JP5686874B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、医薬組成物に関し、更に詳細には、ルリコナゾールを含有する医薬組成物であって、ルリコナゾールの類縁体の生成が抑制された医薬組成物に関する。

ルリコナゾールは、真菌に対する作用に優れる抗真菌剤であり、現在足白癬、体部白癬に対する医薬として広く使われ、爪白癬に対する作用にも応用されようとしている。ルリコナゾールの製剤には、ＳＥ体あるいはＺ体等への、立体異性化、塗布直後における結晶析出などが解決されるべき問題として知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３，特許文献４、特許文献５、特許文献６を参照）。

国際公開第２００７／１０２２４１号パンフレット 国際公開第２００７／１０２２４２号パンフレット 国際公開第２００７／１０２２４３号パンフレット 国際公開第２００９／０３１６４２号パンフレット 国際公開第２００９／０３１６４３号パンフレット 国際公開第２００９／０３１６４４号パンフレット

このものの剤形化研究を進めたところ、この開発過程では知られていなかった類縁物質が時として、製剤の苛酷条件（６０℃３週間の保存試験）或いは加速条件（４０℃６ヶ月の保存試験）で保存試験を行うことにより、保存期間中に現れることが判明した。この類縁物質は、元々は原体に含まれておらず、製剤化し、保存試験に供されて初めて生成するものであることが現在判明している。この類縁物質は、選択する溶媒の種類により、その生成状況が異なっており、その構造を確かめたところ、ルリコナゾールのニトリル基が加水分解してアミド基に変換したアミド体であることが判明した。斯くの如くに、ルリコナゾールのアミド体は、原体由来でないが故に、たまたまアミド体生成を促しやすい成分を加えて製剤化し、加速試験或いは苛酷試験を行って初めて生成するので、ルリコナゾールのアミド体を含有することが示されたルリコナゾール製剤は現在までのところ、世の中に存しないのが現状であるといえる。
ルリコナゾールの開発過程では、化学式（２）に示されるアミド誘導体については全く知られておらず、製剤における溶剤選択において、この物質の生成の有無が重要な指標になることも全く知られていなかった。更には、化学式（２）に表されるアミド誘導体については、文献未記載の新規物質である。一般的に、ニトリルは酸またはアルカリにより水付加反応がおこり、アミドへ変換することが知られていることから、かかる物質は、ルリコナゾールのニトリル基への水付加により出来ると考えられるが、溶媒の種類により、保存条件下、この様な化合物が生成することは通常推測しがたい。また、この様なアミド体の生成が、酸性でも、アルカリ性でもない成分の組合せによって、防ぎうることも全く知られていないし、予測もされ得ない。また、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、クエン酸トリエチル、アセトン、メチルエチルケトン、ＰＯＥ脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキル（アルケニル）エーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、二塩基酸エステル、ヒドロキシエチリデンジホスホン酸、サリチル酸エチレングリコールとニトリル基との関係も全く知られていない。使用した溶媒の種類により、アミド体の生成が促進されたり、抑制され
たりするような例は今まであまり知られていない。

外用剤であって、１日の総投与量が１ｇ以下となるルリコナゾールの外用剤においては、類縁体の生成量が０．２％を越えるか、０．２％以下であるかによって、薬事法上、その後の追跡調査の要否が決まる。このことから、特定の類縁物質の生成量を０．２％以下に抑えることは、申請すべき類縁体を減らすことができるので、非常に意義深く、その様な手段の登場は待たれていると言っても過言ではない。また、ルリコナゾールを含有する外用剤において、アミド体の生成を促進する成分を含有しながら、６０℃３週間の保存という、苛酷条件において、アミド体の生成量が、原体に対して０．２％以下であるような製剤も、ルリコナゾール製剤としては有用な製剤であるといえる。

本発明は、この様な状況下為されたものであり、処方成分の組合せによって、時として、生成するアミド体の生成量をコントロールする手段、言い換えれば、ルリコナゾールのニトリル基の安定化手段を提供することを課題とする。

この様な状況に鑑みて、本発明者らは、処方成分の組合せによって、時として、生成するアミド体の生成量をコントロールする手段を求め、鋭意研究努力を重ねた結果、カルボン酸並びにその誘導体、ケトン、リン酸及びその誘導体、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤及びＰＯＥ系非イオン界面活性剤から選択される成分にその様な作用が存することを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。

＜１＞１）化学式（１）に表されるルリコナゾールと、２）カルボン酸及びその誘導体、ケトン、リン酸及びその誘導体、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤並びにＰＯＥ系非イオン界面活性剤から選択される１種又は２種以上の成分とを含有する医薬組成物であって、
６０℃３週間又は４０℃６ヶ月の保存後において、化学式（２）に表されるアミド体の含有量が、ルリコナゾールの仕込み量に対して０．２質量％以下であることを特徴とする、医薬組成物。

＜２＞前記カルボン酸及びその誘導体、ケトン、リン酸及びその誘導体、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤並びにＰＯＥ系非イオン界面活性剤から選択される成分は、次の（イ）群から選択されるものであることを特徴とする、＜１＞に記載の医薬組成物。
（イ）
カルボン酸及びその誘導体：ミリスチン酸イソプロピル、ソルビタン脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、クエン酸トリエチル、二塩基酸エステル、サリチル酸エチレングリコール；
ケトン：アセトン、メチルエチルケトン；
リン酸及びその誘導体：ヒドロキシエチリデンジホスホン酸；
局所麻酔剤：リドカイン並びにその塩；
抗ヒスタミン剤：ジフェンヒドラミン並びにその塩；
ＰＯＥ系非イオン界面活性剤：ＰＯＥ脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキル（アルケニル）エーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油
＜３＞更に、多価アルコール、中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール並びにピロリドン及びその誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含有することを特徴とする、＜１＞または＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞前記多価アルコール、中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール並びにピロリドン及びその誘導体は次の（ロ）群から選択されるものであることを特徴とする、＜３＞に記載の医薬組成物。
（ロ）
多価アルコール：１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、グリセリン；
中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール：ベンジルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール；
ピロリドン及びその誘導体：ピロリドン及びその誘導体
＜５＞１）化学式（１）に表されるルリコナゾールと、２）多価アルコール、中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール並びにピロリドン及びその誘導体から選ばれる１種又は２種以上とを１質量％未満含有する医薬組成物であって、
６０℃３週間又は４０℃６ヶ月の保存後において、化学式（２）に表されるアミド体の含有量が、ルリコナゾールの仕込み量に対して０．２質量％以下であることを特徴とする、医薬組成物。

＜６＞前記多価アルコール、中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール並びにピロリドン及びその誘導体から選ばれる１種又は２種以上は次の（ロ）群から選択されるものであることを特徴とする、＜５＞に記載の医薬組成物。
（ロ）
多価アルコール：１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン；
中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール：ベンジルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール；
ピロリドン及びその誘導体：ピロリドン及びその誘導体
＜７＞前記医薬組成物は、液剤またはクリーム剤であることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の医薬組成物。
＜８＞カルボン酸及びその誘導体、ケトン、リン酸及びその誘導体、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤並びにＰＯＥ系非イオン界面活性剤から選択される１種又は２種以上の成分から
なる、６０℃３週間又は４０℃６ヶ月の保存条件下での、化学式（１）に表されるルリコナゾールの化学式（２）に表されるアミド体への変換抑制剤。

＜９＞１）化学式（１）に表されるルリコナゾールに、２）カルボン酸及びその誘導体、ケトン、リン酸及びその誘導体、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤並びにＰＯＥ系非イオン界面活性剤から選択される１種又は２種以上の成分と、３）多価アルコール、中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール並びにピロリドン及びその誘導体から選ばれる１種又は２種以上とを含有せしめ、製剤化する工程；及び
苛酷条件(６０℃３週間)又は加速条件（４０℃６ヶ月）で保存試験を行い、アミド体の量が、ルリコナゾールの仕込み量の０．２質量％以下であること確認する工程を含む、ルリコナゾールを主薬とする医薬組成物の製造方法。

＜１０＞＜９＞に記載の方法により製造された、ルリコナゾールを主薬とする医薬組成物。

本発明によれば、処方成分の組合せによって、時として、生成するアミド体の生成量をコントロールする手段を提供することができる。

＜１＞本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物は、ルリコナゾールを含有する医薬組成物であって、その製造過程、或いは、保存過程において、ルリコナゾールより生成するアミド体（化学式（２））の該生成量を抑制した製剤である。具体的には、６０℃３週間の保存後において、或いは、４０℃６ヶ月の保存条件で、アミド体の生成量がルリコナゾールの仕込み量(配合量)に対して０．２質量％以下、すなわち、ルリコナゾールの含有量が１質量％の製剤であれば、製剤全量に対して、０．００２質量％以下であることを特徴とする。より好ましくは、アミド体の生成量が０．１質量%以下、ルリコナゾールの含有量が１質量％の製剤では製剤に対して０．００１質量％以下である。
本発明の医薬組成物における、ルリコナゾールの好ましい含有量は、０．１〜２０質量％であり、より好ましくは０．５〜１５質量％であり、更に好ましくは１〜１０質量％である。
本発明の医薬組成物としては、液剤、クリーム剤、ジェル、フォーム、噴霧剤、軟膏などの外用剤が好適に例示できる。この様な性状に調製するためには、製剤化成分の内から、アミド体を生成しやすい成分と、アミド体の生成を抑制する成分とを鑑別して、選び出し、群に分け、少なくともアミド体を生成しやすい成分を製剤成分として用いる場合は、アミド体の生成を抑制する成分を含有せしめる様に製剤設計することが好ましく例示できる。
また、アミド体の生成を抑制する成分については、積極的に含有させることが好ましく、この様な観点から、アミド体の生成を抑制する、カルボン酸並びにその誘導体、ケトン、リン酸並びにその誘導体、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤及びＰＯＥ系非イオン界面活性剤から選択される成分を本発明の医薬組成物では必須成分とする。これらから選択される１種又は２種以上の成分を含有してもよい。
また、アミド体を生成しやすい成分としては、多価アルコールまたは中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール及びピロリドン及びその誘導体が例示でき、この様な成分を含有する場合には、前記アミド体を生成しにくい成分を同時に含有することが好ましい。これらから選択される１種又は２種以上の成分を含有してもよい。
この様な成分を組み合わせて、得られた医薬組成物の内、４０℃６ヶ月の保存後におい
て、或いは、６０℃３週間の保存条件で、アミド体の生成量がルリコナゾールの仕込み量に対して０．２質量％以下、すなわちルリコナゾールの含有量が１質量％の製剤であれば、製剤全量に対して、０．００２質量％以下であることを確認し、これにより当該製剤は本発明の医薬組成物となる。本発明者が確認したところによれば、６０℃３週間の保存条件と４０℃６ヶ月の保存条件では相関する部分が多く、どちらの条件も使用可能である。すなわち、６０℃３週間の保存条件と４０℃６ヶ月の保存条件の結果は、一方を他方の結果と読み替えることが可能である。しかしながら、短期間で評価できることから６０℃３週間の条件が好ましい。

本発明のルリコナゾールを主薬とする医薬組成物は、化学式（１）に表されるルリコナゾールに、カルボン酸並びにその誘導体、ケトン、リン酸並びにその誘導体、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤及びＰＯＥ系非イオン界面活性剤から選択される１種又は２種以上の成分とを含有せしめ、製剤化し、苛酷条件(６０℃３週間)又は加速条件（４０℃６ヶ月）で保存試験を行い、アミド体の量が、ルリコナゾールの仕込み量の０．２質量％以下であること確認することにより、製造できる。さらに、多価アルコールまたは中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール及びピロリドン及びその誘導体から選択される１種又は２種以上の成分を含有する場合も、同様に製剤化し、苛酷条件(６０℃３週間)又は加速条件（４０℃６ヶ月）で保存試験を行い、アミド体の量が、ルリコナゾールの仕込み量の０．２質量％以下であること確認することにより、製造できる。
なお、かかるアミド体を製造する場合は、ルリコナゾールを銅やイリジウム、アルミナ、ハイドロキシアパタイトなどのような金属触媒の存在下、水とともに処理することにより、製造できる。又、ルリコナゾールを含水エタノール中で酸やアルカリ作用させることによっても得られる。斯くして得られた、アミド体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーやオクタデシル修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーや酢酸エチル・ノルマルヘキサン混液、エタノール、イソプロパノールなどからの再結晶などにより、精製され得ることが出来る。得られたアミド体を標準物質として、本発明のルリコナゾールを主薬とする医薬組成物の製造方法において、ルリコナゾールの類縁物質の指標として用いることができる。アミド体の示性値は以下の通りである。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：３．６１７（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３９（ｄｄ、１Ｈ）、５．５５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．９９３（ｓ、１Ｈ）、７．２３１〜７．３１１（ｍ、２Ｈ）、７．４４７〜７．６６４（ｍ、３Ｈ）
ｍ．ｐ．：２３８〜２４４℃

かかるアミド体は、ＨＰＬＣによっても検知、定量できる。なお、ルリコナゾールの類縁体の確認においては、ＳＥ体あるいはＺ体のような異性体との識別のためにキラル順相カラムを用いることが多いが、キラル順相カラムの溶出条件では化学式（２）の化合物は検知されにくいため、アルキルスルホン酸塩等の陽イオン捕捉性カウンターイオンを用いた逆相カラムを用いた条件で検討することが好ましい。この様な分析条件としては、次にあげるものが好ましく例示できる。この条件では、ＳＥ体あるいはＺ体などの主要類縁体もルリコナゾールとともに検知できる。この様な条件で特に好ましいものは次に示す条件である。

カラム；ＯＤＳ−２ ４．６×１５０ｍｍ、カラム温度；４０℃、移動相；０．１５％１−ウンデカンスルホン酸ナトリウム混液（水／アセトニトリル／酢酸（１００）（５０：４９：１、ｖ／ｖ／ｖ））溶液、流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検知；２９５ｎｍ

＜２＞アミド体の生成を抑制する成分
アミド体の生成を抑制する成分としては、カルボン酸並びにその誘導体、ケトン、リン酸並びにその誘導体、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤及びＰＯＥ系非イオン界面活性剤から
選択される成分が挙げられる。
具体的には、カルボン酸としては、乳酸、クエン酸、酒石酸のようなヒドロキシ酸、ギ酸、炭酸、酢酸、脂肪酸のような脂肪族カルボン酸、安息香酸、サリチル酸のような芳香族カルボン酸などが好ましく例示でき、誘導体としては、塩或いはエステルが好ましく例示できる。カルボン酸塩としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸２水素１ナトリウム、酒石酸ナトリウム等のアルカリ金属塩などが好適に例示でき、カルボン酸エステルとしては、ミリスチン酸イソプロピル、イソオクタン酸セチル、オレイン酸オクチルドデシル、モノステアリン酸グリセリン、クエン酸トリエチル、サリチル酸エチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ソルビタンなど）、或いは、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなどの二塩基酸エステル、中鎖脂肪酸（炭素数８〜１２）グリセリントリエステル、オリーブ油、イソステアリン酸グリセリントリエステル或いはトリアセチンなどのトリグリセリドが好適に例示できる。この内、アジピン酸ジイソプロピル等が好適に例示できる。
ケトンとしては、アセトン、メチルエチルケトンが好ましく例示できる。
ＰＯＥ系非イオン界面活性剤としては、ＰＯＥ脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキル（アルケニル）エーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油が好適に例示できる。
ＰＯＥ脂肪酸エステルとしては、ＰＯＥオレイン酸エステル、ＰＯＥステアリン酸エステル、ＰＯＥイソステアリン酸エステル、ＰＯＥミリスチン酸エステル、ＰＯＥラウリン酸エステル等が好適に例示できる。ＰＯＥアルキル（アルケニル）エーテルとしては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥセチルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥイソステアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル等が好適に例示できる。ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、ＰＯＥソルビタンオレイン酸エステル、ＰＯＥソルビタンステアリン酸エステル、ＰＯＥソルビタンイソステアリン酸エステルが好適に例示できる。
該ＰＯＥ系非イオン界面活性剤においては、ポリオキシエチレン基の好ましい付加モル数は１０〜４０であり、より好ましくは１５〜３０である。
また、リン酸及びその誘導体としては、例えば、リン酸、薬学的に許容されるリン酸塩、ヒドロキシエチリデンジホスホン酸等が好適に例示できる。
局所麻酔剤としては、アミド型局所麻酔剤であることが好ましく、リドカイン並びにその薬学的に許容される塩が好適に例示できる。
抗ヒスタミン剤としては、ジフェンヒドラミン系抗ヒスタミン剤、クロルフェニラミン系抗ヒスタミン剤であることが好ましく、ジフェンヒドラミン並びにその薬学的に許容される塩、クロルフェニラミン並びにその薬学的に許容される塩が好適に例示できる。
かかるアミド体の生成を抑制する成分は、１質量％以上含有する場合に、アミド体生成抑制への寄与が確認されることから、１質量％以上含有される場合が好ましく例示でき、５質量％以上含有することがより好ましく例示できる。また、処方上の物性の制限から、３０質量％以下であることが好ましく、１５質量％以下であることが特に好ましい。

＜３＞アミド体の生成を促進する成分
アミド体の生成を促進する、製剤用の成分としては、多価アルコール、中鎖、長鎖又は環状の単価アルコール、又はピロリドン及びその誘導体を好ましく例示することが出来る。
多価アルコールとしては、炭素数３〜１，０００の多価アルコールが例示でき、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリンが好適に例示でき、中鎖、長鎖又は環状のアルコールとしては、脂肪族のアルコールであっても、芳香族のアルコールであっても良く、脂肪族アルコールとしては、炭素数８〜３０のアルコールが例示でき、セタノール、ラウリルアルコール、オ
レイルアルコール、イソステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなどが好適に例示でき、芳香族のアルコールとしては、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールなどが好適に例示できる。
ピロリドン及びその誘導体としては、ピロリドンカルボン酸、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン等のＮ−アルキル−２−ピロリドン等が好適に例示できる。
かかる成分は１質量％以上含有する場合に、アミド体生成への寄与が確認されることから、１質量％以上含有される場合、ともに前記アミド体の生成を抑制する成分を含有させることが、好ましく例示でき、５質量％以上含有する場合、アミド体の生成抑制成分をともに含有させることがより好ましく例示できる。また、処方上の必要性があっても、少なくとも３０質量％以下であることが好ましく、１５質量％以下であることが特に好ましい。また、かかるアミド体の生成を促進する成分は、極力その含有量を減らすべきであるが、有効成分の可溶化などの目的において、製剤上不可欠となる成分が多く、その場合には、前記のアミド体の生成を抑制する成分を含有させることが必須となる。成分の種類等にもよるが、該アミド体の生成を抑制する成分は、アミド体の生成を促進する成分に対して、少なくとも同質量程度含有されていることが好ましい。尚、これらの成分の内ベンジルアルコールは、可溶化性に優れるため、汎用されがちであるが、ルリコナゾールにおいては、アミド体生成の大きな誘因となるため、このものを可溶化剤として使用する際には、セトステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、プロピレングリコール等の他のアミド体生成促進成分との併用は避けた方が好ましい。特に、イソステアリルアルコール、セトステアリルアルコール及びプロピレングリコールの組合せのような、他のアミド体生成促進成分から選択される３種以上と組み合わせることは、アミド体生成の危険性を高めるため好ましくない。この様な場合には、同様にアミド体生成抑制を促す成分を組み合わせることが好ましい。一方、ポリエチレングリコールのようなアミド体生成促進成分は、ベンジルアルコールほどアミド体生成促進作用が存しないので、このものに対して、過度に、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド、リン酸及びメチルエチルケトンの組合せのように、アミド体生成抑制剤をその目的のためだけに組み合わせて使用することは要せず、この様な過度の使用は処方の自由度を下げるので好ましくない。又、この様にアミド体の産生を促進する成分を含有しながら、６０℃３週間の苛酷条件、或いは、４０℃６ヶ月の加速条件において、アミド体の生成量が極めて少ない、具体的にはルリコナゾールの全配合量に対してアミド体の生成量が０．１質量%以下である製剤も、その抑制のメカニズムは不明であっても、大変有用な製剤といえる。

＜４＞任意の成分
本発明の医薬組成物は、通常医薬組成物で含有される任意の成分を含有することが出来る。かかる任意の成分としては、例えば、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、流動パラフィン等の炭化水素類；ジメチコン、シクロメチコンなどのシリコーン類；ゲイロウ、モクロウ等のエステル類；オリーブ油、牛脂、ヤシ油などのトリグリセライド；ステアリン酸モノグリセライド、オレイン酸モノグリセライド、ＰＯＥステアリン酸モノグリセリドのような必須成分に属しない非イオン界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウムなどのアニオン界面活性剤；ステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸などの脂肪酸；ＢＨＴ、ＢＨＡ、トコフェロールの様な抗酸化剤；着色剤；滑沢剤；矯味・矯臭剤などが好適に例示できる。これらを常法に従って処理し、保存試験によりアミド体の生成が抑制されていることを確認することにより、本発明の医薬組成物は製造することが出来る。

本発明の医薬組成物は、ルリコナゾールの特性を利用し、真菌による疾病の治療又は悪化の予防に用いることが好ましい。真菌による疾病としては、水虫のような足部白癬症、カンジダ、デンプウのような体部白癬症、爪白癬のようなハードケラチン部分の白癬症が例示でき、その効果が顕著なことから、爪白癬のようなハードケラチン部分の処置に用い
ることが特に好ましい。本発明の医薬組成物の効果は爪に特に好適に発現されるが、通常の皮膚真菌症にも及ぶので、本発明の構成を充足する皮膚真菌症に対する医薬組成物も本発明の技術的範囲に属する。この様な皮膚真菌症としては、足白癬症や足白癬症の内、かかとなどに現れる角質増殖型の白癬症などが例示できる。上記皮膚真菌症においては、通常の薬剤が効果を奏しにくい角質増殖型の白癬症への適用が本発明の効果が著しく現れるので好ましい。

その使用態様は、患者の体重、年令、性別、症状等を考慮して適宜選択できるが、通常成人の場合、ルリコナゾールを１日当たり０．０１〜１ｇ投与するのが好ましい。また、真菌による疾病に通常使用されているルリコナゾールの使用量を参考にすることができる。
例えば外用剤であれば、一日に一回又は数回、疾病の箇所に適量を塗布することが例示でき、かかる処置は連日行われることが好ましい。特に、爪白癬に対しては、通常の製剤では為し得ない量の有効成分であるルリコナゾールを、爪内に移行せしめることが出来る。これにより、長期間抗真菌剤を飲用することなく、外用のみによって爪白癬を治療することが出来る。又、再発や再感染が爪白癬では大きな問題となっているが、本発明の医薬組成物を、症状鎮静後１〜２週間投与することにより、この様な再発や再感染を防ぐことができる。この様な形態で本発明の医薬組成物は予防効果を奏する。

以下に、本発明について、実施例を挙げて更に詳細に説明を加えるが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

＜実施例１＞
下記の処方に従って、ルリコナゾール製剤１〜４を作製した。即ち、処方成分を加熱攪拌して可溶化し、攪拌冷却してローション剤形の製剤１〜４を得た。これらを６０℃３週間保存し、保存後にアミド体の含有量をＨＰＬＣで計測した。結果を表１に示す。これより、多価アルコールの種類によりアミド体の生成量が増えることが判る。また、アジピン酸ジイソプロピルの抑制効果で抑えられている製剤４は本発明の医薬組成物であることが判る。

ＨＰＬＣ条件：ＯＤＳ−２ ４．６×１５０ｍｍ、カラム温度；４０℃、移動相；０．１５％１−ウンデカンスルホン酸ナトリウム混液（水／アセトニトリル／酢酸（１００）（５０：４９：１、ｖ／ｖ／ｖ））溶液、流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検知；２９５ｎｍ

＜実施例２＞
実施例１と同様に、製剤５〜７及び製剤３６を作製した。結果を表２に示す。アジピン
酸ジイソプロピルによりアミド体が抑制されていることが判る。

＜実施例３＞
実施例１と同様に製剤８〜１１、３７を作製し、６０℃３週間の保存後のアミド体の量を計測した。結果を表３に示す。基本的には多価アルコール、及び、ベンジルアルコールはアミド体の生成を促進する作用があることが判る。これらの製剤は、アミド体促進成分が多いため、アミド体の生成を抑制できず、本発明の医薬組成物ではないことが判る。

＜実施例４＞
実施例１と同様に次に示す処方に従って、製剤１２及び比較製剤１を作製した。製剤１２及び比較製剤１の６０℃３週間の保存後のアミド体の含有量はルリコナゾール量に対して、それぞれ０．０２質量％及び０．０８質量％であった。中鎖脂肪酸トリグリセリド及びメチルエチルケトンのアミド体生成抑制作用により、ポリエチレングリコール４００の添加で促進されているアミド体の生成が０．１質量％以下に抑制されていることが判る。これより、この製剤は本発明の医薬組成物であることが判る。

＜実施例５＞
実施例１と同様に、下記の処方に従って、製剤１３〜１６、３８〜４０を作製した。また、６０℃３週間の保存後のアミド体の生成量も計測した。結果を表５に示す。これより、アジピン酸ジイソプロピルによりアミド体生成が抑制されていると考えられる。更に、
ピロリドン類がアミド体の生成を促進しやすい傾向にあることも判る。これらの製剤の内製剤１３、製剤３９のみが本発明の製剤であるといえる。

＜実施例６＞
実施例１と同様に、下記の処方に従って、製剤１７〜２１、４１を作製し、アミド体の生成量を計測した。結果を表６に示す。これより、局所麻酔剤及び抗ヒスタミン剤にアミド体生成抑制作用が存することが判る。従って、アミド体生成を促進する成分を含有させる場合において、これらの成分を共存させるとアミド体の生成が抑制されることも理解できる。また、製剤２０、２１、４１は本発明の外用剤であることも判る。

＜実施例７＞
実施例１と同様に、下記の処方に従って、製剤２２〜３０、４２〜４４を作製し、アミド体の生成量を計測した。結果を表７に示す。製剤２２〜２９は何れも製剤３０に比較してアミド体の生成が抑制されていることが判る。即ち、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、サリチル酸エチレングリコール、クエン酸トリエチル及びジエチレングリコールモノエチルエーテルのアミド体生成抑制効果が認められることが明白である。しかしながら、６０℃３週間のアミド体の値が０．２質量％を超えているため、これらの製剤２２〜３０、４２は何れも本発明の医薬組成物には属さない。言い換えれば、これらの製剤では、本発明のアミド体抑制剤の技術的範囲を実施しているが、本発明の医薬組成物の技術的範囲には属さないと言える。また、これはアミド体生成促進剤が含まれているからであるとも言える。
製剤４３、４４は、アミド体生成抑制効果が認められ、本発明の医薬組成物に属する。

＜実施例８＞
実施例１と同様に、下記の処方に従って、製剤３１〜３８、４６、４７を作製し、アミド体の生成量を計測した。結果を表８に示す。製剤３１〜３８、４６、４７は何れも、アミド体生成を促進する成分と、アミド体生成を抑制する成分とを含有し、６０℃３週間の保存条件でアミド体の生成量が０．２質量％以下であり、本発明の医薬組成物であることが判る。即ち、本発明の方法に従って、アミド体生成を促進する成分を含有させる場合には、同時にアミド体生成を抑制する成分を含有させることにより、アミド体の生成が抑制されることが証明された。

本発明は、医薬品に応用できる。

Claims (4)

1. １）化学式（１）に表されるルリコナゾールと、
   ２−１）ベンジルアルコール若しくはＮ−メチル−２−ピロリドンを含まず、アジピン酸ジイソプロピルと、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコールから選択される１種又は２種以上との組み合わせ、又は、２−２）メチルエチルケトンと、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドンから選択される１種又は２種以上との組み合わせ、
   とを含有するものを製剤候補とし、該製剤候補を、苛酷条件(６０℃３週間)又は加速条件（４０℃６ヶ月）で保存試験を行い、化学式（２）に表されるアミド体の量を以下の条件によるＨＰＬＣで測定し、該アミド体の量が、ルリコナゾールの仕込み量の０．２質量％以下であるものを医薬組成物として選択する工程を含む、
   ６０℃３週間又は４０℃６ヶ月の保存後において、化学式（２）に表されるアミド体の含有量が、ルリコナゾールの仕込み量に対して０．２質量％以下であることを特徴とする、医薬組成物の製造方法：
   ＨＰＬＣ条件：カラム；ＯＤＳ−２ ４．６×１５０ｍｍ、カラム温度；４０℃、移動相；０．１５％１−ウンデカンスルホン酸ナトリウム混液（水／アセトニトリル／酢酸（１００）（５０：４９：１、ｖ／ｖ／ｖ））溶液、流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検知；２９５ｎｍ。
   
2. 前記医薬組成物は、液剤またはクリーム剤であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
3. アジピン酸ジイソプロピルからなる、
   １）化学式（１）に表されるルリコナゾールと、２）ベンジルアルコール若しくはＮ−メチル−２−ピロリドンを含まず、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコールから選択される１種又は２種以上を含む組成物用の、６０℃３週間又は４０℃６ヶ月の保存条件下での、化学式（１）に表されるルリコナゾールの化学式（２）に表されるアミド体への変換抑制剤。
   
4. メチルエチルケトンからなる、
   １）化学式（１）に表されるルリコナゾールと、２）１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドンから選択される１種又は２種以上を含む組成物用の、６０℃３週間又は４０℃６ヶ月の保存条件下での、化学式（１）に表されるルリコナゾールの化学式（２）に表されるアミド体への変換抑制剤。