JP6925275B2

JP6925275B2 - 皮膚用の医薬組成物

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Publication number: JP6925275B2
Application number: JP2017545806A
Authority: JP
Inventors: 亮赤松; 史紀鳴海; 雅崇藤川
Original assignee: Maruho Co Ltd
Current assignee: Maruho Co Ltd
Priority date: 2015-10-21
Filing date: 2016-10-21
Publication date: 2021-08-25
Anticipated expiration: 2036-10-21
Also published as: WO2017069230A1; WO2017068673A1; JPWO2017069230A1

Description

本発明は、尋常性ざ瘡の治療に有用な皮膚用の医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、過酸化ベンゾイルを含む皮膚用の医薬組成物に関する。

尋常性ざ瘡は、一般に「にきび」といわれる皮膚疾患であり、顔面を好発部位とすることから整容的な側面でQOLを大きく低下させるため、医薬品等によるセルフケアが行われているが、満足のいくものとは言えない。過酸化ベンゾイルは1960年代から多くの国で尋常性ざ瘡の治療に使用され、例えば特許文献1や特許文献2に各種組成物が開示されている。

特許文献１には、水と水混和性有機溶媒と過酸化ベンゾイルを含有する、皮膚に局所塗布する水溶性製剤が開示されている。特許文献１の実施例１には水混和性有機溶媒としてプロピレングリコールを5重量%、ゲル化剤としてカルボキシビニルポリマーを1.75重量%含有する水溶性ゲル製剤が開示されている。

また、特許文献２には、パッドと、不溶性の皮膚科学的に活性な成分を含有する液体組成物を含んでなるデリバリーシステムについて開示されている。特許文献２の液体組成物Ｉ〜ＶＩＩには、グリセリン96%を6重量%、カルボキシビニルポリマーを0.3重量%、エデト酸ナトリウムを0.5重量%、その他の添加物を含有する液体組成物が開示されている。

特表2011−522820号公報特表2007−520436号公報

過酸化ベンゾイルを有効成分として含有する製剤であって、高温保管時においても分離やダマ化等の性状変化をきたさない医薬水性ゲル剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、製剤中にキレート剤を添加することで、高温保管時の性状変化を著しく抑制することができることを見出し、本発明を完成するに至った。さらには、製剤中のカルボキシビニルポリマーの含有率を調整することで主薬安定性に優れた医薬水性ゲル剤を提供できる。

すなわち、本発明は、次の（1）〜（13）に関する。
（1）有効成分として過酸化ベンゾイルのみを含有する医薬水性ゲル剤において
（a）2〜3.5重量%の過酸化ベンゾイル
（b）0.4〜1.6重量%のカルボキシビニルポリマー
（c）キレート剤
を含有することを特徴とする医薬水性ゲル剤。
（2）前記キレート剤(c)が、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リンゴ酸、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムからなる群から選択される１種または２種以上のキレート剤である、上記1に記載の医薬水性ゲル剤。
（3）前記キレート剤(c)が、エデト酸ナトリウムである、上記1または2に記載の医薬水性ゲル剤。
（4）前記カルボキシビニルポリマー(b)を0.6〜1.5重量%含有する、上記1〜3のいずれかに記載の医薬水性ゲル剤。
（5）前記カルボキシビニルポリマー(b)を0.6〜1.3重量%含有する、上記1〜3のいずれかに記載の医薬水性ゲル剤。
（6）ポリオールを0.4〜10重量%含有する、上記1〜5のいずれかに記載の医薬水性ゲル剤。
（7）ポリオールを0.4〜7重量%含有する、上記1〜5のいずれかに記載の医薬水性ゲル剤。
（8）ポリオールを0.4〜5重量%含有する、上記1〜5のいずれかに記載の医薬水性ゲル剤。
（9）前記ポリオールが、グリセリンを含まない、上記1〜8のいずれかに記載の医薬水性ゲル剤。
（10）前記ポリオールが、プロピレングリコールである、上記1〜8のいずれかに記載の医薬水性ゲル剤。
（11）界面活性剤を含まない、または0.2重量%未満含む、上記1〜10のいずれかに記載の医薬水性ゲル剤。
（12）有効成分として過酸化ベンゾイルのみを含有する医薬水性ゲル剤において
（a）2〜3.5重量%の過酸化ベンゾイル
（b）0.4〜1.6重量%のカルボキシビニルポリマー
（c）キレート剤
（d）ポリオール
を含有し、60℃,2週間保存品の△BAが14%以下であることを特徴とする医薬水性ゲル剤。
（13）有効成分として過酸化ベンゾイルのみを含有する医薬水性ゲル剤において
（a）2〜3.5重量%の過酸化ベンゾイル
（b）0.4〜1重量%のカルボキシビニルポリマー
（c）キレート剤
（d）0.4〜2重量%のポリオール
を含有することを特徴とする医薬水性ゲル剤。

本発明に係る医薬水性ゲル剤は、キレート剤の作用により、製剤の性状変化が抑制され、また、カルボキシビニルポリマーの含有率を調整することによって製剤中の主薬安定性に優れる。

5重量%のプロピレングリコールを含む組成物を50℃で4週間保存した際の、当該組成物のカルボキシビニルポリマー含有率と△BAとの関係を示す。縦軸は△BA(重量%)、横軸はカルボキシビニルポリマー含有率(重量%)を示す。 0.8重量%のカルボキシビニルポリマーを含む組成物を50℃で4週間保存した際の、当該組成物のプロピレングリコール含有率と△BAとの関係を示す。縦軸は△BA(重量%)、横軸はプロピレングリコール含有率(重量%)を示す。

本発明に係る組成物は、過酸化ベンゾイルを有効成分として含有する医薬水性ゲル剤である。過酸化ベンゾイルは、水酸化ナトリウム溶液に過酸化水素水を添加して過酸化ナトリウム溶液を得、これに塩化ベンゾイルを添加して調製できる。過酸化ベンゾイル(a)の含有率は、2〜3.5重量%が好ましく、2.3〜2.7重量%がより好ましく、2.5重量%が特に好ましい。なお、含有率とは、本発明の組成物の全重量に対する各成分の重量の割合を意味する。

有効成分として含有する過酸化ベンゾイルは、金属酸化物層で被覆されていないことが好ましい。金属酸化物は接触性皮膚炎を生じ得るからである。
また、ざ瘡治療剤であるアダパレンなどのナフトエ酸化合物は、皮膚への投与により皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症等が生じる事が知られており、本発明に係る組成物は、有効成分としてアダパレンなどのナフトエ酸化合物を含まず、過酸化ベンゾイルのみを含有することが好ましい。

本発明で使用されるカルボキシビニルポリマー(b)は、従来から医薬品等における増粘剤として用いられているものでよい。カルボキシビニルポリマーは「医薬品添加物規格」に適合する添加物として、各種メーカーより入手が可能である。
カルボキシビニルポリマーは、他の増粘剤と比して、増粘作用が高いため、ゲル化剤として有用であり、かつ、塗布後の使用感に優れている。

本発明におけるカルボキシビニルポリマー(b)の含有率の上限値は、2.2重量%が適当で、2重量%が好ましく、1.8重量%がより好ましく、1.6重量%がさらに好ましく、1.3重量%が特に好ましく、0.9重量%が最も好ましい。また、下限値は、0.4重量%が適当で、0.5重量%が好ましく、0.6重量%がより好ましく、0.7重量%がさらに好ましく、0.8重量%が特に好ましい。

本発明のキレート剤(c)は、以下に限定されるものではないが、キレート剤の好ましい例としては、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リンゴ酸、クエン酸、およびクエン酸ナトリウム等が挙げられる。キレート剤の含有率は0.01〜0.5重量%が好ましく、0.02〜0.4重量%がより好ましく、0.05〜0.4重量%が特に好ましい。最も好ましくは0.05〜0.2重量%である。これらキレート剤は単独で使用しても、2種以上を組み合わせて使用してもよい。これらキレート剤は「日本薬局方」、「医薬品添加物規格」、「医薬部外品原料規格」、「食品添加物公定書」のいずれかに適合する添加物として、各種メーカーより入手が可能である。

本明細書で使用する場合、「医薬水性ゲル剤」という用語は、日本薬局方(JP16)の製剤総則に記載の水性ゲル剤を意味する。本発明に係る医薬水性ゲル剤は、水の含有率は80〜97重量%が好ましく、90〜97重量%が特に好ましい。

本発明に係る医薬水性ゲル剤は、水溶性成分としてポリオールを含むことが好ましい。ポリオールの添加により、過酸化ベンゾイルのゲル基剤への濡れ性が向上し、過酸化ベンゾイルの凝集や沈降が抑制される。本明細書で使用する場合、「ポリオール」という用語は、「多価アルコール」と同義であり、１を超えるヒドロキシル基を含有するアルコールを指す。本発明に係る組成物に用いられるポリオールは、以下に限定されるものではないが、ポリオールの好ましい例としては、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール、およびヘキシレングリコール等が挙げられる。特に好ましいポリオールはプロピレングリコールである。プロピレングリコールはポリオールの中で過酸化ベンゾイルの溶解度が最も低く、溶解した過酸化ベンゾイルの安定性も最も良好であるため、主薬安定性に有利であるからである。

当該ポリオールの含有率の上限値は、10重量%が適当で、8重量%が好ましく、6重量%がより好ましく、4重量%がさらに好ましく、3.7重量%が特に好ましく、3重量%が最も好ましい。また、下限値は、0.4重量%が適当で、0.6重量%が好ましく、0.7重量%がより好ましく、0.8重量%がさらに好ましく、0.9重量%が特に好ましく、1重量%が最も好ましい。これらポリオールは「日本薬局方」、「医薬品添加物規格」、「医薬部外品原料規格」のいずれかに適合する添加物として、各種メーカーより入手が可能である。

本発明に係る組成物は、pH調節剤を0.1〜1重量%含むことが好ましい。本発明に係る組成物に用いられるpH調節剤は、以下に限定されるものではないが、pH調節剤の好ましい例として水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等からなる群より選択されるpH調節剤が挙げられる。これらpH調節剤は「日本薬局方」、「医薬品添加物規格」、「医薬部外品原料規格」、「食品添加物公定書」のいずれかに適合する添加物として、各種メーカーより入手が可能である。本発明に係る組成物のpHは4〜11が好ましく、4〜8がより好ましく、4.5〜6.5が特に好ましい。

本発明に係る医薬水性ゲル剤は、界面活性剤を含まないことが好ましい。界面活性剤に起因する皮膚刺激性等が生じないからである。界面活性剤は、0.2重量%未満が好ましく、0.1重量%未満がより好ましく、0.05重量%未満が特に好ましい。最も好ましくは、組成物中に界面活性剤をまったく含まない。

また、本発明に係る医薬水性ゲル剤は、グリセリンを含まないことが好ましい。グリセリンは、資化性（微生物が、ある物質を栄養源として利用し、増殖できる性質）に富み、グリセリンを含まない資化性に乏しい皮膚用組成物が尋常性ざ瘡に治療には有利であるからである。

さらに、本発明に係る医薬水性ゲル剤は、ポリビニルピロリドンなどの皮膜形成剤を含まないことが好ましい。ポリビニルピロリドンを含むゲル剤は、皮膚に塗布後、乾燥するとべたつきを生じる。本発明の組成物には皮膜形成作用はなく、塗布後のつっぱり感やべたつきのない、良好な使用感を有する。

本発明に係る医薬水性ゲル剤は外用製剤として提供され、好ましくは1日1〜数回患部を洗浄後、適量を患部に塗布する。

また、本発明に係る医薬水性ゲル剤は、皮膚用外用剤に一般的に使用される添加剤を含むことができる。このような添加剤の例として、抗酸化剤（アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、酢酸トコフェロール等）、安定化剤（l-メントール等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル等）、着色剤（酸化チタン等）などが挙げられる。添加物の総量は5重量%以下が好ましく、3重量%以下がより好ましく、2重量%以下が特に好ましい。

なお、先行する段落において、本発明の組成物で使用できる必須成分および任意成分の化合物名を記載してきたが、本発明の組成物には、これらを任意に組み合わせて得られる組成物が含まれ、且つ、必須成分および任意成分について記載した重量%や重量比を任意に組み合わせて得られる組成物も含まれる。また、数値範囲が複数記載されている場合、各数値範囲の上限値または下限値も任意に組み合わせ可能である。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

過酸化ベンゾイルを含む医薬水性ゲル剤であって、製剤の性状変化が生じず、且つ、製剤中の主薬安定性に優れた医薬水性ゲル剤を開発することを目的として組成物を調製した。
まずは、製剤の性状変化を抑制するための方策について検討を行った。
表１および表２に、本発明に係る組成物の例を示す。

＜ダマ化の有無＞＋：ダマ化を認めた。−：ダマ化を認めなかった。※：分離を生じたため評価不能。
＜分離の有無＞＋：分離を認めた。 −：分離を認めなかった。

表１および表２の各組成物の調製手順および性状変化の確認方法を以下に示す。
（組成物の調製）
水にエデト酸ナトリウムを加えて溶解させ、次にカルボキシビニルポリマーを膨潤させてゲル相とした。別に、水及びプロピレングリコールに過酸化ベンゾイルを分散させて主薬相とした。ゲル相に主薬相を投入して混合し、これにpH調節剤の水溶液を加えて混合し、均一に製した。
（組成物の性状変化の確認）
試料1gを、白紙上に置いた時計皿にとり、ダマの生成の有無を目視及び感触により評価した。

表１および表２に示したように、組成物No.5、8および11について50℃で2週間保存した場合、ダマ化が生じたが、それぞれエデト酸ナトリウムを添加した組成物No.6、7、9、10および12についてはダマ化が生じなかった。鋭意検討の結果、驚くべきことに性状変化（ダマ化）を抑えるのにエデト酸ナトリウムが効果を奏することが明らかとなった。

表１および表２に示したように、組成物No.1、3および5について50℃で4週間保存した場合、性状変化（分離）が起こり、一方、それぞれエデト酸ナトリウムを添加した組成物No.2、4、6および7について性状変化（分離）は起こらなかった。ここで分離とは無色澄明液と白色沈殿を呈する状態を指す。驚くべきことに、ダマ化抑制に効果を奏したエデト酸ナトリウムが、性状変化（分離）についても抑制できることが明らかとなった。
すなわち、エデト酸ナトリウムの作用により、性状変化（ダマ化）を抑制でき、さらには性状変化（分離）を抑制できることが明らかとなった。

次に、性状変化（ダマ化・分離）の抑制効果を示した、エデト酸ナトリウムを添加した組成物について、カルボキシビニルポリマー並びにプロピレングリコールの含有率を変化させ、主薬安定性に及ぼす影響について検討を行った。主薬安定性については、有効成分の分解生成物である安息香酸（以下、BAとも称する）の増加量を指標とした。

表３〜７の各組成物の調製手順および組成物中の安息香酸の定量法を以下に示す。
（組成物の調製）
表１および表２の各組成物の調製手順に従い調製を行った。
（組成物中の安息香酸の定量法）
試料0.45gを量り、アセトニトリル25mLを加えて分散抽出した。次にアセトニトリルを加えて50mLとした。この液10μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、以下の式に従い、安息香酸の量を算出した。
＜試験条件＞
検出器：紫外吸光光度計（235nm）
カラム：内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に5μm液体クロマトグラフィー用
オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：25℃付近の一定温度
移動相：アセトニトリル／水／酢酸（100）混液（550:450:1）
流量：過酸化ベンゾイルの保持時間が約10分となるように調整した。
安息香酸の量(%)＝（（安息香酸のピーク面積×RF）／（過酸化ベンゾイルのピーク面積＋安息香酸のピーク面積×RF））×100（RF：感度係数1.67）

組成物を50℃又は60℃に設定した恒温（恒湿）器に一定期間保管した後の製剤中の安息香酸量(重量%)を定量し、開始時の製剤中の安息香酸量(重量%)との差△BA(重量%)を求めた。すなわち、△BA(重量%)が小さい程、製剤中の主薬安定性が良いと判断した。
製剤中の主薬安定性の指標である△BA(重量%)については、60℃,2週間保存品の△BA(重量%)が14%以下が好ましく、13%以下がより好ましく、12%以下がさらに好ましい。また、50℃,4週間保存品の△BA(重量%)が8%以下が好ましく、7.5%以下がより好ましく、7%以下がさらに好ましい。

図１は、5重量%のプロピレングリコールを含む組成物におけるカルボキシビニルポリマー含有率（横軸）と△BA（縦軸）との相関を表している。50℃,4週間保存品について、組成物中のカルボキシビニルポリマーの含有率が低下するにしたがって△BAの値が小さくなる、すなわち製剤中の主薬安定性が向上する傾向が認められた。

カルボキシビニルポリマーの含有率を低減させると、経時的に粘度が低下するため、初期粘度が低いと、ゲル状からローション状に性状変化を生じるため、通常はカルボキシビニルポリマーの含有率を低減させることには消極的である。

図２は、0.8重量%のカルボキシビニルポリマーを含む組成物におけるプロピレングリコール含有率（横軸）と△BA（縦軸）との相関を表している。50℃,4週間保存品について、組成物中のプロピレングリコールの含有率が低下するにしたがって△BAの値が小さくなる、すなわち製剤中の主薬安定性が向上する傾向が認められた。

プロピレングリコールの含有率を低減させると、過酸化ベンゾイルのゲル基剤への濡れ性が低下し、過酸化ベンゾイルの凝集や沈降を生じるため、通常はプロピレングリコールの含有率を低減させることには消極的である。例えば、特許第5784619号には、過酸化ベンゾイルを含む粉末を湿潤させるための方法が開示されており、水中で約9重量%のプロピレングリコールの濃度が過酸化ベンゾイル粉末の湿潤を提供するのに十分であることが示されている。

表８は、カルボキシビニルポリマーの含有率を縦軸に、プロピレングリコールの含有率を横軸にして、組成物No.13〜30の50℃,4週間保存品並びに60℃,2週間保存品の△BA（それぞれ上段及び下段）を表している。
組成物中の過酸化ベンゾイルは非常に分解されやすいが、カルボキシビニルポリマーの含有率を調整すること、さらには、プロピレングリコールの含有率を調整することで、主薬安定性に優れたゲル剤を提供することができた。

上記実施例の結果から、エデト酸ナトリウムを添加することで、性状変化（ダマ化・分離）を抑制することができ、且つ、カルボキシビニルポリマーの含有率を調整すること、さらには、プロピレングリコールの含有率を調整することで、主薬安定性に優れたゲル剤を提供できることが分かった。

本発明に係る過酸化ベンゾイルを有効成分として含む医薬水性ゲル剤は、高温保存下においても性状変化を生じず、且つ、製剤中の優れた主薬安定性を実現することができる。

Claims

有効成分として過酸化ベンゾイルのみを含有する医薬水性ゲル剤において
（ａ）２〜３．５重量％の過酸化ベンゾイル
（ｂ）０．４〜１．６重量％のカルボキシビニルポリマー
（ｃ）キレート剤
（ｄ）０．４〜１０重量％の、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール、およびヘキシレングリコールから選択される少なくとも１つ
を含有し、
前記過酸化ベンゾイルが金属酸化物層で被覆されていないことを特徴とする医薬水性ゲル剤。
前記キレート剤（ｃ）が、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リンゴ酸、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムからなる群から選択される１種または２種以上のキレート剤である、請求項１に記載の医薬水性ゲル剤。
前記キレート剤（ｃ）が、エデト酸ナトリウムである、請求項１または２に記載の医薬水性ゲル剤。
前記カルボキシビニルポリマー（ｂ）を０．６〜１．５重量％含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬水性ゲル剤。
前記カルボキシビニルポリマー（ｂ）を０．６〜１．３重量％含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬水性ゲル剤。
前記プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール、およびヘキシレングリコールから選択される少なくとも１つ（ｄ）を０．４〜７重量％含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬水性ゲル剤。
前記プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール、およびヘキシレングリコールから選択される少なくとも１つ（ｄ）を０．４〜５重量％含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬水性ゲル剤。
界面活性剤を含まない、または０．２重量％未満含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬水性ゲル剤。
６０℃、２週間保存品の△ＢＡが１４％以下である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬水性ゲル剤。
有効成分として過酸化ベンゾイルのみを含有する医薬水性ゲル剤において
（ａ）２〜３．５重量％の過酸化ベンゾイル
（ｂ）０．４〜１重量％のカルボキシビニルポリマー
（ｃ）キレート剤
（ｄ）０．４〜２重量％の、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール、およびヘキシレングリコールから選択される少なくとも１つ
を含有し、
前記過酸化ベンゾイルが金属酸化物層で被覆されていないことを特徴とする医薬水性ゲル剤。