CN108124428B

CN108124428B - 用于预防或治疗甲真菌病的药学组合物及其制备方法

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Publication number: CN108124428B
Application number: CN201680024277.5A
Authority: CN
Inventors: 南泽秀
Original assignee: WOO-SHIN MEDICS Co
Current assignee: WOO-SHIN MEDICS Co
Priority date: 2015-07-30
Filing date: 2016-02-16
Publication date: 2020-08-14
Anticipated expiration: 2036-02-16
Also published as: JP6691119B2; EP3329910B1; JP2018525318A; CN108124428A; WO2017018625A1; EP3329910A4; KR101599260B1; ES2938772T3; EP3329910A1

Abstract

本发明涉及具有软化角质和水分维持能力的用于预防或治疗甲真菌病的药学组合物及其制备方法，所述药学组合物为包含尿素、富马酸、1,3‑丁二醇、凝胶形成聚合物、交联剂及45～60重量％的水的水凝胶形态。

Description

用于预防或治疗甲真菌病的药学组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗甲真菌病的药学组合物及其制备方法，更详细而言，本发明涉及具有软化角质(keratolysis)和水分维持能力(moisture-retention ability)的用于预防或治疗甲真菌病的药学组合物，其为包含尿素、富马酸及1,3-丁二醇作为活性成分的水凝胶形态。

背景技术

甲真菌病是手指甲和/或脚指甲的真菌感染，主要因红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)、须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)等感染而发生。目前，对于甲真菌病进行全身性治疗及局部性治疗。虽然特比萘芬、伊曲康唑等抗真菌剂使用于甲真菌病的全身性治疗，但是会导致包括胃肠道副作用、头痛、肝毒性等的副作用。局部治疗中使用含有阿莫罗芬(amorolfine)、环己吡酮氨乙醇(ciclopiroxolamine)等抗真菌剂的漆(lacquer)制剂。由于漆制剂可以直接适用于感染部位，因此具有能够避免全身暴露于药物的优点。

作为不含有抗真菌药物的甲真菌病治疗剂，已知开发有含有尿素、乳酸及丙二醇的漆形态的局部制剂(US 5,525,635)。所述漆形态的局部制剂正在以安甲适(Emtrix^TM，Ozhealth pharma公司)在商业上出售。已知尿素具有溶解指甲的效果。乳酸主要是为了脱落(exfoliating)性质而用作皮肤产品(dermatological products)的添加剂。此外，已知丙二醇不仅具有软化角质的效果，而且还具有抗细菌及抗真菌性质。虽然所述漆形态的局部制剂的甲真菌病治疗机制还没有完全查明，但是推测为主要归因于丙二醇的渗透压的效果(L.Emtestam et al.,Mycoses.2012Nov；55(6):532-540)。此外，WO 2014/140524中公开了一种制剂，所述制剂中包含甘油等三醇和用于调节pH至2～6的碱，以改善所述US 5,525,635中公开的漆形态的局部制剂的稳定性。

然而，现有技术中已知的不含抗真菌药物的用于治疗甲真菌病的局部制剂为漆形态的制剂，难以达到令人满意的软化角质的效果，从而在显示出充分的治疗活性方面是有限的。

发明内容

要解决的技术问题

本发明人为了开发不含有抗真菌药物且得到改善的用于治疗甲真菌病的局部制剂而实施了多种研究。尤其，本发明人为了开发能够显示充分的软化角质的效果的制剂而实施了多种研究，结果发现当在指甲中维持高水平的水分含量时，可以防止指甲部位的干燥现象，并且有效成分可以容易地渗透到皮肤中，从而能够显著增加软化角质的效果。尤其，将尿素与特定的酸和二醇化合物进行组合，即与富马酸和1,3-丁二醇进行组合，从而制剂化为含有约45％以上的水分的水凝胶形态时，发现不仅具有显著增加的水分维持能力(或水分保有能力)，而且还显示出显著优异的软化角质的活性。

因此，本发明的目的在于提供具有软化角质和水分维持能力的用于预防或治疗甲真菌病的药学组合物，其为包含尿素、富马酸、1,3-丁二醇的水凝胶形态。

此外，本发明的目的在于提供所述水凝胶形态的药学组合物的制备方法。

技术方案

根据本发明的一个实施方式提供具有软化角质和水分维持能力的用于预防或治疗甲真菌病的药学组合物，其为包含尿素、富马酸、1,3-丁二醇、凝胶形成聚合物、交联剂及45～60重量％的水的水凝胶形态。

根据一个具体实施方式，本发明的药学组合物可以包含15～25重量％的尿素、0.5～2.5重量％的富马酸、8～18重量％的1,3-丁二醇、5～10重量％的凝胶形成聚合物、0.1～0.5重量％的交联剂及45～60重量％的水。

根据本发明的另一个实施方式提供具有软化角质和水分维持能力的用于预防或治疗甲真菌病的药学组合物的制备方法，其包括混合尿素、富马酸、1,3-丁二醇、凝胶形成聚合物、交联剂、45～60重量％的水、以及选择性地选自增塑剂、增稠剂、表面活性剂、螯合剂及防腐剂中的一种以上添加剂而形成水凝胶。

发明效果

通过本发明查明了如下内容：当在指甲中维持高水平的水分含量时，可以防止指甲部位的干燥现象，并且有效成分可以容易地渗透到皮肤中，从而能够显著增加软化角质的效果。尤其，将尿素与特定的酸和二醇化合物进行组合，即与富马酸和1,3-丁二醇进行组合，从而制剂化为含有约45％以上的水分的水凝胶形态时，不仅具有显著增加的水分维持能力(或水分保有能力)，而且还显示出显著优异的软化角质的活性。因此，具有水凝胶形态的本发明的药学组合物具有优异的软化角质和水分维持能力，从而能够有效地适用于甲真菌病的预防或治疗。

附图说明

图1至图5为对甲真菌病患者(42岁，女性)使用本发明中制备的贴剂后观察脚趾而获得的结果。图1为使用所述贴剂前的脚趾的性状，图2至图5分别为贴上贴剂后的第一周、第二周、第三周及第四周的脚趾的性状。

图6至图10为对甲真菌病患者(35岁，女性)使用本发明中制备的贴剂后观察脚趾而获得的结果。图6为使用所述贴剂前的脚趾的性状，图7至图10分别为贴上贴剂后的第一周、第二周、第三周及第四周的脚趾的性状。

具体实施方式

本发明提供具有软化角质和水分维持能力的用于预防或治疗甲真菌病的药学组合物，其为包含尿素、富马酸、1,3-丁二醇、凝胶形成聚合物、交联剂及45～60重量％的水的水凝胶形态。

本发明的药学组合物中，相对于组合物的总重量，所述尿素可以以15～25重量％的量存在，优选可以以18～23重量％的量存在，更优选可以以约20重量％的量存在。此外，相对于组合物的总重量，所述富马酸可以以0.5～2.5重量％的量存在，优选可以以1.0～2.3重量％的量存在，更优选可以以约2.0重量％的量存在。与粘性高而黏腻感严重的乳酸等其他有机酸不同，所述富马酸提供对水凝胶的形成合适的粘度。此外，相对于组合物的总重量，所述1,3-丁二醇可以以8～18重量％的量存在，优选可以以9～15重量％的量存在，更优选可以以约10重量％的量存在。

本发明的药学组合物包含凝胶形成聚合物及用于交联所述凝胶形成聚合物的交联剂。所述凝胶形成聚合物可以为聚丙烯酸、丙烯酸和丙烯酸钠的共聚物、或它们的混合物。所述聚丙烯酸可以是重均分子量为100,000～400,000的聚合物，优选可以是重均分子量为约250,000的聚合物。此外，所述丙烯酸和丙烯酸钠的共聚物可以是重均分子量为1,300,000～4,700,000的共聚物，优选可以是重均分子量约为3,000,000的共聚物，更优选可以为以约6:4的摩尔比将丙烯酸和丙烯酸钠共聚合的共聚物。所述丙烯酸和丙烯酸钠的共聚物也可以使用商业上市售的AP-40F^TM(住友精化株式会社(Sumintomo Seika ChemicalsCo.,Ltd.))。所述凝胶形成聚合物可以以形成水凝胶的充分的量存在，例如，相对于组合物的总重量，可以以5～10重量％的量存在，优选可以以约6重量％的量存在。所述交联剂优选可以使用甘氨酸铝，相对于组合物的总重量，其含量可以为0.1～0.5重量％，优选可以为约0.2重量％。

一个具体实施方式中，本发明的药学组合物可以包含15～25重量％的尿素、0.5～2.5重量％的富马酸、8～18重量％的1,3-丁二醇、5～10重量％的凝胶形成聚合物、0.1～0.5重量％的交联剂及45～60重量％的水。

本发明的药学组合物可以包含通常使用于水凝胶制剂中的药学上可接受的添加剂。例如，本发明的药学组合物可以进一步包含选自增塑剂、增稠剂、表面活性剂、螯合剂、防腐剂等中的一种以上的添加剂。

所述增塑剂包含甘油等，相对于组合物的总重量，可以以3～8重量％的量存在。所述增稠剂可以为选自羧甲基纤维素或其盐、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的一种以上，相对于组合物的总重量，可以以5～10重量％的量存在。所述表面活性剂可以为选自脱水山梨醇单油酸酯(例如，司盘80(Span^TM80)等)及聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如。吐温80(Tween^TM80)等)中的一种以上，相对于组合物的总重量，可以以0.3～1重量％的量存在。所述螯合剂可以为乙二胺四乙酸或其盐，所述防腐剂可以为选自对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯中的一种以上。所述螯合剂及防腐剂的含量不受特别的限制，可以由本领域技术人员适当选择。

本发明还提供所述药学组合物的制备方法。即，本发明提供具有软化角质和水分维持能力的用于预防或治疗甲真菌病的药学组合物的制备方法，其包括混合尿素、富马酸、1,3-丁二醇、凝胶形成聚合物、交联剂、45～60重量％的水、以及选择性地选自增塑剂、增稠剂、表面活性剂、螯合剂及防腐剂中的一种以上添加剂而形成水凝胶。

所述尿素、富马酸、1,3-丁二醇、凝胶形成聚合物、交联剂、增塑剂、增稠剂、表面活性剂、螯合剂及防腐剂如上所述。

所述混合可以通过在适当的加温下一次性地混合及搅拌所有成分的方法来实施。此外，也可以通过以下方法来实施：先制备含有部分成分的多个混合液，然后进一步混合这些混合液。例如，制备含有聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇的水溶液(水溶液A)；制备含有尿素及富马酸的水溶液(水溶液B)；制备剩余成分的混合液；然后在所获得的混合液中混合水溶液A及水溶液B并进行均质化，由此实施混合。优选地，最终获得的水凝胶的粘度在25℃下为100,000～2,000,000cps的范围。

一个具体实施方式中，本发明的制备方法中，相对于组合物的总重量，所述尿素可以使用15～25重量％的量，所述富马酸可以使用0.5～2.5重量％的量，所述1,3-丁二醇可以使用8～18重量％的量，所述凝胶形成聚合物可以使用5～10重量％的量，所述交联剂可以使用0.1～0.5重量％的量，所述水可以使用45～60重量％的量。

本发明的药学组合物可以制剂化为贴剂等制剂形态。例如，可以将本发明中获得的水凝胶涂布于剥离层上，然后在其上面形成支撑层来制剂化为具有贴剂形态的制剂。所述剥离层可以使用通常使用的离型纸(release liner)或其层叠物，例如，可以使用聚对苯二甲酸乙二醇酯、流延聚丙烯(Cast polypropylene)、涂布硅树脂或氟树脂的聚乙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯(polyvinylidene chloride)等的膜、纸或它们的层叠物。此外，支撑层(或者也可以称为保护层(backing membrane))也可以使用通常使用的药物非吸收性且具有柔软性的物质，例如，可以使用无纺布、涂布有聚氨酯的无纺布、聚烯烃(polyolefin)、聚醚(polyether)、多层乙烯醋酸乙烯酯膜(multi-layer ethylene vinylacetate film)、聚酯(polyester)、聚氨酯(polyurethane)等。

本发明中获得的药学组合物，例如贴剂形态的药学组合物，以一次局部使用作为基准可以分别使用75～225mg、7.5～22.5mg及37.5～112.5mg的作为活性成分起作用的尿素、富马酸及1,3-丁二醇，但这可以根据患者的状态、贴的部位等进行变化。此外，本发明中获得的药学组合物，例如，贴剂形态的药学组合物可以以一天一次的频率局部使用，但并不限定于此。所述使用可以以更换新的贴剂的方式持续使用一周以上、两周以上、三周以上、四周以上、六周以上。

以下，通过实施例及试验例更详细地说明本发明。但是，这些实施例及试验例是为了例示本发明而提出，本发明并不限定于这些实施例及试验例。

制剂例：水凝胶及含有其的贴剂的制备

按照下述表1的成分及含量制备了水凝胶。表1的含量表示水凝胶中的各成分的重量％。水(约为总使用重量的60％)中加入聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇，并加热至约50℃的同时进行搅拌，从而制备了水溶液(水溶液A)。在剩余的水中加入尿素和富马酸(制剂例4的情况下，酒石酸)，并加热至约80℃的同时进行搅拌，从而制备了水溶液(水溶液B)。均匀地混合1,3-丁二醇、聚丙烯酸(AC-10LHPK)、丙烯酸和丙烯酸钠的共聚物(AP-40F)、甘氨酸铝、甘油、羧甲基纤维素钠、司盘80(Span^TM80)、吐温80(Tween^TM80)、乙二胺四乙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯。所获得的混合液中添加水溶液A和水溶液B，然后均匀地进行混合约15分钟。将所获得的混合液涂布于经过压纹(embossing)处理的流延聚丙烯膜上，然后层叠涂布有聚氨酯的无纺布而形成保护层(backing membrane)，从而制备了贴剂形态的含有水凝胶的制剂。

表1

	制剂例1	制剂例2	制剂例3	制剂例4
					尿素	20.00	20.00	-	20.00
富马酸	2.00	2.00	2.00	-
					酒石酸	-	-	-	0.40
1,3-丁二醇	10.00	10.00	10.00	10.00
					水	50.23	35.23	50.23	50.23
聚丙烯酸	2.00	2.00	2.00	2.00
					丙烯酸和丙烯酸钠的共聚物	4.00	4.00	4.00	4.00
甘氨酸铝	0.20	0.20	0.20	0.20
					甘油	5.00	20.00	25.00	6.60
羧甲基纤维素钠	2.50	2.50	2.50	2.50
					聚乙烯吡咯烷酮	0.80	0.80	0.80	0.80
聚乙烯醇	2.50	2.50	2.50	2.50
					司盘80(Span<sup>TM</sup> 80)	0.25	0.25	0.25	0.25
吐温80(Tween<sup>TM</sup> 80)	0.25	0.25	0.25	0.25
					乙二胺四乙酸钠	0.12	0.12	0.12	0.12
对羟基苯甲酸甲酯	0.10	0.10	0.10	0.10
					对羟基苯甲酸丙酯	0.05	0.05	0.05	0.05
合计	100	100	100	100

试验例1：软化角质和水分维持能力的评价

将在制剂例1～4中获得的贴剂及作为漆制剂的安甲适(Emtrix^TM，Ozhealthpharma公司)分别贴在猪的指甲5小时，然后评价了软化角质和水分维持能力。水分维持能力的评价是通过测量含有水分所带来的膨润性来实施。即，水分维持能力的评价是通过测量使用制剂前和使用制剂后的指甲厚度的变化量来实施。软化角质的评价是通过使用分析仪(纹理分析仪(texture analyzer))来测量使用制剂前和使用制剂后的指甲的硬度变化来实施。将使用制剂前的硬度和厚度设为100％时，使用各个制剂后的厚度变化和硬度变化如下述表2及表3所示。

表2

表3

	制剂例1	制剂例2	制剂例3	制剂例4	安甲适(Emtrix<sup>TM</sup>)
						硬度变化	78.96％	99.70％	86.93％	84.01％	99.28％
变化量	-21.04％	-0.30％	-13.07％	-15.99％	-0.72％

由所述表2的结果可知，制剂例1的水凝胶制剂显示出优异的水分维持能力。另一方面，不含尿素或不含富马酸的制剂(即，制剂例3及4)和漆形态的制剂(安甲适(Emtrix^TM))没有显示出水分维持能力，含有约35％左右水分的制剂(即，制剂例2)也没有显示出显著的水分维持能力。

此外，由所述表3的结果可知，与漆形态的制剂(安甲适(Emtrix^TM))相比，水凝胶制剂显示出相对优异的软化角质的效果，含有富马酸的制剂例1显示出最优异的软化角质的效果。

试验例2：临床评价

将甲真菌病患者作为对象，用制剂例1中获得的贴剂实施了临床试验。

向对1％伊曲康唑霜(itraconazole cream)(斯皮仁诺(Sporanox))具有耐性的甲真菌病患者(42岁，女性)使用了制剂例1的贴剂。将所述贴剂贴在左脚的大拇指24小时，然后每天更换并贴上新的贴剂。在使用所述贴剂前(图1)和贴上所述贴剂后的第一周(图2)、第二周(图3)、第三周(图4)及第四周(图5)对脚趾进行了拍摄，其结果如图1至图5所示。

此外，向对外用剂和口服制剂均具有耐性的甲真菌病患者(35岁，女性)使用了制剂例1的贴剂。将所述贴剂贴在右脚的大拇指24小时，然后每天更换并贴上新的贴剂。在使用所述贴剂前(图6)和贴上所述贴剂后的第一周(图7)、第二周(图8)、第三周(图9)及第四周(图10)对脚趾进行了拍摄，其结果如图6至图10所示。

由图1至图10的结果可以知道，本发明中获得的贴剂具有优异的治疗甲真菌病的活性。

Claims

1.具有软化角质和水分维持能力的用于预防或治疗甲真菌病的药学组合物，其为包含15～25重量％的尿素、0.5～2.5重量％的富马酸、8～18重量％的1,3-丁二醇、5～10重量％的凝胶形成聚合物、0.1～0.5重量％的交联剂及45～60重量％的水的水凝胶形态。

2.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，所述凝胶形成聚合物为聚丙烯酸、丙烯酸和丙烯酸钠的共聚物、或它们的混合物。

3.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，所述交联剂为甘氨酸铝。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的药学组合物，其进一步包含选自增塑剂、增稠剂、表面活性剂、螯合剂及防腐剂中的一种以上添加剂。

5.根据权利要求4所述的药学组合物，其特征在于，所述增塑剂为甘油，并且相对于组合物的总重量，以3～8重量％的量存在。

6.根据权利要求4所述的药学组合物，其特征在于，所述增稠剂为选自羧甲基纤维素或其盐、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇中的一种以上，并且相对于组合物的总重量，以5～10重量％的量存在。

7.根据权利要求4所述的药学组合物，其特征在于，所述表面活性剂为选自脱水山梨醇单油酸酯及聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯中的一种以上，并且相对于组合物的总重量，以0.3～1重量％的量存在。

8.根据权利要求4所述的药学组合物，其特征在于，所述螯合剂为乙二胺四乙酸或其盐，所述防腐剂为选自对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯中的一种以上。

9.具有软化角质和水分维持能力的用于预防或治疗甲真菌病的药学组合物的制备方法，其包括将15～25重量％的尿素、0.5～2.5重量％的富马酸、8～18重量％的1,3-丁二醇、5～10重量％的凝胶形成聚合物、0.1～0.5重量％的交联剂、45～60重量％的水、以及任选的选自增塑剂、增稠剂、表面活性剂、螯合剂及防腐剂中的一种以上添加剂进行混合而形成水凝胶。