 회절 피크들과 관련하여 각각 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)로 표시되어야 하는 것"을 의미한다.
상기에서 기술된 것과 같은 정벽을 가지는 결정을 제조하기 위해 사용될 룰리코나졸은 그것의 결정계에 무관하게 사용될 수 있지만, 그것의 순도는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상이어야 한다. 상기에서 기술된 것과 같은 룰리코나졸은 예를 들면 일본 특허 출원 공개 번호 제 60-218387에 기술된 방법에 따라 합성될 수 있다. 즉, 1-(시아노메틸)이미다졸과 이황화 탄소가 반응하여 (III)의 화합물이 얻어지고, 그것은 이탈기를 가지는 일반식 (II)의 화합물과 반응하여 특정 일반식 (1)로 표시되는 화합물이 얻어질 수 있다. R=X=Cl에 해당하고, 일반식 (1)에 의해 표시되는 화합물들에 포함되는 화합물은 룰리코나졸이다. 상기에서 기술된 것과 같은 이탈기는 바람직하게는 예를 들면 메탄설포닐옥시기, 벤젠설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 또는 할로겐 원자를 예로 들 수 있다.
Figure pct00002
상기 식들에서, Y 및 Y'은 이탈기를 나타내고, M은 알칼리 금속을 나타낸다.
(2) 본 발명의 유효 약학 성분
상기에서 기술된 것과 같이 얻어진 본 발명의 결정이고, (011) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가지는 결정은 알코올, 특히 에탄올 중에서의 용해성이 우수하다. 본 발명의 결정은 보통 미세하거나 아주 작고 육안으로는 감지할 수 없는, 어떠한 결정의 잔류도 피한는 기능에서 우수하다. 그러므로, 작은 기공 크기를 가지는 멸균용 필터지를 사용하여 여과가 수행되는 때에라도, 그렇지 않은 경우 그로 인해 유발될 유효 성분의 어떠한 경미한 감소라도 관찰되지 않는다. 그러므로 본 발명의 결정은 멸균화 여과 (멸균 여과) 단계를 포함하는 제조 방법을 따라 제조될 약학적 제제 (의약 제제)를 위한 유효 성분으로서 바람직하다. 상기에서 기술된 것과 같은 약학적 제제 (의약 제제)는 바람직하게, 예를 들면, 질염 및 폐렴에 대해 직접적인 주사 (주사가능한 의약)를 예로 들 수 있다. 본 발명의 결정이 어떠한 다른 약학적 제제 (의약 제제)에 적용되는 때에도 상기에서 기술된 것과 같은 특성들로 인해 어떠한 불편함이나 단점이 거의 유발되지 않는 것은 자명하다. 그러므로 본 발명의 결정은 예를 들면 백선증에 대한 치료제에 대해서 사용될 수 있다. 이 특징은 다음과 같이 한층 더 설명될 수 있다. 즉 미세하거나 아주 작은 미용해 물질들이 0.2 내지 0.5 ㎛의 기공 크기에 의해 제거되는 처치 또는 처리는 또한 시간-의존성 안정성을 개선하기 위해서도 유익하다. 상기에서 기술된 것과 같은 사실의 관점에서, 본 발명의 결정은 유효 약학 성분으로서 사용될 수 있다. 이 물질은 본 발명의 유효 약학 성분이다.
본 발명의 유효 약학 성분은 룰리코나졸의 결정 외에 유효 약학 성분과 관련하여 허용된 범위 내에서 물질, 불순물 및 유사체들을 함유할 수 있다. 그러나 본질적으로 룰리코나졸의 결정으로 이루어진 형태를 채택하는 것이 특히 바람직하다.
〈분말 X-선 회절 패턴에서 2θ=13.5°에 근접한 회절 피크〉
본 발명의 결정의 정벽은 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ=13.5°에 근접하여 존재하는 회절 피크를 특징으로 한다. 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ=13.5°의 회절 피크는 이론적으로 단결정(monocrystal) X-선 구조 분석 데이터에 따라 계산되었다. 그 결과로서, 회절 피크는 (011) 면을 나타낸다. 두 개의 황 원자가 이 면 위에 배열된다. 그것과는 반대로, 종래에 알려져 있는 결정이고 n-헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화된 다른 결정의 경우에, 결정은 (11-1) 면이 특이적 결정 성장면이고, 이때 페닐기가 이 면 위에 배열되어 있는 정벽을 가진다. 이 면은 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ=16°에 근접하여 존재하는 회절 피크에 의해 표시된다.
(3) 본 발명의 약학 조성물
본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물이 상기에서 기술된 본 발명의 결정 또는 본 발명의 유효 약학 성분을 함유하는 것을 특징으로 한다. 상기에서 기술된 것과 같은 결정은 에탄올 등과 같은 저급 알코올에서 용해성이 우수하고, 그때 육안에 의해서는 거의 감지할 수 없는 미세하거나 아주 작은 결정들은 용해 단계에서 거의 잔류하지 않는다. 그것과 관련하여, 상기에서 기술된 것과 같은 미세한 결정들은 여과, 특히 0.2㎛ 내지 0.5㎛의 기공 크기를 사용하는 멸균화 여과를 수행하는 단계에서 제거된다. 그러나, 본 발명의 결정이 사용될 때, 상기에서 기술된 것과 같은 어떠한 미세한 결정은 잔류하지 않는다. 그러므로, 그것에 해당하는 활성의 저하를 피할 수 있다. 상기에서 기술된 것과 같은 과정 중에 저하되는 활성은 실질적으로 MIC 등의 데이터에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 어떠한 미묘한 영향이 의약의 효능의 한계값에 대해 나타난다. 그러므로 저하된 활성의 양은 의약의 취지에서 볼 때 작은 것이 바람직하다. 나아가, 어떠한 잔류하는 미세한 결정은 시간-의존성 방식의 결정화를 유도할 수 있다. 그러므로, 미세하거나 아주 작은 결정들은 이런 의미에서도 역시 제거되는 것이 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 결정 또는 본 발명의 유효 약학 성분은 상기에서 기술된 것과 같은 활성의 저하를 유발할 어떠한 가능성을 가지는 약학적 제제, 달리 표현하면, 제조 단계에서 포함된 멸균화 여과를 수행하는 단계에 대한 약학적 제제에 대한 유효 성분으로서 유용하다. 본 발명의 약학 조성물 중의 룰리코나졸의 함량은 바람직하게는 약학 조성물의 총량과 관련하여 0.1 내지 30 질량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 15 질량%이다.
본 발명의 약학적 제제는 어떠한 통상적인 방법에 따라 처리 또는 처치를 수행하는 한편, 거기에 (011) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가지는 룰리코나졸 결정 외에 예를 들면 용매, 착색제, 항산화제, 킬레이트화제, 유화/분산제, 가용화제, 붕괴제, 부형제, 결합제, 코팅제 및 맛/냄새-보정제가 적절하게 첨가됨으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 룰리코나졸의 특성을 활용함으로써 어떠한 진균류에 의해 유발된 질병을 치료 또는 치유하거나 질병의 악화를 방지하기 위해 사용된다. 어떠한 진균류에 의해 유발된 질병은 족부 백신, 예컨대 무좀, 체부 백선, 예컨대 칸디다증 및 전풍 및 단단한 각질 부위의 백선증, 예컨대 조갑 백선을 예로 들 수 있다. 단단한 각질 부위의 질병, 예컨대 조갑 백선을 치료하기 위해서 본 발명의 약학 조성물을 사용하는 것이, 그것의 효과가 현저하기 때문에 특히 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물의 효과는 손톱에서 특히 바람직하게 나타난다. 그러나 그 효과는 또한 어떠한 보통의 피부진균증에 대해서도 나타난다. 그러므로, 피부진균증에 관련되고 본 발명의 구성을 만족시키는 약학 조성물은 또한 본 발명의 기술적 범주에 속한다. 상기에서 기술된 것과 같은 피부진균증은 예를 들면 족부 백선과 각질 물질의 증식의 백선증, 예를 들어 뒤꿈치에서 나타나고 족부 백선에 포함되는 각질 물질 유형의 증식의 백선증에 의해 예시될 수 있다. 상기 기술된 피부진균증에 대해서는, 본 발명의 효과가 현저하게 일어나기 때문에 어떠한 통상적인 제제 또는 약물이 거의 효과를 나타내기 어려운 각질 물질 유형의 증식의 백선증에 적용되는 것이 바람직하다. 나아가, 또한 바람직하게, 예를 들면 칸디다 또는 트리코모나스에 의해 유발된 질염 (질염) 및 폐렴에 대한 적용, 외음순에 대한 경피 투여, 질내 투여, 경구 투여 및 주사에 의한 투여를 예로 들 수 있다. 상기에서 기술된 것과 같이 칸디다 또는 트리코모나스에 대한 투여의 경우, 특히 바람직하게 외음순에 대한 투여를 예로 들 수 있다.
사용 방식은 예를 들어 환자의 체중, 연령, 성별 및 증상 또는 상태를 고려하면서 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 성인의 경우 보통의 경우에 하루에 0.01 내지 5g의 양으로 룰리코나졸을 투여하는 것이 바람직하다. 어떠한 진균류에 의해 유발된 질병에 대해 통상적으로 사용된 룰리코나졸의 양에 대해 참조가 이루어질 수 있다. 트리코모나스 등에 의해 유발된 어떠한 질병의 경우, 룰리코나졸이 또한 그것에 따라 사용된다.
예를 들어 외부 사용을 위한 어떠한 제제의 경우, 하루에 한 번 또는 여러 번 질병 부분에 적절한 양으로 적용하는 것을 예로 들 수 있다. 상기에서 기술된 것과 같은 치료는 매일 수행되는 것이 바람직하다. 어떠한 내부용 의약 (제제)의 경우에, 하루에 한 번 또는 여러 번 500mg 내지 2000mg을 투여하는 것이 바람직하다. 어떠한 질용 정제의 경우에, 룰리코나졸의 양이 500 내지 1500mg이 되도록 조정하고 하루에 한 번 또는 여러 번 질 내로 투여를 수행하는 것이 바람직하다. 룰리코나졸의 질 투여에서, 트리코모나스 및 진균류, 예컨대 칸디다를 동시에 치료하는 것이 가능하고, 그것이 바람직하다. 특히 혼합 감염 (조합 감염)의 경우에, 치료는 하나의 제제를 사용하여 수행될 수 있고, 그것이 바람직하다. 나아가, 트리코모나스의 단순 감염에 의해 유발된 질염 (질염)의 경우에 의학적 치료와 동시에 칸디다 등의 진균류 감염을 예방적으로 피하는 것이 가능하고, 그것이 바람직하다. 나아가, 본 발명의 효과는 표적 미생물이 어떠한 진균류일 때에도 발휘된다. 그러므로 정벽을 가지는 결정과 본 발명의 유효 성분으로서 관련된 결정을 함유하는 약학 조성물의 권리 또는 청구는 또한 상기에서 기술된 것과 같은 프로토조아로의 동시 감염 (공감염)을 치료 또는 방지하기 위한 항진균제로서의 사용을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물을 증상이 진정된 후 1주 내지 2주 동안 투여함으로써 상기에서 기술된 것과 같은 재발 및 재감염을 피하는 것이 가능하다. 그런 방식으로, 본 발명의 약학 조성물은 방지 효과를 가진다.
실시예
본 발명은 아래에서 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명될 것이다. 그러나 본 발명은 아래에서 기술된 실시예들에 한정되지 않는다.
실시예 1
150mL의 에탄올을 5g의 룰리코나졸에 첨가한 후, 환류시키고 용해시켰다. 냉각을 온도가 65℃에 도달할 때까지 교반하면서 서서히 수행하고, 이 온도를 10분 동안 유지시켰다. 그런 다음 20mL의 물을 거기에 첨가하고, 이어서 교반하면서 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 48시간 동안 건조시키면서 30℃에서 송풍시켜서 본 발명의 결정 1을 얻었다. 결정 1의 분말 X-선 회절 패턴을 도 1에 도시한다. 분말 X-선 회절 측정을 다음 조건하에서 수행하였다: 장치: Rigaku Corporation에 의해 제조된 XRD-DSCII, 조건: X-선 공급원: CuKα, 측정 온도: 실온, 튜브 전압: 40kV, 튜브 전류: 40mA, 2θ: 5 내지 35°, 단계 각: 0.05°. 데이터를 토대로 이 차트의 2θ=13.5°의 회절 피크는 (011) 면에 존재하는 한편 단결정 X-선 구조 분석의 데이터로 분석된 것으로 분석되었다. 단결정 X-선 구조 분석에 의해 얻어진 특성값들은 아래에서 기술되는 〈단결정 X-선 구조 분석 데이터〉에 나타난 것과 같이 제공되었다. 단결정 X-선 구조 분석은 다음 조건하에서 수행되었다: Rigaku Corporation에 의해 제조된 RU-H2R, 조건: X-선 공급원: CuKα, 측정 온도: 26℃, 튜브 전압: 50kV, 튜브 전류: 180mA, 2θ 최대: 150.0°, 구조 분석 방법: 직접 방법 (SHELX 86). 나아가, 단결정 X-선 구조 분석의 데이터의 다양한 종, 및 분말 X-선 회절 패턴에서 (11-1) 면의 피크 면적 비율 및 (011) 면의 피크 면적 비율은 나중에 기술된 〈분말 X-선 회절 측정의 적분 강도 비율〉에 나타낸다. 도 2는 단결정 X-선 구조 분석에 따라 얻어진 분석 값들로부터 계산에 의해 (소프트웨어 명칭: Mercury) 측정된 바 결정 구조 및 특이적 결정 성장면을 도시한다.
(11-1) 면이 특이적 결정 성장면인 비교예의 결정을 에틸 아세테이트와 노멀 헥산의 동량을 혼합함으로써 얻어진 혼합 용매로부터 룰리코나졸을 재결정화함으로써 얻었다. 이 물질의 경우에, I(11-1)은 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)의 합계에 대하여 61%였고, I(011)은 동일한 합계에 대하여 2%였으며, 단 (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11-2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) 및 (221) 면에 해당하는 회절 피크의 적분 강도는 2θ=5 내지 35°의 범위에서 검출된 회절 피크들과 관련하여 각각 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)로 표시되었다.
〈단결정 X-선 구조 분석 데이터〉
결정계: 단사정
스페이스 기: P21
격자 상수:
a = 9.0171(9)Å
b = 8.167(1)Å
c = 10.878(1)Å
β = 95.917(9)°
R 인자:
R = 0.046
Rw = 0.047
〈분말 X-선 회절 측정의 적분 강도 비율〉
I(011)은 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)의 합계에 대하여 54%였고, I(11-1)은 동일한 합계에 대하여 2%였으며, 단 (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11-2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) 및 (221) 면에 해당하는 회절 피크의 적분 강도는 2θ=5 내지 35°의 범위에서 검출된 회절 피크들과 관련하여 각각 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)로 표시되었다.
실시예 2
150mL의 에탄올을 5g의 룰리코나졸에 첨가한 후, 환류시키고 용해시켰다. 냉각을 온도가 70℃에 도달할 때까지 교반하면서 서서히 수행하고, 이 온도를 10분 동안 유지시켰다. 그런 다음 15mL의 물을 거기에 첨가하고, 이어서 교반하면서 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 48시간 동안 건조시키면서 30℃에서 송풍시켜서 본 발명의 결정 2를 얻었다. 결정 2의 분말 X-선 회절 패턴을 도 1에 도시한다.
단결정 X-선 구조 분석에 의해 얻어진 특성 값들은 다음과 같았다. 나아가, 단결정 X-선 구조 분석의 데이터의 다양한 종, 및 분말 X-선 회절 패턴에서 (11-1) 면의 피크 면적 비율 및 (011) 면의 피크 면적 비율을 아래에 나타낸다.
분말 X-선 회절 측정 및 단결정 X-선 구조 분석을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수행하였다.
〈단결정 X-선 구조 분석 데이터〉
결정계: 단사정
스페이스 기: P21
격자 상수:
a = 9.0171(9)Å
b = 8.167(1)Å
c = 10.878(1)Å
β = 95.917(9)°
R 인자:
R = 0.046
Rw = 0.047
〈분말 X-선 회절 측정의 적분 강도 비율〉
I(011)은 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)의 합계와 관련하여 26%였고, I(11-1)은 동일한 합계와 관련하여 5%였으며, 단 (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11-2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) 및 (221) 면에 해당하는 회절 피크의 적분 강도는 2θ=5 내지 35°의 범위에서 검출된 회절 피크들과 관련하여 각각 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)로 표시되었다.
실시예 3
결정이 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis)(임상적으로 분리된 균주)에 미치는 효과를 조사하는 한편 (11-1) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가지는 결정과 비교하였다. 10% 에탄올/생리 식염수 용액을 대조표준으로서 사용하였다.
상기에서 기술된 비교예의 결정을 (11-1) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가진 결정으로서 사용하였다. 결정 2를 (011) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가진 결정으로서 사용하였다.
룰리코나졸의 결정의 각각의 무게를 7.02mg의 양으로 측정하였고, 거기에 10mL의 에탄올을 첨가하여 결정을 용해시켰다. 육안 관찰에 의해 결정의 부재를 확인한 후에, 100μL의 용액을 취하여 거기에 900μL의 생리 식염수를 첨가하였다. 그 결과의 용액에 대해 0.22㎛의 기공 크기를 가지는 필터를 사용함으로써 멸균화 여과를 수행하여 5.02 ㎍/mL (최종 농도)의 샘플을 얻었다. 그것으로부터 250μL의 일정액을 취하고, 거기에 250μL의 10% 에탄올/생리 식염수를 첨가하여 2.51 ㎍/mL (최종 농도)의 샘플을 얻었다.
각 샘플의 0.5mL을 "트리코모나스 배지 F" (Fuji Pharma Co., Ltd.에 의해 제조됨)에 첨가하고, 거기에 100μL의 트리코모나스 배양물 (5×103의 트리코모나스 개체)을 첨가한 후 96시간 동안 배양하였다. 10분 동안 얼음물에서 냉각을 수행한 후, 배지를 교반하고, 그것을 혈구계산기 위에 펼치고 생존한 트리코모나스 개체의 수를 계수하였다. 대조표준에 대해서는, 0.5mL의 10% 에탄올/생리 식염수를 샘플 대신 첨가하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다. 따라서, MIC는 거의 바뀌지 않지만, 결정 2는 (11-1) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가진 결정과 비교하여 MIC와 근접하게 트리코모나스의 성장의 억제에 있어 상당히 우수하다는 것이 인지된다. 나아가, (011) 면의 피크 면적 비율이 26%였다는 사실에 따라, I(011)이 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)의 합계에 대하여 25% 이상이고, (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11-2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) 및 (221) 면에 해당하는 회절 피크의 적분 강도가 X-선 공급원으로서 CuKα가 사용된 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ=5 내지 35°의 범위에서 검출된 회절 피크들과 관련하여 각각 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)로 표시된다면, 상기에서 기술된 것과 같은 효과가 제공되는 것으로 추정하고 인지하는 것이 가능하다.
샘플 생존한 트리코모나스 개체의 수 (개체/mL)
결정 2
 5.02 ㎍/mL 23333 ± 5773
2.51 ㎍/mL 23333 ± 5773.
비교예의 결정
 5.02 ㎍/mL 23333 ± 5773
2.51 ㎍/mL 116667 ± 15275
대조표준 60000 ± 10000
실시예 4
결정 1과 결정 2의 각각의 무게를 정확히 3.45mg의 양으로 측정하고, 그것을 실시예 3에서와 동일한 방식으로 10mL의 에탄올에 녹였다. 육안 관찰에 의해 결정이 없는 것을 확인한 후, 100μL의 용액을 취하여 거기에 900μL의 생리 식염수를 첨가하였다. 그 결과의 용액에 대해 0.22㎛의 기공 크기를 가지는 필터를 사용함으로써 멸균화 여과를 수행하여 샘플 또는 표본을 얻었다. 각 표본의 0.5mL을 "트리코모나스 배지 F" (Fuji Pharma Co., Ltd.에 의해 제조됨)에 첨가하였다. 나아가, 사전배양하고 배지에 첨가함으로써 2.7×105의 개체/mL을 얻도록 제조한 100μL의 트리코모나스 배양물을 첨가하고, 이어서 72시간 동안 37℃에서 배양하였다 (최종 농도: 2.4㎍/mL). 배양을 완료한 후, 생존한 트리코모나스 개체의 수를 혈구 계산기를 사용함으로써 계수하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다. (011) 면에 해당하는 회절 피크의 적분 강도 비율이 54%인 결정 1은 (011) 면에 해당하는 회절 피크의 적분 강도 비율이 26%인 결정 2의 그것보다 더 우수한 항-트리코모나스 효과를 제공하는 것이 인지된다. 그러므로, 본 발명의 효과에 대해, (011) 면에 해당하는 회절 피크의 적분 강도 비율이 25% 이상인 것들과 비교하여, 면의 구성 비율이 더 클수록 나타난 효과도 더 큰 것으로 추정되고 인지된다.
생존한 프로토조아의 수 (100000 개체/mL)
최종 농도 (㎍/mL) 결정 1 결정 2
0 7.53 ± 1.01
2.4 5.57 ±0.42 6.57 ±0.60
4.8 0 0
9.6 0 0
실시예 5
피부 외용제를 다음 제형에 따라 제조하였다. 즉 제형 성분 A와 B를 가열하고, 교반하고, 용해시켰다. 그런 다음 성분 B를 성분 A에 첨가하고, 이어서 중화시킨 후 교반하고 냉각시켰다. 기공 크기가 0.32㎛인 필터를 사용하여 멸균화 여과를 수행하였다. 이 제제는 족부 백선, 외음순의 칸디다증 및 외음순의 트리코모나스증의 치유 또는 치료에 유용하다.
성분 질량 %
(A)



 룰리코나졸 (실시예 1) 1
벤질 알코올 1
크로타미톤 5
에탄올 87
카르복시비닐 중합체 3
(B) 트라이에탄올아민 3
본 발명은 의약에 적용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 다음 식으로 표시된 룰리코나졸의 결정으로서, (011) 면이 특이적 결정 성장면인 정벽을 가지는 결정:
    Figure pct00003

    (룰리코나졸)
  2. 제 1항에 있어서, I(011)은 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)의 합계에 대하여 25% 이상이고, 단 (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11-2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) 및 (221) 면에 해당하는 회절 피크의 적분 강도들은 CuKα를 사용하는 분말 X-선 회절계에서 2θ=5 내지 35°의 범위에서 검출된 회절 피크들과 관련하여 각각 I(001), I(100), I(10-1), I(011), I(110), I(11-1), I(10-2), I(11-2), I(020), I(021), I(20-2), I(121), I(013), I(11-3) 및 I(221)로서 표시되는 것을 특징으로 하는 결정.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 결정은 단사정계를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 결정은 물을 함유할 수 있는 알코올로부터 재결정화되는 것을 특징으로 하는 결정.
  5. 황 원자가 특이적 결정 성장면 위에 배열되는 정벽을 가지는 룰리코나졸의 결정.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 결정을 함유하는 유효 약학 성분.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 결정 또는 제 6항에서 정의된 것과 같은 유효 약학 성분을 용매에 용해시키는 단계와, 이어서 멸균화 필터를 통해 여과시키는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 멸균화 필터는 0.2㎛ 내지 0.5㎛의 기공 크기를 가지는 필터인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 7항 또는 제 8항에서 정의된 것과 같은 제조 방법에 의해 제조된 약학 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 약학 조성물은 질염 또는 폐렴에 대해 사용할 수 있는 약학 조성물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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