BR112020008282A2

BR112020008282A2 - preparação externa para tratar trichophytosis unguium

Info

Publication number: BR112020008282A2
Application number: BR112020008282-1A
Authority: BR
Inventors: Nobuyuki Natori; Hiroyuki TAKABE; Takashi Ishimaru; Hiroshi Iseki; Keiichi Karasawa
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2017-10-30
Filing date: 2018-10-29
Publication date: 2020-10-20
Also published as: TW201922247A; RU2020117569A3; CN111295202A; US20210213002A1; KR20200081432A; IL274100B2; MX2020004491A; CN111295202B; CA3081163A1; WO2019088005A1; JPWO2019088005A1; JP2020011967A; JP6582158B1; IL274100A; RU2020117569A; SG11202003820VA; AU2018358372A1; EP3705136A1; EP3705136A4; TWI789448B

Abstract

A presente invenção refere-se a um fármaco externo para tratar trichophytosis unguium, o dito fármaco externo sendo um fármaco externo do tipo sem revestimento para tratar trichophytosis unguium contendo triglicerídeo de cadeia média de ácido graxo como um componente não volátil, que mostra uma alta permeabilidade nas unhas, tem propriedades de excelente eficácia de fármaco e de formulação e, portanto, é clinicamente aplicável. Mais particularmente, é fornecido um fármaco externo para tratar trichophytosis unguium que compreende uma substância tendo atividade antifúngica tal como efinaconazol, um componente volátil, um aditivo tal como triglicerídeo de cadeia média de ácido graxo e um promotor de permeação tal como lactato de etila. Essa preparação mostra uma permeabilidade nas unhas consideravelmente melhorada e tem excelentes características como um fármaco a partir do ponto de vista de propriedades de eficácia de fármaco e formulação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPA- RAÇÃO EXTERNA PARA TRATAR TRICHOPHYTOSIS UNGUIUM". Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se a uma preparação farmacêu- tica tópica eficaz para tinea unguium. Técnica Antecedente

[002] Como preparações tópicas usadas para o tratamento de tinea unguium, efinaconazol, luliconazol, amorolfina e similares já fo- ram colocados no mercado até o momento. No entanto, é necessário um agente terapêutico com um efeito de tratamento mais alto em tinea unguium.

[003] As preparações tópicas usadas para o tratamento de tinea unguium são superiores às preparações orais, pois causam menos efeitos colaterais sistêmicos e têm menos interações fármaco - fárma- co. Para exibir um efeito farmacológico suficiente, o fármaco precisa penetrar suficientemente no estrato córneo espesso da placa ungueal, e exercer uma atividade antifúngica contra o fungo Trichophyton nas unhas e no leito ungueal (ver, por exemplo, documento não patente 1).

[004] Para entregar eficientemente o ingrediente farmacêutico ativo a uma lesão no leito ungueal, a concepção de uma formulação farmacêutica é extremamente importante. A permeabilidade nas unhas da substância ativa antifúngica varia muito, dependendo das proprie- dades da própria substância ativa antifúngica, bem como das proprie- dades de cada componente da formulação e da proporção de mistura dos mesmos. Os componentes da formulação também afetam a eficá- cia, a textura após a aplicação, o odor, e similares. Assim, a formula- ção farmacêutica deve ser projetada levando em consideração seu equilíbrio.

[005] As preparações de agentes terapêuticos tópicos para tinea unguium são principalmente divididas em preparações de revestimento e preparações sem revestimento.

[006] Em ambos os casos de preparações de revestimento e preparações sem revestimento, a permeabilidade nas unhas da subs- tância ativa antifúngica é extremamente importante para a expressão da eficácia clínica.

[007] Nas preparações de revestimento, o revestimento formado na superfície da unha frequentemente suprime a difusão da substância ativa antifúngica, e evita a liberação da substância ativa antifúngica do revestimento e a penetração da mesma no estrato córneo. Em tais ca- sos, mesmo que a preparação do revestimento seja aplicada repeti- damente à unha, o revestimento aplicado anteriormente evita a pene- tração da substância ativa antifúngica no revestimento recém-aplicado e, portanto, o efeito é fraco mesmo quando usado continuamente.

[008] No caso de agentes terapêuticos tópicos sem revestimento para tinea unguium, um "componente volátil" que evapora rapidamente após a aplicação na parte afetada e um "componente não volátil" que permanece na parte afetada e dissolve a substância ativa antifúngica precisam estar contidos como aditivos. Quando a seleção do "compo- nente não volátil" é inadequada, a substância ativa antifúngica é preci- pitada na parte aplicada e a permeabilidade na unha é perdida.

[009] O triglicerídeo de cadeia média é amplamente utilizado co- mo aditivo para produtos farmacêuticos e alimentos. O triglicerídeo de cadeia média tem um precedente de uso como base para preparações farmacêuticas tópicas em uso clínico, e é amplamente utilizado como base para, por exemplo, líquido, pomada, creme, suspensão líquida e similares (ver, por exemplo, documento não patente 2, documento não patente 3).

[0010] Portanto, o triglicerídeo de cadeia média é um dos compo- nentes mais apropriados como um "componente não volátil" na con- cepção da formulação farmacêutica de um agente terapêutico tópico sem revestimento para tinea unguium.

[0011] Como outros exemplos em que o triglicerídeo de cadeia média é usado como uma base de preparações tópicas, o documento de patente 1 e o documento de patente 2 podem ser mencionados.

[0012] No entanto, esses documentos não descrevem uma prepa- ração tópica útil para o tratamento de tinea unguium, para não menci- onar esses documentos, nem descrevem nem sugerem um método para melhorar a permeabilidade nas unhas e a eficácia de uma prepa- ração tópica contendo uma substância fisiologicamente ativa, tal como uma substância ativa antifúngica ou similar e um componente não vo- látil, tal como um triglicerídeo de cadeia média ou similar como um adi- tivo. Lista de Documentos Documentos de Patente

[0013] Documento de Patente 1: JP-A-2008-019197

[0014] Documento de Patente 2: WO 2009/028495 Documentos de Não Patente

[0015] Documento de Não Patente 1: Clinical manual of Fungal nail disease (2005), NANKODO; 109 a 112

[0016] Documento de Não Patente 2: Astat (marca registrada) Cream 1% Pharmaceutical Interview Forms, Maruho Co., Ltd. Junho de 2016 (7º edição revisada)

[0017] Documento de Não Patente 3: ZEFNART (marca registra- da) CREAM 2% Pharmaceutical Interview Forms, Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Janeiro de 2010 (7º edição revisada) Sumário da Invenção Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção

[0018] Em vista dos antecedentes mencionados acima, a presente invenção visa fornecer um agente terapêutico tópico sem revestimento para doenças das unhas (particularmente, agente terapêutico tópico para tinea unguium) contendo triglicerídeo de cadeia média e similares como componentes não voláteis. Tal agente terapêutico tópico para doenças das unhas (particularmente, agente terapêutico tópico para tinea unguium) é superior nos aspectos de permeabilidade nas unhas, eficácia e propriedades de preparação, e pode ser aplicado clinica- mente. Meios de Resolver os Problemas

[0019] Em vista do problema mencionado acima, os inventores realizaram estudos intensivos e descobriram que uma preparação com propriedades superiores como um agente terapêutico tópico para do- enças das unhas (particularmente, agente terapêutico tópico para tinea unguium) em termos de permeabilidade nas unhas, eficácia e proprie- dades de preparação pode ser obtida adicionando ainda um intensifi- cador de permeação, tal como lactato de etila ou similar, a uma formu- lação contendo uma substância fisiologicamente ativa, tal como uma substância ativa antifúngica ou similar e um componente não volátil, tal como triglicerídeo de cadeia média ou similar, que resultou na conclu- são da presente invenção.

[0020] Ou seja, a presente invenção fornece o seguinte.

[0021] [1] Uma preparação tópica que é um agente terapêutico pa- ra tinea unguium, compreendendo:

[0022] a) uma substância ativa antifúngica,

[0023] b) um componente volátil,

[0024] c) um triglicerídeo de cadeia média, e

[0025] d) lactato de etila.

[0026] [2] A preparação tópica de [1], em que uma quantidade de lactato de etila é de 1% em p/p a 30% em p/p.

[0027] [3] A preparação tópica de [1] ou [2], em que uma quantida- de de lactato de etila é de 5% em p/p a 22% em p/p.

[0028] [4] A preparação tópica de qualquer um de [1] a [3], em que uma quantidade de lactato de etila é de 10% em p/p a 22% em p/p.

[0029] [5] A preparação tópica de qualquer um de [1] a [4], em que uma quantidade de triglicerídeo de cadeia média é de 1% em p/p a 30% em p/p.

[0030] [6] A preparação tópica de qualquer um de [1] a [5], em que uma quantidade de triglicerídeo de cadeia média é de 5% em p/p a 22% em p/p.

[0031] [7] A preparação tópica de qualquer um de [1] a [6], em que uma quantidade de triglicerídeo de cadeia média é de 10% em p/p a 22% em p/p.

[0032] [8] A preparação tópica de qualquer um de [1] a [7], em que uma quantidade da substância ativa antifúngica é de 1% em p/p a 30% em p/p.

[0033] [9] A preparação tópica de qualquer um de [1] a [8], em que uma quantidade da substância ativa antifúngica é de 1% em p/p a 15% em p/p.

[0034] [10] A preparação tópica de qualquer um de [1] a [9], em que o componente volátil é etanol.

[0035] [11] A preparação tópica de [10], em que uma quantidade de etanol é de 35% em p/p a 85% em p/p.

[0036] [12] A preparação tópica de qualquer um de [1] a [11], em que um valor ácido do lactato de etila é de 0 a 0,5.

[0037] [13] A preparação tópica de qualquer um de [1] a [12], com- preendendo adicionalmente e) edetato dissódico hidratado.

[0038] [14] A preparação tópica de [13], em que uma quantidade de edetato dissódico hidratado é de 0,0001% em p/p a 0,001% em p/p.

[0039] [15] A preparação tópica de qualquer um de [1] a [14], em que a substância ativa antifúngica é um composto representado pela fórmula (1):

NE | FO 9 * LIS d do (O)

[0040] ou um sal do mesmo.

[0041] [16] A preparação tópica de qualquer um de [1] a [14], em que a substância ativa antifúngica é um composto representado pela fórmula (II):

NS | A

DO F3C NZ (11)

[0042] ou um sal do mesmo.

[0043] [17] A preparação tópica de qualquer um de [1] a [14], em que a substância ativa antifúngica é efinaconazol ou um sal do mes- mo.

[0044] [18] A preparação tópica de qualquer um de [1] a [14], em que a substância ativa antifúngica é luliconazol ou um sal do mesmo.

[0045] De acordo com a presente invenção, um agente terapêutico tópico para doenças das unhas (particularmente, agente terapêutico tópico para tinea unguium) que é superior nos aspectos de permeabili- dade nas unhas, eficácia e propriedades de preparação, e pode ser aplicado clinicamente, pode ser fornecido.

[0046] Os respectivos termos na presente especificação são expli- cados abaixo.

[0047] A "substância fisiologicamente ativa" é uma substância usada para o tratamento de alguma patologia, e exemplificada por substâncias ativas antifúngicas e similares.

[0048] A substância ativa antifúngica é um composto de baixo pe- so molecular que mostra uma atividade antifúngica fungistática ou fun- gicida contra fungos patogênicos de tinea unguium, tal como Tricho- phyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes e similares. A "substân- cia ativa antifúngica" na presente especificação não é particularmente limitada, desde que seja um composto que mostre essas atividades antifúngicas. Exemplos preferenciais incluem agentes antifúngicos de azol tal como efinaconazol, luliconazol, clotrimazol, croconazol, econa- zol, cetoconazol, neticonazol, itraconazol e similares, agentes antifún- gicos de alilamina tal como terbinafina e similares, compostos de biari- la mostrados em WO 2017/047602, derivados de 2-(1H -pirazol-1-il) fenol mostrados em WO 2012/102404, amorolfina e similares.

[0049] É ainda preferencial o composto de biarila mostrado em WO 2017/047602 ou um sal do mesmo, particularmente preferencial- mente o composto de biarila mostrado em WO 2017/047602 e repre- sentado pela seguinte fórmula (1) ou (Il)

NE NOS | Prá o | Prá o

VORCENDORO Z F3C NZ (1) (1) ou um sal do mesmo, e particularmente preferencialmente um com- posto de biarila representado pela fórmula (|) mencionada acima (em seguida denominado como "composto A") ou um sal do mesmo.

[0050] Um sal do composto de biarila representado pela fórmula (1) ou (ll) é preferencialmente um sal farmacologicamente aceitável. O sal farmacologicamente aceitável não é particularmente limitado, desde que seja um sal farmacologicamente aceitável. Exemplos dos mesmos incluem sais de ácido inorgânico tal como cloridrato, bromidrato, nitra-

to, sulfato, fosfato e similares, sais orgânicos de ácido carboxílico tal como acetato, oxalato, fumarato, maleato, malonato, citrato, sucinato, lactato, tartarato, malato e similares, sais de ácido carboxílico aromáti- co tal como salicilato, benzoato e similares, sais orgânicos de ácido sulfônico tal como metanossulfonato, benzenossulfonato e similares, e outros sais.

[0051] Em outra modalidade da presente invenção, uma substân- cia ativa antifúngica preferencial é o efinaconazol, luliconazol ou terbi- nafina, e uma substância ativa antifúngica mais preferencial é o efina- conazol ou luliconazol.

[0052] O teor da "substância ativa antifúngica" contida na prepara- ção da presente invenção não é particularmente limitado. Ele é prefe- rencialmente de 1% em p/p a 30% em p/p, mais preferencialmente 1% em p/p a 15% em p/p, ainda mais preferencialmente 5% em p/p a 15% em p/p, e um teor particularmente preferencial é de 8% em p/p a 12% em p/p.

[0053] Em outra modalidade da presente invenção, o teor da "substância ativa antifúngica" contida na preparação da presente in- venção não é particularmente limitado. Ele é preferencialmente de 1% em p/p a 30% em p/p, mais preferencialmente 1% em p/p a 15% em p/p, ainda mais preferencialmente de 1% em p/p a 12% em p/p, e um teor particularmente preferencial é 2% em p/p a 12% em p/p.

[0054] A "preparação de revestimento" refere-se a uma prepara- ção de aplicação tópica que forma um filme de revestimento aquoso ou insolúvel em água com boa estabilidade após ser aplicado na unha. A característica da preparação de revestimento é que, devido à boa aderência, uma substância fisiologicamente ativa tal como uma subs- tância ativa antifúngica ou similar, pode ser fixada de maneira estável à unha por um longo tempo.

[0055] Exemplos específicos da preparação de revestimento inclu-

em preparações de verniz para unhas, preparações de esmalte para unhas, preparações de manicure, e similares.

[0056] A preparação de revestimento contém uma substância de formação de filme. Como a substância de formação de filme, políme- ros solúveis em água, tal como copolivona, povidona, poli (vinil) álcool e similares, polímeros insolúveis em água tal como copolímero de acri- lato éster e metacrilato éster, piroxilina, copolímero de metil metacrilato - butil metacrilato - dimetilaminoetil metacrilato, polivinilacetal dietilami- no acetato, nitrocelulose, hidroxipropilquitosana e similares.

[0057] A "preparação sem revestimento" refere-se a uma prepara- ção de aplicação tópica substancialmente livre da substância de for- mação de filme mencionada acima na preparação.

[0058] Estar "substancialmente livre de" neste caso significa que um revestimento não é substancialmente formado na superfície da unha após a aplicação, mesmo quando uma substância de formação de filme está contida na preparação.

[0059] No caso de uma preparação tópica sem revestimento, para impedir a precipitação de uma substância fisiologicamente ativa, tal como uma substância ativa antifúngica ou similar após a aplicação do fármaco a uma unha, a preparação precisa conter substancialmente um componente não volátil como um aditivo.

[0060] Nesse caso, "substancialmente contém" significa contendo um componente não volátil em uma quantidade livre de precipitação de uma substância fisiologicamente ativa tal como uma substância ati- va antifúngica ou similar no sítio de aplicação.

[0061] O "componente volátil" não é particularmente limitado, des- de que evapore rapidamente em temperatura comum após a aplicação de um fármaco a uma unha humana. Um que tem um precedente de uso clínico como uma preparação tópica, é facilmente disponível in- dustrialmente, e inodoro e não estimulante é preferencial. De preferên-

cia, ele é um alquil álcool! inferior de cadeia linear ou cadeia ramificada com 1 a 4 átomos de carbono tal como etanol, isopropanol ou similar, mais preferencialmente etanol.

[0062] Quando o etanol é usado como um "componente volátil", o etanol contendo água (por exemplo, 95% em volume de etanol) tam- bém pode ser usado desde que o lactato de etila não seja hidrolisado; no entanto, o etanol anidro é mais preferencial.

[0063] O teor do "componente volátil" a estar contido na prepara- ção da presente invenção não é particularmente limitado desde que uma substância fisiologicamente ativa, tal como uma substância ativa antifúngica e similares e outros aditivos, sejam dissolvidos. Ele é prefe- rencialmente de 35% em p/p a 85% em p/p, mais preferencialmente 35% em p/p a 65% em p/p, e particularmente preferencialmente 45% em p/p a 65% em p/p.

[0064] Em outra modalidade da presente invenção, o teor do "componente volátil" a estar contido na preparação da presente inven- ção não é particularmente limitado desde que uma substância fisiolo- gicamente ativa, tal como uma substância ativa antifúngica e similares e outros aditivos sejam dissolvidos. Ele é preferencialmente de 35% em p/p a 85% em p/p, mais preferencialmente de 35% em p/p a 75% em p/p, e particularmente preferencialmente de 45% em p/p a 75% em p/p.

[0065] O "aditivo" refere-se a uma base ou substância aditiva ade- quada como uma preparação de aplicação tópica. Na presente inven- ção, um aditivo preferencial é um componente não volátil, mais prefe- rencialmente um triglicerídeo de cadeia média.

[0066] O "triglicerídeo de cadeia média" é um componente não vo- látil no qual três moléculas de ácido graxo são esterificadas com uma molécula de glicerol e os ácidos graxos são ácidos graxos saturados com 6 a 14 átomos de carbono. Um número de carbonos preferencial do ácido graxo é de 8 a 12 e, por exemplo, ácido caprílico, ácido cápri- co, ácido láurico ou similar é selecionado.

[0067] Um triglicerídeo de cadeia média preferencial inclui triglice- rídeo de ácido caprílico, triglicerídeo de ácido cáprico, uma mistura de triglicerídeo de ácido caprílico e triglicerídeo de ácido cáprico, uma mistura de triglicerídeo de ácido caprílico, triglicerídeo de ácido cáprico e triglicerídeo de ácido láurico, triglicerídeo de (ácido caprílico / ácido cáprico) e similares. Por exemplo, MIGLYOL (marca registrada) 810 e 812 e similares podem ser usados.

[0068] Um "triglicerídeo de cadeia média" particularmente prefe- rencial da presente invenção é o triglicerídeo (ácido caprílico / ácido cáprico).

[0069] No caso de preparações sem revestimento, aditivos tal co- mo triglicerídeo de cadeia média e similares são adicionados para im- pedir a precipitação de uma substância fisiologicamente ativa, tal como uma substância ativa antifúngica ou similar após a aplicação de uma preparação sem revestimento a uma unha. Portanto, o teor não é par- ticularmente limitado desde que uma substância ativa antifúngica não seja precipitada após a aplicação. O teor de um aditivo tal como trigli- cerídeo de cadeia média e similares a estar contido na preparação da presente invenção é preferencialmente de 1% em p/p a 30% em p/p, mais preferencialmente de 5% em p/p a 22% em p/p, ainda mais prefe- rencialmente de 10% em p/p a 22% em p/p. Um teor particularmente preferencial é de 18% em p/p a 22% em p/p, e um teor ideal é de cer- ca de 20% em p/p.

[0070] O "intensificador de permeação" é usado para a permeação de uma substância fisiologicamente ativa, tal como uma substância ativa antifúngica ou similar, em uma unha. A adição de um intensifica- dor de permeação a uma preparação pode conseguir a transferência rápida de uma grande quantidade de uma substância fisiologicamente ativa para uma unha. Exemplos do intensificador de permeação inclu- em, mas não estão limitados a, (C1-C4) alquil éster inferior de hidroxil ácido tal como lactato de etila e similares, (C8-C20) álcool! éster alifáti- co de hidroxil ácido tal como lauril lactato e similares, ácidos orgânicos tal como ácido lático e similares, ácidos sulfônicos tal como dodecilsul- fonato de sódio e similares, sulfóxidos tal como dimetil sulfóxido, de- cilmetil sulfóxido e similares, amidas ácidas tal como pirrolidona e simi- lares, poliálcoois tal como propileno glicol e similares, N-acetil-L- cisteína, ácido salicílico, ureia, agente de dissolução do estrato córneo, e similares.

[0071] Na presente invenção, um intensificador de permeação pre- ferencial é o (C1-C4) alquil éster inferior de hidroxil ácido, mais prefe- rencialmente (C1-C4) alquil éster inferior de hidroxil ácido alifático, ainda mais preferencialmente o lactato de C1-C4 alquila, e um intensi- ficador de permeação particularmente preferencial é lactato de etila.

[0072] O "hidroxil ácido" mencionado acima refere-se a um ácido orgânico que tem um grupo hidroxila e um grupo carboxila, e inclui es- pecificamente hidroxil ácidos alifáticos tal como ácido lático, ácido má- lico, ácido tartárico, ácido cítrico e similares, e hidroxil ácidos aromáti- cos tal como ácido salicílico e similares.

[0073] O "lactato de C1-C4 alquila" é um (C1-C4) alquil éster infe- rior de ácido lático, e inclui especificamente mlactato de etila, lactato de etila, n-propil lactato, n-butil lactato e similares.

[0074] O "lactato de etila" é um etil éster de ácido lático. Exemplos do ácido lático incluem ácido L-lático, ácido D-lático e ácido DL-lático. Um lactato de etila preferencial é um etil éster de ácido DL-lático.

[0075] Geralmente, "lactato de etila" contém peróxido, ácido lático e similares como impurezas. Considerando a estabilidade e similares da substância ativa antifúngica contida na preparação tópica da pre- sente invenção, as impurezas são preferencialmente as menores pos-

síveis. O lactato de etila mais preferencial é o lactato de etila com um valor ácido de 0 a 0,5.

[0076] O valor ácido é a quantidade (mg) de hidróxido de potássio (KOH) necessária para neutralizar 1 g de uma amostra. O valor ácido pode ser medido de acordo com Japanese Pharmacopoeia 17º Edição, General Tests, Fats and Fatty Oils Test, acid value. Ele pode ser me- dido simplesmente usando o Simple Pack for fats and oils deterioration measurement Acid Value 1 (nome comercial) fabricado por SIBATA SCIENTIFIC TECHNOLOGY LTD.

[0077] O teor do intensificador de permeação, tal como lactato de etila e similares, a estar contido na preparação da presente invenção é de preferência de 1% em p/p a 30% em p/p, mais preferencialmente de 5% em p/p a 22% em p/p, ainda mais preferencialmente de 10% em p/p a 22% em p/p, particularmente preferencialmente de 18% em p/p a 22% em p/p, e um teor ideal é de cerca de 20% em p/p.

[0078] Em uma modalidade da presente invenção, a preparação da presente invenção é uma preparação sem revestimento.

[0079] Em uma modalidade da presente invenção, a preparação da presente invenção contendo um aditivo e um intensificador de per- meação em combinação é uma preparação sem revestimento superior em propriedade de preparação e permeabilidade nas unhas, e exibin- do um efeito de tratamento para tinea unguium.

[0080] Uma combinação preferencial do aditivo e do intensificador de permeação na presente invenção é mostrada por uma preparação sem revestimento contendo um componente não volátil e um intensifi- cador de permeação em combinação.

[0081] Como uma combinação de um aditivo e um intensificador de permeação contidos na preparação tópica da presente invenção, é preferencial uma combinação do aditivo preferencial mencionado aci- ma e do intensificador de permeação preferencial mencionado acima.

Por exemplo, as seguintes combinações são preferenciais.

[0082] (1) Combinação de 1% em p/p a 30% em p/p de aditivo e 1% em p/p a 30% em p/p de intensificador de permeação.

[0083] (2) Combinação de 5% em p/p a 22% em p/p de aditivo e 5% em p/p a 22% em p/p de intensificador de permeação.

[0084] (3) Combinação de 10% em p/p a 22% em p/p de aditivo e 5% em p/p a 22% em p/p de intensificador de permeação.

[0085] (4) Combinação de 18% em p/p a 22% em p/p de aditivo e 5% em p/p a 22% em p/p de intensificador de permeação.

[0086] (5) Combinação de 20% em p/p de aditivo e 5% em p/p a 22% em p/p de intensificador de permeação.

[0087] (6) Combinação de 5% em p/p a 22% em p/p de aditivo e 10% em p/p a 22% em p/p de intensificador de permeação.

[0088] (7) Combinação de 5% em p/p a 22% em p/p de aditivo e 18% em p/p a 22% em p/p de intensificador de permeação.

[0089] (8) Combinação de 5% em p/p a 22% em p/p de aditivo e 20% em p/p de intensificador de permeação.

[0090] (9) Combinação de 18% em p/p a 22% em p/p de aditivo e 18% em p/p a 22% em p/p de intensificador de permeação.

[0091] (10) Combinação de 20% em p/p de aditivo e 20% em p/p de intensificador de permeação.

[0092] Em uma modalidade da presente invenção, uma combina- ção mais preferencial de um aditivo e um intensificador de permeação é uma combinação de triglicerídeo de cadeia média e um intensificador de permeação.

[0093] Em outra modalidade da presente invenção, uma combina- ção preferencial de um aditivo e um intensificador de permeação é uma combinação de um componente não volátil e lactato de C1-C4 alquila. Uma combinação mais preferencial é uma combinação de tri- glicerídeo de cadeia média e lactato de etila.

[0094] Como uma combinação de triglicerídeo de cadeia média e lactato de etila contidos na preparação tópica da presente invenção, por exemplo, são preferenciais as seguintes combinações.

[0095] (1) Combinação de 1% em p/p a 30% em p/p de triglicerí- deo de cadeia média e 1% em p/p a 30% em p/p de lactato de etila.

[0096] (2) Combinação de 5% em p/p a 22% em p/p de triglicerí- deo de cadeia média e 5% em p/p a 22% em p/p de lactato de etila.

[0097] (3) Combinação de 10% em p/p a 22% em p/p de triglicerí- deo de cadeia média e 5% em p/p a 22% em p/p de lactato de etila.

[0098] (4) Combinação de 18% em p/p a 22% em p/p de triglicerí- deo de cadeia média e 5% em p/p a 22% em p/p de lactato de etila.

[0099] (5) Combinação de 20% em p/p de triglicerídeo de cadeia média e 5% em p/p a 22% em p/p de lactato de etila.

[00100] (6) Combinação de 5% em p/p a 22% em p/p de triglicerí- deo de cadeia média e 10% em p/p a 22% em p/p de lactato de etila.

[00101] (7) Combinação de 5% em p/p a 22% em p/p de triglicerí- deo de cadeia média e 18% em p/p a 22% em p/p de lactato de etila.

[00102] (8) Combinação de 5% em p/p a 22% em p/p de triglicerí- deo de cadeia média e 20% em p/p de lactato de etila.

[00103] (9) Combinação de 18% em p/p a 22% em p/p de triglicerí- deo de cadeia média e 18% em p/p a 22% em p/p de lactato de etila.

[00104] (10) Combinação de 20% em p/p de triglicerídeo de cadeia média e 20% em p/p de lactato de etila.

[00105] Em outra modalidade da presente invenção, a preparação da presente invenção é um agente terapêutico tópico sem revestimen- to para doenças das unhas. O agente terapêutico tópico sem revesti- mento para doenças das unhas de uma modalidade da presente in- venção contém um componente não volátil e um intensificador de permeação e está substancialmente livre de uma substância de forma- ção de filme.

[00106] O "edetato dissódico hidratado" é um agente quelante de metal também chamado de sal dissódico do ácido etilenodiaminotetra- cético e abreviado como EDTA. Geralmente, é adicionado edetato dis- sódico hidratado como estabilizador de preparações. Não se questiona se o edetato dissódico hidratado é adicionado desde que a estabilida- de possa ser garantida na formulação farmacêutica na presente inven- ção. Quando é adicionado, o teor de edetato dissódico hidratado na preparação da presente invenção é de preferência de 0,0001% em p/p a 0,001% em p/p a partir do aspecto da solubilidade do edetato dissó- dico hidratado. Por exemplo, a preparação da presente invenção pode conter cerca de 0,00025% em p/p de edetato dissódico hidratado.

[00107] A preparação da presente invenção pode conter água des- de que a estabilidade da preparação possa ser garantida. Por exem- plo, a preparação da presente invenção pode conter cerca de 1% em p/p de água.

[00108] A "propriedade de preparação" na presente especificação refere-se a propriedades físico-químicas adequadas para um agente terapêutico tópico para tinea unguium. A "propriedade de preparação" inclui propriedades que geralmente devem ser fornecidas como uma preparação farmacêutica a ser aplicada topicamente, tal como solubili- dade e estabilidade. Por exemplo, no caso de uma substância ativa antifúngica com baixa solubilidade, a substância ativa antifúngica pode ser precipitada no sítio aplicado após a aplicação. Como as "proprie- dades de preparação" necessárias para uma preparação farmacêutica tópica, são preferenciais as propriedades de preparação que impedem a precipitação da substância ativa antifúngica mesmo após a aplicação e fazem com que o fármaco permaneça na parte afetada. Além disso, é preferencial ter propriedades de preparação estáveis que possam ser armazenadas por um longo período.

[00109] A "propriedade de preparação" também inclui propriedades físico-químicas exclusivas, particularmente adequadas para agentes terapêuticos tópicos para o tinea unguium. Por exemplo, uma prepara- ção de um agente terapêutico tópico para tinea unguium tem preferen- cialmente propriedades de preparação com uma baixa tensão superfi- cial, a fim de penetrar em uma substância ativa antifúngica entre uma unha e um leito ungueal. Por exemplo, é preferencial uma preparação com uma tensão superficial a 23º C + 1º C não superior a 40 MN/m, e é preferencial uma preparação com uma tensão superficial não superi- or a 30 mN / m. A tensão superficial pode ser medida, por exemplo, usando um tensiômetro automático de superfície (por exemplo, mode- lo: K12, fabricado por KRUSS).

[00110] A preparação da presente invenção é uma preparação que satisfaz estas propriedades de preparação.

[00111] A porcentagem (%) na presente especificação refere-se a uma porcentagem em massa (% em p/p), a menos que seja particu- larmente descrito.

[00112] Uma modalidade preferencial da presente invenção é expli- cada abaixo. Uma modalidade preferencial da presente invenção é, por exemplo, a seguinte preparação tópica.

[00113] (1A) uma preparação tópica que é um agente terapêutico para tinea unguium, contendo:

[00114] a)i1%emp/pa30% em p/p de uma substância ativa anti- fúngica,

[00115] b)35% em p/pa65% em p/p de etanol,

[00116] c)um triglicerídeo de cadeia média, e

[00117] d)18%empl/pa22% em pl/p de lactato de etila.

[00118] (2A)A preparação tópica de (1A), em que um teor do trigli- cerídeo de cadeia média é de 1% em p/p a 30% em p/p.

[00119] (3A)A preparação tópica de (1A) ou (2A), em que o teor do triglicerídeo de cadeia média é de 5% em p/p a 22% em p/p.

[00120] (4A) A preparação tópica de qualquer um de (1A) a (3A), em que o teor do triglicerídeo de cadeia média é de 18% em p/p a 22% em p/p.

[00121] (5A) A preparação tópica de qualquer um de (1A) a (44), em que o triglicerídeo de cadeia média é triglicerídeo (ácido caprílico / ácido cáprico).

[00122] (6A) A preparação tópica de qualquer um de (1A) a (5A), em que um valor ácido de lactato de etila é de 0 a 0,5.

[00123] (7A)A preparação tópica de qualquer um de (1A) a (6A), em que a substância ativa antifúngica é um composto representado pela fórmula (1):

NÓS | Prá o

INR LIS Ú Z (O)

[00124] ouum saldo mesmo.

[00125] (8A) A preparação tópica de qualquer um de (1A) a (6A), em que a substância ativa antifúngica é efinaconazol ou um sal do mesmo.

[00126] (9A) A preparação tópica de qualquer um de (1A) a (6A), em que a substância ativa antifúngica é luliconazol ou um sal do mes- mo.

[00127] Em outra modalidade da presente invenção, uma modali- dade preferencial é, por exemplo, a seguinte preparação tópica.

[00128] (1B) Preparação tópica que é um agente terapêutico para tinea unguium, contendo:

[00129] a)1i1%emp/pa30% em p/p de uma substância ativa anti- fúngica,

[00130] b)35% em p/pa65% em p/p de etanol,

[00131] c)18%em p/pa22% em p/p de um triglicerídeo de cadeia média, e

[00132] d)lactato de etila.

[00133] (2B)A preparação tópica de (1B), em que um teor de lacta- to de etila é de 1% em p/p a 30% em p/p.

[00134] (3B)A preparação tópica de (1B) ou (2B), em que o teor de lactato de etila é de 5% em p/p a 22% em p/p.

[00135] (4B)A preparação tópica de qualquer um de (1B) a (3B), em que o teor de lactato de etila é de 18% em p/p a 22% em p/p.

[00136] (5B)A preparação tópica de qualquer um de (1B) a (4B), em que o triglicerídeo de cadeia média é triglicerídeo de (ácido capríli- co / ácido cáprico).

[00137] (6B)A preparação tópica de qualquer um de (1B) a (5B), em que um valor ácido de lactato de etila é de 0 a 0,5.

[00138] (7B)A preparação tópica de qualquer um de (1B) a (6B), em que a substância ativa antifúngica é um composto representado pela fórmula (1):

NS | Prá o º Di

O O (1)

[00139] ouum saldo mesmo.

[00140] (8B) A preparação tópica de qualquer um de (1B) a (6B), em que a substância ativa antifúngica é efinaconazol ou um sal do mesmo.

[00141] (9B)A preparação tópica de qualquer um de (1B) a (6B), em que a substância ativa antifúngica é luliconazol ou um sal do mes- mo.

[00142] Em outra modalidade da presente invenção, uma modali-

dade preferencial é, por exemplo, a seguinte preparação tópica.

[00143] (1C) Uma preparação tópica que é um agente terapêutico para tinea unguium, contendo:

[00144] a)i1%emp/pa30% em p/p de uma substância ativa anti- fúngica, e

[00145] b)umintensificador de permeação,

[00146] em que a substância ativa antifúngica mencionada acima é um composto representado pela fórmula (1):

NOS | AS º * LS d Prá 0)

[00147] ouum saldo mesmo.

[00148] (2C)A preparação tópica de (1C) contendo adicionalmente c) um aditivo.

[00149] (3C)A preparação tópica de (2C), em que o aditivo é um componente não volátil.

[00150] (4C)A preparação tópica de (2C) ou (3C), em que o aditivo é um triglicerídeo de cadeia média.

[00151] (5C) A preparação tópica de qualquer um de (2C) a (4C), em que um teor do aditivo é de 1% em p/p a 30% em p/p.

[00152] (6C)A preparação tópica de qualquer um de (2C) a (5C), em que um teor do aditivo é de 5% em p/p a 22% em p/p.

[00153] (7C)A preparação tópica de qualquer um de (2C) a (6C), em que um teor do aditivo é de 10% em p/p a 22% em p/p.

[00154] (8C)A preparação tópica de qualquer um de (1C) a (7C), contendo adicionalmente d) um componente volátil.

[00155] (9C) A preparação tópica de (8C), em que o componente volátil é etanol.

[00156] (10C)A preparação tópica de (8C) ou (9C), em que um teor do componente volátil é de 35% em p/p a 85% em p/p.

[00157] (11C)A preparação tópica de qualquer um de (8C) a (10C), em que o teor do componente volátil é de 35% em p/p a 65% em p/p.

[00158] (12C)A preparação tópica de qualquer um de (1C) a (11C), em que o intensificador de permeação é um (C1-C4) alquil éster inferi- or de hidroxil ácido.

[00159] (13C)A preparação tópica de qualquer um de (1C) a (12C), em que o intensificador de permeação é um (C1-C4) alquil éster inferi- or de hidroxil ácido alifático.

[00160] (14C)A preparação tópica de qualquer um de (1C) a (13C), em que o intensificador de permeação é lactato de C1-C4 alquila.

[00161] (15C)A preparação tópica de qualquer um de (1C) a (14C), em que o intensificador de permeação é lactato de etila.

[00162] (16C)A preparação tópica de qualquer um de (1C) a (15C), em que o intensificador de permeação é lactato de etila com um valor ácido não superior a 0,5.

[00163] (17C)A preparação tópica de qualquer um de (1C) a (16C), em que um teor do intensificador de permeação é de 1% em p/p a 30% em p/p.

[00164] (18C)A preparação tópica de qualquer um de (1C) a (17C), em que o teor do intensificador de permeação é de 5% em p/p a 22% em p/p.

[00165] (19C)A preparação tópica de qualquer um de (1C) a (18C), em que o teor do intensificador de permeação é de 10% em p/p a 22% em p/p.

[00166] (20C)A preparação tópica de qualquer um de (1C) a (19C) que é uma preparação tópica sem revestimento.

[00167] (21C)A preparação tópica de qualquer um de (1C) a (20C) com uma tensão superficial a 23º C + 1º C não superior a 40 mN/m.

[00168] Em outra modalidade da presente invenção, uma modali- dade preferencial é, por exemplo, a seguinte preparação tópica.

[00169] (1D) Uma preparação tópica que é um agente terapêutico para uma doença das unhas, contendo:

[00170] a)uma substância fisiologicamente ativa,

[00171] b)um componente não volátil, e

[00172] c)umintensificador de permeação.

[00173] (2D)A preparação tópica de (1D) contendo adicionalmente d) um componente volátil.

[00174] (3D)A preparação tópica de (1D) ou (2D), em que o intensi- ficador de permeação é o C1-C4alquil lactato.

[00175] (4D)A preparação tópica de qualquer um de (1D) a (3D), em que o intensificador de permeação é lactato de etila.

[00176] (5D)A preparação tópica de qualquer um de (1D) a (4D), em que o componente não volátil é um triglicerídeo de cadeia média.

[00177] (6D)A preparação tópica de qualquer um de (1D) a (5D) que é uma preparação tópica sem revestimento.

[00178] (7D)A preparação tópica de qualquer um de (1D) a (6D) com uma tensão superficial a 23º C + 1º C não superior a 40 MN / m.

[00179] (8D)A preparação tópica de qualquer um de (1D) a (7D), em que a doença das unhas é tinea unguium e a substância fisiologi- camente ativa é uma substância ativa antifúngica.

EXEMPLO

[00180] A presente invenção é explicada mais especificamente a seguir com relação aos Exemplos.

[00181] Nos seguintes Exemplos e Exemplos Comparativos, o trigli- cerídeo de cadeia média usado foi o MIGLYOL 810 (fabricado por 1OI Oleo GmbH). No Exemplo e Exemplo Comparativo a seguir (excluindo o Exemplo Comparativo 5), o valor ácido de lactato de etila não foi su- perior a 0,5, e foi utilizado o lactato de etila fabricado por Musashino

Chemical Laboratory, Ltd. Exemplo de Teste 1

[00182] Teste relativo à propriedade da preparação (preparação a 10%)

[00183] As preparações tendo as formulações mostradas na Tabela 1 (Exemplos 1a - 5a) foram respectivamente preparadas. Ou seja, os componentes excluindo o composto A, o edetato dissódico hidratado e a água purificada foram misturados por agitação. Separadamente, o edetato dissódico hidratado (0,075 g) foi dissolvido em água purificada (300 g) para preparar a água purificada contendo 0,025% em p/p de edetato dissódico hidratado. A água purificada foi adicionada à mistura acima e misturada por agitação. Os respectivos aditivos foram mistu- rados e dissolvidos, aos quais o composto A foi adicionado e dissolvi- do por agitação para fornecer uma preparação. A presença ou ausên- cia de precipitação de cristais foi confirmada para as preparações da presente invenção. Os exemplos 1a - 5a foram aplicados em uma pla- ca de vidro e a presença ou ausência de precipitação de cristais em temperatura ambiente até o dia 3 foi avaliada (Tabela 1). Simultanea- mente, a tensão superficial também foi avaliada.

Tabela 1 Teste relativo à propriedade da preparação (preparação a 10%) 10% em p/p | 10% em p/p 10% em p/p [10% em p/p [10% em p/p Tgicerideo de cadeia 20% em p/p | 20% em p/p 20% em p/p| 5% em p/p [10% em p/p Lactato de etila 5% em p/p [10% em p/p 20% em p/p | 20% em p/p [20% em p/p Água purificada (conten- do edetato dissódico hi- 1% em p/p dratado”) | Etanolanido — 164% em p/p | 59% em p/p 49% em p/p |64% em p/p |59% em p/p Presença ou ausência de) - precipitação de cristais Tensão superficial 24,4 24,8 25,5 24,2 24,8 (23 + 1ºC) mMN/m mMN/m mMN/m mMN/m mMN/m

O: A precipitação de cristais do composto A não é observada. *: O teor líquido de edetato dissódico hidratado contido nas preparações dos Exem- plos 1a a 5a é de 0,00025% em p/p.

[00184] “No caso de uma preparação tópica que contém um compo- nente volátil (por exemplo, etanol anidro) e uma substância ativa anti- fúngica (por exemplo, composto A), quando uma determinada quanti- dade de um componente não volátil não está presente, a precipitação de cristais de uma substância ativa antifúngica é ameaçada e uma in- fluência adversa é exercida na permeabilidade nas unhas e na expres- são de eficácia. Como mostrado na Tabela 1, as preparações descri- tas na Tabela 1 contendo triglicerídeo de cadeia média, que é um componente não volátil, não mostraram precipitação de cristais da substância ativa antifúngica, mesmo após a aplicação. A tensão super- ficial dessas preparações não era superior a 30 mN / m, e foi confir- mado que eram preparações de baixa tensão superficial e foi sugerido que elas tivessem propriedades de preparação adequadas para agen- tes terapêuticos tópicos para tinea unguium. A tensão superficial foi medida usando um tensiômetro automático de superfície (modelo: K12, fabricado por KRUSS).

[00185] A partir do estudo acima, foi demonstrado que as formula- ções descritas na Tabela 1 têm propriedades de preparação adequa- das para agentes terapêuticos tópicos não revestidos para tinea un- guium. Exemplo de Teste 2 Teste de Permeação nas Unhas

[00186] Os Exemplos Comparativos 1, 2 e 3 mostrados na Tabela 3 foram preparados de maneira similar ao Exemplo de Teste 1.

[00187] O método de avaliação da permeação nas unhas foi aplica- do uma vez nas úngulas bovinas (espessura 250 - 350 um) a 5 ul / 0,071 cm?. A célula de difusão de Franz foi colocada em uma incuba- dora a 32º C, uma solução receptora agitada por um agitador foi parci-

almente coletada ao longo do tempo até o dia 14. A concentração de fármaco na solução receptora coletada foi medida por LC-MS /MS e a quantidade de permeação nas unhas foi calculada.

[00188] Por esse teste, verificou-se que uma formulação que adici- ona apenas lactato de etila (Exemplo Comparativo 2 e Exemplo Com- parativo 3) não mostrou um efeito de intensificação de permeação, e a quantidade de permeação nas unhas foi menor do que o Exemplo Comparativo 1. Por outro lado, surpreendentemente, quando 5% em p/p a 20% em p/p de lactato de etila foi adicionalmente adicionado ao Exemplo Comparativo 1, a quantidade de permeação nas unhas foi significativamente melhorada (Exemplos 1a - 3a). O efeito de intensifi- cação de permeação pela adição de lactato de etila também foi encon- trado mesmo quando o triglicerídeo de cadeia média era de 5% em p/p ou 10% em p/p (Exemplos 4a, 5a). Ou seja, em todas as formulações (Exemplos 1a - 5a) contendo triglicerídeos de cadeia média e lactato de etila, a quantidade de permeação nas unhas foi consideravelmente melhorada.

[00189] A partir dos resultados acima, verificou-se que a formulação da presente invenção é extremamente preferencial como uma formu- lação de um agente terapêutico tópico para tinea unguium, à medida que contém triglicerídeo de cadeia média e lactato de etila, o que me- lhora a quantidade de permeação nas unhas de uma substância ativa antifúngica. Tabela 2 Teste de Permeação das Unhas 1a 2a 3a 4a 5a (formulação | Comp. | Comp.

padrão) 2? 3? permeação nas unhas (ug / cm?)

Componente Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. jEx. Comp. 1º| Ex. Ex. 1a 2a 3a 4a 5a (formulação | Comp. | Comp. padrão) 22 3? A Quantidade de | +6,0 +6,7 +6,7 | +11,7 | +15,2 -1,23 -4,92 permeação nas unhas”! *1 Foi obtida uma diferença na quantidade de permeação nas unhas (pg / cm?) do Exemplo Comparativo 1. Tabela 3 * 2 Exemplos comparativos 1,2 e 3 Composto A 10% em p/p 10% em p/p 10% em p/p Triglicerídeo de cadeia média 20% em p/p — lo Lactato de etila — 5% em p/p 20% em p/p Água purificada (contendo ede- 1% em p/p tato dissódico hidratado”) *: O teor líquido de edetato dissódico hidratado nas preparações dos Exemplos Comparativos 1 a 3 é de 0,00025% em p/p. Exemplo de Teste 3 Avaliação do Efeito do Tratamento no Modelo de tinea unguium

[00190] Os exemplos 3b e 5b mostrados na Tabela 5 foram prepa- rados de forma similar ao Exemplo de Teste 1.

[00191] Um método de avaliação do efeito no modelo de tinea un- guium induziu doença fúngica nas unhas em porquinhos da Índia Har- tley, com 5 semanas de idade. Uma suspensão de Trichophyton men- tagrophytes SM-110 (1 x 10º células / mL) foi inoculada na pele inter- digital da sola e da pata traseira e, em seguida, a pata inteira foi cober- ta com um curativo. O curativo foi removido 14 dias após a inoculação do fungo e criado até o dia 28 da infecção. A formulação mostrada na Tabela 4 foi aplicada por 28 dias na unha infectada. A unha infectada foi removida dos pés 7 dias após o tratamento final e picada com te- soura. A unha foi colocada em um homogeneizador de vidro, PBS (salmoura tamponada com ácido fosfórico) contendo 0,25% peso / vo- lume de tripsina de pâncreas suíno foi adicionada a 1 mL por 50 mg de peso da unha úmida, e a unha foi homogeneizada. A solução de ho- mogenato foi deixada em repouso a 37º C por 1 hora. 100 uL da solu- ção de homogenato de unha ou uma solução diluída da mesma foram espalhados em meio de agarose GPLP contendo um antibiótico e cul- tivados a 30º C por 14 dias. Após a cultura, as colônias de fungos que apareceram no meio foram contadas e o número de unidades de for- mação de colônias (CFU) de fungos na unha foi calculado.

[00192] A partir dos resultados deste teste, a preparação da presen- te invenção contendo triglicerídeos de cadeia média e lactato de etila mostrou eficácia (o efeito do tratamento em tinea unguium) equivalente à de uma solução tópica a 10% para unha CLENAFIN (marca registra- da) (nome comercial) (contendo 10% em p/p de efinaconazol), que é disponível comercialmente como um agente terapêutico tópico para tinea unguium. Exemplos de uma formulação particularmente prefe- rencial incluem uma formulação contendo 20% em p/p de triglicerídeo de cadeia média e 20% em p/p de lactato de etila (Exemplos 3a, 3b). Tabela 4 Avaliação do Efeito do Tratamento no Modelo de tinea unguium E) 2a 3a 3b” 5b” FIN positivo gos nas unhas +0,54 | +0,28 | +0,51 | +0,59 | +0,65 | +0,70 | +0,25 (Log CFU / pé) Tabela 5 * 1 Exemplos 3b e 5b Exemplo de Teste 4 Teste Relativo à Propriedade da Preparação (presença ou ausência de precipitação de cristais) (preparação a 20%)

[00193] As preparações da presente invenção tendo um teor de composto A de 20% em p/p (Exemplos 3c - 5c) foram preparadas por um método similar ao do Exemplo de Teste 1, e a presença ou ausên- cia de precipitação de cristais foi avaliada por um método similar ao do Exemplo de Teste 1 (Tabela 6). Os Exemplos 3c - 5c foram prepara- ções contendo uma alta concentração de uma substância ativa anti- fúngica (20% em p/p), mas não mostraram precipitação de cristais.

[00194] Ou seja, verificou-se que uma formulação contendo 20% em p/p de lactato de etila e 5% em p/p a 20% em p/p de triglicerídeo de cadeia média em combinação mostrou alta solubilidade de subs- tâncias ativas antifúngicas e é preferencial como uma preparação sem revestimento. Tabela 6 Teste Relativo à Propriedade da Preparação (presença ou ausência de precipitação de cristais) (preparação a 20%) Água purificada (contendo edeta-| o, 1h emp Presença ou ausência de precipi- tação de cristais O: Não foi observada precipitação de cristais do composto A. *: O teor líquido de edetato dissódico hidratado contido nas preparações dos Exem- plos 3c a 5c foi de 0,00025% em p/p. Exemplo de Teste 5 Teste Relativo à Quantidade de Edetato Dissódico Hidratado a ser Adicionado

[00195] Os Exemplos 3d e 3e e o Exemplo Comparativo 4 mostra- dos na Tabela 7 foram preparados por um método similar ao do Exemplo de Teste 1. Alterando a concentração de edetato dissódico hidratado na água purificada na etapa de preparação de água purifica- da contendo edetato dissódico hidratado do Exemplo de teste 1, o teor de edetato dissódico hidratado na preparação foi ajustado para ser a quantidade mostrada na Tabela 7.

[00196] A presença ou ausência de adição de edetato dissódico hi- dratado à preparação de acordo com a presente invenção não é ques- tionada desde que a substância ativa antifúngica possa ser armazena- da de maneira estável. Dependendo da estabilidade da substância ati- va antifúngica na preparação, o edetato dissódico hidratado pode ser adicionado conforme necessário. Contudo, a adição de uma grande quantidade de edetato dissódico hidratado causa precipitação do ede- tato dissódico hidratado. Assim, o seu limite superior foi estudado.

[00197] Ou seja, as respectivas preparações (Exemplos 3b, 3d, 3e e Exemplo Comparativo 4) foram avaliadas quanto à presença ou au- sência de precipitação de edetato dissódico hidratado (um dia a 5º C — um dia em temperatura ambiente —> um dia a 5º C > um dia em temperatura ambiente — 3 dias a 5º C) (Tabela 7). Como um resulta- do, o Exemplo Comparativo 4 mostrou precipitação do edetato dissó- dico hidratado. Assim, verificou-se que o edetato dissódico hidratado é de preferência adicionado a 0,001% em p/p no máximo. Tabela 7 Teste Relativo à Quantidade de Edetato Dissódico Hidratado a ser Adicionado dissódico hidratado) meme jo 6º 1 tação

Teor líquido de edetato dissódico 0,0001% em | 0,001% em | 0,005% em hidratado contido na preparação Pp/p p/p P/p O: Não foi encontrada precipitação de edetato dissódico hidratado. x: Foi encontrada precipitação de edetato dissódico hidratado. Exemplo de Teste 6 Influência do Valor Ácido de Lactato de Etila na Estabilidade

[00198] As formulações mostradas na Tabela 8 foram preparadas de maneira similar ao Exemplo de Teste 1.

[00199] As preparações foram colocadas e seladas em uma ampola de vidro, armazenadas a 60º C (sombreamento) por 4 semanas, e submetidas a um teste de pureza (substâncias relacionadas derivadas do composto A) por cromatografia líquida de alto desempenho. Os re- sultados são mostrados na Tabela 9.

[00200] Verificou-se que um aumento nas substâncias relacionadas pode ser suprimido quando o valor ácido não é superior a 0,5. Os re- sultados esclareceram que um valor ácido preferencial de lactato de etila não foi superior a 0,5. Tabela 8 Estabilidade de cada preparação com um valor ácido diferente de lac- tato de etila Triglicerídeo de cadeia média 20% em p/p 20% em p/p Lactato de etila 20% em p/p 20% em p/p (valor ácido não superior a 0,5) (valor ácido 1,0) Valor ácido: Value por Simple Pack for fats and oils deterioration measurement Acid Value 1 fabricado por SIBATA SCIENTIFIC TECHNOLOGY LTD. Tabela 9 Resultados do teste de pureza (substâncias relacionadas) Quantidade de aumento em subs- Ex. 3b Ex. Comp. 5 tâncias relacionadas após 60º C | (Valor ácido de lactato de | (Valor ácido de lactato de (sombreamento), 4 semanas de | etila, não superior a 0,5) etila, 1,0) armazenamento 0,08% 0,98%

Exemplo de Teste 7 Teste de Permeação nas Unhas Usando Outras Substâncias Ativas Antifúngicas

[00201] —Porum método similar ao do Exemplo de teste 1, as formu- lações mostradas na Tabela 10 (Exemplos 6 a 10), as formulações mostradas na Tabela 11 (Exemplos 11 a 15) e as formulações mostra- das na Tabela 12 (Exemplos comparativos 1E, 3E, 1L, 3L) foram pre- paradas. Tabela 10 Exemplo de Formulação Usando Efinaconazol Componente Ex. 6 Ex. 7 Ex. 8 Ex. 9 Ex. 10 | Efnaconazol ———Jio% em p/p/10% em p/p[10% em p/p/10% em p/p/10% em p/p| Triglicerídeo de cadeia mé- [20% em p/p/20% em p/p/20% em p/p| 5% em p/p [10% em p/p dia Lactato de etila 5% em p/p [10% em p/p/20% em p/p/20% em p/p/20% em p/p Água purificada (contendo 1% em p/p edetato dissódico hidrata- do”) | Etanoranidro === jea% em p/p/59% em p/pj49% em p/p[64% em p/p/59% em p/p| *: O teor líquido de edetato dissódico hidratado contido nas preparações dos Exem- plos 6 a 10 foi de 0,00025% em p/p. Tabela 11 Exemplo de Formulação Usando Luliconazol Componente Ex. 11 Ex. 12 Ex. 13 Ex. 14 Ex. 15 3% em p/p | 3% em p/p | 3% em p/p | 3% em p/p | 3% em p/p Trigliceri . dia icerídeo de cadeia mé 20% em p/p/20% em p/p/20% em p/p| 5% em p/p [10% em p/p| Lactato de etila 5% em p/p 10% em p/p/20% em p/p/20% em p/p/20% em p/p Água purificada (contendo edetato dissódico hidrata- 1% em p/p do”) Etanol anidro 171% em p/p/66% em p/p/56% em p/p/71% em p/p/66% em p/p| *: O teor líquido de edetato dissódico hidratado contido nas preparações dos Exem- plos 11 a 15 foi de 0,00025% em p/p.

Tabela 12 Triglicerídeo de cadeia média | 20% em p/p F= | 20% em p/p == Lactato de etila lo = 20% em p/p — 20% em p/p Água purificada (contendo ede- o tato dissódico hidratado*) 1% em p/p 69% em p/p | 69% em p/p | 76% em p/p | 76% em p/p *: O conteúdo líquido de edetato dissódico hidratado contido nas preparações dos Exemplos Comparativos 1E, 3E, 11 e 3L foi de 0,00025% em p/p.

[00202] As formulações descritas na Tabela 10, Tabela 11 e Tabela 12 foram avaliadas quanto à permeabilidade nas unhas por um méto- do similar ao do Exemplo de Teste 2. Os resultados são mostrados na Tabela 13 e Tabela 14. Verificou-se que a quantidade de permeação nas unhas foi melhorada em ambos os casos de efinaconazol e lulico- nazol, contendo triglicerídeos de cadeia média e lactato de etila. Tabela 13 Teste de Permeação nas Unhas: Efinaconazol Componente Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. jEx Comp. 1E) Ex. 6 7 8 9 10 | (formulação | Comp. padrão) 3E Quantidade de perme- | 10,4 5,13 6,23 8,82 10,5 4,19 3,67 ação nas unhas (pg / em?) A Quantidade de per- +6,21 | +0,94 | +2,04 | +4,63 | +6,31 -0,52 meação nas unhas”! *1 Foi obtida uma diferença na quantidade de permeação nas unhas (pg / cm?) do Exemplo Comparativo 1E. Tabela 14 Teste de Permeação nas Unhas: Luliconazol Componente Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. |Ex. Comp. IL) Ex. nv 12 13 14 15 (formulação | Comp. padrão) 3L Quantidade de perme- | 1,25 1,22 1,40 1,14 1,34 0,894 0,622 ação nas unhas (pg / em?)

ki 12 13 14 15 | (formulação | Comp. padrão) 3L | meato asas 1 o meação nas unhas "! * 1 Foi obtida uma diferença na quantidade de permeação nas unhas (ug / cm?) do Exemplo Comparativo 1L.

[00203] Por um método similar ao do Exemplo de Teste 1, as for- mulações mostradas na Tabela 10 (Exemplos 6 a 10) foram prepara- das e submetidas à avaliação da presença ou ausência de precipita- ção de cristais por um método similar ao do Exemplo de Teste 1.

[00204] "Nenhuma das preparações mostrou precipitação de cristais de efinaconazol, e foi demonstrado que a preparação da presente in- venção contendo triglicerídeos de cadeia média e lactato de etila é uma preparação preferencial como um agente terapêutico tópico sem revestimento para tinea unguium, mesmo quando a substância ativa antifúngica é efinaconazol. Aplicabilidade Industrial

[00205] “De acordo com a presente invenção, um agente terapêutico tópico para tinea unguium pode ser fornecido, que é superior nos as- pectos de permeabilidade nas unhas, eficácia e propriedades de pre- paração, e pode ser aplicado clinicamente.

[00206] Este pedido é baseado no pedido de patente No. 2017- 209136 depositado no Japão, e o conteúdo do mesmo está aqui abrangido.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Preparação tópica que é um agente terapêutico para ti- nea unguium, caracterizada pelo fato de compreender: a) uma substância ativa antifúngica, b) um componente volátil, c) um triglicerídeo de cadeia média, e d) lactato de etila.

2. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizada pelo fato de que uma quantidade de lactato de etila é de 1% em p/p a 30% em p/p.

3. Preparação tópica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que uma quantidade de lactato de etila é de 5% em p/p a 22% em p/p.

4. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que uma quantidade de lactato de etila é de 10% em p/p a 22% em p/p.

5. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que uma quantidade do triglicerídeo de cadeia média é de 1% em p/p a 30% em p/p.

6. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que uma quantidade do triglicerídeo de cadeia média é de 5% em p/p a 22% em p/p.

7. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que uma quantidade do triglicerídeo de cadeia média é de 10% em p/p a 22% em p/p.

8. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que uma quantidade da substância ativa antifúngica é de 1% em p/p a 30% em p/p.

9. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que uma quantidade da substância ativa antifúngica é de 1% em p/p a 15% em p/p.

10. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o componente vo- látil é etanol.

11. Preparação tópica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que uma quantidade do etanol é de 35% em p/p a 85% em p/p.

12. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que um valor ácido do lactato de etila é de 0 a 0,5.

13. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de compreender adicio- nalmente e) edetato dissódico hidratado.

14. Preparação tópica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que uma quantidade do edetato dissódico hidratado é de 0,0001% em p/p a 0,001% em p/p.

15. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a substância ati- va antifúngica é um composto representado pela fórmula (1): Ns | Ay o *

O (1) ou um sal do mesmo.

16. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a substância ati- va antifúngica é um composto representado pela fórmula (Il):

NOS os o *

OD O F3C (1) ou um sal do mesmo.

17. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a substância ati- va antifúngica é efinaconazol ou um sal do mesmo.

18. Preparação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a substância ati- va antifúngica é luliconazol ou um sal do mesmo.