JP6308137B2

JP6308137B2 - 皮膚適用製剤

Info

Publication number: JP6308137B2
Application number: JP2014554518A
Authority: JP
Inventors: 友保阿閉; 晃也阿部; 芳昂横井
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-12-28
Filing date: 2013-12-26
Publication date: 2018-04-11
Anticipated expiration: 2033-12-26
Also published as: WO2014104149A1; TW201438742A; JPWO2014104149A1

Description

本発明は、有効成分として抗真菌剤を含有した皮膚適用製剤に関する。

水虫などに代表される皮膚糸状菌は、ケラチン組織に寄生し、真菌感染症の原因となる。皮膚糸状菌感染症の症状、水虫は、足趾間の病変であり、側面および足裏まで拡大している可能性もある。水虫の感染は直接接触以外にも、床やバスマットに脱離した感染皮膚などによっても伝染する。

現在、テルビナフィン塩酸塩、ブテナフィン塩酸塩など、殺真菌力の高い抗真菌剤が主流となっており、更に、製剤技術の進歩で１日１回の塗布で効果を発揮する製品が市販されている。しかし、これらの剤形は液剤、クリーム剤、エアゾール剤であり、衣類や床等との摩擦により製剤が剥離する可能性がある。高い抗真菌剤の効果にも関わらず、１日１回の塗布で治癒しない例が多く報告されているのは、このような剤形の問題もあると考えられる。

ニトロセルロースを用いた皮膜を形成して患部を密封した水虫治療用フィルム製剤が開示されている（特許文献１）。

特開２００７−６３２２７

本発明者は、抗真菌剤を配合したセルロイド皮膜製剤を調製したが、皮膚上で形成される皮膜は脆く剥がれ落ちやすかった。更に、撥水性も低かった。

本発明は、皮膚適用時の皮膜物性を改善し、さらには、皮膚透過性をも向上させた抗真菌剤配合の皮膜型製剤を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決するために種々検討した結果、抗真菌剤、及びニトロセルロースを配合した皮膜型製剤に水溶性セルロースを配合することで、皮膜物性が改善することを見出し、本発明を完成した。さらに、極性油を配合することにより、抗真菌剤の皮膚透過性が向上することも見出した。

すなわち本発明は、
（１）抗真菌剤、ニトロセルロース、及び水溶性セルロースを含有する皮膚適用製剤、
（２）抗真菌剤がアリルアミン系、ベンジルアミン系、モルホリン系、チオカルバミン系、イミダゾール系、アゾール系、又はトリアゾール系である（１）に記載の皮膚適用製剤、
（３）ニトロセルロースが、セルロイド、ピロキシリン、又はコロジオンである（１）に記載の皮膚適用製剤、
（４）さらに、極性油を含有する（１）〜（３）のいずれか１つに記載の皮膚適用製剤、
（５）極性油が、ミリスチン酸イソプロピル、又はトリ（カプリル酸/カプリン酸）グリセリルである（４）に記載の皮膚適用製剤。
（６）実質的に水を含まない（１）〜（５）のいずれか１項に記載の皮膚適用製剤、
である。

本発明により、皮膜物性の改善と、さらには抗真菌剤の皮膚透過性を向上させることができた。

実施例１、２、４、６及び比較例１の製剤のヘアレスラット摘出皮膚を用いたテルビナフィン塩酸塩の皮膚透過性試験の結果を示す図である。実施例７〜９及び比較例２の製剤のヘアレスラット摘出皮膚を用いたルリコナゾールの皮膚透過性試験の結果を示す図である。

本発明は、抗真菌剤を含有する皮膜形成型製剤であるが、抗真菌剤としては例えば、例えばテルビナフィン塩酸塩などのアリルアミン系、例えばブテナフィン塩酸塩などのベンジルアミン系、アモロルフィン塩酸塩などのモルホリン系、リラナフタートなどのチオカルバミン系、ルリコナソール、ケトコナゾールなどのイミダゾール系、フルコナゾール、イトラコナゾールなどのアゾール系、エフィナコナゾールなどのトリアゾール系などの抗真菌剤が挙げられ、これらは市販品としても入手可能である。これら抗真菌剤は１種を単独配合しても、２種以上を適宜混合して配合してもよい。

本発明に使用する抗真菌剤の量は、治療に必要な量を皮膚から供給できれば特に限定されないが、製剤全体に対して、通常は０．０１質量％以上、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは０．２質量％以上、最も好ましくは０．５質量％以上の量で配合することができ、通常は３０質量％以下、好ましくは１５質量％以下、より好ましくは５質量％以下、最も好ましくは３質量％以下の量で配合することができる。また、通常は０．０１〜３０質量％、好ましくは０．１〜１５質量％、より好ましくは０．２〜５質量％、最も好ましくは０．５〜３質量％である。

本発明の皮膜形成剤であるニトロセルロースを製剤に配合するためには、ニトロセルロースに樟脳を混合したセルロイド、ニトロセルロースを可溶な有機溶剤に溶解させたピロキシリン、ニトロセルロースをジエチルエーテル／エタノール溶液に溶解させたコロジオンなど市販の皮膜形成剤原料も利用できる。これら皮膜形成剤原料は１種を単独配合しても、２種以上を適宜混合して配合してもよい。皮膜形成剤原料の配合量は、皮膜の形成を考慮すれば、通常は０．０５質量％以上、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは０．２質量％以上、最も好ましくは０．５質量％以上の量で配合することができ、通常は３０質量％以下、好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１０質量％以下、最も好ましくは５質量％以下の量で配合することができる。また、通常は０．０５〜３０質量％、好ましくは０．１〜２０質量％、より好ましくは０．２〜１０質量％、最も好ましくは０．５〜５質量％である。

本発明の水溶性セルロースとしては、製剤に溶解可能なセルロース類であれば分子量等に関わらず用いることができる。例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロースなどが挙げられ、これらは市販品としても入手可能である。例えば水溶性セルロースとしてヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合、ヒドロキシル基の置換度に関わらず用いることができるが、好ましくは中置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、皮膜の形成を考慮すれば、通常は０．１質量％以上、好ましくは０．５質量％以上、より好ましくは１質量％以上の量で配合することができ、通常は２０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下の量で配合することができる。また、通常は０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１０質量％、より好ましくは１〜５質量％である。水溶性セルロースは１種を単独配合しても、２種以上を適宜混合して配合してもよい。

本発明の極性油としては、ＩＯＢ値（Inorganic Organic Balance値）０．５未満である常温で液体のエステル油のことであるが、好ましいものとしてミリスチン酸イソプロピル、トリ（カプリル酸/カプリン酸）グリセリル、パルミチン酸イソプロピル、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシルなどが挙げられ、これらは市販品としても入手可能である。これら極性油は１種を単独配合しても、２種以上を適宜混合して配合してもよい。極性油の配合量は、皮膜の形成を考慮すれば、通常は０．１質量％以上、好ましくは０．５質量％以上、より好ましくは１質量％以上の量で配合することができ、通常は２０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下の量で配合することができる。また、通常は０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１０質量％、より好ましくは１〜５質量％である。

本発明の皮膜形成型製剤は、皮膚に塗布後速やかに溶剤が揮発することにより、皮膚上に薬物を含有した薄い皮膜を形成する製剤である。皮膜から放出された薬物が皮膚表面の角質へ分配される製剤であり、被覆剤の一種である。また、ニトロセルロースは水に不溶であり、これらを用いた皮膜形成剤は塗布後の溶剤の揮発及び皮膚から蒸散する水分により皮膜となるため、実質的に水を含まない製剤が好ましい。実質的に水を含有しないとは、製剤が非水系材料で構成されることを意味する。但し、製剤中に原料または製造環境に由来する５質量％以下の水分を含有することは許容される。

本発明の溶剤には、抗真菌剤、ニトロセルロース、及び水溶性セルロースの混合物が溶解可能であるものが使用できる。溶解可能な溶剤としては、それぞれエタノールとの混合液として、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、メチルエチルケトン、アセトン等が挙げられる。これらエタノールとの混合溶剤は、１種を単独配合しても、２種以上を適宜混合して使用しても良い。好ましい溶剤としては、エタノール／酢酸エチル混合液、エタノール／酢酸ブチル混合液、及びエタノール／ジエチルエーテル混合液である。エタノール／溶剤比はエタノールの含量が多いほど好ましく、ニトロセルロースの溶解性を考慮すれば、エタノール／溶剤比として１〜９９が好ましく、より好ましくは１．５〜５０である。

本発明の皮膜形成型製剤は、適度な粘度を有することが求められる。粘度が低いと塗布時の不均一さや液だれの原因となるためである。本発明の粘度が不足している場合には、適宜増粘剤を配合することができる。増粘剤としては、ポリアクリル酸系化合物（例えばポリアクリル酸ナトリウム等）、ポリオキシエチレン化合物（例えばポリエチレングリコール４００等）、多価アルコール（１，３−ブチレングリコール及びグリセリン等）、ケイ酸化合物（例えば無水軽質ケイ酸等）及び脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。これら増粘剤は、１種で単独で配合しても、２種以上を適宜混合して配合しても良い。これら増粘剤の配合量は、充分な粘度及び皮膚への刺激性を考慮すれば、０．０５〜２０質量％が好ましく、より好ましくは０．１〜１０質量％である。また、２０〜３０℃で測定した粘度は０．１〜１０００００ｍＰａ・ｓが好ましく、より好ましくは０．５〜５００００ｍＰａ・ｓである。

以下に、実施例及び試験例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明は、下記の例に限定されるものではない。尚、実施例において、「％」は、全て質量％を意味する。

実施例１
以下の組成及び製法により、アリルアミン系抗真菌剤テルビナフィン塩酸塩配合皮膜形成型製剤を得た。
（組成）
テルビナフィン塩酸塩１％
セルロイド１％
ミリスチン酸イソプロピル２％
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍ２％
乳酸２％
酢酸エチル１０％
エタノール（９９％）８２％
（製法）セルロイドをエタノール／酢酸エチルに完全に溶解させた溶液に、テルビナフィン塩酸塩、ミリスチン酸イソプロピル、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍ（日本曹達株式会社製）を溶解させた。これら全ての溶解を確認した後、乳酸を添加することで皮膜形成型製剤を得た。

実施例２
以下の組成及び製法により、アリルアミン系抗真菌剤テルビナフィン塩酸塩配合皮膜形成型製剤を得た。
（組成）
テルビナフィン塩酸塩１％
セルロイド１％
トリ（カプリル酸/カプリン酸）グリセリル２％
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍ２％
乳酸２％
酢酸エチル１０％
エタノール（９９％）８２％
（製法）実施例１と同様にして、皮膜形成型製剤を得た。

実施例３
以下の組成及び製法により、アリルアミン系抗真菌剤テルビナフィン塩酸塩配合皮膜形成型製剤を得た。
（組成）
テルビナフィン塩酸塩１％
セルロイド２％
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍ２％
乳酸２％
酢酸エチル２０％
エタノール（９９％）７３％
（製法）実施例１と同様にして、皮膜形成型製剤を得た。

実施例４
以下の組成及び製法により、アリルアミン系抗真菌剤テルビナフィン塩酸塩配合皮膜形成型製剤を得た。
（組成）
テルビナフィン塩酸塩１％
セルロイド２％
ミリスチン酸イソプロピル２％
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍ２％
乳酸２％
酢酸エチル２０％
エタノール（９９％）７１％
（製法）実施例１と同様にして、皮膜形成型製剤を得た。

実施例５
以下の組成及び製法により、アリルアミン系抗真菌剤テルビナフィン塩酸塩配合皮膜形成型製剤を得た。
（組成）
テルビナフィン塩酸塩１％
セルロイド２％
トリ（カプリル酸/カプリン酸）グリセリル２％
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍ２％
乳酸２％
１，３−ブチレングリコール５％
酢酸エチル２０％
エタノール（９９％）６６％
（製法）セルロイドをエタノール／酢酸エチルに完全に溶解させた溶液に、テルビナフィン塩酸塩、トリ（カプリル酸/カプリン酸）グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍ、１，３−ブチレングリコールを溶解させた。これら全ての溶解を確認した後、乳酸を添加することで皮膜形成型製剤を得た。

比較例１
以下の組成及び製法により、アリルアミン系抗真菌剤テルビナフィン塩酸塩配合皮膜形成型製剤を得た。
（組成）
テルビナフィン塩酸塩１％
セルロイド２％
乳酸２％
酢酸エチル２０％
エタノール（９９％）７５％
（製法）実施例１と同様にして、皮膜形成型製剤を得た。

試験例１
引っ掻き強度試験鉛筆法（ＪＩＳＫ５６００−５−４）を参考に、実施例１〜５及び比較例１について、スライドグラス上に作成した皮膜の硬さを測定した。硬い鉛筆で傷つく、剥がれるほど皮膜は脆く、柔らかい鉛筆で皮膜が傷つく、剥がれるほど皮膜は柔らかいと判断した。引っ掻き強度試験器はＪＩＳＫ５６００−５−４に準拠したエルコメーター５０１ペンシル硬度テスター（エルコメーター社、ドイツ製）を、鉛筆は６Ｂから６Ｈまでの１４種類（三菱鉛筆株式会社製）の硬度を用いた。

実施例１〜５及び比較例１の結果を表１に示す。
表１から明らかなように、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍを配合した実施例１〜５は、比較例１よりも柔らかい鉛筆で傷がつき、剥がれた。ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍを配合することで皮膜の柔軟性を高めることができた。つまり、脆くない皮膜とすることができた。更に、極性油を配合しても柔軟性は失われなかった。

試験例２
実施例１〜５及び比較例１について、スライドグラス上に作成した皮膜上に水を垂らし、水滴を作成した。速やかに皮膜と水滴の接触角を測定した。接触角が大きいほど、撥水性が高い皮膜となる。

実施例１〜５及び比較例１の結果を表２に示す。
表２から明らかなように、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍを配合した実施例１〜５は、比較例１よりも接触角が大きかった。ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍを配合することで皮膜の撥水性を高めることができた。更に、極性油を配合しても撥水性は失われなかった。

実施例６
以下の組成及び製法により、アリルアミン系抗真菌剤テルビナフィン塩酸塩配合皮膜形成型製剤を得た。
（組成）
テルビナフィン塩酸塩１％
セルロイド２％
トリ（カプリル酸/カプリン酸）グリセリル２％
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍ２％
乳酸２％
酢酸エチル２０％
エタノール（９９％）７１％
（製法）実施例１と同様にして、皮膜形成型製剤を得た。

試験例３
ヘアレスラット摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験を行い、実施例１、２、４、６及び比較例１について、テルビナフィン塩酸塩の皮膚透過性を７２時間まで評価した。試験はヘアレスラットの腹部皮膚を摘出し、各皮膜形成型製剤を塗布し、改良フランツ型セルに装着し、レシーバー液中に移行したテルビナフィン塩酸塩を液体クロマトグラフ法で測定することにより行った。レシーバー液には、ｐＨ４．０リン酸緩衝液を用いた。

実施例１、２、４、６及び比較例１の結果を図１に示す。
図１から明らかなように、極性油及びヒドロキシプロピルセルロース−Ｍを配合した実施例１、２、４、６は比較例１よりも高いテルビナフィン塩酸塩の皮膚透過性を示した。極性油及びヒドロキシプロピルセルロース−Ｍを配合することで、テルビナフィン塩酸塩の皮膚透過性を向上できた。

実施例７
以下の組成及び製法により、イミダゾール系抗真菌剤ルリコナゾール配合皮膜形成型製剤を得た。
（組成）
ルリコナゾール１％
セルロイド２％
トリ（カプリル酸/カプリン酸）グリセリル２％
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍ２％
酢酸エチル２０％
エタノール（９９％）７３％
（製法）セルロイドをエタノール／酢酸エチルに完全に溶解させた溶液に、ルリコナゾール、トリ（カプリル酸/カプリン酸）グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍを溶解させることで皮膜形成型製剤を得た。

実施例８
以下の組成及び製法により、イミダゾール系抗真菌剤ルリコナゾール配合皮膜形成型製剤を得た。
（組成）
ルリコナゾール１％
セルロイド２％
ミリスチン酸イソプロピル２％
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍ２％
酢酸エチル２０％
エタノール（９９％）７３％
（製法）実施例７と同様にして、皮膜形成型製剤を得た。

実施例９
以下の組成及び製法により、イミダゾール系抗真菌剤ルリコナゾール配合皮膜形成型製剤を得た。
（組成）
ルリコナゾール１％
セルロイド２％
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍ２％
酢酸エチル２０％
エタノール（９９％）７５％
（製法）実施例７と同様にして、皮膜形成型製剤を得た。

比較例２
以下の組成及び製法により、イミダゾール系抗真菌剤ルリコナゾール配合皮膜形成型製剤を得た。
（組成）
ルリコナゾール１％
セルロイド２％
酢酸エチル２０％
エタノール（９９％）７７％
（製法）実施例７と同様にして、皮膜形成型製剤を得た。

試験例４
ヘアレスラット摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験を行い、実施例７〜９及び比較例２について、ルリコナゾールの皮膚透過性を７２時間まで評価した。試験はヘアレスラットの腹部皮膚を摘出し、各皮膜形成型製剤を塗布し、改良フランツ型セルに装着し、レシーバー液中に移行したルリコナゾールを液体クロマトグラフ法で測定することにより行った。レシーバー液には、ｐＨ４．０リン酸緩衝液を用いた。

実施例７〜９及び比較例２の結果を図２に示す。
図２から明らかなように、極性油を配合した実施例７〜９は比較例２よりも高いルリコナゾールの皮膚透過性を示した。極性油やヒドロキシプロピルセルロースを配合することで、ルリコナゾールの皮膚透過性を向上できた。

実施例１０
以下の組成及び製法により、ベンジルアミン系抗真菌剤ブテナフィン塩酸塩配合皮膜形成型製剤を得た。
（組成）
ブテナフィン塩酸塩１％
セルロイド１％
ミリスチン酸イソプロピル２％
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｍ２％
乳酸２％
酢酸エチル１０％
エタノール（９９％）８２％
（製法）実施例１と同様にして、皮膜形成型製剤を得た。

実施例１０について、試験例１と同一の方法で、スライドグラス上に作成した皮膜の硬さを測定した。その結果、実施例１０の引っ掻き強度は６Ｂであり、実施例１０は実施例１〜５と同様に柔らかい膜であった。また、実施例１０について、試験例２と同一の方法で皮膜の接触角を測定した。その結果、実施例１０の接触角は７２°であり、実施例１０は実施例１〜実施例５と同様に撥水性が高い皮膜であった。

試験例５
実施例３及び比較例１の製剤をスライドグラス上に約１０ｍｇ添加後、３０分程度放置し乾燥させることにより皮膜を作成した。当該スライドガラスの被膜形成部分を流水にさらし（水温約４２℃、流速約５０ｍＬ/分、３０秒間）、残存した被膜の重量を測定することにより皮膜の付着性を評価した。以下の式より、製剤残存率（％）を算出し、付着性の指標とした。

製剤残存率（％）＝製剤重量（試験後）/製剤重量（試験前）×１００

実施例３及び比較例１の製剤残存率は、それぞれ、７３．４％及び０．０％であり、ヒドロキシプロピルセルロースを配合することにより、皮膜の付着性を向上することができた。

本発明により、皮膚適用時の皮膜物性の向上、さらには、抗真菌剤の皮膚透過性を向上させることが可能となったので、抗真菌剤を含有する皮膜形成製剤として好適に利用できるものである。

Claims

抗真菌剤、ニトロセルロース、及び水溶性セルロースを含有し、さらに、０．１質量％以上２０質量％以下（但し２０質量％を除く）の極性油を含有する皮膚適用製剤。
抗真菌剤がアリルアミン系、ベンジルアミン系、モルホリン系、チオカルバミン系、イミダゾール系、アゾール系、又はトリアゾール系である請求項１に記載の皮膚適用製剤。
ニトロセルロースが、セルロイド、ピロキシリン、又はコロジオンである請求項１に記載の皮膚適用製剤。
極性油が、ＩＯＢ値（Inorganic Organic Balance値）０．５未満である常温で液体のエステル油である請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚適用製剤。
極性油が、ミリスチン酸イソプロピル、又はトリ（カプリル酸/カプリン酸）グリセリルである請求項４に記載の皮膚適用製剤。
実質的に水を含まない請求項１〜５のいずれか１項に記載の皮膚適用製剤。
抗真菌剤がルリコナゾールであり，極性油が、ミリスチン酸イソプロピル、又はトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の皮膚適用製剤。