CN111295202A - 治疗甲癣的外用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供外用甲癣治疗剂，其为含有中链脂肪酸甘油三酯作为非挥发性成分的非被膜类外用甲癣治疗剂，其中指甲渗透性高，在药效及制剂性能方面优良，可适用于临床。特别地，本发明提供外用甲癣治疗剂，其包含艾氟康唑等抗真菌活性物质、挥发性成分、中链脂肪酸甘油三酯等添加剂、乳酸乙酯等渗透促进剂。本制剂能够显著提高指甲渗透性，从药效及制剂性能的观点来看，具有作为医药品的优异特性。

Description

治疗甲癣的外用制剂
技术领域
本发明涉及对甲癣有效的外用医药品制剂。
背景技术
目前，艾氟康唑(efinaconazole)、卢立康唑(luliconazole)、阿莫罗芬(amorolfine)等已经作为治疗甲癣的外用剂上市。但是，需要显示更好治疗效果的甲癣治疗剂。
治疗甲癣的外用剂与口服剂相比，具有全身性副作用和药物间相互作用小的优点。为了充分发挥药理效果，药剂需要充分浸透指甲的厚角质，并且需要对甲内、甲床的白癣菌发挥抗真菌活性(例如，参考非专利文献1)。
为了使药效成分高效地到达甲床的病灶部，制剂处方的设计极为重要。抗真菌活性物质的指甲渗透性除了与抗真菌活性物质自身的特性相关外，还会根据各处方成分的特性及其配合比例有很大的变动。因为处方成分对药效和涂敷后的质感、气味有影响，所以制剂处方的设计必须要考虑其平衡性。
外用甲癣治疗剂的制剂主要分为被膜类制剂和非被膜类制剂。
无论是被膜类制剂还是非被膜类制剂，抗真菌活性物质的指甲渗透性对临床药效的表现都极为重要。
关于被膜类制剂，形成于指甲表面的被膜常常抑制抗真菌活性物质的扩散，妨碍来自被膜的抗真菌活性物质的释放和向角质层的渗透。在这种情况下，即使向指甲重复涂敷被膜类制剂，因为之前涂敷的被膜妨碍新涂敷的被膜中的抗真菌活性物质的浸透，即使连续使用，效果也微弱。
关于非被膜类外用甲癣治疗剂，在制剂处方中，作为添加剂，需要包含患者涂敷后迅速蒸发的“挥发性成分”和残留于患部使抗真菌活性物质溶解的“非挥发性成分”。如果“非挥发性成分”的选择不适当，则会导致抗真菌活性物质从涂敷处析出，失去指甲渗透性。
中链脂肪酸甘油三酯作为医药品和食品的添加剂被广泛使用。作为用于临床的外用医药品制剂的基剂，已有使用中链脂肪酸甘油三酯的先例，例如，广泛用作液剂、软膏剂、乳剂和液体悬浮剂的基剂(例如，参照非专利文献2、非专利文献3)。
因此，中链脂肪酸甘油三酯是设计非被膜类外用甲癣治疗剂的制剂处方时，最合适的“非挥发性成分”之一。
中链脂肪酸甘油三酯作为外用剂的基剂被使用的其他例子，例如可列举专利文献1、专利文献2。
但是，在这些文献中，均未示出对于治疗甲癣有效的外用剂，更没有公开、启示提高包含抗真菌活性物质等生理活性物质和中链脂肪酸甘油三酯等非挥发性成分添加剂的外用剂的渗透性及药效的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特开2008-019197
专利文献2：国际公开2009/028495号
非专利文献
非专利文献1：指甲真菌症诊疗手册(2005)，南讲堂；109-112
非专利文献2：ASTAT(注册商标)1％乳剂Pharmaceutical Interview Forms，Maruho株式会社，2016年6月(修订版第7版)
非专利文献3：ZEFNART(注册商标)2％乳剂医药品，Pharmaceutical InterviewForms，鸟居药品株式会社2010年1月(修订版第7版)
发明内容
发明要解决的问题
鉴于以上背景，本发明的课题为，提供一种外用指甲疾患治疗剂(特别是外用甲癣治疗剂)，其为包含中链脂肪酸甘油三酯等作为非挥发性成分的非被膜类外用指甲疾患治疗剂(特别是外用甲癣治疗剂)，其中指甲渗透性、药效及制剂性能方面优良，可适用于临床。
问题解决方案
鉴于上述课题，发明者进行了锐意研究，结果发现，通过在包含抗真菌活性物质等生理活性物质和中链脂肪酸甘油三酯等非挥发性成分的处方中，进一步添加乳酸乙酯等渗透促进剂，能够得到从指甲渗透性、药效及制剂性能的观点来看，具有优异特性的作为外用指甲疾患治疗剂(特别是外用甲癣治疗剂)的制剂，从而完成了本发明。
即，本发明如下。
[1]外用剂，其为甲癣治疗剂，包含
a)抗真菌活性物质，
b)挥发性成分，
c)中链脂肪酸甘油三酯，和
d)乳酸乙酯。
[2]根据[1]所述的外用剂，其中乳酸乙酯的量是1w/w％至30w/w％。
[3]根据[1]或[2]所述的外用剂，其中乳酸乙酯的量是5w/w％至22w/w％。
[4]根据[1]至[3]中任一项所述的外用剂，其中乳酸乙酯的量是10w/w％至22w/w％。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的外用剂，其中中链脂肪酸甘油三酯的量是1w/w％至30w/w％。
[6]根据[1]至[5]任一项所述的外用剂，其中中链脂肪酸甘油三酯的量是5w/w％至22w/w％。
[7]根据[1]至[6]任一项所述的外用剂，其中中链脂肪酸甘油三酯的量是10w/w％至22w/w％。
[8]根据[1]至[7]任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质的量是1w/w％至30w/w％。
[9]根据[1]至[8]任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质的量是1w/w％至15w/w％。
[10]根据[1]至[9]任一项所述的外用剂，其中挥发性成分是乙醇。
[11]根据[10]所述的外用剂，其中乙醇的量是35w/w％至85w/w％。
[12]根据[1]至[11]任一项所述的外用剂，其中乳酸乙酯的酸值是0至0.5。
[13]根据[1]至[12]任一项所述的外用剂，进一步含有e)依地酸钠水合物。
[14]根据[13]所述的外用剂，其中依地酸钠水合物的量是0.0001w/w％至0.01w/w％。
[15]根据[1]至[14]任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是式(I)表示的化合物或其盐
[式1]
Figure BDA0002475553790000041
[16]根据[1]至[14]任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是式(II)表示的化合物或其盐
[式2]
Figure BDA0002475553790000042
[17]根据[1]至[14]任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是艾氟康唑或其盐。
[18]根据[1]至[14]任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是卢立康唑或其盐。
发明的效果
本发明能够提供外用指甲疾患治疗剂(特别是外用甲癣治疗剂)，其在指甲渗透性、药效及制剂性能方面优良，可适用于临床。
具体实施方式
下文就本说明书中出现的各用语进行说明。
“生理活性物质”是指抗真菌活性物质等用于某些病状处置的物质。
“抗真菌活性物质”是指对于甲癣的病原菌红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)和须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)等，显示出抑菌或杀菌的抗真菌活性的低分子化合物。本说明书中的“抗真菌活性物质”，只要是显示出这种抗真菌活性的化合物即可，没有特殊限制，作为优选例，例如可列举艾氟康唑(efinaconazole)、卢立康唑(luliconazole)、克霉唑(clotrimazole)、氯康唑(croconazole)、益康唑(econazole)、酮康唑(ketoconazole)、奈康唑(neticonazole)、伊曲康唑(itraconazole)等唑类抗真菌剂，特比萘芬(terbinafine)等烯丙胺类抗真菌剂，国际公开2017/047602示出的联芳化合物，国际公开2012/102404示出的2-(1H-吡唑-1-基)苯酚衍生物以及阿莫罗芬(amorolfine)等。
更优选国际公开2017/047602示出的联芳化合物或其盐，特别优选国际公开2017/047602示出的下述式(I)或(II)表示的联芳化合物或其盐，
[化3]
Figure BDA0002475553790000051
特别优选上述式(I)表示的联芳化合物(以下称为“化合物A”)或其盐。
式(I)或(II)表示的联芳化合物的盐优选在药理学上允许使用的盐。“药理学上允许使用的盐”是指只要是药理学上允许使用的盐即可，没有特殊限制，可列举盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，醋酸盐、溴酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐等有机羧酸盐，水杨酸、苯甲酸盐等芳香族羧酸盐，甲磺酸盐、苯磺酸盐等有机磺酸盐等。
在本发明的其他方案中，优选的抗真菌活性物质是艾氟康唑、卢立康唑或特比萘芬，更优选的抗真菌活性物质是艾氟康唑或卢立康唑。
本发明的制剂中包含的“抗真菌活性物质”的含量没有特殊限制，优选1w/w％至30w/w％，更优选1w/w％至15w/w％，进一步优选5w/w％至15w/w％，特别优选含量是8w/w％至12w/w％。
在本发明的其他方案中，本发明的制剂中包含的“抗真菌活性物质”的含量没有特殊限制，优选1w/w％至30w/w％，更优选1w/w％至15w/w％，进一步优选1w/w％至12w/w％，特别优选含量是2w/w％至12w/w％。
“被膜类制剂”是指涂敷至指甲后，形成具有良好稳定性的水溶性或非水溶性的被膜的外用涂敷制剂。被膜类制剂的特点为，因为附着性好，能够使抗真菌活性物质等生理活性物质长期且稳定地附着于指甲。
作为被膜类制剂的具体示例，可以是甲漆制剂(nail lacquer preparations)、甲釉制剂(nail enamel preparations)、护甲制剂(manicure preparations)等。
被膜类制剂包含被膜形成性物质，作为被膜形成性物质，例如知晓的有水溶性聚合物类：共聚维酮、聚维酮或聚乙烯醇等，非水溶性聚合物类：丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、焦木素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯、硝化纤维素、或羟丙基壳聚糖等。
“非被膜类制剂”是指在试剂中基本不包含上述被膜形成物质的外用涂敷制剂。
此处的“实质不包含”是指即使试剂中包含被膜形成物质，实质上也不在涂敷后的指甲表面形成被膜。
在非被膜类外用剂的情况下，药剂涂敷至指甲后，为了防止抗真菌活性物质等生理活性物质从涂敷处析出，需要实质包含非挥发性成分作为添加剂。
此处的“实质包含”是指包含使抗真菌活性物质等生理活性物质不从涂敷处析出的量的非挥发性成分。
“挥发性成分”为药剂涂敷至人的指甲上后，在常温下可以迅速蒸发即可，没有特殊限制，但优选作为外用剂在临床上有使用先例、工业上容易入手、无臭无刺激的成分。优选乙醇、异丙醇等碳原子数为1-4的直链或支链的低级烷基醇，更优选乙醇。
在乙醇作为“挥发性成分”使用时，只要乳酸乙酯不水解，也可使用含水乙醇(例如95vol％乙醇)，但更优选无水乙醇。
本发明制剂中包含的“挥发性成分”的含量，只要能够使抗真菌活性物质等生理活性物质及其他添加剂溶解即可，没有特殊限制，但优选35w/w％至85w/w％，更优选35w/w％至65w/w％，特别优选45w/w％至75w/w％。
在本发明的其他方案中，本发明的制剂中包含的“挥发性成分”的含量，只要能够使抗真菌活性物质等生理活性物质及其他添加剂溶解即可，没有特殊限制，但优选35w/w％-85w/w％，更优选35w/w％-75w/w％，特别优选45w/w％-75w/w％。
“添加剂”是指作为外用涂敷制剂适用的基剂或添加物。在本发明中，添加剂优选非挥发性成分，更优选中链脂肪酸甘油三酯。
“中链脂肪酸甘油三酯”是指一分子的甘油与三分子的脂肪酸酯键合的非挥发性成分，脂肪酸是碳原子数6-14的饱和脂肪酸。脂肪酸优选碳原子数为8-12，例如可选择辛酸、癸酸、月桂酸等。
中链脂肪酸甘油三酯优选辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸和癸酸的甘油三酯混合物、辛酸、癸酸和月桂酸的甘油三酯混合物，三(辛酸/癸酸)甘油酯等。例如可使用MYGLYOL(注册商标)810和812等。
本发明的“中链脂肪酸甘油三酯”特别优选三(辛酸/癸酸)甘油酯。
在非被膜类制剂的情况下，中链脂肪酸甘油三酯等添加剂是为了在非被膜类制剂涂敷至指甲后，防止抗真菌活性物质等生理活性物质析出而添加的。因此，只要涂敷后抗真菌活性物质不析出即可，含量没有特殊限制，本发明的制剂包含的中链脂肪酸甘油三酯等添加剂的含量优选1w/w％至30w/w％，更优选5w/w％至22w/w％，进一步优选10w/w％至22w/w％。特别优选含量18w/w％至22w/w％，最适合的含量是20w/w％左右。
“渗透促进剂”是为了使抗真菌活性物质等生理活性物质渗透到指甲中而使用的。通过在制剂中添加渗透促进剂，生理活性物质能够迅速且多量地移至指甲中。渗透促进剂可列举乳酸乙酯等羟基酸的低级(C1-C4)烷基酯，月桂基乳酸酯等羟基酸的脂肪族(C8-C20)醇酯，乳酸等有机酸，十二烷基磺酸钠等磺酸，二甲基亚砜、癸基甲基亚砜等亚砜类，吡咯烷酮等酰胺类，丙二醇等多元醇类，N-乙酰-L-胱氨酸，水杨酸，尿素，角质溶解剂等，但不限于此。
在本发明中，渗透促进剂优选羟基酸的低级(C1-C4)烷基酯，更优选脂肪族羟基酸的低级(C1-C4)烷基酯，进一步优选乳酸C1-C4烷基酯，特别优选的渗透促进剂是乳酸乙酯。
所述“羟基酸”是指具有羟基和羧基的有机酸，具体而言，包含乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等脂肪族羟基酸，和水杨酸等芳香族羟基酸。
“乳酸C1-C4烷基酯”是乳酸的低级(C1-C4)烷基酯，具体而言包含乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸正丙酯、乳酸正丁酯等。
“乳酸乙酯”是乳酸的乙酯。乳酸可列举L-乳酸、D-乳酸或DL-乳酸。乳酸乙酯优选DL-乳酸。
一般而言，“乳酸乙酯”作为不纯物，包含过氧化物和乳酸等，但考虑到本发明的外用剂含有的抗真菌活性物质的稳定性等，优选杂质尽可能少的乳酸乙酯。乳酸乙酯更优选酸值是0至0.5的乳酸乙酯。
酸值是中和1g样本所需的氢氧化钾(KOH)的mg数。酸值可以依照日本药典，第十七修订版，一般试验法，油脂试验法测定酸值。另外，可以简单地使用柴田科学(株)制SimplePack油脂劣化测定用酸值1(商品名)进行测定。
本发明的制剂中包含的乳酸乙酯等渗透促进剂的含量优选1w/w％至30w/w％，更优选5w/w％至22w/w％，进一步优选10w/w％至22w/w％。特别优选18w/w％至22w/w％，最合适的含量是20w/w％。
根据本发明的一个实施方案，本发明的制剂是非被膜类制剂。
根据本发明的一个实施方案，本发明的制剂同时含有添加剂和渗透促进剂，因此是制剂性能和指甲渗透性良好，能发挥甲癣治疗效果的非被膜类制剂。
本发明的优选添加剂和渗透促进剂的组合是非挥发性成分和渗透促进剂组合的非被膜类制剂。
本发明的外用剂包含的添加剂和渗透促进剂的组合，优选上述优选添加剂和上述优选渗透促进剂的组合，例如优选下述组合。
(1)1w/w％至30w/w％的添加剂和1w/w％至30w/w％的渗透促进剂的组合。
(2)5w/w％至22w/w％的添加剂和5w/w％至22w/w％的渗透促进剂的组合。
(3)10w/w％至22w/w％的添加剂和5w/w％至22w/w％的渗透促进剂的组合。
(4)18w/w％至22w/w％的添加剂和5w/w％至22w/w％的渗透促进剂的组合。
(5)20w/w％的添加剂和5w/w％至22w/w％的渗透促进剂的组合。
(6)5w/w％至22w/w％的添加剂和10w/w％至22w/w％的渗透促进剂的组合。
(7)5w/w％至22w/w％的添加剂和18w/w％至22w/w％的渗透促进剂的组合。
(8)5w/w％至22w/w％的添加剂和20w/w％的渗透促进剂的组合。
(9)18w/w％至22w/w％的添加剂和18w/w％至22w/w％的渗透促进剂的组合。
(10)20w/w％的添加剂和20w/w％的渗透促进剂的组合。
在本发明的一个实施方案中，作为添加剂和渗透促进剂的组合，更加优选的组合是中链脂肪酸甘油三酯和渗透促进剂的组合。
另外，在本发明的另一个实施方案中，添加剂和渗透促进剂的优选组合是非挥发性成分和乳酸C1-C4烷基酯的组合。进一步优选的组合是中链脂肪酸甘油三酯和乳酸乙酯的组合。
本发明的外用剂含有的中链脂肪酸甘油三酯和乳酸乙酯的组合例如优选下述组合。
(1)1w/w％至30w/w％的中链脂肪酸甘油三酯和1w/w％至30w/w％的乳酸乙酯的组合。
(2)5w/w％至22w/w％的中链脂肪酸甘油三酯和5w/w％至22w/w％的乳酸乙酯的组合。
(3)10w/w％至22w/w％的中链脂肪酸甘油三酯和5w/w％至22w/w％的乳酸乙酯的组合。
(4)18w/w％至22w/w％的中链脂肪酸甘油三酯和5w/w％至22w/w％的乳酸乙酯的组合。
(5)20w/w％的中链脂肪酸甘油三酯和5w/w％至22w/w％的乳酸乙酯的组合。
(6)5w/w％至22w/w％的中链脂肪酸甘油三酯和10w/w％至22w/w％的乳酸乙酯的组合。
(7)5w/w％至22w/w％的中链脂肪酸甘油三酯和18w/w％至22w/w％的乳酸乙酯的组合。
(8)5w/w％至22w/w％的中链脂肪酸甘油三酯和20w/w％的乳酸乙酯的组合。
(9)18w/w％至22w/w％的中链脂肪酸甘油三酯和18w/w％至22w/w％的乳酸乙酯的组合。
(10)20w/w％的中链脂肪酸甘油三酯和20w/w％的乳酸乙酯的组合。
另外，根据本发明的另一个实施方案，本发明的制剂是非被膜类外用指甲疾患治疗剂。本发明的一个实施方案的非被膜类外用指甲疾患治疗剂包含非挥发性成分和渗透促进剂，并且实质地不包含被膜形成物质。
“依地酸钠水合物”是一种也称为乙二胺四乙酸二钠的金属螯合剂，简称EDTA。一般而言，依地酸钠水合物作为制剂的稳定剂添加。在本发明的制剂处方中，只要能够保证稳定性，是否添加依地酸钠水合物均可，如果添加，从依地酸钠水合物的溶解性的观点来看，本发明的制剂中的依地酸钠水合物的含量优选0.0001w/w％至0.001w/w％的量。例如，本发明的制剂可以包含约0.00025w/w％量的依地酸钠水合物。
本发明的制剂如果能够保证制剂的稳定性，也可以含有水。例如，本发明的制剂可以含有约1w/w％量的水。
本说明书的“制剂性能”是指作为外用甲癣治疗剂，相应的物理、化学特性。关于“制剂性能”，包含作为外用涂敷医药品制剂一般所应具备的特性，如溶解性和稳定性。例如，在抗真菌活性物质溶解性低的情况下，涂敷后的抗真菌活性物质可能会从涂敷部位析出。作为外用医药品制剂所追求的“制剂性能”，优选涂敷后抗真菌活性物质不会析出，药剂停留在患部的制剂性能。另外，优选具有可长期保持且稳定的制剂性能。
另外，“制剂性能”也包含特别适合外用甲癣治疗剂的固有的物理、化学特性。例如，作为外用甲癣治疗剂的制剂，从使抗真菌活性物质容易渗透到指甲和甲床之间的观点考虑，优选低表面张力的制剂性能。例如，优选23℃±1℃的表面张力是40mN/m以下的制剂，更优选表面张力30mN/m以下的制剂。表面张力例如可以使用自动表面张力计(例如型号：K12，KRUSS社制)进行测定。
本发明的制剂是满足这些制剂性能的制剂。
本说明书的百分比(％)如无特殊记载，指质量百分比(w/w％)。
接下来对本发明的优选方案进行说明。本发明的优选方案例如是以下外用剂。
(1A)外用剂，其为甲癣治疗剂，含有
a)1w/w％至30w/w％的抗真菌活性物质，
b)35w/w％至65w/w％的乙醇，
c)中链脂肪酸甘油三酯，和
d)18w/w％至22w/w％的乳酸乙酯。
(2A)根据(1A)所述的外用剂，其中中链脂肪酸甘油三酯的含量是1w/w％至30w/w％。
(3A)根据(1A)或(2A)所述的外用剂，其中中链脂肪酸甘油三酯的含量是5w/w％至22w/w％。
(4A)根据(1A)至(3A)任一项所述的外用剂，其中中链脂肪酸甘油三酯的含量是18w/w％至22w/w％。
(5A)根据(1A)至(4A)任一项所述的外用剂，其中中链脂肪酸甘油三酯是三(辛酸/癸酸)甘油酯。
(6A)根据(1A)至(5A)任一项所述的外用剂，其中乳酸乙酯的酸值是0至0.5。
(7A)根据(1A)至(6A)任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是式(I)表示的化合物或其盐
[化4]
Figure BDA0002475553790000111
(8A)根据(1A)至(6A)任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是艾氟康唑或其盐。
(9A)根据(1A)至(6A)任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是卢立康唑或其盐。
另外，在本发明的其他方案中，优选方案是例如下述的外用剂。
(1B)外用剂，其为甲癣治疗剂，含有
a)1w/w％至30w/w％的抗真菌活性物质，
b)35w/w％至65w/w％的乙醇，
c)18w/w％至22w/w％的中链脂肪酸甘油三酯，和
d)乳酸乙酯。
(2B)根据(1B)所述的外用剂，其中乳酸乙酯的含量是1w/w％至30w/w％。
(3B)根据(1B)或(2B)所述的外用剂，其中乳酸乙酯的含量是5w/w％至22w/w％。
(4B)根据(1B)至(3B)任一项所述的外用剂，其中乳酸乙酯的含量是18w/w％至22w/w％。
(5B)根据(1B)至(4B)任一项所述的外用剂，其中中链脂肪酸甘油三酯是三(辛酸/癸酸)甘油酯。
(6B)根据(1B)至(5B)任一项所述的外用剂，其中乳酸乙酯的酸值是0至0.5。
(7B)根据(1B)至(6B)任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是式(I)表示的化合物或其盐
[化5]
Figure BDA0002475553790000121
(8B)根据(1B)至(6B)任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是艾氟康唑或其盐。
(9B)根据(1B)至(6B)任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是卢立康唑或其盐。
另外，在本发明的其他实施方案中，优选方案是例如下述的外用剂。
(1C)外用剂，其为甲癣治疗剂，含有
a)1w/w％至30w/w％的抗真菌活性物质，和
b)渗透促进剂，
上述抗真菌活性物质是式(I)表示的化合物或其盐
[化6]
Figure BDA0002475553790000131
(2C)根据(1C)所述的外用剂，其进一步含有c)添加剂。
(3C)根据(2C)所述的外用剂，其中添加剂是非挥发性成分。
(4C)根据(2C)或(3C)所述的外用剂，其中添加剂是中链脂肪酸甘油三酯。
(5C)根据(2C)至(4C)任一项所述的外用剂，其中添加剂的含量是1w/w％至30w/w％。
(6C)根据(2C)至(5C)任一项所述的外用剂，其中添加剂的含量是5w/w％至22w/w％。
(7C)根据(2C)至(6C)任一项所述的外用剂，其中添加剂的含量是10w/w％至22w/w％。
(8C)根据(1C)至(7C)任一项所述的外用剂，其进一步含有d)挥发性成分。
(9C)根据(8C)所述的外用剂，其中挥发性成分是乙醇。
(10C)根据(8C)或(9C)所述的外用剂，其中挥发性成分的含量是35w/w％至85w/w％。
(11C)根据(8C)至(10C)任一项所述的外用剂，其中挥发性成分的含量是35w/w％至65w/w％。
(12C)根据(1C)至(11C)任一项所述的外用剂，其中渗透促进剂是羟基酸的低级(C1-C4)烷基酯。
(13C)根据(1C)至(12C)任一项所述的外用剂，其中渗透促进剂是脂肪族羟基酸的低级(C1-C4)烷基酯。
(14C)根据(1C)至(13C)任一项所述的外用剂，其中渗透促进剂是乳酸C1-C4烷基酯。
(15C)根据(1C)至(14C)任一项所述的外用剂，其中渗透促进剂是乳酸乙酯。
(16C)根据(1C)至(15C)任一项所述的外用剂，其中渗透促进剂是酸值0.5以下的乳酸乙酯。
(17C)根据(1C)至(16C)任一项所述的外用剂，其中渗透促进剂的含量是1w/w％至30w/w％。
(18C)根据(1C)至(17C)任一项所述的外用剂，其中渗透促进剂的含量是5w/w％至22w/w％.
(19C)根据(1C)至(18C)任一项所述的外用剂，其中渗透促进剂的含量是10w/w％至22w/w％。
(20C)根据(1C)至(19C)任一项所述的外用剂，其是非被膜类外用剂。
(21C)根据(1C)至(20C)任一项所述的外用剂，其中23℃±1℃的表面张力是40mN/m以下。
另外，本发明的其他方案中，优选方案是例如下述的外用剂。
(1D)外用剂，其为指甲疾患治疗剂，含有
a)生理活性物质，
b)非挥发性成分，和
c)渗透促进剂。
(2D)根据(1D)所述的外用剂，其进一步含有d)挥发性成分。
(3D)根据(1D)或(2D)所述的外用剂，其中渗透促进剂是乳酸C1-C4烷基酯。
(4D)根据(1D)至(3D)任一项所述的外用剂，其中渗透促进剂是乳酸乙酯。
(5D)根据(1D)至(4D)任一项所述的外用剂，其中非挥发性成分是中链脂肪酸甘油三酯。
(6D)根据(1D)至(5D)任一项所述的外用剂，其是非被膜类外用剂。
(7D)根据(1D)至(6D)任一项所述的外用剂，其中23℃±1℃的表面张力是40mN/m以下。
(8D)根据(1D)至(7D)任一项所述的外用剂，其中指甲疾患是甲癣，生理活性物质是抗真菌活性物质。
实施例
下文就本发明，列举实施例进一步进行具体的说明。
在下述实施例和比较例中，中链脂肪酸甘油三酯使用了MYGLY0L810(IOI Oleo社制)。下述实施例及比较例(比较例5除外)中，乳酸乙酯的酸值是0.5以下，使用了(株)武藏野化学研究所社制的乳酸乙酯。
<试验例1>
<关于制剂性能的实验(10％制剂)>
分别调制了表1示出的处方(实施例1a-5a)的制剂。即，搅拌混合除化合物A、依地酸钠水合物及纯净水以外的成分。另外，向纯净水300g中加入溶解依地酸钠水合物0.075g，调制成包含0.025w/w％依地酸钠水合物的纯净水。将该纯净水加入上述混合液中进行搅拌混合。向混合、溶解了各添加剂的液体中加入化合物A，得到制剂。关于本发明的制剂，确认了是否有结晶析出。关于实施例1a-5a，涂敷至玻璃板上，评价了在室温下直至3日是否有结晶析出(表1)。另外，同时也对表面张力进行了评价。
[表1]
<关于制剂性能的实验(10％制剂)>
Figure BDA0002475553790000151
○未观察到化合物A的结晶析出。
*实施例1a至5a的制剂中包含的依地酸钠水合物的净含量是0.00025w/w％。
在包含挥发性成分(例如无水乙醇)和抗真菌活性物质(例如化合物A)的外用剂中，如果不存在一定量的非挥发性成分，则抗真菌活性物质结晶有析出的危险，对指甲渗透性和药效的发挥有不好的影响。如表1所示，表1所记载的含有中链脂肪酸甘油三酯作为非挥发性成分的制剂，即使涂敷后，抗真菌活性物质也没有析出结晶。另外，这些制剂的表面张力在30mN/m以下，可以确认是低表面张力剂，说明具有作为外用甲癣治疗剂的相应的制剂性能。另外，表面张力使用自动表面张力计(型号：K12，KRUSS社制)进行测定。
通过以上的研究，表1记载的处方具有作为非被膜类外用甲癣治疗剂的相应的制剂性能。
<试验例2>
<指甲渗透实验>
与实验1同样地调制了表3所示的比较例1、2及3。
指甲渗透的评价方法，以5μL/0.071cm2单次适用于牛蹄(厚度250-350μm)。将franz扩散池设置在32℃的培养箱中，随时间收集一部分用搅拌器搅拌的受体溶液直至第14天。用LC-MS/MS测定收集的受体溶液中的药物浓度，算出了指甲渗透量。
通过本实验可知，单独添加乳酸乙酯的处方(比较例2和比较例3)无法认可其渗透促进效果，与比较例1相比，指甲渗透量少。另外，令人吃惊的是，相对于比较例1，进一步添加5w/w％-20w/w％的乳酸乙酯，指甲渗透量明显提高(实施例1a-3a)。通过添加乳酸乙酯所产生的渗透促进效果，在中链脂肪酸甘油三酯5w/w％或10w/w％的情况下也被确认(实施例4a、5a)。即，在含有中链脂肪酸甘油三酯和乳酸乙酯两种物质的所有处方(实施例1a-5a)中，指甲渗透量都明显提高了。
从以上的结果可知，由于含有中链脂肪酸甘油三酯和乳酸乙酯两种物质，抗真菌活性物质的指甲渗透量提高，所以本发明的处方极为优选作为外用甲癣治疗剂的处方。
[表2]
<指甲渗透实验>
Figure BDA0002475553790000161
*1取相对于比较例1的指甲渗透量(μg/cm2)的差。
[表3]
*2比较例1、2、3
Figure BDA0002475553790000171
*比较例1至3的制剂中包含的依地酸钠水合物的净含量是0.00025w/w％。
<试验例3>
<对甲癣模型的治疗效果的评价>
与试验例1同样地调制了表5示出的实施例3b及5b。
对甲癣模型治疗效果的评价方法是诱导5周大的哈特利豚鼠患上甲真菌症，在足底和后足的趾间部皮肤接种Trichophyton mentagrophytes SM-110(1x108cells/mL)的悬浊液，再用包带包裹整个足。真菌接种后14日去除包带，饲养至感染第28天。将表4示出的处方涂敷至感染28天的指甲上。感染的指甲在最终治疗后7天从足上去除，用剪刀剪碎。将指甲放置在玻璃均化器，以50mg湿润指甲重量1mL的比例添加含有0.25w/w％的猪胰腺胰蛋白酶的PBS(磷酸缓冲盐水)，再将指甲均质化。均质溶液在37℃的温度下放置1小时。将100μL的指甲均质溶液或其稀释液扩散至含有抗生物质的GPLP琼脂糖培养基中，在30℃的温度下培养14天。培养后，计算培养基上的真菌集群，计算指甲上的真菌集群形成单位(CFU)的数量。
从本实验的结果可知，含有中链脂肪酸甘油三酯和乳酸乙酯两种物质的本发明的制剂，与作为外用甲癣治疗剂贩卖的CLENAFIN(注册商标)指甲外用液10％(商品名)(含有艾氟康唑10w/w％)，显示出同等的药效(甲癣治疗效果)。特别优选的处方的例子是含有20w/w％中链脂肪酸甘油三酯和20w/w％的乳酸乙酯两者的处方(实施例3a、3b)。
[表4]
<对甲癣模型的治疗效果的评价>
Figure BDA0002475553790000172
[表5]
*1实施例3b和5b
成分 实施例3b 实施例5b
化合物A 10w/w％ 10w/w％
中链脂肪酸甘油三酯 20w/w％ 10w/w％
乳酸乙酯 20w/w％ 20w/w％
无水乙醇 50w/w％ 60w/w％
<试验例4>
<关于制剂性能(是否有结晶析出)的实验(20％制剂)>
对于化合物A的含量为20w/w％时的本发明的制剂(实施例3c-5c)，用与试验例1相同的方法调制，用与试验例1相同的方法评价结晶析出的有无(表6)。实施例3c-5c虽然是含有高浓度抗真菌活性物质(20w/w％)的制剂，但没有发现结晶析出。
即，20w/w％的乳酸乙酯和5w/w％-20w/w％的中链脂肪酸甘油三酯组合的处方对于抗真菌活性物质的溶解性高，优选作为非被膜类制剂。
[表6]
<关于制剂性能(是否有结晶析出)的实验(20％制剂)>
Figure BDA0002475553790000181
○：没有发现化合物A的结晶析出
*：实施例3c至5c的制剂中包含的依地酸钠水合物的净含量是0.00025w/w％。
<试验例5>
<关于依地酸钠水合物添加量的实验>
表7示出的实施例3d、3e及比较例4使用与试验例1相同的方法进行调制。改变了在调制含有试验例1的依地酸钠水合物的纯净水的步骤中，纯净水中的依地酸钠水合物的浓度，将制剂中的依地酸钠水合物含量调制至表7示出的量。
关于本发明的制剂，只要能够稳定地保存抗真菌活性物质，是否添加依地酸钠水合物均可，但可以根据抗真菌活性物质在制剂中的稳定性，根据需要添加依地酸钠水合物。但是，添加过量的依地酸钠水合物容易引起依地酸钠水合物的析出，因此需要研究其上限量。
即，关于各制剂(实施例3b、3d、3e及比较例4)，对是否有依地酸钠水合物的析出进行了评价(5℃，1天→室温，1天→5℃，一天→室温，1天→5℃，3天)(表7)。结果显示，因为在比较例4中依地酸钠水合物有析出，在添加依地酸钠水合物时，优选最多0.001w/w％。
[表7]
<关于依地酸钠水合物添加量的实验>
Figure BDA0002475553790000191
○：没有发现依地酸钠水合物的析出
×：发现依地酸钠水合物的析出
<试验例6>
<乳酸乙酯的酸值对稳定性的影响>
关于表8示出的处方，与试验例1同样地进行了调制。
制剂被放入玻璃安瓿熔封，60℃(遮光)保存4周，使用高速液体色层分离法进行纯度实验(源自化合物A的类缘物质)的测定。表9示出了其结果。
结果显示，在酸值为0.5以下时，能够抑制类缘物质的增加。通过该结果可知，乳酸乙酯的优选酸值是0.5以下。
[表8]
<不同乳酸乙酯酸值的各制剂的稳定性>
Figure BDA0002475553790000192
Figure BDA0002475553790000201
酸值：使用柴田科学(株)制Simple Pack油脂劣化测定用酸值1测定的值
[表9]
纯度实验(类缘物质)的结果
Figure BDA0002475553790000202
<试验例7>
<使用其他抗真菌活性物质的指甲渗透实验>
使用与试验例1相同的方法调制表10示出的处方(实施例6-10)、表11示出的处方(实施例11-15)及表12示出的处方(比较例1E、3E、1L、3L)。
[表10]
<使用艾氟康唑的处方例>
Figure BDA0002475553790000203
*：实施例6至10的制剂中包含的依地酸钠水合物的净含量是0.00025w/w％。
[表11]
<使用卢立康唑的处方例>
Figure BDA0002475553790000204
*：实施例11至15的制剂中包含的依地酸钠水合物的净含量是0.00025w/w％。
[表12]
Figure BDA0002475553790000205
Figure BDA0002475553790000211
*：比较例1E、3E、1L、3L的制剂中包含的依地酸钠水合物的净含量是0.00025w/w％。
就表10、表11及表12所述的处方，用与试验例2相同的方法对指甲渗透性进行了评价。表13和表14示出了其结果。无论是艾氟康唑还是卢立康唑，因为含有中链脂肪酸甘油三酯和乳酸乙酯二者，指甲渗透量均提高。
[表13]
<指甲渗透实验：艾氟康唑>
Figure BDA0002475553790000212
*1取相对于比较例1E的指甲渗透量(μg/em2)的差。
[表14]
<指甲渗透实验：卢立康唑>
Figure BDA0002475553790000213
*1取相对于比较例1L的指甲渗透量(μg/cm2)的差。
另外，使用与试验例1相同的方法，调制表10示出的处方(实施例6-10)，用与试验例1相同的方法评价是否有结晶析出。
无论任何制剂均没有发现艾氟康唑结晶的析出，即使抗真菌活性物质是艾氟康唑，也示出了含有中链脂肪酸甘油三酯和乳酸乙酯的本发明的制剂作为非被膜类的外用甲癣治疗剂，是优选的制剂。
产业上利用可能性
通过本发明，能够提供一种外用甲癣治疗剂，其在指甲渗透性、药效及制剂性能方面优良，可适用于临床。
本申请主张日本专利申请特愿2017-209136为基础的优先权，其公开的所有内容纳入于本文。

Claims (18)

1.外用剂，其为甲癣治疗剂，包含
a)抗真菌活性物质，
b)挥发性成分，
c)中链脂肪酸甘油三酯，和
d)乳酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的外用剂，其中乳酸乙酯的量是1w/w％至30w/w％。
3.根据权利要求1或2所述的外用剂，其中乳酸乙酯的量是5w/w％至22w/w％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的外用剂，其中乳酸乙酯的量是10w/w％至22w/w％。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的外用剂，其中中链脂肪酸甘油三酯的量是1w/w％至30w/w％。
6.根据权利要求1至5任一项所述的外用剂，其中中链脂肪酸甘油三酯的量是5w/w％至22w/w％。
7.根据权利要求1至6任一项所述的外用剂，其中中链脂肪酸甘油三酯的量是10w/w％至22w/w％。
8.根据权利要求1至7任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质的量是1w/w％至30w/w％。
9.根据权利要求1至8任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质的量是1w/w％至15w/w％。
10.根据权利要求1至9任一项所述的外用剂，其中挥发性成分是乙醇。
11.根据权利要求10所述的外用剂，其中乙醇的量是35w/w％至85w/w％。
12.根据权利要求1至11任一项所述的外用剂，其中乳酸乙酯的酸值是0至0.5。
13.根据权利要求1至12任一项所述的外用剂，进一步含有e)依地酸钠水合物。
14.根据权利要求13所述的外用剂，其中依地酸钠水合物的量是0.0001w/w％至0.01w/w％。
15.根据权利要求1至14任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是式(I)表示的化合物或其盐
[式1]
Figure FDA0002475553780000021
16.根据权利要求1至14任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是式(II)表示的化合物或其盐
[式2]
Figure FDA0002475553780000022
17.根据权利要求1至14任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是艾氟康唑或其盐。
18.根据权利要求1至14任一项所述的外用剂，其中抗真菌活性物质是卢立康唑或其盐。
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