KR20050072459A - 첩부제용 점착제 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

일반식(1) 및 (2)로 표시되는 반복단위를 갖고,
(여기에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 M은 NH4 +나 알칼리 금속을 나타내고), (1)/(2)의 비가 100/0~90/10(몰비)인 (메타)아크릴산계 폴리머(A), 물(B), 다가 알콜(C) 및 알루미늄 화합물(D)을 포함하고, 물(B)의 함유량이 5~30질량%인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물 및 제조방법. 본 발명의 첩부제용 점착제 조성물은 점착층의 골격간에 다량의 다가 알코올을 함유하고, 다가 알콜의 이액(syneresis)이 발생하지 않는 안정된 기제를 형성할 수가 있다. 또한 본 발명의 첨부제용 점착제를 이용한 첨부제는 방출 특성, 점착성이 뛰어나고 안전성이 우수하다.

Description

첩부제용 점착제 조성물 및 그 제조 방법{Adhesive Composition for Dermal Patch and Production Process Thereof}
본 발명은 첩부제 제조용 점착제 조성물에 관한 것이고, 보다 구체적으로는, 본 발명은 외용의 경피 흡수형 조제에 사용되고 (메타)아크릴산계 폴리머와 경피 흡수성 약물을 다가 알콜 수용액에 분산 또는 용해하여 얻은, 우수한 방출성, 우수한 점착성 및 고안전성을 갖는 첩부제에 포함되는 점착제 조성물 및 제조방법에 관한 것이다.
최근 의료용으로 사용되는, 구강점막층, 경피 흡수용 등의 조제에 있어서, 다가 알콜 등의 알콜은 약물의 용해성 및 경피 흡수성을 높이는 것으로 확인되었다. 상기 발견을 토대로, 첩부제에 알콜을 고농도로 첨가하는 연구가 진행되고 있다.
첩부제 약물 전달계는 통상 플래스터 및 테이프 등의 비수용성제제, 습포제 등의 함수계의 2종류로 분류된다. 비수용성제제의 점착제 조성물로서는, 아크릴계 또는 고무계 점착제가 사용되지만, 약물의 경피 흡수성이 우수해도, 점착성이 강하기 때문에 피부에 대한 자극성이 크므로 반복적인 점착이 필요한 약물에는 적용이 곤란하다. 또한, 이들 점착제는 친수성이 없기 때문에 땀 또는 체액에 의해 쉽게 떨어져서 피부와 상기 첩부제 사이에 틈이 생기므로, 약물의 흡수를 감소시킨다. 아크릴계 폴리머도 잔류 모노머의 독성에 대한 문제가 있고, 특히, 피부에 붙이는 경우, 잔류 모노머가 피부자극을 일으킨다(예를 들면, Nippon Seccaku Gakkai Shi(Journal of the Adhesion Society of Japan), 27, 526(1991)참고).
한편, 함수계 제제는 통상 트래거캔스검, 아카시아, 카라기난, 듀란검, 알긴산 나트륨, 만난 및 젤라틴 등의 천연 수용성 폴리머, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜 및 폴리아크릴아미드 등의 합성 폴리머를 사용하고, 다가 알콜 등의 보습제와 혼합한 것으로 이루어진다. 상기 점착제 기제는 친수성이므로, 피부에 대한 자극이 적어서 장기간 사용에 적합하다. 그러나, 이들의 점착성이 나쁘고 피부에 흡수되는 많은 약물이 친유성이기 때문에, 함수량이 많은 함수제제에 있어서 상기 약물은 거의 용해되지 않으므로 흡수성이 나쁘다. 또한, 쉽게 가수분해되는 약물의 경우, 약물의 안정성의 확보가 곤란하다.
상기 문제를 피하기 위하여, 예를 들면, 폴리아크릴산을 다가 알콜을 포함한 겔에 용해하고 이것과 마그네슘 알루미네이트 메타규산을 가교하는 기술이 JP-A-4-178323("JP-A"는 "미심사 공개된 일본 특허 출원"을 의미)에 기재되어 있다.
폴리아크릴산은 친수성이므로 피부에 대한 자극이 적다. 그러나, 상기 겔은 실질적으로 물을 함유하지 않기 때문에, 알루미늄과 카르복실기의 가교반응이 거의 진행되지 않고 점착 또는 소위 피부에 "점착 부산물"의 사용감은 현저히 나쁘다. 또한, 폴리아크릴산이 글리세린에 용해되어도, 증점성이 낮으므로 점착성을 향상시킬 수 없다.
JP-A-6-128151에 있어서는 특정 일반식으로 나타낸 폴리아크릴산 및/또는 특정 일반식으로 나타낸 폴리메타크릴산의 1가의 염, 폴리아크릴산 및/또는 폴리메타크릴산, 소정량의 알루미늄염 및 알콜을 포함하는 플래스터 기제가 기재되어 있다. 그러나, 상기에 기재된 폴리머는 알콜과의 친화성이 낮고 알콜 농도가 증가됨에 따라서, 폴리머가 응집되고 석출되므로, 점성과 점착력이 나타나지 않는다.
본 발명의 목적은 상기 종래 기술의 문제를 해결하고 피착체의 점착성이 양호하고, 피부의 자극이 적고, 액체 이액(syneresis)이 발생되지 않고, 약물의 경피흡수성이 우수하고, 조제방법이 용이한 첩부제용 점착 조성물을 제공한다.
상기 문제를 고려하여 예의검토한 결과, 본 발명자들은 특정 (메타)아크릴산계 폴리머 또는 이들과 다가 알콜과의 코폴리머를 주성분으로 사용하는 경우, 첩부제용 점착제에 있어서 함수량이 실질적으로 30질량% 미만으로 감소되고 상기 점착제 조성물을 사용한 경피용 첩부제는 우수한 경피 흡수성을 나타내는 것을 발견했다.
즉, 본 발명은 하기 첩부제용 점착제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
1. 일반식(1) 및 (2)로 표시되는 반복단위를 갖고,
여기에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 M은 NH4 +나 알칼리 금속을 나타내고, (1)/(2)의 비가 100/0~90/10(몰비)인 (메타)아크릴산계 폴리머(A), 물(B), 다가 알콜(C) 및 알루미늄 화합물(D)을 포함하고, 물(B)의 함유량이 5~30질량%인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
2. 상기 1항에 있어서, 일반식(1) 및 (2)로 표시되는 반복단위를 갖는 (메타)아크릴산계 폴리머의 점도가 0.2질량% 수용액에서 400mPa·s이상인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물
(모든 기호는 상기 1항에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다)
3. 상기 1항에 있어서, 다가 알콜은 3가 이상의 알콜인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물
4. 상기 3항에 있어서, 다가 알콜이 글리세린인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
5. 상기 1항에 있어서, 다가 알콜 함유량이 상기 조성물의 전체량에 대해 40~94.5질량%인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제.
6. 상기 1항에 있어서, 알루미늄 화합물로서 수용성 알루미늄 화합물 및 수산화 마그네슘 수산화 알루미늄 공침물을 병용하여 사용하는 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제.
7. 상기 1항에 있어서, 알루미늄 화합물의 함유량은 상기 조성물의 전체량에 대해 0.01~20질량%인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
8. 상기 1항에 있어서, 다가 알콜의 높은 친화성을 갖는 폴리머 화합물(E)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
9. 상기 8항에 있어서, 다가 알콜의 높은 친화성을 갖는 폴리머 화합물(E)은 카르복시비닐 폴리머 및 N-비닐아세트아미드-아크릴산 나트륨 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
10. 상기 8항 또는 9항에 있어서, 상기 다가 알콜과 높은 친화성을 갖는 폴리머 화합물의 함유량이 상기 조성물의 전체량에 대해 0.01~20질량%인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
11. 상기 1~10항 중 어느 한 항에 있어서, 약효성분으로서 디클로페낙 나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
12. 상기 1~10항 중 어느 한 항에 있어서, 약효성분으로서 캡사이신을 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
13. 일반식(1) 및(2)로 표시되는 반복단위를 갖고,
(모든 기호는 상기 1항과 동일한 의미를 갖는다)
(1)/(2)의 비가 100/0~90/10(몰비)인 (메타)아크릴산계 폴리머(A), 물(B), 다가 알콜(C) 및 알루미늄 화합물(D)을 포함하고, 필요에 따라, 다가 알콜과의 높은 친화성을 갖는 폴리머 화합물(E)를 포함하고, 물(B)의 함유량이 5~30질량%인 첩부제용 점착제 조성물의 제조방법에 있어서, (메타)아크릴산계 폴리머(A)와 물(B)중에 다가 알콜(C)의 용액을 이들의 전체 질량에 대해 물의 농도가 50질량% 이상이 되도록 혼합한 후 남은 성분(남은 다가 알콜(C), 알루미늄 화합물(D), 필요에 따라, 폴리머 화합물(E))를 첨가하고 물의 농도를 5~30%로 조절하여 혼합하는 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물의 제조방법.
본 발명은 이하 상세하게 설명된다.
본 발명자들은 폴리아크릴산, 부분적으로 중화된 폴리아크릴산(아크릴산 아크릴레이트 코폴리머) 및 폴리아크릴레이트의 고농도 다가 알콜의 수용액에 대한 용해성을 관찰하였다. 폴리아크릴산은 고농도 다가 알콜 수용액에 용해하지만, 상기 용액은 약간 백탁을 일으킨다. 부분적으로 중화된 폴리아크릴산 화합물은 아크릴산과 아크릴레이트의 공중합비를 변화시켜서 상기 용해도를 검토하지만, 알콜과의 높은 친화성을 갖는 아크릴산의 함유량이 증가함에 따라서, 더 높은 용해성을 나타낸다. 그러나, 놀랍게도, 아크릴산 함유량이 10몰%미만인 경우, 상기 코폴리머는 역으로 다가 알콜의 고농도 수용액에서 우수한 용해성을 나타낸다. 본 발명은 상기 발견을 토대로 완성되었다. 다량의 아크릴레이트를 함유한 코폴리머가 우수한 용해성을 나타내는 이유는 알려져 있지 않지만, 소량의 물이 존재하는 경우, 상기 염이 해리되고, 즉, 많은 카르복시레이트가 생성되어 다가 알콜에 대한 친화성을 향상시킨다고 추측된다. 한편, 아크릴산 또는 메타크릴산(이하, "아크릴산 또는 메타크릴산"은 "(메타)아크릴산"으로 칭함)의 함유량이 증가하는 경우, 폴리머 분자 사슬에 자유 카르복실기의 수가 증가하고 폴리머가 응집되어(덩어리), 그 결과, 상기 염의 해리를 억제하고 카르복실레이트의 양을 감소시킨다.
또한, 기제로서 상기 (메타)아크릴산계 폴리머는 수용성이므로, 점착층의 친수성이 향상되고 피부 표면에 격리된 수분을 흡수하여, 피부에 첩부제의 점착을 유지하고 만족스러운 의약 효과를 충분히 얻을 수 있다. 또한, 외부계에서 수증기와의 사이에 평형상태를 유지하고 피부에 땀띠 또는 발진을 억제할 수 있다.
본 발명에서 얻은 첩부제용 점착제 조성물이 우수한 특성을 보유하므로, 이하 기재된 다양한 용도에 사용할 수 있다.
(I)의약품:
예를 들어, 경피 흡수용 제제, 경점막흡수용 제제 등의 첩부제용 의약품
(II)의료용구:
예를 들어 발열시의 환부의 냉각제 , 창상 치유제 , 치료용 패드 , 수술용흡 수액제 , 화상 치유제등
(III)화장품 및 의약부외품
예를 들어, 팩, 선탠 화장품, 훼이셜 마스크 및 여드름용 화장품
필수 성분으로, 본 발명의 첩부제용 점착제 조성물은 (메타)아크릴산계 폴리머(성분A), 물(성분B), 다가 알콜(성분C) 및 알루미늄 화합물(성분D)를 포함하고, 물의 양이 실질적으로 5~30질량%로 적은 것이다.
본 발명의 상기 (메타)아크릴산계 폴리머(성분A)는 성분A~C의 전체량에 대해, 0.5~30질량%(이하, 간단하게 "%"로 칭함)가 바람직하고, 보다 바람직하게는 2~20%이다. 사용량이 0.5%미만인 경우, 겔체에서 이액(syneresis)(액체 분리)이 발생되어 불균일한 점착층이 생성된다. 성분A의 양이 30%를 초과하는 경우, 성형시 졸의 점도가 증가하여, 성형이나 다른 성분의 혼합이 곤란하다.
성분(A)를 구성하는 반복단위가 일반식(1) 및 (2)로 표시되며
(여기에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 M은 NH4 +나 알칼리 금속을 나타내고), (1)/(2)의 비가 100/0~90/10(몰비)인 (메타)아크릴산계 폴리머(A)의 구체예는:
(1)알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염), 아크릴산 또는 메타크릴산의 암모늄염 등의 단독폴리머,
(2)아크릴산 및 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염), 아크릴산 또는 메타크릴산의 암모늄염 등의 코폴리머,
(3)메타크릴산 및 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염), 아크릴산 또는 메타크릴산의 암모늄염 등의 코폴리머.
본 발명에 사용된 (메타)아크릴산의 점도는 0.2질량% 수용액에 400mPa·s이상인 것이 바람직하다. 상기 점도가 400mPa·s미만인 경우, 겔체에서 이액(syneresis)(액체 분리)이 발생되고, 불균일한 점착층이 생긴다.
본 발명의 첩부제용 점착제 조성물에 있어서, 성분(A)로서 (메타)아크릴산계 폴리머 이외에, (1)/(2)의 몰비가 상술한 범위를 초과하는(즉, (메타)아크릴산의 몰비가 10몰%를 초과함) (메타)아크릴산계 폴리머는 첨가량이 성분(A)의 양을 초과하지 않고 조성물의 전체질량에 대해 5%를 초과하지 않는다면 첨가해도 좋다.
(메타)아크릴산계 폴리머의 용해성을 향상시키기 위해서 물을 첨가하여 증점 상태로 만든다. 물의 첨가량은 5~30%이다. 첨가량이 5%미만인 경우, 다가 알콜에서 (메타)아크릴산계 폴리머의 용해성이 감소하고 만족스러운 증점효과를 얻을 수 없고, 그 결과, 박리지나 첩부제를 사용한 피부면에 소위 "점착 부산물"이 발생되고 또는 첩부제용 조성물이 지지체에서 증발하는 소위 "뒤빠짐" 현상이 발생된다. 한편, 첨가량이 30%를 초과하면, 상기 조성물 중에서 약물의 용해성이 악화되고 약물의 확산속도가 저하되어 피부의 흡수성이 저하된다.
상기 다가 알콜(C)은 첩부제용 점착제 조성물에서 약물의 용해성 및 활성을 높이고 피부에 이행성을 향상시키기 위해서 배합된다. 다가 알콜의 예는, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 1,4-부틸렌 글리콜(2가 알콜), 글리세린, 트리옥시이소부탄(3가 알콜), 에리스리톨, 펜타에리스리톨(4가 알콜), 크실리톨, 아도니톨(5가 알콜), 알로둘시톨, 솔비톨, 액체 솔비톨 및 만니톨(6가 알콜), 폴리글리세린 및 디프로필렌 글리콜을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이들 중에서, 안전성과 (메타)아크릴산계 폴리머와의 친화성의 관점에서 글리세린이 바람직하다. 단독으로 또는 2종 이상 병용하여 사용할 수 있다.
다가 알콜은 조성물의 전체 질량에 대해, 40~94.5%, 바람직하게는 70~90%의 양을 첨가한다. 첨가량이 40%미만이면, 약물의 기제중에서 용해성이 불충분하게 되어 피부에 흡수성이 저하된다.
다가 알콜의 첨가량이 94.5%를 초과하면, (메타)아크릴레이트의 폴리머에 의해 증점효과를 나타내는 것이 곤란하고 만족스러운 성형성을 갖는 점착층을 얻는 것이 곤란하다.
다가 알콜이외에 용제는, 필요에 따라 첨가되고, 상기 용제의 예는 1가 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 이소프로필 알콜, 이소부틸 알콜, 헥실 알콜, 2-에틸헥산올, 시클로헥산올, 옥틸 알콜, 부탄올 및 펜탄올), 케톤(예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 셀로솔브, 디옥산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸술폭사이드 등의 물과 혼합할 수 있는 유기용제; 아세트산 에틸, 크로타미톤 등의 물과 혼합되지 않는 유기용제를 포함한다.
본 발명의 첩부제용 점착제에 있어서, 겔의 보형성을 유지하거나 또는 "점착 부산물"을 억제하기 위해서 알루미늄 화합물(D)을 첨가한다.
첨가된 알루미늄 화합물(D)은 상기 조성물의 전체질량에 대해 0.01~20%, 바람직하게는 0.1~10%이다. 첨가량이 0.01%미만이면, 가교가 불충분하게 진행되고 기제가 실처럼 늘어나고, 20%를 초과하면 겔이 매우 강하게 되어 조성물의 점착성이 열화된다. 화합물의 양을 변화시켜서 점착성을 자유롭게 제어할 수 있다.
알루미늄 화합물의 예는 염화 알루미늄, 황산 알루미늄 칼륨, 황산 알루미늄 암모늄, 질산 알루미늄, 황산 알루미늄, EDTA-알루미늄, 수산화 알루미늄-중탄산 나트륨 공침제(예를 들어, "Kumulite", Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.의 제품), 합성 규산 알루미늄, 스테아린산 알루미늄, 알루미늄 알란토이네이트, 합성 하이드로탈사이트(예를 들어, "Alcamac","Alcamizer" 및 "KYOWORD", Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.의 제품), 수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제(예를 들어, "Sanalmin", Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.의 제품), 수산화 알루미늄(예를 들어, "Dried Aluminum Hydroxide Gel S-100", Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.의 제품.), 아세트산 알루미늄, 아미노아세트산 디하이드록시알루미늄(예를 들어, "Glycinal", Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.의 제품), 카올린, 마그네슘 알루미노메타규산(예를 들어, "Neusilin", Fuji Chemical Industry Co.,Ltd.의 제품) 및 마그네슘 알루미노규산을 포함한다. 알루미늄 화합물은 수용성이거나 또는 난용성이어도 좋다. 이들 알루미늄 화합물은 단독으로 또는 2종 이상을 병용해서 사용할 수 있다. 이들 알루미늄 화합물 중에서, 수용성 알루미늄 화합물 및 수산화 알루미나 마그네슘을 병용하는 경우, 초기의 가교를 전자로 후기의 가교를 후자로 진행시켜서, 우수한 형태 보존력을 갖는 점착층을 단기간에 얻을 수 있다.
알루미늄 화합물 이외에 가교제를 첨가할 수 있고 이들의 예는 칼슘, 주석, 철, 마그네슘, 망간, 아연, 바륨 등 무기산 염(예를 들어, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 철백반, 황산 제2철, 황산 마그네슘, EDTA-칼슘, EDTA-마그네슘, 염화제일주석, 탄산칼슘, 인산 칼슘, 수소 인산 칼슘, 탄산 마그네슘, 황산바륨, 규산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘 및 구연산 마그네슘), 수산화물(예를 들어, 수산화 칼슘, 수산화 바륨, 수산화 마그네슘(예를 들어, "KISUMA",Kyowa Chemical Indusry Co.,Ltd.),수산화 제2철 및 수산화 제일석), 산화물(예를 들어, 산화 마그네슘(예를 들어, "KYOWAMAG","MAGSALAT",Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.의 제품)), 포름알데히드 및 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 글리세린 디글리시딜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르 및 폴리프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르의 에폭시 화합물을 포함한다. 이들 가교제는 단독으로 또는 2종이상을 병용하여 이용할 수 있다.
또한, 가교 반응 속도를 제어하기 위한 물질을 사용해도 좋고 그 예는 주석산, 구연산, 유산, 글리콜 산, 사과산, 살리실산, 푸마르산, 메탄-술폰산, 말레산, 아세트산, EDTA-2나트륨, 우레아, 트리에틸아민 및 암모니아 등의 금속 이온에 대하여 킬레이트 또는 배위능력을 갖는 유기산, 유기산염, 유기염기를 포함하고, 염산, 인산, 황산, 질산 및 브롬화 수소산 등의 무기산 등을 사용할 수 있다.
다가 알콜의 보유성을 향상시키기 위해, 본 발명의 첩부제용 점착제 조성물에 다가 알콜에 대한 높은 친화성을 갖는 폴리머를 첨가할 수 있다. 상기 폴리머의 예는 폴리비닐피롤리돈, 가교된 폴리아크릴산의 카르복시비닐 폴리머, 비닐피롤리돈-아크릴산 에틸 코폴리머, N-비닐아세트아미드-아크릴산 나트륨 코폴리머 등의 N-비닐 아세트아미드계 코폴리머, N-비닐 아세트아미드 단독폴리머, 폴리비닐술폰산, 가교 N-비닐아세트아미드 폴리머, 폴리이타콘 산, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 중에서 (메타)아크릴레이트의 폴리머를 가교시키기 위해서 첨가되는 가교제에 의해 가교된 폴리머가 바람직하다. 보다 구체적으로는, 카르복시비닐 폴리머, N-비닐아세트아미드-아크릴산 나트륨 코폴리머, 폴리비닐술폰산 등이 바람직하고 보유성의 관점에서 카르복시비닐 폴리머 및 N-비닐아세트아미드-아크릴산 나트륨 코폴리머가 가장 바람직하다. N-비닐아세트아미드-아크릴산 나트륨 코폴리머에서, N-비닐아세트아미드와 아크릴산 나트륨의 질량비는 99.9~60:0.1~40의 범위가 바람직하다.
상기 폴리머는 상기 조성물의 전체질량에 대해, 0.1~20%, 바람직하게는 1~10%의 양으로 첨가된다. 첨가량이 0.1%미만이면, 다가 알콜의 높은 보유력을 만족스럽게 얻을 수 없고, 반면에 20%를 초과하면, 피부에 접촉감이 악화되고 약물의 흡수성이 저하된다.
본 발명의 겔체를 사용하여 많은 수의 약물을 투여할 수 있다. 상기 예는 하기에 기재되지만, 본 발명이 이들로 제한되지 않는다.
(a)코르티코스테로이드:
하이드로코르티손, 프레드니손, 베클로메타손 프로피오네이트, 플루메타손, 트리암시노론, 트리암시노론 아세토나이드, 플루오시노론, 플루오시노론 아세토나이드, 플루오시노론 아세토나이드 아세테이트, 클로베타솔 프로피오네이트 등;
(b)소염진통제:
살리실산, 살리실산 글리콜, 살리실산 메틸, 1-멘톨, 캠퍼, 설린닥, 트리메틴 나트륨, 나프록센, 펜부펜, 피록시캄, 트리암시노론, 아세트산 하이드로코르티손, 인도메타신, 케토프로펜, 아세트아미노펜, 메페남산, 플루페남산, 이부페낙, 록소프로펜, 티아프로펜, 프라노프로펜, 펜푸로펜, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨, 알크로페낙, 론옥시캄, 플라노프로펜, 옥시펜부타존, 이부프로펜, 펠비낙, 케트로낙, 베르모프로펜, 나프메톤,나프록센, 플루비프로펜, 플루시노니드 및 프로피온산 클로베타솔, COX-2 저해제(예를 들면, 니메슬리드, 메르옥시캄, 에토도락, 셀레콕시브, 로페콕시브) 등.
(c)항진균제:
클로트리마졸, 톨나프테이트, 질산 에코나졸, 질산 오모코나졸, 질산 티오코나졸, 질산 케토코나졸, 질산 미코나졸, 질산 이소코나졸, 톨나프테이트, 질산 술코나졸, 피롤니트린, 피마후신, 언더데실렌산, 살리실산, 시카닌, 니스타틴, 노르나프테이트, 엑살라미드, 페닐리도운데실노에이트, 티안톨, 시클로피록스 올라민, 할로프로긴, 트리코마이신, 바리티온, 펜타마이신, 암포테리신 B 등.
(d)항히스타민제:
염산 테트라시클린, 염산 디펜하이드라민, 크로르페니라민, 디페닐이미다졸 및 클로람페니콜 등의 항생제, 디펜하이드라민, 클로로페니라민 말레이트 등.
(e)최면진정제:
페노발비탈, 아모발비탈, 시클로발비탈, 로라제팜, 할로페리돌 등.
(f)정신안정제:
플루페나진, 테오리다진, 디아제팜, 풀루니트라제팜, 클로프로마진 등
(g)항고혈압제:
클로니딘, 염산 클리니딘, 핀돌올, 프로프란올, 염산 프로프란올, 부프라놀올, 인데놀올, 부쿠몰올, 니페디핀 등.
(h)강압이뇨제:
하이드로티아자이드, 벤드로플루티아자이드, 시클로펜티아자이드 등.
(i)항생물질:
페니실린, 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 황산 프라디오마이신, 에리쓰로마이신, 클로람페니콜 등.
(j)마취제:
리도카인, 벤조카인, 에틸아미노벤조에이트, 디부카인 등
(k)항균성 물질:
염화벤잘코늄, 니트로퓨라존, 니스타틴, 아세토술파민, 클로트리마졸 등
(l)비타민 제제:
비타민 A, 에르고칼시페롤, 콜레칼시페롤, 옥토티아민, 리보플라빈 부티레이트 등.
(m)항간질제:
니트라제팜, 메프로바메이트, 클로나제팜 등.
(n)심장 혈관확장제:
니트로글리세린, 니트로글리콜, 2질산 이소솔비드, 4질산 에리스리톨, 4질산 펜타에리스리톨, 질산 프로파틸 등.
(o)항히스타민제:
염산 디펜하이드라민, 클로르페니라민, 디페닐이미다졸 등.
(p)진해제:
덱스트로메토르판, 테르부타민, 에페드린, 염산 에페드린 등.
(q)성호르몬:
프로제스테론, 에스트라디올 등.
(r)항우울제:
독세핀 등
(s)협심증 치료제:
디에틸아미드 및 캠퍼 등의 발한 억제제, 니트로글리세린, 질산 이소솔비드 등.
(t)마취성 진통제:
염산 몰핀, 염산 에틸몰핀, 황산 몰핀, 염산 코카인, 염산 페티딘, 인산 코데인, 인산 디하이드로코데인, 구연산 판테일스, 서펜테닐 및 염산 메페리딘 등
(u)생약:
황벽나무 껍질, 프루니 자마사쿠라 껍질, 병아리풀 뿌리, 제도아리, 캐모마일, 괄루인 정액, 감초, 도라지, 행인 정액, 우황, 오미자 열매, 실거리 나무, 개시호 뿌리, 족도리풀 뿌리, 질경이 종자, 승마 뿌리줄기, 세네가, 삽주 뿌리줄기, 뽕나무 껍질, 정향, 귤나무 껍질, 토근, 남천촉 열매, 패모뿌리, 맥분아재비 줄기, 반하 줄기, 삽주 뿌리줄기, 사리풀, 방풍뿌리, 마황 풀잎, 고추 추출물 등.
(v)기타:
5-플루오로우라실, 디하이드로에르고타민, 펜타닐, 데스모프레신, 디곡신, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 스코폴아민, 브롬화 수소산 스코폴아민, 동물용 의약품, 수면제, 순환계 치료제, 뇌대사 활성제, 살균제, 효소제제, 효소저해제, 생체의약품(폴리펩티드), 각화증 치료제, 마약, 항암제, 전신마취제, 항불안제, 천식과 코알레르기제, 항파킨슨제, 화학요법제, 구충제, 항원충제, 지혈제, 강심제, 흥분제ㆍ각성제, 습관성 중독용 약제, 한방제, 방사성의약품, 비뇨생식기 및 항문용제, 혈당강하제, 항궤양제, 두발용제, 격리제, 발한방지제, 진정제, 항응혈제, 항류마티스제, 통풍치료제 및 응고제 등을 포함한다.
이들 약물은 필요에 따라 2종이상 병용해도 좋다. 약물의 배합비는 첩부제용 점착제 조성물의 전체 질량에 대해, 0.01~30질량%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 2~20질량%이다.
상기 약물 중에서, 예를 들어 고추 추출물 중에 함유된 캡사이신은 다량의 물과 공존하는 경우 피부에 강한 자극을 준다고 공지되어 있다. 본 발명의 첩부제용 점착제 조성물은 물함유량을 줄일 수 있으므로 피부 자극이 적은 캡사이신 함유 핫타입 첩부제를 제조할 수 있다.
또한, 최근 VR1 수용체 즉, 고추의 매운맛의 성분인 캡사이신의 수용체는 캡사이신 이외에 43℃이상의 열이나 산성도의 향상에 의해 활성되어 열이나 통증의 자극의 신호를 뇌에 전달한다고 보고("Journal of Clinical and Experimental Medicine(Igaku no Ayumi)", Vol.201 No.13, 1071-1075, 2002)되어 있다. 상기 발견을 토대로, 진통제로 캡사이신을 사용한 연구를 진행하고 있다. 즉, 본 발명의 점착제 조성물을 사용하여, 자극성이 적은 캡사이신을 함유한 첩부제를 얻을 수 있다. 상기 첩부제는 특히 포진후 신경통 치료에 적절하게 사용된다. 포진후 신경통의 증상으로서는, 상기 통증은 신경에 따라 발생되고, 띠형상의 신체 부위에 존재한다. 따라서, 통증을 치료하기 위한 통증 완화 첩부제는 하기 형태이다. 예를 들면, 상기 첩부제는 폭 1~10cm의 롤형태로 제조된다. 첩부제롤은 사용시 통증부에 적합한 길이로 자른다. 소형 첩부제 제품의 예는 통증부에 사용할 수 있는 직경 1~10cm의 직경을 갖는 원형의 첩부제, 한편이 1~10cm의 정방형 첩부제 및 장방형의 첩부제를 포함한다.
본 발명의 첩부제용 점착제 조성물의 제조에 있어서, 약제는 용액단계(또는 겔 현탁 상태) 또는 가교 반응의 숙성후에 혼합할 수 있다. 바람직한 방법은 약제의 물성, 투여위치 및 목적의 방출속도에 따라 좌우된다.
또한, 의약 성분의 흡수를 촉진시키는 보조제를 첨가할 수 있다. 보조제의 예는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, n-부탄올, 1,3-부탄디올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 #400, 글리세린, 크로타미톤, 벤질 알콜, 페닐 에틸 알콜, 탄산 프로필렌, 헥실 도데칸올, 프로판올, 살리실산, 알란토인, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 아디핀산 디이소프로필 , 세바신산 디에틸, 에틸 라우레이트, 라놀린, 아존, 1-제라닐아자시클로헵탄-2-온(GACH), 지방산 디알킬올아미드, 살리실산, 살리실산 유도체, 우레아 및 황 등의 케라틴 연화제; 피롤리돈 카르복시산 등의 보습제; 프로필렌 글리콜 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트, 솔비탄 모노스테아레이트 및 글리세린 모노스테아레이트 등의 계면활성제; 미리스틴산 이소프로필과 세바신산 디에틸 등의 에스테르; 올레일 알콜, 스테아릴 알콜 및 라우릴 알콜 등의 고급알콜; 스테아린산, 헥산산, 노난산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 올레산 및 리놀레산 등의 지방산; 메탄올, 멘톤, 리모넨, 피넨, 피페리톤, 테르피넨, 테르피놀렌, 테르피놀 및 카베올 등의 테르펜계 화합물 및 계면활성제; 알란토인, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 아디핀산 디이소프로필 , 세바신산 디에틸, 에틸 라우레이트, 라놀린, 아존 등의 보조제를 포함한다. 필요에 따라 첨가된 보조제의 다른 예는 멘톨 등의 냉각제, 캠퍼 등의 가열제, 아몬드유, 올리브유, 동백유, 퍼식유, 박하유, 참깨유, 대두유, 밍크유, 면실유, 옥수수유, 홍화유, 코코넛유, 유칼리나무유, 피마자유, 유동 파라핀, 바셀린, 스쿠알렌, 스쿠알렌 및 라놀린 등의 오일 성분, 카르복시비닐 폴리머 등의 젤라틴제 및 디이소프로판올아민 등의 중화제를 포함한다. 이들 1종 이상의 보조제를 배합할 수 있다. 피부 자극 등의 관점에 따라, 보조제를 약물의 100 질량부에 대해 0.1~5 질량부를 혼합하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용된 조성물에 있어서, 상기 조성물의 특성을 더 성공적으로 발현되게 하고, 가공성과 성형성 및 질을 향상시키고, 또는 겔체에서 약물의 분산성과 안정성을 향상시키기 위한 목적에 따라서, 선택된 첨가물을 겔의 성능을 손상시키지 않는 범위내에서 또한 임의로 배합할 수 있다. 상기 첨가제의 예는 하기이다.
(1) 습윤제:
글리세린, 프로필렌 글리콜, 솔비톨, 1,3-부틸렌 글리콜, dl-피롤리돈카르복시산 및 유산 나트륨 등;
(2)수렴제:
구연산, 주석산, 유산, 염화 알루미늄, 황산 알루미늄, 알란토인클로로-하이드록시알루미늄, 알란토인 디하이드록시알루미늄, 페놀술폰산 알루미늄, 파라페놀 술폰산 아연, 황산아연 및 알루미늄 클로로하이드록시드 등;
(3)보습제:
글리세린, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 솔비톨, 폴리글리세린, 폴리에틸렌글리콜 및 디프로필렌글리콜 등의 다가 알콜; 유산 나트륨 등의 NMF 성분; 및 히알루론산, 콜라겐, 무코다당류 및 콘드로이틴 황산 등의 수용성 고분자 등;
(4)증점제
아카시아 검, 트래거갠트검, 로커스트콩검, 구아검, 에코검, 카라야검, 한천, 전분, 카라기난, 알긴산, 알긴산염(예를 들어, 알긴산 나트륨), 알긴산프로필렌글리콜, 덱스트란, 덱스트린, 아밀로스, 젤라틴, 콜라겐, 플루란, 펙틴, 아밀로펙틴, 아밀로펙틴세미글리콜산 나트륨, 키틴, 알부민 및 카제인 등의 천연 고분자; 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 프로필셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸전분, 알칼리 금속 카르복시메틸셀룰로오스, 알칼리 금속 셀룰로오스 황산염, 셀룰로오스 그래프트 폴리머, 가교 젤라틴, 셀룰로오스 아세트산 프탈레이트, 전분-아크릴산 그래프트 폴리머, 무수 프탈산-변성 젤라틴 및 숙신산-변성 젤라틴 등의 반합성 고분자; 및 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸에테르, 카르복시비닐 폴리머, 비닐피롤리돈-아크릴산 에틸 코폴리머, 비닐피롤리돈-스티렌 코폴리머, 비닐피롤리돈-아세트산 비닐 코폴리머, 아세트산 비닐-(메타)아크릴산 코폴리머, 아세트산 폴리비닐-크로톤산 코폴리머, N-비닐 아세트아미드계 코폴리머(예를 들어, N-비닐아세트아미드-아크릴산 나트륨 코폴리머), 폴리비닐 술폰산, 가교 N-비닐 아세트아미드 폴리머, 폴리이타콘 산, 아크릴산 폴리하이드록시에틸, 폴리 아크릴아미드, 스티렌-말레인산 무수물 코폴리머 및 아크릴아미드-아크릴산 코폴리머 등의 합성 고분자등;
(5) 점착성 부여 물질:
실리콘 고무, 폴리이소프렌고무, 스티렌 블록 코폴리머 고무, 아크릴 고무, 천연 고무 등;
(6)지양제:
캠퍼, 티몰, 멘톨, 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르, 항히스타민제 및 아미노 안식향산 에틸 등;
(7)각질연화 및 박리제:
황, 티옥소론, 셀레늄 설파이드, 살리실산 및 레조르신 등
(8)오식 방지 물질:
붉은 고추 분말, 붉은 고추 에센스;
(9)분말 원료:
몬트모릴로나이트, 무수 규산, 석고, 카본블랙, 규조토, 삼산화이철, 탄산 칼슘, 하이드로탈사이트, 탈크, 유리, 카올린, 벤토나이트, 금속비누, 에어로질, 운모티탄, 옥시염화 비스무트, 물고기 비늘박, 아연화 및 이산화 티타늄 등;
(10)유성 원료:
아몬드유, 올리브유, 경화유, 동백유, 피마자유, 일본 왁스유, 코코넛유, 밀랍, 경납, 라놀린, 카나우바 왁스, 칸데릴라 왁스, 유동 파라핀, 바셀린, 마이크로 크리스탈린왁스, 세레신, 스쿠알렌, 라우린산, 미리스틴산, 팔미트산, 스테아린산, 이소스테아린산, 올레인산, 라우릴 알코올, 세타놀, 스테아릴 알코올, 올레일알콜, 옥틸도데칸올, 콜레스테롤, 헥실데칸올, 화이트스테롤, 유산 세틸, 미리스틴산 이소프로필, 라우린산 헥실, 미리스틴산 미리스틸, 팔미트산이소프로필, 미리스틴산 옥틸도데칸올, 스테아린산 부틸, 카카오유, 호호바유, 포도씨유, 아보카도유, 밍크유, 난황유, 세레신 왁스, 파라핀 왁스, 벤헨산, 아디핀산 이소프로필, 미리스틴산 옥틸 도데실, 올레인산 옥틸 도데실, 콜레스테롤 올레이트 등;
(11)계면활성제:
라우릴 황산염, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 황산염, 알킬 벤젠-술폰산염, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 인산, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐에테르 인산, N-아실 아미노산염, 스테아린산 나트륨, 팔미틴산 칼륨, 세틸 황산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 팔미트산 트리에탄올 아민, 폴리옥시에틸렌 라우릴 인산 나트륨, 아실글루탐산 나트륨 및 서팩틴 등의 음이온 계면활성제; 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 염화 스테아릴-트리메틸암모늄, 염화 디스테아릴디메틸암모늄 및 염화 스테아릴디메틸 벤질암모늄 등의 양이온 계면활성제; 염산 알킬디아미노에틸글리신, 2-알킬-N-카르복시메틸-N-하이드록시에틸 이미다졸리늄 베타인, 라우릴 디메틸아미노 아세트산 베타인 및 레시틴 등의 양성계면활성제; 폴리올 지방산 에스테르, 모노 스테아린산 글리세롤, 친유성 모노 올레인산 글리세롤, 모노스테아린산 에틸렌글리콜, 모노스테아린산 프로필렌 글리콜, 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페놀에테르, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 지방산 에스테르, N-아실 아미노산 에스테르, 슈크로오스 지방산 에스테르, 지방산 알킬올아미드, 폴리옥시에틸렌화 스테롤, 폴리옥시에틸렌화 라놀린 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 비이온성 계면활성제 등;
(12)착색제:
황산화철, 적산화철, 흑산화철, 군청, 카본블랙, 수산화 크롬, 산화 크롬, 타르 색소, 레이크, Food Red 2, Food Red 3, Food Red 102, Food Red 201, Food Yellow 4, Food Yellow 5, Food Blue 1 및 Food Blue 2 등;
(13)향료:
겨자유, 오렌지유, 참깨유, 재스민유, 일본 삼나무유, 붓꽃유, 테레핀유, 오렌지꽃유, 장미유, 유칼리유, 라임유, 레몬유, 일본 박하유 및 로즈마리유 등의 식물성 향료; 무스크, 사향, 비버향 및 용연향 등의 동물성향료; 브로모스티롤, 피넨 및 리모넨 등의 탄화 수소계 향료; 벤질 알코올과 l-멘톨 등의 알콜계 향료; 아세트산 에틸과 살리실산 메틸 등의 에스테르계 향료; 벤즈알데히드와 살리실알데히드 등의 알데히드계 향료; 캠퍼, 무스콘, 무스크 케톤 및 1-멘톤 등의 케톤계 향료; 사프롤 등의 에테르계 향료; 티몰 등의 페놀계 향료; 락톤계 향료; 페닐 아세트산 등의 산성계 향료; 및 인돌 등의 질소화합물계 향료
(14)자외선차단제:
ASL-24 , Cyasorb UV-9 및 Uvinul M-40 등의 벤조페논계; Salo1등의 안식향산계; Tinuvin P등의 아졸계; Uvinul N-35등의 니트릴계, Ancour UA등의 우레아계, Neo Heliopan Give tan F, 2-하이드록시―4-메톡시 벤조페논, 옥틸디메틸 p-아미노안식향산 및 에틸헥실 p-메톡시신남산 등의 p-아미노산계; 살리실산계, 벤조 퓨란계; 쿠마린계; 및 아졸계 등;
(15)방부살균제:
안식향산, 살리실산, 디하이드로 아세트산, 소르브산 및 붕산 등의 산류; 및 이들 산의 염류; 페놀, 클로로크레졸, 클로로옥시레놀, 이소프로필메틸페놀, 레조르신, o-페닐페놀, p-옥시 안식향산 에스테르, 페녹시 에탄올, 티몰, 히노키 티올 및 티옥소론 등의 페놀류; 헥사클로로펜과 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐에테르 등의 할로겐화 비스페놀류; 트리클로로카르바닐리드, 할로카본 및 운데실렌 산 모노에탄올아미드 등의 아미드 화합물류; 염화 벤잘코늄, 브롬화 알킬이소퀴놀리늄, 염화 벤제토늄 및 염화 세틸피리디늄 등의 4차 암모늄 화합물류; 라우릴 디(아미노 에틸)글리신 등의 양성계면활성제; 2-피리딘티올-1-옥사이드 아연염; 글루콘 산; 클로르헥시딘; 티람; N-트리클로로메틸티오-4-시클로헥센-1,2-디카르복시이미드; 및 클로로부탄올 등;
(16)산화 방지제:
노르디하이드로구아야레트산, 구아야컴, 프로필 갈레이트, 부틸하이드록시아니솔, 디부틸하이드록시톨루엔(BHT), 토코페롤(비타민 E) 및 2,2'-메틸렌비스(4-메틸―6-tert-부틸)페놀 등;
(17)킬레이트제:
에데트산염, 피로인산염, 헥사메타 인산염, 구연산, 주석산, 글루콘산 등;
(18)자외선산란제:
산화 티타늄, 카올린 및 탈크 등; 및
(19)pH 조절제:
알칼리 금속 수산화물, 알카리 토금속 수산화물, 1차, 2차 또는 3차 알킬 아민 및 1차, 2차 또는 3차 알칸올아민, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘, 암모니아, 암모니아수, 트리에탄올아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 인산 3나트륨,
인산 수소 2 나트륨, 인산수소 2칼륨, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민 및 폴리에탄올아민, 구연산, 주석산, 유산, 글리콜 산, 염산, 질산, 사과산, 인산등의 산류, 산성 또는 알칼리성을 나타내는 폴리머, 예를 들면, 알긴산, 폴리 글루탐산, 폴리 아스파르트산, 전분-아크릴산 그래프트 폴리머, 폴리아크릴산, 아세트산 비닐-크로톤산 코폴리머, 아세트산 비닐-(메타)아크릴산 코폴리머, 아세트산 비닐-크로톤 산 코폴리머, 폴리비닐술폰산, 폴리이타콘산, 스티렌-말레산 무수물 코폴리머 및 아크릴아미드-아크릴산 코폴리머를 포함한다.
이외에, 안정제, 충진제, 보존제, 가소제, 연화제, 열화 방지제 등을 첨가할 수 있고, 얻어진 첩부제의 특성에 영향을 주지 않는 범위에서 임의로 이들 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명에 있어서, 첩부제의 점착제 조성물은, 각종 원료를 혼합 후, 얻은 졸을 적당한 몰드에 성형하고 그 졸을 가교하거나, 가교 후의 겔을 직접 적당한 성형기, 타정기 등을 이용해 다양한 제품으로 성형함으로써 조제된다. 원료의 혼합은, 예를 들어 니더, 코니더, 니더 루더, 아지 호모믹서, 플랜터리 믹서, 더블 플랜터리 믹서 등을 적당하게 선택하여 사용할 수 있다.
혼합시에, (메타)아크릴산계 폴리머(A) 및 물(B) 중에 다가 알콜(C)의 용액을 전체 질량에 대해 수분농도 50%가 되도록 혼합하고 남은 성분(남은 다가 알콜(C), 알루미늄 화합물(D), 필요에 따라, 폴리머 화합물(E))를 첨가하여 물의 농도를 5~30%로 조절함으로써, (메타)아크릴산계 폴리머가 쉽게 용해되고 본 발명의 첩부제용 점착제 조성물이 단기간에 제조될 수 있다.
예를 들면, 글리세린 45g에 폴리아크릴산 나트륨 5g을 완전히 분산시키고 얻은 분산액을 혼련하면서 물 50g에 첨가한다. 이 때에, 수분 농도 50%가 되어, 단기간에 폴리머를 용해시켜서 쉽게 균일한 계를 조제한다. 폴리머가 균일하게 용해된 것을 확인한 후, 남은 글리세린 100g을 첨가하면서 계를 혼련하고, 최종 조성물의 수분농도를 25%로 조절한다. 상기 방법은 상기 폴리머가 일단 용해되면, 상기 다가 알콜을 나중에 첨가한 경우에도, 폴리머가 석출되지 않고 용해된 상태로 남아있는 것을 특징으로 한다.
첩부제용 점착제 조성물을 종이, 목재, 금속, 유리섬유, 천(예를 들어, 플란넬, 직포, 부직포), 합성 수지(예를 들어, 폴리우레탄, 에틸렌-아세트산 비닐 코폴리머, 폴리 염화 비닐, 폴리에스테르(예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트), 폴리올레핀(예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌), 폴리아미드(예를 들어, 나일론 6, 나일론 66), 폴리 염화 비닐리덴, 폴리테트라플루오로에틸렌), 금속박(예를 들어, 알루미늄), 고무, 셀룰로오스 유도체, 성형물(상기와 플라스틱 필름과의 적층필름 등), 시트(박) 또는 테이프 등의 지지체의 일면 또는 양면에 점착성 물질을 적당량 도포하여 시트를 얻을 수 있다. 얻어진 시트 상의 첩부제용 점착제 조성물의 보존을 쉽게 하기 위해서는, 첩부제용 점착제를 도포한 면에 실리콘 또는 그 밖의 적당한 방법으로 처리한 박리시트를 점착하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 박리 시트의 예는 폴리에틸렌 필름, 폴리프로필렌 필름, 박리지, 셀로판, 폴리 염화 비닐 및 폴리에스테르 등을 포함한다.
또는 첩부제용 점착제를 도포하지 않은 면을 실리콘 또는 그외의 적당한 방법으로 처리하여 박리면을 형성하고, 상기 시트를 도포면 안쪽으로 감거나, 복수의 시트를 비점착면 위에 점착제가 도포된 면으로 적층할 수 있다.
본 발명의 용도가 하기 실시예에 기재되어 있지만, 본 발명은 이들로 제한되지 않는다. 실시예에서, "부"는 "질량부"이다.
실시예1:
배합성분과 배합비
폴리아크릴산 나트륨 2 부
(점도* 560mPa·s)
글리세린 75.9 부
황산 알루미늄 1 부
수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제 0.5 부
물 18.975 부
수산화 나트륨 0.625 부
카르복시비닐 폴리머 1 부
*모든 실시예의 0.2 질량% 수용액중에서의 상기 점도는 B형 점도계에 의해 측정되었다(측정 조건: 20℃, Rotor No.2, 30rpm, 30분)
처방
물(12.5부) 및 황산 알루미늄(1부)의 혼합용액에 폴리아크릴산 나트륨("Viscomate F480SS", Showa Denko K.K.의 제품)(2부) 및 글리세린(10부)의 분산액을 첨가하고 혼합하였다. 상기 폴리머를 용해하기 시작하고 용액이 증점되면, 글리세린(65.9 부), 카르복시비닐 폴리머("AQUPEC HV-504E" Sumitomo Seika Chemicals Co.,Ltd.의 제품)(1부) 및 수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제("Sanalmin", Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.의 제품)(0.5부)의 혼합액을 첨가한 후, 수산화 나트륨(0.625부) 및 물(6.475부)를 서서히 첨가하고 균일한 계가 되도록 혼련하였다.
얻은 졸을 성형하고, 밀봉한 후 20℃, 3일간 숙성시킨 후 용기에서 꺼냈다. 얻은 겔을 손가락으로 만지면, 신장과 강한 반발력을 나타냈다.
실시예 2:
배합성분과 배합비
아크릴산/아크릴산 나트륨 5.5 부
(10/90(몰비)) 코폴리머
(점도 401mPa·s)
글리세린 75.86 부
캡사이신 0.5 부
황산 알루미늄 1.6 부
정제수 14.54 부
N-비닐아세트아미드/아크릴산 나트륨 2 부
(90/10(질량비))코폴리머
처방
황산 알루미늄(1.6부) 및 정제수(14.54부)의 혼합액에 아크릴산/아크릴산 나트륨 코폴리머(5.5부), 글리세린(12.94부), 캡사이신(0.5부) 및 N-비닐아세트아미드/아크릴산 나트륨 코폴리머(2부)의 혼합액을 서서히 첨가하였다. 균일한 용액이 되면, 글리세린(62.92부)를 서서히 첨가하고 균일한 용액이 되도록 혼련하였다.
얻은 졸을 성형하고, 밀봉한 후 20℃, 3일간 숙성시킨 후 용기에서 꺼냈다. 얻은 겔을 손가락으로 만지면, 신장과 강한 반발력을 나타냈다.
실시예 3:
폴리아크릴산 나트륨 4 부
(점도 675 mPa·s)
글리세린 57.9 부
프로필렌 글리콜 15 부
황산 알루미늄 1 부
정제수 14.54 부
카르복시비닐 폴리머 2 부
디클로페낙 나트륨 1 부
수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제 0.5 부
처방
황산 알루미늄(1 부) 및 정제수(18.6 부)의 혼합액에 폴리아크릴산 나트륨(4부) 및 글리세린(13.6부)를 첨가하고 균일한 계가 되도록 혼련하였다. 이어서, 글리세린(44.3부), 프로필렌 글리콜(15부), 카르복시비닐 폴리머("CARBOPOL 934", Noveon Inc.의 제품)(2부)의 혼합액을 서서히 첨가하고 디클로페낙 나트륨(1부)를 더 첨가하여 혼련하였다.
얻은 졸을 성형하고, 밀봉한 후 20℃, 3일간 숙성시킨 후 용기에서 꺼냈다. 얻은 겔을 손가락으로 만지면, 신장과 강한 반발력을 나타냈다.
한편, 얻어진 졸을 클리어런스 0.5mm 의 나이프 코터를 사용하여 염화 폴리비닐제 지지체 상에 도포하고, 20℃, 3일간 숙성 후, 경피 흡수성을 측정했다.
실시예4:
배합성분과 배합비
폴리아크릴산 칼륨 4 부
(점도 525mPa·s)
아크릴산/아크릴산 나트륨 0.5 부
(65/35(몰비)) 코폴리머
주석산 1 부
합성 하이드로탈시트 1 부
황산 알루미늄 칼륨 1 부
글리세린 61.5 부
가교된 N-비닐아세트아미드 폴리머 2 부
정제수 5 부
크로타미톤 5 부
인도메타신 1 부
처방
정제수(5부) 및 글리세린(0.5부)의 혼합액에 폴리아크릴산 칼륨(4부) 및 아크릴산/아크릴산 나트륨 코폴리머(0.5부)를 한번에 첨가하고 완전히 혼련하였다. 이어서, 주석산(1부), 합성 하이드로탈시트("Alcamac", Kyowa Chemical Industry Co.Ltd.의 제품)(1부), 황산 알루미늄 칼륨(1부), 산화 알루미늄(18부), 가교 N-비닐아세트아미드 폴리머(2부) 및 글리세린(61부)의 혼합액을 서서히 첨가하고 다시 혼련하였다. 균일한계를 확인한 후, 크로타미톤 용액(5부) 및 인도메타신(1부)의 용액을 서서히 첨가하고 균일한계가 되도록 혼련하였다.
얻은 졸을 성형하고, 밀봉한 후 20℃, 3일간 숙성시킨 후 용기에서 꺼냈다. 얻은 겔을 손가락으로 만지면, 신장과 강한 반발력을 나타냈다.
실시예5:
배합성분과 배합비
아크릴산 나트륨/메타크릴산 칼륨 30 부
(50/50(몰비)) 코폴리머
(점도 513mPa·s)
유산 0.01 부
수산화알루미늄 0.01 부
솔비톨 폴리글리시딜 에테르 0.1 부
글리세린 19.88 부
1,3-부탄디올 10 부
프로필렌 글리콜 10 부
정제수 30 부
처방
정제수(30부)에 아크릴산 나트륨/메타크릴산 칼륨 코폴리머(30부) 및 글리세린(19.88부)의 혼합액을 한꺼번에 첨가하고 균일한계가 되도록 혼련하였다. 이어서, 유산(0.01부), 솔비톨 폴리글리시딜 에테르("DENACOL EX-614B", Nagase Kasei Kogyo K.K.의 제품)(0.1부), 건조 수산화 알루미늄겔(Kyowa Chemical Industry Co.Ltd.의 제품)(0.01부), 1,3-부탄디올(10부) 및 프로필렌 글리콜(10부)의 혼합액을 서서히 첨가하면서 동시에 혼련하였다.
얻은 졸을 성형하고, 밀봉한 후 20℃, 3일간 숙성시킨 후 용기에서 꺼냈다. 얻은 겔을 손가락으로 만지면, 신장과 강한 반발력을 나타냈다.
실시예6:
배합성분과 배합비
폴리아크릴산 나트륨 2 부
(점도 560mPa·s)
글리세린 75.5 부
황산 알루미늄 0.5 부
수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제 0.15 부
건조 수산화 알루미늄 겔 0.20 부
물 20.025 부
수산화나트륨 0.625 부
카르복시비닐 폴리머 1 부
처방
물(12.025부) 및 황산 알루미늄(0.5부)의 혼합액에 폴리아크릴산 나트륨("Viscomate F480SS", Showa Denko K.K.의 제품)(2부) 및 글리세린(10부)의 분산액을 첨가하고 혼합하였다. 상기 폴리머를 용해하여 용액을 증점시키면, 글리세린(65.5 부), 카르복시비닐 폴리머("AQUPEC HV-504E" Sumitomo Seika Chemicals Co.,Ltd.의 제품)(1부), 건조 수산화 알루미늄 겔(저함수 타입, Kyowa Chemical Industry Co.Ltd.의 제품)(0.20부) 및 수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제("Sanalmin", Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.의 제품)(0.15부)의 혼합액을 첨가한 후, 수산화 나트륨(0.625부) 및 물(8.00부)의 용액을 첨가하고 균일한 용액이 되도록 혼련하였다.
얻은 졸을 성형하고, 밀봉한 후 20℃, 3일간 숙성시킨 후 용기에서 꺼냈다. 얻은 겔을 손가락으로 만지면, 신장과 강한 반발력을 나타냈다
실시예 7:
배합성분과 배합비
폴리아크릴산 나트륨 2 부
(점도 560mPa·s)
글리세린 68.6 부
미리스틴산 이소프로필 7 부
황산 알루미늄 0.25 부
수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제 0.25 부
물 20.153 부
수산화나트륨 0.547 부
폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트 0.20부
카르복시비닐 폴리머 1 부
처방
물(12.153부), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트("Tween80", Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.의 제품)(0.20부) 및 황산 알루미늄(0.25부)의 혼합액에 폴리아크릴산 나트륨("Viscomate F480SS", Showa Denko K.K.의 제품)(2부) 및 글리세린(10부)의 분산액을 첨가하고 혼합하였다. 상기 폴리머를 용해하여 혼합액을 증점시키면, 글리세린(58.6 부), 미리스틴산 이소프로필(7 부) 및 카르복시비닐 폴리머("AQUPEC HV-504E" Sumitomo Seika Chemicals Co.,Ltd.의 제품)(1부) 및 수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제("Sanalmin", Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.의 제품)(0.25부)의 혼합액을 첨가한 후, 수산화 나트륨(0.547부) 및 물(8.00부)를 서서히 첨가하고 균일한 용액이 되도록 혼련하였다.
얻은 졸을 성형하고, 밀봉한 후 20℃, 3일간 숙성시킨 후 용기에서 꺼냈다. 얻은 겔을 손가락으로 만지면, 신장과 강한 반발력을 나타냈다
비교예1:
배합성분과 배합비
아크릴산/아크릴산 나트륨 4 부
(30/70(몰비)) 코폴리머
(점도 531mPa·s)
글리세린 74 부
황산 알루미늄 1 부
수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제 1 부
물 16.75 부
수산화나트륨 1.25 부
카르복시비닐 폴리머 2 부
처방
물(10부) 및 황산 알루미늄(1부)의 혼합액에 아크릴산/아크릴산 나트륨 코폴리머("Viscomate NP-600" Showa Denko K.K.의 제품)(4부) 및 글리세린(10부)의 분산액을 첨가하고 혼합하였다. 상기 폴리머를 처음 용해하여 용액을 증점시키면, 글리세린(64 부), 카르복시비닐 폴리머("AQUPEC HV-504E", Sumitomo Seika Chemicals Co.,Ltd.의 제품)(2부) 및 수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제("Sanalmin", Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.의 제품)(1부)의 혼합액을 첨가한 후, 수산화 나트륨(1.25부) 및 물(6.75부)를 서서히 첨가하고 균일한 계가 되도록 혼련하였다.
얻은 졸을 성형하고, 밀봉한 후 20℃, 3일간 숙성시킨 후 용기에서 꺼냈다. 얻은 겔을 손가락으로 만지면, 완전히 반발력은 없고, 글리세린이 스며나오고, 졸이 손에 점착된다.
비교예2:
배합성분과 배합비
폴리아크릴산 4 부
글리세린 74 부
황산 알루미늄 1 부
수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제 1 부
물 16.75 부
수산화 나트륨 1.25 부
카르복시비닐 폴리머 2 부
처방
물(10부) 및 황산 알루미늄(1부)의 혼합액에 폴리아크릴산(Mw:4,000,000,Sigma-Aldrich Co.의 제품)(4부) 및 글리세린(10부)의 분산액을 첨가하고 혼합하였다. 상기 폴리머를 처음 용해하여 용액을 증점시키면, 글리세린(64 부), 카르복시비닐 폴리머("AQUPEC HV-504E" Sumitomo Seika Chemicals Co.,Ltd.의 제품)(2부) 및 수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제("Sanalmin", Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.의 제품)(1부)의 혼합액을 첨가한 후, 수산화 나트륨(1.25부) 및 물(6.75부)를 서서히 첨가하고 균일한 계가 되도록 혼련하였다.
얻은 졸을 성형하고, 밀봉한 후 20℃, 3일간 숙성시킨 후 용기에서 꺼냈다. 얻은 겔을 손가락으로 만지면, 완전히 반발력은 없고 , 글리세린이 스며나오고 , 졸이 손에 점착된다.
비교예3:
배합성분과 배합비
폴리아크릴산 나트륨 4 부
(점도 560 mPa·s)
글리세린 30 부
황산 알루미늄 1 부
정제수 61.5 부
카르복시비닐 폴리머 2 부
디클로페낙 나트륨 1 부
수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제 0.5 부
처방
황산 알루미늄(1부) 및 정제수(61.5부)의 혼합액에 폴리아크릴산 나트륨(4부) 및 글리세린(13.6부)를 첨가하고 균일한 계가 되도록 혼련하였다. 이어서, 글리세린(16.4부), 카르복시비닐 폴리머("CARBOPOL 934", Noveon Inc.의 제품)(2부)및 수산화 마그네슘-수산화 알루미늄 공침제("Sanalmin", Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.의 제품)(0.5부)의 혼합액을 서서히 첨가하고 디클로페낙 나트륨(1부)를 더 첨가하여 혼련하였다.
얻은 졸을 성형하고, 밀봉한 후 20℃, 3일간 숙성시킨 후 용기에서 꺼냈다. 얻은 겔을 손가락으로 만지면, 강한 반발력을 나타냈다.
한편, 얻어진 졸을 클리어런스 0.5mm 의 나이프 코터를 사용하여 염화 폴리비닐제 지지체 상에 도포하고, 20℃, 3일간 숙성 후, 경피 흡수성을 측정했다.
시험례:디클로페낙 나트륨을 사용한 첩부제의 경피흡수성
180~220g의 Wister 쥐의 등의 털을 제모하고 투여량이 50mg/kg이 되도록 실시예3 또는 비교예3의 겔을 사용한 첩부제를 점착하였다. 시간 경과에 따라 혈중농도를 HPLC로 측정하고 혈장중 농도의 추이를 관찰하였다. 얻은 결과를 표1에 나타냈다.
표1
디클로페낙 나트륨 첩부제의 경피흡수성
시간(h) 2 4 6 8
실시예3:농도(㎍/ml-플라즈마) 0.28 0.44 0.63 0.85
비교예3:농도(㎍/ml-플라즈마) 0.06 0.08 0.11 0.14
본 발명의 첨부제용 점착제는, (메타) 아크릴산 폴리머 및 경피 흡수성 약물을 고농도의 다가 알코올 수용액에 분산 혹은 용해하여 얻어지고, 점착층의 골격간에 다량의 다가 알코올을 함유할 수있고, 다가 알콜의 이액(syneresis)이 발생하지 않는 안정된 기제를 형성할 수가 있다. 또한, 본 발명의 점착제 조성물을 이용한 첩부제는 방출 특성, 점착성이 뛰어나고 안전성이 높다.

Claims (13)

  1. 일반식(1) 및 (2)로 표시되는 반복단위를 갖고,
    여기에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 M은 NH4 + 또는 알칼리 금속을 나타내고, (1)/(2)의 비가 100/0~90/10(몰비)인 (메타)아크릴산계 폴리머(A), 물(B), 다가 알콜(C) 및 알루미늄 화합물(D)을 포함하고, 물(B)의 함유량이 5~30질량%인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(1) 및 (2)로 표시되는 반복단위를 갖는 (메타)아크릴산계 폴리머의 점도가 0.2질량% 수용액에서 400mPa·s이상인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물
    (모든 기호는 제1항에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다)
  3. 제1항에 있어서, 다가 알콜은 3가 이상의 알콜인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물
  4. 제3항에 있어서, 다가 알콜이 글리세린인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 다가 알콜 함유량이 상기 조성물의 전체량에 대해 40~94.5질량%인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제.
  6. 제1항에 있어서, 알루미늄 화합물로서 수용성 알루미늄 화합물 및 수산화 마그네슘 수산화 알루미늄 공침물을 병용하는 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제.
  7. 제1항에 있어서, 알루미늄 화합물의 함유량은 상기 조성물의 전체량에 대해 0.01~20질량%인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 다가 알콜과의 높은 친화성을 갖는 폴리머 화합물(E)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 다가 알콜과의 높은 친화성을 갖는 폴리머 화합물(E)은 카르복시비닐 폴리머 및 N-비닐아세트아미드-아크릴산 나트륨 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 다가 알콜과의 높은 친화성을 갖는 폴리머 화합물의 함유량이 상기 조성물의 전체량에 대해 0.01~20질량%인 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약효성분으로서 디클로페낙 나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약효성분으로서 캡사이신을 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물.
  13. 일반식(1) 및(2)로 표시되는 반복단위를 갖고,
    (모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 갖는다)
    (1)/(2)의 비가 100/0~90/10(몰비)인 (메타)아크릴산계 폴리머(A), 물(B), 다가 알콜(C) 및 알루미늄 화합물(D)을 포함하고, 필요에 따라, 다가 알콜과의 높은 친화성을 갖는 폴리머 화합물(E)를 포함하고, 물(B)의 함유량이 5~30질량%인 첩부제용 점착제 조성물의 제조방법에 있어서, (메타)아크릴산계 폴리머(A)와 물(B)중에 다가 알콜(C)의 용액을 이들의 전체 질량에 대해 물의 농도가 50질량% 이상이 되도록 혼합한 후 남은 성분(남은 다가 알콜(C), 알루미늄 화합물(D), 필요에 따라, 폴리머 화합물(E))를 첨가하고 물의 농도를 5~30%로 조절하여 혼합하는 것을 특징으로 하는 첩부제용 점착제 조성물의 제조방법.
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