KR20160053915A

KR20160053915A - 특이한 정벽을 가진 결정 및 활성 성분으로서 이 결정을 포함하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20160053915A
Application number: KR1020167005103A
Authority: KR
Inventors: 타카아키 마스다; 마코토 고토; 히데오 가네다
Original assignee: 가부시키가이샤 폴라 파마; 니혼노야쿠가부시키가이샤
Priority date: 2013-09-06
Filing date: 2014-04-11
Publication date: 2016-05-13
Also published as: PL3041837T3; EP3041837B1; JP2015051945A; US20160168136A1; CN105518002A; WO2015033612A1; JP5680161B1; EP3041837A1; US9527836B2

Abstract

목적은 룰리코나졸의 새로운 정벽을 가진 결정을 제공하고 제약에 대한 적용 가능성을 확대하는 것이다. (020) 평면이 특이적 결정 성장 표면인 이러한 정벽을 가진 룰리코나졸의 결정이 개시된다.

Description

특이한 정벽을 가진 결정 및 활성 성분으로서 이 결정을 포함하는 약학적 조성물{CRYSTAL HAVING SPECIFIC CRYSTAL HABIT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE CRYSTAL AS ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 약학적 조성물에 대한 활성 성분으로서 유용한 정벽(crystal habit)을 가진 룰리코나졸의 결정, 및 활성 성분으로서 결정을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

룰리코나졸은 균류에 대한 작용이 우수한 항진균제이다. 현재, 룰리코나졸은 족부백선(tinea pedis) 및 체부백선(tinea corporis)에 대한 제약 또는 약물로서 널리 사용되고, 그것은 조갑백선(tinea unguium)에 대한 작용에 적용될 것이다. 룰리코나졸의 약학적 조제물 (의약 조제물)에 관하여, 해결되어야 할 문제로 공지된 것들은, 예를 들어, SE 이소머 또는 Z 이소머를 형성하기 위한 입체 이성질체화, 및 적용 직후 유발된 결정 침착을 포함한다 (예를 들어, 특허 문서 1 내지 6 참조). 룰리코나졸이 가지고 있는 용해 특성의 문제는 상기 설명된 바와 같이 적용 직후 유발된 결정 침착의 문제의 배경으로 존재하며, 이에 대하여 약학적 조제물 (의약 조제물)를 실현하기 위해 많은 리서치 또는 연구가 이루어졌다. 하지만, 많은 제형들이 제약 제조 시스템의 장기간 저장 중에 유발된 결정 침착의 문제 때문에, 약학적 조제물의 후보로부터 거부되었거나 수용되지 않았다. 시스템에서 결정 침착은 유효한 농도에 관한 화제이며, 이러한 이유로 시스템에서 결정 침착이 중요한 문제 중 하나라는 것이 확인된다.

게다가, 룰리코나졸은 백선균(Trichophyton)에 제한되는 것이 아니라 폐렴(pneumonia) 및 질염(vaginitis) (질염(colpitis))에 적용되는 것으로 또한 예상되는데, 룰리코나졸이 강력한 항진균 작용을 갖기 때문이다. 특히, 이 질환들에 대해 말하자면, 룰리코나졸은 또한 트리코모나스(Trichomonas)에 대한 항원생동물 효과를 가지며 룰리코나졸은 또한 클라미디아(Chlamydia)에 대한 효과를 갖는데, 이것은 매우 높은 가능성으로 공존할 수도 있다. 그러므로, 룰리코나졸은 어떤 다른 항진균제와 비교하여 적용 범위가 확장될 것으로 예상된다고 확인된다. 이 맥락에서, 룰리코나졸은 질염을 치료하기 위한 질정 또는 질용 좌약으로 사용되어야 하는 것으로 추정된다. 하지만, 질정의 경우에, 룰리코나졸은 어떤 수성 담체에 대하여 극도로 낮은 블렌딩(blending) 성능을 갖는다. 그러므로, 블렌딩 성능을 개선하기 위한 수단의 개발이 큰 과제이다.

반면에, 룰리코나졸의 결정은 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합 용액으로부터 재결정화를 수행함으로써 얻어진다고 공지되어 있다 (특허 문서 7 참조). 룰리코나졸의 결정형에 대한 조사가 또한 이루어진다 (예를 들어, 특허 문서 8 참조).

WO2007/102241; WO2007/102242; WO2007/102243; WO2009/031642; WO2009/031643; WO2009/031644; JP9-100279A; CN103012385A.

기술적 문제

게다가, 하기 사실은 지금까지 본 발명자에 의해 수행된 조사에 따라 하기 사실이 발견되었다. 즉, 룰리코나졸의 결정계는 단사정계 결정에 있지만, 다수의 평면 또는 표면이 존재하며, 이것에서 조건에 따라 특수 성장이 유발된다. 예를 들어, (11-1) 평면이 특이적 결정 성장 표면인 정벽, (021) 평면이 특이적 결정 성장 표면인 정벽 및 (011) 평면이 특이적 결정 성장 표면인 정벽을 포함하는, 다양한 다른 정벽을 가진 결정이 있다. 하기 사실이 또한 발견되었다. 즉, 상기 설명된 바와 같이 다른 정벽을 가진 결정들은 각각 다른 물리적 특성을 갖는다. 그러므로, 정벽이 적용 범위에 따라 선택될 때, 양호한 유용성을 갖지만, 구성요소가 같은 약학적 조성물을 생산하는 것이 가능하다. 다른 정벽의 발견으로 인해, 약학적 조성물에 대한 적용의 범위가 확대되는데, 예를 들어, 의약 제조 (제약 제조) 단계의 개선 및 최종 생성물의 품질 개선을 포함한다. 그러므로, 새로운 정벽을 발견하는 것이 요구된다.

본 발명은 상기 설명된 환경에서 이루어지며, 이것의 목적은 새로운 정벽을 가진 룰리코나졸의 결정을 제공하고 제약 또는 약물로의 적용 가능성을 확대하는 것이다.

문제에 대한 해결책

상기 언급된 상황을 고려하여, 발명자들은 제약 또는 약물에 룰리코나졸의 적용 가능성을 확대하기 위해 새로운 정벽을 가진 결정을 찾기 위해 성실한 리서치 및 노력을 반복적으로 수행하였다. 결과로서, 결정이 발견되었는데, 이것은 (020) 평면이 특이적 결정 성장 표면인 이러한 정벽을 갖는다. 예를 들어, 이러한 정벽은 결과적으로 (11-1) 평면이 특이적 결정 성장 표면인 또 다른 공지되어 있는 정벽과 비교하여 극성 구성요소에 대하여 높은 친화도를 갖는 것으로 추정된다. 따라서, 본 발명은 결과적으로 완료되었다. 즉, 본 발명의 요지 또는 특징은 다음과 같다.

<1> (020) 평면이 특이적 결정 성장 표면인 이러한 정벽을 가진 룰리코나졸의 결정:

<2> <1>에 따르는 결정으로서, 여기에서:

I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3), 및 I₍₂₂₁₎에 포함되는 I₍₀₂₀₎은 높은 피크 강도를 가진 것들로부터 시작하는 순서로 순위가 매겨진 바와 같이 제1 자리 또는 제2 자리를 차지하고;

I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3), 및 I₍₂₂₁₎의 총계에 대하여 I₍₀₂₀₎은 20% 미만이 아니며, 단:

(001) 평면, (100) 평면, (10-1) 평면, (011) 평면, (110) 평면, (11-1) 평면, (10-2) 평면, (11-2) 평면, (020) 평면, (021) 평면, (20-2) 평면, (121) 평면, (013) 평면, (11-3) 평면, 및 (221) 평면에 해당하는 회절 피크의 피크 강도는 CuKα가 X선 공급원으로 사용된 분말 X선 회절 측정에서 2θ = 5 내지 35°의 범위에서 검출된 회절 피크에 관하여 각각 I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3), 및 I₍₂₂₁₎로 지정된다.

<3> <1> 또는 <2>에 따르는 결정으로서, 결정은 단사정계 결정이다.

<4> <1> 내지 <3>에 따르는 결정으로서, 결정은 물을 포함할 수도 있는 알콜로부터 재결정화된다.

<5> 황 원자가 특이적 결정 성장 표면에서 재배열되는 이러한 정벽을 가진 룰리코나졸의 결정.

<6> <1> 내지 <5> 중 어느 하나에서 한정된 결정을 포함하는, 활성 약학적 성분.

<7> 의약 조제물의 구성요소와 함께 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에서 한정된 결정 또는 <6>에서 한정된 활성 약학적 성분을 포함하는 약학적 조성물.

<8> <7>에 따르는 약학적 조성물로서, 고체의 약학적 조성물은 환부에 직접적으로 투여되어야 한다.

<9> <7> 또는 <8>에 따르는 약학적 조성물로서, 약학적 조성물은 질정이다.

<10> <7> 내지 <9> 중 어느 하나에 따르는 약학적 조성물로서, 당류는 의약 조제물의 구성요소로서 포함된다.

<11> <10>에 따르는 약학적 조성물로서, 당류는 락토스이다.

<12> 약학적 조성물을 생산하기 위한 생산 방법으로서, 극성 용매에서 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에서 한정된 결정 또는 <6>에서 한정된 활성 약학적 성분을 용해시키는 단계를 포함한다.

<13> <12>에서 한정된 생산 방법에 의해 생산된 약학적 조성물.

본 발명의 유리한 효과

본 발명에 따르면, 룰리코나졸의 새로운 정벽을 가진 결정을 제공하고 제약에 적용 가능성을 확대하는 것이 가능하다.

도 1은 본 발명의 결정에 대한 분말 X선 회절 측정의 결과 및 비교예를 나타낸다.

(1) 본 발명의 룰리코나졸의 결정

본 발명의 룰리코나졸의 결정은 결정이 (020) 평면이 특이적 결정 성장 표면인 이러한 정벽을 갖는다는 점을 특징으로 한다. 상기 설명된 정벽을 가진 결정은 가열하면서 메탄올 등과 같은 저알콜에서 룰리코나졸을 용해시키고, 불량한 용매를 추가하고, 그 후에 격렬한 교반을 적용하면서 냉각을 수행하고, 결정을 침착시키고, 여과의 수단에 의해 결정을 분리하고, 30 내지 40℃의 저온에서 블로잉(blowing)을 수행하면서 결정을 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 또한 결정 침착 시 모결정을 추가하는 것이 가능하다. 또한 예를 들어, 벽 표면이 마찰되도록 용액에 충격을 적용하는 것이 결정화에 바람직하다. 이 과정에서, 추가되어야 하는 불량한 용매의 양이 하기 이유를 위해서, 저알콜에 대하여 10 내지 60%의 부피인 것이 바람직하다. 즉, 불량한 용매의 양이 더 크거나 작을 때, (020) 평면은 일부 경우에서 특이적 결정 성장 표면이 되지 않는다. 게다가, 저알콜에 대해 말하자면, 많은 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알콜, 즉, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 (프로필 알콜), 2-프로판올 (이소프로필 알콜), 1-부탄올 (n-부틸 알콜), 2-부탄올 (sec-부틸 알콜), 2-메틸-1-프로판올 (이소부틸 알콜), 및 2-메틸-2-프로판올 (tert-부틸 알콜)을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 메탄올 이외에 에탄올, 이소프로필 알콜, 및 n-부틸 알콜을 예시하는 것이 가능하다. 상기 설명된 알콜은 서로 적절하게 혼합될 수 있고, 및/또는 디에틸 에테르 및/또는 디이소프로필 에테르가 또한 용해도를 조절하기 위해 추가될 수 있다.

재결정화에 대해 말하자면, 재결정화는 물-포함 알콜로 수행될 수도 있거나, 또는 불량한 용매가 사용될 수도 있다. 구절 "불량한 용매가 사용된다"는 하기 사실을 의미한다. 즉, 구절은 침착에 충분한 물의 양이 룰리코나졸의 알콜 용액에 추가된다는 것을 의미한다.

재결정화는 어떤 보통의 재결정화 기술에 따라 수행될 수 있다.

룰리코나졸의 결정에 관하여, 발명자들은 상이한 특성을 가진 다양한 결정이 결정을 생산하기 위한 생산 단계의 차이, 예를 들어, 재결정화 용매 및 재결정화 방법의 차이에 따라 얻어진다는 사실을 파악하였다. 게다가, 상기 설명된 특허 문서 8과 같이 결정형을 설명하는 문헌이 또한 존재한다. 이것들의 원인을 찾기 위해서, 발명자들은 재결정화 용매 및 재결정화 방법을 바꾸면서 재결정화를 수행하였고, 발명자들은 X선 공급원으로서 CuKα를 사용함으로써 분말 X선 회절 측정을 수행하였다. 이에 대하여, 도면은 (020) 평면이 특이적 결정 성장 표면인 이러한 정벽을 가진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내며, 2θ의 특유의 피크의 값이 21.7° 부근에 존재한다는 것이 인정된다. 지금까지 발명자들에 의해 수행된 조사 중에 룰리코나졸에 대한 피크가 이 위치에 존재한다는 것이 인정되었다. 하지만, 이 피크는 큰 크기로 구체적으로 나타난 적이 없었다. 새로운 정벽이 발견되지 않았다고 판단되었다.

본원에서 결정의 특이적 성장 표면은 성장이 다른 표면과 비교하여 용이하게 발생한 표면을 의미한다. 결정의 특이적 성장 표면은 분말 X선 회절 측정이 수행될 때 측정된 회절 각도 범위 내 다른 회절 피크의 피크 강도의 총계와 비교하여 상당히 큰 피크 강도를 갖는 피크에 속한 표면이다. 결정의 특이적 성장 표면은, 예를 들어, 결정에 대한 분말 X선 회절 측정에서 특이적으로 높은 피크 강도의 회절 피크를 가진 피크로서 검출될 수 있다.

이 맥락에서, 구절 "2θ의 값은 21.7°의 부근에서 제공된다"는, 예를 들어, 21.7° ± 0.7°, 바람직하게 21.7° ± 0.5°의 범위를 의미한다.

구절 "21.7° 부근에 존재하는 피크는 2θ의 값에 관하여 특히 크다"는 것은 "I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3), 및 I₍₂₂₁₎에 포함되는 I₍₀₂₀₎은 높은 피크 강도를 가진 것들로부터 시작하는 순서로 순위가 매겨진 바에 따라 제1 자리 또는 제2 자리를 차지하고; I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3), and I₍₂₂₁₎의 총계에 대하여 I₍₀₂₀₎은 1/5 미만이 아니며, 단:

(001) 평면, (100) 평면, (10-1) 평면, (011) 평면, (110) 평면, (11-1) 평면, (10-2) 평면, (11-2) 평면, (020) 평면, (021) 평면, (20-2) 평면, (121) 평면, (013) 평면, (11-3) 평면, 및 (221) 평면에 해당하는 회절 피크의 피크 강도가 각각 I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3), 및 I₍₂₂₁₎로 지정된다는 것을 의미한다. 다시 말하면, "I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3), 및 I₍₂₂₁₎에 포함되는 I₍₀₂₀₎은 높은 피크 강도를 가진 것들로부터 시작하는 순서로 순위가 매겨진 바에 따라 제1 자리 또는 제2 자리를 차지하고; I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3), 및 I₍₂₂₁₎ 의 총계에 관하여 I₍₀₂₀₎은 20% 미만이 아님"을 의미한다. 하기 설명된 실시예에서 나타난 결정의 효과에 관한 수치 값이 나타난다.

룰리코나졸은, 이것들의 순도가 90% 미만이 아니고 더 바람직하게는 95% 미만이 아니면, 상기 설명된 정벽을 가진 결정을 제조하는데 사용되어야 하는 룰리코나졸로서 이것의 결정계에 상관없이 사용될 수 있다. 상기 설명된 룰리코나졸은, 예를 들어, 일본 특허 출원 공개 번호 60-218387에서 설명된 방법에 따라 합성될 수 있다. 즉, 1-(시아노메틸)이미다졸 및 이황화탄소는 이탈기를 가진 일반식 (II)의 화합물과 반응된 화합물 (III)을 얻기 위해 반응되고, 따라서 특정 일반식 (I)에 의해 대표되는 화합물이 얻어질 수 있다. R = X = Cl에 해당하고, 일반식 (I)에 의해 대표되는 화합물에 포함되는 화합물은 룰리코나졸이다. 상기 설명된 이탈기 Y 및 Y'는, 예를 들어, 메탄술포닐옥시 기, 벤젠술포닐옥시 기, p-톨루엔술포닐옥시 기, 또는 할로겐 원자에 의해 바람직하게 예시될 수 있다. R 및 X는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 대표한다.

식에서, Y 및 Y'는 이탈기를 대표하고, M은 알칼리 금속 원자를 대표한다.

(2) 본 발명의 활성 약학적 성분

본 발명의 활성 약학적 성분은 룰리코나졸의 결정 이외에 활성 약학적 성분으로서 허용 범위 내에서 물질, 불순물, 및 유사체를 포함할 수 있다. 하지만, 본 발명의 활성 약학적 성분은 실질적으로 룰리코나졸의 결정으로 구성된다.

본 발명의 결정으로서 (020) 평면의 정벽을 갖는 결정은 알콜 등과 같은 극성 용매에서 가용성이 훌륭한 것으로 추정된다. 이것들의 메커니즘은 염소 원자 등과 같은 극성 용매에 대하여 높은 친화도를 갖는 분자가 용매에 대하여 결정의 접촉 표면 상에 배열되는 것으로 간주된다. 하기 설명된 바와 같이, (020) 평면이 특이적 결정 성장 표면인 이러한 정벽을 가진 결정에 대해 말하자면, 황 원자가 평면 상에 배열된다. 이 배열은 황 원자가 활성 부위인 반응에 관하여 고체 상태의 경우에도 반응에 기여할 수도 있을 이러한 가능성이 있다. 이 의미에서, 생리학적 작용은 또한 일부 경우에서 어떤 다른 정벽을 가진 결정과 다른 것으로 간주된다. 예를 들어, 티올의 추가적인 반응은 상기 설명된 바와 같은 반응으로 추정된다. 발명자들은 발휘되는 효과가 아마도, 예를 들어, 시스테인이 중요한 반응성 분자인 트리코모나스에 대하여 정벽에 따라 다를 수도 있다고 생각한다. 상기 설명된 특이적 표면 속성은 또한 다른 약학적 조제물 구성요소와 상호작용하며, 이것은 당류 또는 당, 특히 락토스와의 상호작용을 갖는다. 활성 성분이 타블렛으로 가공될 때, 높은 경도를 가진 타블렛을 얻는 것이 가능하다. 상기 설명된 속성은 높은 안정성을 가진 질정이 제공되며, 이것은 포말 타블렛 (발포성 타블렛)이 추정되는 질정에 대하여 산성 구성요소 및 염기성 구성용소를 분리하는 성능이 우수하다는 것을 의미한다. 약학적 조제물 구성요소의 당에 대해 말하자면, 바람직하게는 락토스 이외에 글루코스 및 수크로스를 예시하는 것이 가능하다. 또한 조합으로 둘 이상의 당을 사용하는 것이 가능하다.

룰리코나졸의 (020) 평면이 특이적 성장 표면인 이러한 정벽을 가진 결정이 용해 단계에서 사용될 때, 예를 들어, 약학적 조제물의 총량에 대하여 질량으로 0.1 내지 30%의 룰리코나졸의 함량을 가진 약학적 조제물이 제조될 때, 극성 용매에서 용해 단계에 필요한 시간은, 예를 들어, 용해 조건에 따라, 예를 들어, 약학적 조제물에서 룰리코나졸의 함량 및 처리 조건에 따라 다르다. 하지만, 시간은 (11-1) 평면이 특이적 성장 표면인 이러한 정벽을 가진 결정이 사용될 때 용해 단계에 필요한 시간과 비교하여 대략 70% 이하, 바람직하게는 60% 이하, 및 더 바람직하게는 50% 이하이다.

예를 들어, 룰리코나졸의 (020) 평면이 특이적 성장 표면인 이러한 정벽을 가진 결정이 약학적 조제물의 총량에 대하여 질량으로 0.1 내지 30%의 룰리코나졸 함량을 가진 약학적 조제물에 사용될 때, 병원체에 대하여 발휘되는 억제 효과 (억제율)는, 예를 들어, 억제 효과의 측정 방법에 따라, 예를 들어, 약학적 조제물에서 룰리코나졸의 함량 및 처리 조건에 따라 다르다. 하지만, 억제 효과 (억제율)는 (11-1) 평면이 특이적 성장 표면인 이러한 정벽을 가진 결정이 사용될 때 병원체에 대하여 발휘되는 억제 효과의 1.2배 이상, 바람직하게 1.3배 이상, 및 더 바람직하게 1.5배 이상일 수도 있다.

얻어지는 경도는, 예를 들어, 룰리코나졸의 (020) 평면이 특이적 성장 표면인 이러한 정벽을 가진 결정이 약학적 조제물의 총량에 대하여 질량으로 0.1 내지 30%의 룰리코나졸의 함량을 가진 약학적 조제물에 사용될 때, 예를 들어, 타블렛 제작 조건에 따라, 예를 들어, 약학적 조제물 및 치료 조건에서 룰리코나졸의 함량에 따라 달라지는 수치값을 갖는다. 하지만, 경도는 (11-1) 평면이 특이적 성장 표면인 이러한 정벽을 가진 결정이 사용될 때 얻어지는 경도의 대략 1.5배 이상, 바람직하게 2배 이상, 및 더 바람직하게는 3배 이상일 수도 있다.

<분말 X선 회절 패턴에서 21.7° 부근의 피크>

본 발명의 결정은 분말 X선 회절 패턴에서 2θ의 값으로서 21.7°의 부근에서 제공된 피크를 특징으로 한다. 분말 X선 회절 패턴에서 2θ의 값으로서 21.7°의 피크는 이론상 단일 결정 X선 회절 데이터로부터 계산되었다. 결과로서, 피크는 (020) 평면을 나타낸다. 두 개의 황 원자가 평면 상에 배열된다. 다른 한편으로는, 발명자들은 지금까지 공지되어 있는 결정이고 n-헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화된 결정이 (11-1) 평면이 특이적 성장 표면인 이러한 정벽을 가진 결정이라는 것을 확인하였다. 페닐 기가 이 평면 상에 배열된다. 이 평면은 분말 X선 회절 측정에서 2θ의 값으로서 16°의 부근에서 제공된 피크에 의해 대표되는 평면이다.

(3) 본 발명의 약학적 조성물

본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물이 본 발명의 결정 또는 본 발명의 활성 약학적 성분을 포함한다는 점에서 특성화된다. 상기 설명된 결정은 극성 용매에서 가용성이 우수하다.

본 발명의 약학적 조성물을 생산하기 위한 생산 방법에 대해 말하자면, 약학적 조성물은 본 발명의 결정 또는 본 발명의 활성 약학적 성분이 포함된다는 점을 제외하고 룰리코나졸을 포함하는 약학적 조성물을 생산하기 위한 통상적인 생산 방법과 같은 방식으로 생산될 수 있다. 본 발명의 결정 또는 본 발명의 활성 약학적 성분은 극성 용매에서 가용성이 우수하고, 본 발명의 결정 또는 본 발명의 활성 약학적 성분은 알콜 등과 같은 극성 용매에서 가용성이 우수한 것으로 추정된다. 그러므로, 생산 단계에서 극성 용매에서 용해 단계를 포함하는 약학적 조제물을 제공하는 것이 바람직하다.

본 발명의 약학적 조성물의 투여 형태는, 예를 들어, 타블렛, 캡슐, 과립, 분말, 및 시럽의 사용에 의한 경구 투여 및 예를 들어, 주사, 외용 조제물, 좌약, 및 경피성 흡수제의 사용에 의한 비경구 투여 중 어떤 것도 될 수 있다. 약제 또는 제형 타입 또한 제한되지 않으며, 예를 들어, 액체, 고체, 에멀젼, 페이스트, 겔, 분말 (분말), 과립, 펠렛, 및 스틱의 형태를 포함하는 다양한 제형 타입을 예시하는 것이 가능하다.

외용 조제물로서 사용의 경우에, 예를 들어, 크림, 액체, 로션, 에멀젼, 팅크(tincture), 연고, 수성 겔, 유성 겔, 에어로졸, 분말, 샴푸, 비누, 손톱 도포용 에나멜 제형, 질용 타블렛 (질정), 및 질용 좌약을 포함하는 약학적 외용 조제물을 제공하는 것이 가능하다.

룰리코나졸의 함량은 약학적 조제물의 총량에 대하여 바람직하게 질량으로 0.1 내지 50% 및 더 바람직하게 질량으로 0.5 내지 15%이다.

본 발명의 약학적 조제물은 그것에 (020) 평면이 특이적 결정 성장 표면인 이러한 정벽을 가진 룰리코나졸 결정 이외에, 예를 들어, 용매, 착색제, 항산화제, 킬레이트 시약, 에멀젼화제/분산제, 가용화제, 붕해제, 부형제, 결합제, 코팅제, 및 맛/냄새-보정제를 적절하게 추가하면서 어떤 보통의 방법에 따라 가공 또는 처리를 수행함으로써 생산될 수 있다. 특히 바람직한 구성요소에 대해 말하자면, 상기 설명된 바와 같이, 예를 들어, 글루코스, 수크로스, 및 락토스를 포함하는 당류 또는 당을 예시하는 것이 가능하다. 상기 설명된 구성요소의 함량은 약학적 조제물의 총량에 대하여 바람직하게 질량으로 10 내지 90%이고 더 바람직하게 질량으로 30 내지 60%이다.

본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게 룰리코나졸의 특성을 활용함으로써 어떤 균류에 의해서도 유발되는 질환을 치료하거나 치유하거나 또는 질환의 악화를 예방하는데 사용된다. 어떤 균류에 의해서도 유발되는 질환은 무좀과 같은 족부백선, 칸디다증(candidiasis) 및 전풍(tinea versicolor)과 같은 체부백선, 조갑백선과 같은 경질 케라틴 부위의 백선증(trichophytosis)으로 예시될 수 있다. 조갑백선과 같은 경질 케라틴 부위의 질환을 치료하는데 본 발명의 약학적 조성물을 사용하는 것이 특히 바람직한데, 그것의 효과가 현저하기 때문이다. 본 발명의 약학적 조성물의 효과는 특히 바람직하게는 손톱에서 표현된다. 하지만, 효과는 또한 어떤 보통의 피부진균증(dermatomycosis)에도 발휘된다. 그러므로, 피부진균증에 관한 것이며 본 발명의 구성을 충족하는 약학적 조성물은 또한 본 발명의 기술적 범위에 속한다. 상기 설명된 바와 같이 피부진균증이 족부백선 및, 예를 들어, 뒤꿈치에서 나타나고 족부백선에 포함되는 각질 타입의 증식의 백선증에 의해 예시될 수 있다. 상기 설명된 피부진균증에 대해 말하자면, 어떤 보통의 약제 또는 약도 거의 효과를 발휘할 수 없는 각질 타입에서 증식의 백선증에 적용하는 것이 바람직한데, 본 발명의 효과가 현저하게 발생하기 때문이다. 게다가, 바람직하게, 들어, 칸디다(Candida)등과 같은 균류, 트리코모나스 등과 같은 원생동물, 및 클라미디아 등과 같은 세포 내 기생체에 의해 유발되는 질염 (질염) 및 폐렴에 적용을 예시하는 것이 또한 가능하다. 상기 설명된 바와 같이 예를 들어, 칸디다, 트리코모나스, 및 클라미디아에 대한 투여의 경우에, 특히 바람직하게 외순으로 투여를 예시하는 것이 가능하다. 특히, 본 발명의 활성 약학적 성분은 고체 상태에서도 반응성을 갖는다. 그러므로, 예를 들어, 환부 또는 병에 걸린 부분에 고체로서 투여되어야 하는 발포성 질정 또는 비등성 질정을 포함하는 약학적 조제물에 같은 것을 적용하는 것이 가능하다.

사용 방식은, 예를 들어, 환자의 체중, 나이, 성별, 및 증상 또는 상태를 고려하여 적절하게 선택될 수 있다. 하지만, 성인의 경우에는, 보통의 경우에 하루에 0.01 내지 5 g의 양으로 룰리코나졸을 투여하는 것이 바람직하다. 어떤 균류에 의해 유발되는 질환에 대하여 보통 사용되는 룰리코나졸의 양에 대한 참조가 이루어질 수 있다. 트리코모나스 등에 의해 유발되는 어떤 질환의 경우에서도, 룰리코나졸은 또한 이에 따라 사용된다.

예를 들어, 어떤 외용 조제물의 경우에서도, 하루에 한 번 또는 여러 번 질환 부위에 적절한 양의 적용을 예시하는 것이 가능하다. 상기 설명된 바와 같이 치료는 매일 수행되는 것이 바람직하다. 어떤 내복약 (약제)의 경우에서도, 하루에 한 번 또는 여러 번 500 mg 내지 2000 mg를 투여하는 것이 가능하다. 어떤 질정의 경우에서도, 룰리코나졸의 양이 500 내지 1500 mg의 양이 되도록 조정을 수행하고 하루에 또는 수일 당 한 번 질내 투여를 수행하는 것이 바람직하다. 룰리코나졸의 질 투여에서, 트리코모나스와 같은 원생동물 및 칸디다와 같은 균류를 동시에 치료하는 것이 가능하며, 이것이 바람직하다. 특히, 혼합 감염 (조합 감염)의 경우에, 치료는 하나의 약제를 사용함으로써 수행될 수 있으며, 이것이 바람직하다. 게다가, 트리코모나스의 단순 감염에 의해 유발된 질염 (질염)의 경우에, 의학적 치료와 동시에 칸디다 등의 균류 감염을 예방용으로 막는 것이 가능하며, 이것이 바람직하다.

증상의 안정 후 1주 내지 2주 동안 본 발명의 약학적 조성물을 투여함으로써 상기 설명된 바와 같이 재발 및 재감염을 막는 것이 가능하다. 이러한 방식으로, 본 발명의 약학적 조성물은 예방 효과를 갖는다.

실시예

본 발명은 실시예에 의해 예시된 바와 같이 하기 더 상세하게 설명될 것이다.

<실시예 1>

메탄올 150 mL을 룰리코나졸 10 g에 추가한 후 이어서, 60℃에서 가열하였고 교반을 수행하면서 용해시켰다. 70℃로 가열된 물 50 mL을 여기에 추가하였고, 교반 및 혼합을 수행하였다. 그 후, 5℃의 냉각수를 사용하여 교반을 수행하면서 결정을 침착시켰다. 결정을 여과의 수단에 의해 수거한 후 이어서, 40℃에서 48시간 동안 송풍을 수행하면서 건조시켰으며, 따라서 6.4 g의 결정을 얻었다. 이 샘플이 분말 X선 회절 측정 (RAD-A; Rigaku Corporation에 의해 생산됨, 조건: X선 공급원: CuKα, 측정 온도: 실온, 튜브 전압: 40 kV, 튜브 전류: 20 mA, 2θ: 5 내지 35°, 스텝 각도: 0.05°)을 받았을 때, 하기 피크 특유의 결과가 드러났다. 도 1은 분말 X선 회절 측정의 측정 결과를 나타낸다. 이 샘플이 본 발명의 룰리코나졸 결정이라는 것이 인정된다. 평면의 확인을 단일 결정 X선 구조 분석 (장치의 기계 타입명: RU-H2R, 제조사 명: Rigaku Corporation, 조건: X선 공급원: CuKα, 측정 온도: 26℃, 튜브 전압: 50 kV, 튜브 전류: 180 mA, 2θ 최대: 150.0°, 구조 ㅂ부분석 방법: 직접적 방법 (SHELX 86))의 데이터를 조사함으로써 수행하였다. 단일 결정 X선 구조 분석의 데이터의 다양한 조각들이 하기 나타난다.

피크 강도 비율은 (001) 평면, (100) 평면, (10-1) 평면, (011) 평면, (110) 평면, (11-1) 평면, (10-2) 평면, (11-2) 평면, (020) 평면, (021) 평면, (20-2) 평면, (121) 평면, (013) 평면, (11-3) 평면, 및 (221) 평면에 해당하는 회절 피크의 피크 강도의 총계에 대한 비율이다. 같은 것은 또한 하기 설명에서 유지된다.

결정계: 단사정계 결정;

공간 군: P2₁;

격자 상수:

a = 9.0171(9) Å

b = 8.167(1) Å

c = 10.878(1) Å

b = 95.917(9)°

R 인자

R = 0.046

R_W = 0.047

2θ (°); 확인된 평면 피크 강도 피크 강도
계산된 값* (cps**) 비율(%)

8.15 (001) 102 0.71
9.85 (100) 108 0.76
12.15 (10-1) 98 0.69
13.55 (011) 3612 25.28
14.65 (110) 65 0.45
16.30 (11-1) 1282 8.97
18.25 (10-2) 255 1.78
21.25 (11-2) 802 5.61
21.75 (020) 3100 21.70
23.25 (021) 2580 18.06
24.40 (20-2) 605 4.23
25.65 (121) 445 3.11
27.00 (013) 812 5.68
27.90 (11-3) 293 2.05
31.30 (221) 128 0.90

*단일 결정 X선 구조 분석 데이터로부터 계산된 각 결정 평면에 해당하는 회절 각도의 계산된 값

**초당 계수

<실시예 2>

재결정화를 위한 용매를 메탄올 100 mL 및 물 100 mL로 교체하였고, 동작을 실시예 1에서와 같은 방식으로 수행하여 결정 7.1 g을 얻었다. 분말 X선 회절 측정에서 이 샘플의 주요 피크는 하기 표 2에서 나타난다. 도 1은 분말 X선 회절 측정의 결과를 나타낸다.

2θ (°); 확인된 평면 피크 강도 피크 강도
계산된 값 (cps) 비율 (%)

8.15 (001) 90 0.71
9.85 (100) 123 0.97
12.15 (10-1) 198 1.56
13.55 (011) 1627 12.82
14.65 (110) 117 0.92
16.30 (11-1) 540 4.25
18.25 (10-2) 892 7.03
21.25 (11-2) 1487 11.71
21.75 (020) 3165 24.94
23.25 (021) 1635 12.88
24.40 (20-2) 775 6.11
25.65 (121) 647 5.10
27.00 (013) 825 6.50
27.90 (11-3) 413 3.26
31.30 (221) 158 1.25

<비교예 1>

에틸 아세테이트-n-헥산 혼합 용액 (5:1) 200 mL를 룰리코나졸 10 g에 추가한 후 이어서, 60℃에서 가열하였고 교반을 수행하면서 용해시켰다. 5℃의 냉각수를 사용하여 교반을 수행하면서 결정을 침착시켰다. 결정을 여과의 수단에 의해 수거한 후 이어서, 40℃에서 48시간 동안 송풍을 수행하면서 건조시켰으며, 따라서 5 g의 결정을 얻었다. 이 샘플이 분말 X선 회절 측정 (XRD-DSCII; Rigaku Corporation에 의해 생산됨, 조건: X선 공급원: CuKα, 측정 온도: 실온, 튜브 전압: 40 kV, 튜브 전류: 40 mA, 2θ : 5 내지 35°, 스텝 각도: 0.05°)을 받았을 때, 하기 피크 특유의 결과가 드러났다. 도 1은 분말 X선 회절 측정의 측정 결과를 나타낸다. 이 샘플이 (11-1) 평면의 특이적 결정 성장 표면을 가지며, 본 발명의 룰리코나졸 결정이라는 것이 인정된다. 평면의 확인을 실시예 1에서와 같은 방식으로 수행하였다.

8.15 (001) 26 2.09
9.85 (100) 22 1.77
12.15 (10-1) 23 1.85
13.55 (011) 22 1.77
14.65 (110) 19 1.53
16.30 (11-1) 754 60.61
18.25 (10-2) 21 1.69
21.25 (11-2) 71 5.71
21.75 (020) 25 2.01
23.25 (021) 106 8.52
24.40 (20-2) 25 2.01
25.65 (121) 32 2.57
27.00 (013) 53 4.26
27.90 (11-3) 27 2.17
31.30 (221) 18 1.45

<실시예 3>

룰리코나졸의 직접적인 효과를 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis) (임상적으로 분리된 균주)를 사용함으로써 조사하였다. 즉, n-헥산 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화된 비교예의 룰리코나졸 5.08 mg를 "트리코모나스 배지 F" (Fuji Pharma Co., Ltd.에 의해 생산됨)에 추가한 샘플, 실시예 2의 결정 5.08 mg을 추가한 샘플, 및 물 5 μL를 추가한 샘플을 제조하였다. 3.93 x 10⁵ 개체/mL의 트리코모나스 바지날리스의 배양물 200 mL을 이것에 추가한 후 이어서, 37℃에서 4일 동안 배양하였고, 트리코모나스의 개체 수를 헤모사이토미터(hemocytometer)에서 계수하였다. 결과는 표 4에서 나타난다. 세 개의 샘플 중에서 1% 이하의 유의한 수준에서 유의한 차이를 확인하였다. 따라서, 본 발명의 결정이 고체-상태 반응성이 우수하다는 것이 인정된다.

	평균	SD
실시예 2	256000	115238.9
비교예 1	376000	77974.35
대조군	512000	76941.54

<실시예 4>

타블렛을 하기 표 5에서 나타난 제형에 따라 제조하였고, 경도를 측정하였다. PTB311 (Pharma Test GmbH에 의해 생산됨)을 경도 계량기로서 사용하였다. 타블렛 제작 조건에 대해 말하자면, 타블렛 제작을 막자 및 9 mmφ의 막자 사발을 사용하여 1 톤/cm²의 타블렛 제작 압력에서 수행하였다. 비교예에서, 동작을 n-헥산-에틸 아세테이트로 재결정화를 수행함으로써 얻어진 결정 (비교예 1)을 사용함으로써 상기 설명된 바와 같은 방식으로 수행하였다. 표 6은 6개의 샘플의 평균을 나타낸다. 이 결과에 따라, 본 발명의 결정은 높은 경도를 갖는다는 것이 인정되고, 산성 구성요소 및 염기성 구성요소를 엄격하게 구분하거나 분리하는 것이 가능하다.

<실시예 5>

각 결정 20 mg을 계량하였으며, 이것에 에탄올 2 ml을 추가한 후 이어서, 30℃에서 2시간 동안 정지한 상태로 배치하여 저장하였다. 용해 상태를 시각적으로 확인하였다. 결과는 표 7에서 나타난다. 따라서, 본 발명의 결정은 극성 용매에서 쉽게 용해되는 것으로 인정된다.

산업상 이용 가능성

본 발명은 약학적 조제물에 적용될 수 있다.

Claims

(020) 평면이 특이적 결정 성장 표면인 이러한 정벽을 가진 룰리코나졸의 결정.
제1 항에 있어서, I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3), 및 I₍₂₂₁₎에 포함되는 I₍₀₂₀₎은 높은 피크 강도를 가진 것들로부터 시작하는 순서로 순위가 매겨진 바에 따라 제1 자리 또는 제2 자리를 차지하고;
I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3), 및 I₍₂₂₁₎의 총계에 대하여 I₍₀₂₀₎은 20% 미만이 아니며, 단:
(001) 평면, (100) 평면, (10-1) 평면, (011) 평면, (110) 평면, (11-1) 평면, (10-2) 평면, (11-2) 평면, (020) 평면, (021) 평면, (20-2) 평면, (121) 평면, (013) 평면, (11-3) 평면, 및 (221) 평면에 해당하는 회절 피크의 피크 강도는 CuKα가 X선 공급원으로 사용된 분말 X선 회절 측정에서 2θ = 5 내지 35°의 범위에서 검출된 회절 피크에 관하여 각각 I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3), 및 I₍₂₂₁₎로 지정되는 것을 특징으로 하는 결정.
제1 항 또는 제2 항에 있어서, 결정은 단사정계 결정인 것을 특징으로 하는 결정.
제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 결정은 물을 포함할 수도 있는 알콜로부터 재결정화되는 것을 특징으로 하는 결정.
황 원자가 특이적 결정 성장 표면 상에 배열되는 이러한 정벽을 가진 룰리코나졸의 결정.
제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에서 한정된 결정을 포함하는, 활성 약학적 성분.
의약 조제물의 구성요소와 함께 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에서 한정된 결정 또는 제6 항에서 한정된 활성 약학적 성분을 포함하는 약학적 조성물.
제7 항에 있어서, 고체의 약학적 조성물은 환부에 직접 투여되어야 하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제7 항 또는 제8 항에 있어서, 약학적 조성물은 질정인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제7 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 당류는 의약 조제물의 구성요소로서 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제10 항에 있어서, 당류는 락토스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
약학적 조성물을 생산하기 위한 생산 방법으로서, 극성 용매에서 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에서 한정된 결정 또는 제6 항에서 한정된 활성 약학적 성분을 용해시키는 단계를 포함하는 방법.
제12 항에서 한정된 생산 방법에 의해 생산된 약학적 조성물.