CN104619320A - 含有卢立康唑的药物组合物 - Google Patents

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小林浩一
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Nihon Nohyaku Co Ltd
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Pola Pharma Inc
Nihon Nohyaku Co Ltd
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Abstract

本申请提供了控制与含有卢立康唑的药物组合物相关的所形成的酰胺形式的形成量的方法。本申请披露了药物组合物，其含有1)卢立康唑，和2)选自以下的一种组分或两种或更多种组分：羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉药、抗组胺剂和基于POE的非离子型表面活性剂；其中在60℃储存3周或在40℃储存6个月后，卢立康唑的酰胺衍生物的含量相对于卢立康唑的加入量按质量计不超过0.2％。

Description

含有卢立康唑的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物。具体而言，本发明涉及含有卢立康唑(luliconazole)的药物组合物，其中卢立康唑类似物的生成或形成受到了抑制。
背景技术
卢立康唑为抗真菌剂，其在对真菌的作用方面是出色的。目前，卢立康唑被广泛用作用于脚癣或体癣的药物或药品，并且其也将被应用于甲癣。关于卢立康唑的药物制剂(药品制剂)，已知应该解决的问题是卢立康唑被转化为立体异构体，如SE异构体和Z异构体，以及施用后立即引起卢立康唑的结晶(参见例如，专利文件1至6)。
现有技术文件
专利文件：
专利文件1：WO2007/102241；
专利文件2：WO2007/102242；
专利文件3：WO2007/102243；
专利文件4：WO2009/031642；
专利文件5：WO2009/031643；
专利文件6：WO2009/031644。
发明内容
技术问题
在对该物质的剂型制剂作进一步研究时揭示，在该物质的开发过程中未知的类似物在进行药物制剂相关的储存试验时在储存期间偶然出现，所述储存试验在严格条件下(在60℃进行储存试验3周)或在加速条件下(在40℃进行储存试验6个月)进行。目前，已经揭示，这种类似物最初未包含在活性成分中，并且所述类似物是在制备药物制剂且使其进行储存试验时首次生成或形成的。这种类似物的生成或形成情况根据所选择的溶剂类型而不同。作为结构确认的结果，已经揭示，所述类似物是卢立康唑的氰基被水解并转化为酰胺基团的酰胺形式。如上所述，卢立康唑的酰胺形式并不是得自活性成分。因此，卢立康唑的酰胺形式是在制备药物制剂时通过偶然加入易于促进酰胺形式的形成的组分并且在进行加速试验或严格试验时首次生成或形成的。因此，肯定的是，在本发明之前，含有卢立康唑的酰胺形式的卢立康唑药物制剂在世界上是不存在的。
在卢立康唑的开发过程中，由化学式(2)表示的酰胺衍生物完全是未知的。也完全未知的是，该物质的存在或不存在是与针对所述药物制剂进行溶剂选择有关的重要指标。此外，由化学式(2)表示的酰胺衍生物是尚未在任何文献中描述的新的物质。一般而言，已知的是腈会通过酸或碱与水发生加成反应，将腈转化为酰胺。因此，认为如上所述的物质是通过水与卢立康唑中氰基加成形成的。然而，在一般情况下很难推测所述的化合物是在储存条件下依赖于溶剂类型而生成或形成的。也完全未知并且也不可能预测的是，如上所述的酰胺形式的生成可通过将不是酸性或碱性的任何组分组合来避免。此外，氰基和以下物质之间的关系也是完全未知的：肉豆蔻酸异丙酯、中链脂肪酸甘油三酯、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、丙酮、甲基乙基酮、POE脂肪酸酯、POE烷基(链烯基)醚、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯、POE氢化蓖麻油、二元酸酯、羟基亚乙基二膦酸和水杨酸乙二醇酯。在本发明之前，对所述的示例性情况(即酰胺形式的生成或形成依赖于所用的溶剂类型而被促进或抑制)几乎是未知的。
在其中与外用制剂相关的每日给药总量不超过1g的外用卢立康唑制剂的情形中，由药事法确定是否之后需要进行随访(跟踪)调查，这取决于类似物的形成量是否高于0.2％或不超过0.2％。根据这一事实，极其显著的是，作为施用物(application items)的类似物的数目可通过将任何具体的类似物物质的形成量抑制到不超过0.2％来减少。不夸张的说，正在等待所述方法的出现。此外，关于含有卢立康唑的外用制剂，确认的是，其中在60℃储存3周的严格条件下所述酰胺形式的形成量相对于活性成分不超过0.2％的药物制剂(即使所述药物制剂含有促进所述酰胺形式形成的任何组分或成分)作为卢立康唑的药物制剂是有用的药物制剂。
化学式(1)：卢立康唑
化学式(2)：酰胺形式
本发明是在如上所述的情况下形成的，其目的是提供控制酰胺形式的形成量的手段，所述酰胺形式是依赖于制剂组分的组合偶然生成或形成的，换言之，本发明的目的是提供用于稳定卢立康唑的氰基的方法。
问题的解决
考虑到前面的情况，本发明的发明人不断进行了刻苦的研究和努力，为的是寻求控制酰胺形式的形成量的方法，所述酰胺形式是依赖于制剂组分的组合偶然生成或形成的。因此，已发现所述作用存在于选自下列的组分中：羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉药、抗组胺剂和基于POE的非离子型表面活性剂。因此完成了本发明。换言之，本发明如下：
<1>药物组合物，其含有：1)由化学式(1)表示的卢立康唑，和；2)选自以下的一种组分或两种或更多种组分：羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉药、抗组胺剂，以及基于POE的非离子型表面活性剂，其中：
在60℃储存3周或在40℃储存6个月后，由化学式(2)表示的酰胺形式的含量相对于卢立康唑的加入量按质量计不超过0.2％：
化学式(1)：卢立康唑
化学式(2)：酰胺形式
<2>如<1>中定义的药物组合物，其中选自羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉药、抗组胺剂和基于POE的非离子型表面活性剂的所述组分，选自下组(A)：
(A)
羧酸及其衍生物，选自：肉豆蔻酸异丙酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、中链脂肪酸甘油三酯、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、二元酸酯和水杨酸乙二醇酯；
酮，选自：丙酮和甲基乙基酮；
磷酸及其衍生物，选自：羟基亚乙基二膦酸；
局部麻醉药，选自：利多卡因及其盐；
抗组胺剂，选自：苯海拉明及其盐；
基于POE的非离子型表面活性剂，选自：POE脂肪酸酯、POE烷基(链烯基)醚、POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯和POE氢化蓖麻油。
<3>如<1>或<2>中定义的药物组合物，进一步含有选自以下的一种组分或两种或更多种组分：多元醇；中链、长链或环状的一元醇；以及吡咯烷酮及其衍生物。
<4>如<3>中定义的药物组合物，其中多元醇；中链、长链或环状的一元醇；以及吡咯烷酮及其衍生物选自下组(B)：
(B)
多元醇，选自：1,3-丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇和甘油；
中链、长链或环状的一元醇，选自：苄醇、油醇和异硬脂醇；
吡咯烷酮及其衍生物，选自：吡咯烷酮及其衍生物。
<5>药物组合物，其含有1)由化学式(1)表示的卢立康唑，和2)按质量计少于1％的选自以下的一种组分或两种或更多种组分：多元醇；中链、长链或环状的一元醇；以及吡咯烷酮及其衍生物，其中：
在60℃储存3周或在40℃储存6个月后，由化学式(2)表示的酰胺形式的含量相对于卢立康唑的加入量按质量计不超过0.2％：
化学式(1)：卢立康唑
化学式(2)：酰胺形式
<6>如<5>中定义的药物组合物，其中选自多元醇；中链、长链或环状的一元醇；以及吡咯烷酮及其衍生物的一种组分或两种或更多种组分选自下组(B)：
(B)
多元醇，选自：1,3-丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇和甘油；
中链、长链或环状的一元醇，选自：苄醇、油醇和异硬脂醇；
吡咯烷酮及其衍生物，选自：吡咯烷酮及其衍生物。
<7>如<1>至<6>中任一项定义的药物组合物，其中所述药物组合物为液体剂或乳膏剂。
<8>用于抑制由化学式(1)表示的卢立康唑在60℃储存3周或在40℃储存6个月的储存条件下转化为由化学式(2)表示的酰胺形式的转化抑制剂(conversion-suppressing agent)，所述转化抑制剂由选自以下的一种组分或两种或更多种组分组成：羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉药、抗组胺剂，以及基于POE的非离子型表面活性剂：
化学式(1)：卢立康唑
化学式(2)：酰胺形式
<9>用于生产含有卢立康唑作为主药的药物组合物的方法，所述方法包括:
如下制备药物制剂的步骤：使1)由化学式(1)表示的卢立康唑与2)和3)含在一起，所述2)为选自以下的一种组分或两种或更多种组分：羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉药、抗组胺剂和基于POE的非离子型表面活性剂，以及所述3)为选自以下的一种组分或两种或更多种组分：多元醇；中链、长链或环状的一元醇；以及吡咯烷酮及其衍生物；以及
通过在严格条件下(在60℃储存3周)或在加速条件下(在40℃储存6个月)进行储存试验确认酰胺形式的量相对于卢立康唑的加入量按质量计不超过0.2％的步骤：
化学式(1)：卢立康唑
化学式(2)：酰胺形式
<10>通过如<9>中定义的方法生产的包含卢立康唑作为主药的药物组合物。
发明的有利效果
根据本发明，可提供控制酰胺形式的形成量的手段，所述酰胺形式是依赖于制剂组分的组合偶然生成或形成的。
具体实施方式的描述
<1>本发明的药物组合物
本发明的药物组合物是含有卢立康唑的药物组合物，其在于这样的药物制剂，即在生产过程或储存过程中从卢立康唑生成或形成的酰胺形式(化学式(2))的形成量受到抑制。具体地，本发明的药物组合物具有以下特征。在60℃储存3周或在40℃的储存条件下储存6个月后，酰胺形式的形成量相对于卢立康唑的加入量(共混量)按质量计不超过0.2％。换言之，在其中卢立康唑的含量按质量计为1％的药物制剂的情形中，酰胺形式的形成量相对于药物制剂的总量按质量计不超过0.002％。更优选地，在其中卢立康唑的含量按质量计为1％的药物制剂的情形中，相对于药物制剂，酰胺形式的形成量按质量计不超过0.1％，以及酰胺形式的形成量按质量计不超过0.001％。
本发明的药物组合物中，卢立康唑的优选含量为按质量计0.1至20％。卢立康唑的含量更优选为按质量计0.5至15％，以及更优选的按质量计1至10％。
本发明的药物组合物优选通过供外用的制剂来举例说明，包括例如，液体剂、乳膏剂、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂和软膏剂。为了制备具有如上所述特性的药物组合物，优选举例说明以下操作。换言之，从用于制备所述药物制剂的组分中区别或甄别出易于形成或生成所述酰胺形式的组分和抑制所述酰胺形式的生成或形成的组分，并对它们进行选择并分组。当易于形成或生成所述酰胺形式的至少一种组分用作药物制剂组分时，对所述药物制剂进行设计从而包含抑制所述酰胺形式的生成或形成的组分。
优选的是，积极主动地包含抑制所述酰胺形式的形成的组分。从这样一种观点看来，本发明的药物组合物含有抑制所述酰胺形式的生成或形成且选自羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉药、抗组胺剂以及基于POE的非离子型表面活性剂的组分作为必要组分。可含有选自其中的一种组分或两种或更多种组分。
易于生成或形成所述酰胺形式的组分的实例为多元醇、中链、长链或环状的一元醇，以及吡咯烷酮及其衍生物。当含有如上所述的组分时，优选的是，同时含有几乎不生成或形成如上所述的酰胺形式的组分。可含有选自其中的一种组分或两种或更多种组分。
在通过组合如上所述的组分获得的药物组合物形式的药物制剂中，如果确认在40℃储存6个月或在60℃的储存条件下储存3周后，酰胺形式的形成量相对于卢立康唑的加入量按质量计不超过2％，即卢立康唑的含量相对于药物制剂的总量按质量计为1％且所述形成量按质量计不超过0.002％，则所涉及的药物制剂为本发明的药物组合物。本发明的发明人确认的结果是，在60℃储存3周的储存条件和在40℃储存6个月的储存条件在许多方面彼此大大地相互关联，并且可使用这两种条件的任何一种。换言之，就在60℃储存3周的储存条件和在40℃储存6个月的储存条件所得结果而言，所述结果中的一种可以解释为另一种结果。然而，优选的是采用在60℃储存3周的条件，因为可在短的时间段内进行评价。
含有卢立康唑作为主药的本发明的药物组合物可如下产生：使由化学式(1)表示的卢立康唑与选自羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉药、抗组胺剂以及基于POE的非离子型表面活性剂的一种组分或两种或更多种组分包含在一起来制备药物制剂；然后在严格条件下(在60℃储存3周)或在加速条件下(在40℃储存6个月)进行储存试验以确认酰胺形式的量按质量计不超过卢立康唑的加入量的0.2％。此外，当药物组合物含有选自多元醇、中链、长链或环状的一元醇，以及吡咯烷酮及其衍生物的一种组分或两种或更多种组分时，所述药物组合物也可通过与如上所述的制备药物制剂相同的方式来产生，然后在严格条件下(在60℃储存3周)或在加速条件下(在40℃储存6个月)进行储存试验以确认酰胺形式的量按质量计不超过卢立康唑的加入量的0.2％。
当产生如上所述的酰胺形式时，所述产生可通过在金属催化剂如铜、铱、氧化铝、羟基磷灰石等存在下将卢立康唑与水一起处理来进行。或者，所述酰胺形式也可通过使酸或碱作用于在含水乙醇中的卢立康唑来获得。由此获得的酰胺形式可例如通过色谱如硅胶柱色谱、十八烷基修饰的硅胶柱色谱等或通过例如从乙酸乙酯-正己烷的混合物液体、乙醇、异丙醇等重结晶的方式来纯化。获得的酰胺形式可用作标准物质(标准参考物)，其可在根据本发明的生产含有卢立康唑作为主药的药物组合物的方法中用作卢立康唑类似物的指标。所述酰胺形式的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3,ppm):3.617(dd,1H),3.639(dd,1H),5.554(dd,1H),6.993(s,1H),7.231至7.311(m,2H),7.447至7.664(m,3H)
m.p.:238至244℃
如上所述的酰胺形式也可以通过HPLC进行检测和定量测量。在确认卢立康唑的类似物时，在许多情况下使用手性正相柱，为的是区别异构体如SE异构体和Z异构体。然而，化学式(1)表示的化合物难以在手性正相柱的洗脱条件下检测。因此，优选的是通过使用捕获阳离子的抗衡离子如烷基磺酸盐等在使用反相柱的条件下进行研究。如上所述的分析条件可优选示例如下。在这种条件下，主要的类似物如SE异构体、Z异构体等也可以与卢立康唑一起检测。下述条件是如上所述的条件中特别优选的。
柱：ODS-2 4.6x 150mm,柱温:40℃,流动相:0.15％十一烷-1-磺酸钠的混合物液体(水/乙腈/乙酸(100)(50:49:1,v/v/v))溶液,流速:1.0mL/min.,检测：295nm。
<2>用于抑制酰胺形式形成的组分
抑制酰胺形式的生成或形成的组分由选自以下的组分示例：羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉药、抗组胺剂，以及基于POE的非离子型表面活性剂。
具体地，就羧酸而言，可作为优选实例举例说明的是：羟基酸如乳酸、枸橼酸和酒石酸；脂族羧酸如甲酸、碳酸、乙酸和脂肪酸；和芳族羧酸例如苯甲酸和水杨酸。就衍生物而言，可能的是优选示例盐或酯。例如，就羧酸盐而言，可作为优选实例举例说明的是：碱金属盐如碳酸氢钠、枸橼酸二氢钠、酒石酸钠等。就羧酸酯而言，可作为优选实例举例说明的是：肉豆蔻酸异丙酯、鲸蜡基异辛酸酯、辛基十二烷基油酸酯、单硬脂酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、水杨酸乙二醇酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)，或二元羧酸酯如己二酸二异丙酯、己二酸二乙酯、癸二酸二乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯等，或甘油三酯如中链脂肪酸(碳原子的数目为8-12)甘油三酯、橄榄油、异硬脂酸甘油三酯、三乙酸甘油酯等。在它们当中，可作为优选实例举例说明的是，己二酸二异丙酯。
就酮而言，可能的是优选示例丙酮和甲基乙基酮。
就基于POE的非离子型表面活性剂而言，可能的是优选示例POE脂肪酸酯、POE烷基(链烯基)醚、POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯、POE氢化蓖麻油。
就POE脂肪酸酯而言，可作为优选实例举例说明的是，POE油酸酯、POE硬脂酸酯、POE异硬脂酸酯、POE肉豆蔻酸酯，和POE月桂酸酯。就POE烷基(链烯基)醚而言，可作为优选实例举例说明的是，二甘醇单乙醚、二甘醇二乙醚、三乙二醇单乙醚、POE月桂基醚、POE十六烷基醚、POE硬脂基醚、POE异硬脂基醚、POE油基醚，和POE二十二烷基醚。就POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯而言，例如，可作为优选实例举例说明的是：POE脱水山梨糖醇油酸酯、POE脱水山梨糖醇硬脂酸酯和POE脱水山梨糖醇异硬脂酸酯。
在基于POE的非离子型表面活性剂的情形中，所添加的聚氧乙烯基团的摩尔数优选为10-40，更优选15-30。
例如，就磷酸及其衍生物而言，可作为优选实例举例说明的是：磷酸、药学上可接受的磷酸盐和羟基亚乙基二膦酸。
就局部麻醉药而言，优选的是采用任何酰胺类型的局部麻醉药。可作为优选实例举例说明的是：利多卡因及其药学上可接受的盐。
就抗组胺剂而言，优选的是采用基于苯海拉明的抗组胺剂和基于氯苯那敏的抗组胺剂。可作为优选实例举例说明的是：苯海拉明及其药学上可接受的盐和氯苯那敏及其药学上可接受的盐。
当所包含的如上所述的抑制酰胺形式形成的组分按质量计不少于1％时，证实了有助于抑制酰胺形式的形成。因此，可作为优选实例举例说明的是其中所包含的用于抑制酰胺形式形成的组分按质量计少于不1％的情形，并且更优选的示例是其中所包含的所述组分按质量计少于不5％的情形。考虑到与所述制剂有关的物理性质的限制，优选的是包含的所述组分按质量计不超过30％，以及尤其优选的是包含的所述组分按质量计不超过15％。
<3>用于促进酰胺形式形成的组分
用于所述药物制剂的促进酰胺形式生成或形成的组分的优选示例为多元醇、中链、长链或环状的一元醇，以及吡咯烷酮及其衍生物。
就多元醇而言，可能的是示例碳原子数为3-1000的多元醇。可能的是优选示例1,3-丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇和甘油。就中链、长链或环状的醇而言，允许使用脂族醇或芳族醇。就脂族醇而言，可能的是示例碳原子数为8-30的醇。可作为优选实例举例说明的是：鲸蜡醇(十六醇)、月桂醇、油醇、异硬脂醇、十六十八醇，硬脂醇和二十二烷醇。就芳族醇而言，可作为优选实例举例说明的是：苄醇和苯乙醇。
就吡咯烷酮及其衍生物而言，可作为优选实例举例说明的是：吡咯烷酮羧酸、N-烷基-2-吡咯烷酮如N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮和N-丙基-2-吡咯烷酮。
当所包含的如上所述的组分按质量计不少于1％时，证实了有助于酰胺形式的形成。因此，当所包含的如上所述的组分按质量计不少于1％时，可作为优选实例举例说明的是用于抑制酰胺形式形成的组分被包含在一起。当所包含的如上所述的组分按质量计不少于5％时，可作为优选实例举例说明的是一起包含用于抑制酰胺形式形成的组分。即使从制剂角度考虑如上所述的组分为必要成分(necessity)，则优选的是所包含的如上所述的组分按质量计不超过至少30％，尤其优选的是所包含的如上所述的组分按质量计不超过15％。所要求的是，关于如上所述的促进酰胺形式形成的组分的含量应该尽可能降低。然而，如上所述的组分在许多情形中(例如，为了增溶活性组分或成分)对于制备药物制剂是必不可少的。在这样的情形中，必要的是，应该含有如上所述的抑制酰胺形式形成的组分。根据例如组分的类型，优选的是如上所述的抑制酰胺形式形成的组分相对于促进酰胺形式形成的组分以约至少相同的质量包含。在如上所述的组分中，通常倾向于使用苄醇，因为苄醇在增溶性能方面是极好的。然而，在卢立康唑的情形中，苄醇是形成酰胺形式的重要因素。因此，当该组分用作增溶剂时，优选的是避免同时与其他促进酰胺形式形成的组分(如十六十八醇、异硬脂醇、丙二醇等)一起使用。具体而言，并不优选的是将该组分与选自其他促进酰胺形式形成的组分中的三种或更多种组分(如异硬脂醇、十六十八醇和丙二醇的组合)组合，因为会增加形成酰胺形式的风险。在这样的情形中，优选的是将促进对酰胺形式形成进行抑制的任何组分按照与上述相同的方式组合。另一方面，促进酰胺形式形成的组分如聚乙二醇，在促进酰胺形式形成方面不具有与苄醇相比同样大的作用。因此，对该组分而言，仅出于提及的目的而过度地组合并使用酰胺形式形成-抑制剂是不必要的，例如中链脂肪酸甘油三酯、磷酸和甲基乙基酮的组合。所述的过度使用不是优选的，因为制剂的自由度会降低。此外，确认的是，其中对于在60℃储存3周的严格条件下或者在40℃储存6个月的加速条件下酰胺形式的形成量极小的任何药物制剂，特别是酰胺形式的形成量相对于卢立康唑的总共混量按质量计不超过0.1％的任何药物制剂，尽管含有如上所述的促进酰胺形式生成的组分，其也是极其有用的药物制剂，甚至在所述抑制的机理未知时也是如此。
<4>任意组分
本发明的药物组合物可含有药物组合物中通常含有的任意组分。就如上所述的任意组分而言，可作为优选实例举例说明的是：烃，包括例如，凡士林、微晶蜡，和液体石蜡；硅酮，包括例如，二甲基硅油和环甲基硅油；酯，包括例如，鲸蜡酯和日本蜡(Japan tallow)；甘油三酯，包括例如，橄榄油、牛油和椰子油；不属于必要组分的非离子表面活性剂，包括例如，硬脂酸单甘油酯、油酸单甘油酯，和POE硬脂酸单甘油酯；阴离子表面活性剂，包括例如，月桂基硫酸钠和POE月桂基硫酸钠；脂肪酸，包括例如，硬脂酸、油酸、月桂酸、棕榈酸，和肉豆蔻酸；抗氧化剂，包括例如，BHT、BHA、和生育酚；着色剂；润滑剂；和味道/气味矫正剂。本发明的药物组合物可通过以下方式生产：根据常规方法处理如上所述的组分，并根据储存试验确认酰胺形式的生成或形成是受到抑制的。
通过利用卢立康唑的特征，本发明的药物组合物优选用于治疗或治愈由任何真菌引起的疾病或防止所述疾病的恶化。由任何真菌引起的疾病的实例为脚癣如脚气(athlete’s foot)；体癣如念珠菌病和花斑癣，和；硬角蛋白部分的毛癣菌病如甲癣。尤其优选的是使用本发明的药物组合物来治疗硬角蛋白部位的疾病如甲癣，因为其效果是显著的。本发明的药物组合物的效果优选尤其在指(趾)甲上表现出来。然而，对于任何普通的皮肤真菌病也发挥着所述效果。因此，涉及皮肤真菌病并满足本发明意义的药物组合物也属于本发明的技术范围。如上所述的皮肤真菌病的实例可为脚癣和角质型中的传播性毛癣菌病(角质型表观(horny substance type appearing)例如足跟中的传播性毛癣菌病)，并且也包括在脚癣中。就如上所述的皮肤真菌病而言，优选的是将本申请应用到任何药剂或药物很难发挥效果的角质型的传播性毛癣菌病中，因为本发明的效果是显著升高的。
可适当地选择使用模式，同时考虑例如，患者的体重、年龄、性别和症状或病症。然而，在成人的情形中，优选的是在常规情形中以0.01至1g/天的量给药卢立康唑。可参考通常用于任何真菌引起的疾病的卢立康唑的使用量。
例如，在任何外用制剂的情形中，可示例的是以适当的量一天一次或几次对所述疾病部位进行施用。优选的是如上所述的治疗每天进行。具体而言，在甲癣的情况中，作为活性成分的卢立康唑(其量是任何常规药物制剂所不具有的量)可被转移至指(趾)甲。因此，甲癣可通过仅仅外部给药的方式治愈而无需历时长的时间服用任何抗真菌剂。此外，与甲癣相关的复发和再感染引起巨大的问题。然而，可通过在症状平息之后给药本发明的药物组合物1周至2周，以避免如上所述的复发和再感染。在这样的模式中，本发明的药物组合物具有预防效果。
实施例
本发明将如实施例示例的那样更详细地进行说明。然而，本发明不限于下文所述的实施例。
<实施例1>
卢立康唑的药物制剂1至4是依据以下配方进行制备的。换言之，通过加热和搅拌将制剂组分溶解，随后搅拌并冷却，得到各自具有洗剂药剂形式的药物制剂1至4。将制剂在60℃储存3周，储存后通过HPLC测量酰胺形式的含量。结果示于表1中。相应地，应该理解的是，酰胺形式的形成量根据多元醇的类型而增加。此外，应该理解的是，其中所述抑制是由己二酸二异丙酯的抑制效果引起的药物制剂4属于本发明的药物组合物。
HPLC条件：ODS-2 4.6x 150mm,柱温：40℃,流动相：0.15％十一烷-1-磺酸钠的混合物液体(水/乙腈/乙酸(100)(50:49:1,v/v/v))溶液，流速：1.0mL/min.,检测：295nm。
表1
(除了下面给出单位的外，对于没给出单位的，其单位为：g)
<实施例2>
药物制剂5至7和药物制剂36按照与实施例1中相同的方式制备。结果示于表2中。应该理解，所述酰胺形式被己二酸二异丙酯抑制。
表2
(除了下面给出单位的外，对于没给出单位的，其单位为:g)
<实施例3>
药物制剂8至11和37按照与实施例1中相同的方式制备，在60℃储存3周后测量酰胺形式的量。结果示于表3中。基本上，应该理解，多元醇和苄醇具有促进酰胺形式形成的作用或功能。应该理解的是，这些药物制剂不是本发明的药物组合物，因为其含有大量促进酰胺形式形成的组分，因此其不可能抑制酰胺形式的形成。
表3
(除了下面给出单位的外，对于没给出单位的，其单位为:g)
<实施例4>
药物制剂12和对照药物制剂1依据以下配方按照与实施例1中相同的方式制备。在60℃储存3周后获得的药物制剂12和对照药物制剂1的酰胺形式的含量相对于卢立康唑的量分别为按质量计0.02％和按质量计0.08％。应该理解，所述酰胺形式的形成(通过加入聚乙二醇400而促进)被抑制至按质量计不超过0.1％，这是由于中链脂肪酸甘油三酯和甲基乙基酮的酰胺形式形成-抑制作用。相应地，应该理解，该药物制剂属于本发明的药物组合物。
表4
                                             (％按质量计)
组分 药物制剂12 对照药物制剂1
卢立康唑 1 1
中链脂肪酸甘油三酯 10
甲基乙基酮 10 10
聚乙二醇400 20 20
无水乙醇 补足 补足
磷酸 0.1 0.1
<实施例5>
药物制剂13至16和38至40依据以下配方按照与实施例1中相同的方式制备。也测量在60℃储存3周后获得的酰胺形式的形成量。结果示于表5中。相应地，所考虑的是，酰胺形式的形成受到己二酸二异丙酯的抑制。此外，还应该理解，吡咯烷酮具有这样的倾向，即易于促进酰胺形式形成。确认的是，这些药物制剂中仅药物制剂13和药物制剂39属于本发明的药物制剂。
<实施例6>
药物制剂17至21和41依据以下配方按照与实施例1中相同的方式制备，测量酰胺形式的形成量。结果示于表6中。相应地，应该理解的是，局部麻醉药和抗组胺剂具有酰胺形式形成-抑制作用。因此，也应该理解的是，当含有促进所述酰胺形式的形成的任何组分时，所述酰胺形式的形成通过使这些组分共存而被抑制。此外，还应该理解，药物制剂20、21、41属于本发明的外用制剂。
<实施例7>
药物制剂22至30和42至44依据以下配方按照与实施例1中相同的方式制备，测量酰胺形式的形成量。结果示于表7中。应该理解，与药物制剂30相比，对于药物制剂22至29中任一种而言，所述酰胺形式的形成受到抑制。换言之，明显的是，磷酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、中链脂肪酸甘油三酯、三乙酸甘油酯、水杨酸乙二醇酯、枸橼酸三乙酯和二甘醇单乙醚经证实具有酰胺形式形成-抑制效果。然而，在60℃储存3周后酰胺形式的值按质量计超过了0.2％。因此，药物制剂22至30和42中任一种都不属于本发明的药物组合物。换言之，确认的是，本发明的酰胺形式形成-抑制剂的技术范围在这些药物制剂的情形中得到体现，但是这些药物制剂不属于本发明的药物组合物的技术范围。还确认的是，因为含有酰胺形式形成-促进剂，因此发生了所述情形。
关于药物制剂43和44的酰胺形式形成-抑制效果得到了承认，药物制剂43和44属于本发明的药物组合物。
<实施例8>
药物制剂31至38、46和47依据以下配方按照与实施例1中相同的方式制备，测量酰胺形式的形成量。结果示于表8中。应该理解以下事实。换言之，药物制剂31至38、46和47中的任一种含有促进所述酰胺形式形成的组分和抑制所述酰胺形式形成的组分，其中酰胺形式的形成量在60℃储存3周的储存条件下按质量计不超过0.2％，并且它们是本发明的药物组合物。换言之，已经证明，当根据本发明的方法当含有促进所述酰胺形式形成的组分时，通过同时含有抑制所述酰胺形式形成的组分抑制了所述酰胺形式的形成。
工业应用
本发明适用于药物。

Claims (10)

1.药物组合物，其含有1)由化学式(1)表示的卢立康唑，和2)选自以下的一种组分或两种或更多种组分：羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉药、抗组胺剂和基于POE的非离子型表面活性剂，其中：
在60℃储存3周或在40℃储存6个月后，由化学式(2)表示的酰胺形式的含量相对于卢立康唑的加入量按质量计不超过0.2％：
化学式(1)：卢立康唑
化学式(2)：酰胺形式。
2.权利要求1的药物组合物，其中选自羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉药、抗组胺剂以及基于POE的非离子型表面活性剂的组分选自下组(A)：
(A)
羧酸及其衍生物，选自：肉豆蔻酸异丙酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、中链脂肪酸甘油三酯、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、二元酸酯和水杨酸乙二醇酯；
酮，选自：丙酮和甲基乙基酮；
磷酸及其衍生物，选自：羟基亚乙基二膦酸；
局部麻醉药，选自：利多卡因及其盐；
抗组胺剂，选自：苯海拉明及其盐；
基于POE的非离子型表面活性剂，选自：POE脂肪酸酯、POE烷基(链烯基)醚、POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯和POE氢化蓖麻油。
3.权利要求1或2的药物组合物，其进一步含有选自以下的一种组分或两种或更多种组分：多元醇；中链、长链或环状的一元醇；以及吡咯烷酮及其衍生物。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述多元醇；中链、长链或环状的一元醇；以及吡咯烷酮及其衍生物选自下组(B)：
(B)
多元醇，选自：1,3-丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇和甘油；
中链、长链或环状的一元醇，选自：苄醇、油醇和异硬脂醇；
吡咯烷酮及其衍生物，选自：吡咯烷酮及其衍生物。
5.药物组合物，其含有1)由化学式(1)表示的卢立康唑，和2)按质量计少于1％的选自以下的一种组分或两种或更多种组分：多元醇；中链、长链或环状的一元醇；以及吡咯烷酮及其衍生物，其中：
在60℃储存3周或在40℃储存6个月后，由化学式(2)表示的酰胺形式的含量相对于卢立康唑的加入量按质量计不超过0.2％：
化学式(1)：卢立康唑
化学式(2)：酰胺形式。
6.权利要求5的药物组合物，其中选自多元醇；中链、长链或环状的一元醇；以及吡咯烷酮及其衍生物的一种组分或两种或更多种组分选自下组(B)：
(B)
多元醇，选自：1,3-丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇和甘油；
中链、长链或环状的一元醇，选自：苄醇、油醇和异硬脂醇；
吡咯烷酮及其衍生物，选自：吡咯烷酮及其衍生物。
7.权利要求1至6中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物为液体剂或乳膏剂。
8.用于抑制由化学式(1)表示的卢立康唑在60℃储存3周或在40℃储存6个月的储存条件下转化为由化学式(2)表示的酰胺形式的转化抑制剂，所述转化抑制剂由选自以下的一种组分或两种或更多种组分组成：羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉药、抗组胺剂和基于POE的非离子型表面活性剂：
化学式(1)：卢立康唑
化学式(2)：酰胺形式。
9.用于生产含有卢立康唑作为主药的药物组合物的方法，所述方法包括：
如下制备药物制剂的步骤：使1)由化学式(1)表示的卢立康唑与以下的2)和3)含在一起，所述2)为选自以下的一种组分或两种或更多种组分：羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉药、抗组胺剂和基于POE的非离子型表面活性剂，以及所述3)为选自以下的一种组分或两种或更多种组分：多元醇；中链、长链或环状的一元醇；以及吡咯烷酮及其衍生物；和
通过在严格条件下(在60℃储存3周)或在加速条件下(在40℃储存6个月)进行储存试验确认酰胺形式的量按质量计不超过卢立康唑的加入量的0.2％的步骤：
化学式(1)：卢立康唑
化学式(2)：酰胺形式。
10.通过如权利要求9中定义的方法生产的包含卢立康唑作为主药的药物组合物。
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