JP2002020316A - 経皮経粘膜吸収促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた経皮経粘膜吸収促進効果を示す経皮経
粘膜吸収促進剤の提供。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で表わされるバニリル
アルコール誘導体を含有することを特徴とする経皮経粘
膜吸収促進剤。 【化１】 （式中、Ｒは水素または炭素数１〜１２のアルキル基、
アルケニル基又はシクロアルキル基、或いはフェニル基
を表わし；Ｒ’は炭素数１〜１２のアルキル基、アルケ
ニル基又はシクロアルキル基、或いはフェニル基を表わ
し；ｎは１〜４の整数を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品、医薬部外
品及び化粧品として有用な、生理活性物質の経皮経粘膜
の吸収性を促進させた皮膚刺激性のない経皮経粘膜吸収
促進剤および該経皮経粘膜吸収促進剤を含む組成物に関
する。

【０００２】

【従来の技術】生理活性物質の投与方法としては、従来
から経口投与、皮下投与、皮内投与などが行われてい
る。これらの投与法においては、消化管を経由するため
消化管障害を引き起こす場合があり、更に血中薬物濃度
が治療域にある時間が短い上、血中濃度が毒性域まで達
するという好ましくない事態を招く事が多い。このため
かかる問題を解決する目的で、経皮経粘膜投与法が試み
られている。しかしながら、皮膚及び粘膜は外部の環境
から生体への異物の進入を防ぐバリアーとしての役割が
あるため、かかる物質の経皮経粘膜の吸収速度は遅く、
本来の効果を十分発揮できないものが多く、有効に吸収
させることはきわめて難しい。そこで、近年各種生理活
性物質の経皮経粘膜吸収性を改善する目的で経皮経粘膜
吸収剤の開発が行われている。このような経皮経粘膜吸
収剤として、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−
オン、ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル
類、メントールなどのテルペン類などが知られている
が、いずれも経皮吸収促進効果及び安全性の両面から十
分なものではなかった。

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、優れた経皮経粘膜吸収促進効果を示し、かつ皮膚刺
激が抑制された経皮経粘膜吸収促進剤、並びに該促進剤
を含有する経皮経粘膜吸収促進剤組成物を提供すること
を目的とする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するため種々の検討を重ねた結果、ベンジルアルコ
ールおよびその誘導体が生理活性物質の経皮経粘膜の吸
収を著しく促進させるということを見出した。即ち、本
発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされるベンジルアルコ
ール誘導体を含有する経皮経粘膜吸収促進剤を提供す
る。

【０００４】

【化２】

【０００５】式中、Ｒは水素または炭素数１〜１２のア
ルキル基、アルケニル基又はシクロアルキル基、或いは
フェニル基を表わし；Ｒ’は炭素数１〜１２のアルキル
基、アルケニル基又はシクロアルキル基、或いはフェニ
ル基を表わし；ｎは１〜４の整数を表す。また、本発明
は、生理活性物質とベンジルアルコール誘導体を含有す
る経皮経粘膜吸収促進剤組成物を提供する。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明で用いる一般式（Ｉ）のベンジルアルコー
ル誘導体は、特開昭６２−２０５００７号公報に記載さ
れているように温感付与剤として、又は、特開昭５７−
８２３０８号公報に記載されているように歯磨用清涼感
増強剤として用いることができることが知られている。
本発明者らは、一般式（Ｉ）のベンジルアルコール誘導
体が経皮経粘膜吸収促進効果を有することを初めて見出
した。

【０００７】上記式（Ｉ）において、Ｒは水素または炭
素数１〜１２、好ましくは１〜６の直鎖又は分岐のアル
キル基、アルケニル基又はシクロアルキル基、或いはフ
ェニル基を表わす。具体的には、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基；エチニル基、
プロペニル基、ブチニル基等の炭素数１〜１２のアルケ
ニル基；シクロブチル基、シクロヘキシル基等の炭素数
１〜１２のシクロアルキル基があげられる。このうち、
特にメチル基、エチル基が好ましい。

【０００８】Ｒ’は炭素数１〜１２、好ましくは３〜６
の直鎖又は分岐のアルキル基、アルケニル基又はシクロ
アルキル基、或いはフェニル基を表わす。具体的には、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等のア
ルキル基；エチニル基、プロペニル基、ブチニル基等の
炭素数１〜１２のアルケニル基；シクロヘキシル基、シ
クロブチル基等の炭素数１〜１２のシクロアルキル基が
あげられる。このうち、炭素数１〜６の直鎖又は分岐の
アルキル基が好ましい。ｎは１〜４、好ましくは１又は
２の数を表す。また、一般式（Ｉ）において、−ＯＲが
オルト位、−（ＣＨ₂）ｎＯＲ’がパラ位であり、Ｒが
メチル基、ｎが１、Ｒ’が炭素数１〜１２のアルキル基
であるバニリルアルコールが特に好ましい。

【０００９】本発明の経皮経粘膜吸収促進剤におけるベ
ンジルアルコール誘導体の含有量は、生理活性物質の種
類、量、および剤型により特に限定されるものではない
が、十分な吸収促進効果が認められ、製剤化が可能であ
るために本発明の促進剤の全質量に対して０．００１〜
２０質量％が好ましく、０．００１〜１０質量％がより
好ましく、０．００２〜５質量％が特に好ましい。

【００１０】本発明に用いられる生理活性物質として
は、例えば創傷治癒剤、抗生物質、化学療法剤、抗真菌
剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、
抗ヒスタミン剤、制ガン剤、向精神薬、局所麻酔剤、抗
パーキンソン病剤、性ホルモン剤、抗発汗剤、サンスク
リーン剤、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、
充血除去剤、血管拡張剤、血管補強剤、筋弛緩剤、制吐
剤、乾癬治療剤、皮膚軟化剤・皮膚緩和剤、プロスタグ
ランジン類、ペプチドホルモン類、糖尿病治療剤、多糖
類、植物抽出エキスおよび精油類、アミノ酸類、ビタミ
ン類、酵素類、静菌剤・殺菌剤・消毒剤、美白剤などが
挙げられるが、これらに限定されるものではなく、また
これらの２種類以上を配合して用いることもできる。こ
のうち、創傷治癒剤、非ステロイド系又はステロイド系
抗炎症剤、植物抽出物、抗ヒスタミン剤、美白剤、皮膚
軟化剤・皮膚緩和剤が好ましい。

【００１１】［創傷治癒剤］アラントインおよびその誘
導体、グリチルリチン酸およびその塩、グリチルレチン
酸およびその誘導体、ε−アミノカプロン酸、甘草、紫
根、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化ベ
ルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、ヒノキチ
オール、アロエエキスなどが挙げられる。このうち、グ
リチルリチン酸塩、特にカリウム塩、アラントイン、ア
ロエエキスが特に好ましい。これらは通常本発明の経皮
経粘膜吸収促進剤を含有する組成物の全質量を基準とし
て０．００１〜１０質量％含まれるのが好ましい。

【００１２】［抗生物質］ペニシリンＧ、ペニシリン
Ｖ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、アン
ピシリン、ヘタシリン、シクラシリン、アモキシシリ
ン、カルベニシリン、スルベニシリン等のペニシリン系
抗生物質；セファロリジン、セファロチン、セファゾリ
ン、セファログリシン、セファレキシン等のセファロス
ポリン系抗生物質；ストレプトマイシン、カナマイシ
ン、ジベカシン、ゲンタマイシン、フラジオマイシン等
のアミノグルコシド系抗生物質；オキシテトラサイクリ
ン、テトラサイクリン、ジメチルクロルテトラサイクリ
ン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン等のテトラサイ
クリン系抗生物質；エリスロマイシン、ロイコマイシ
ン、ジョサマイシン等のマクロライド系抗生物質；リン
コマイシン、クリンダマイシン等のリンコマイシン系抗
生物質；クロラムフェニコール、ミカマイシン、グラミ
シジン、グラミシジンＳ、カプレオマイシン、サイクロ
セリン、エンビオマイシン、リファンピシン、ナイスタ
チン、トリコマイシン、アムホテリシンＢ、グリセオフ
ルビン、バリオチン、ピロールニトリン、シッカニン、
ニトロフラントイン、５−ヨード−２−デオキシウリジ
ン、セファメジン、フォスフォノマイシン、Ｎ−ホルム
イミドイルチェナマイシン１水和物などが挙げられる。
このうち、ペニシリンＧ、メチシリン、ゲンタマイシン
が特に好ましい。これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収
促進剤を含有する組成物の全質量を基準として０．０１
〜１０質量％含まれるのが好ましい。

【００１３】［化学療法剤］酢酸マフェニド、スルファ
ジアジン、スルファジアジン銀、スルファメトキサゾー
ルナトリウム、スルフィソミジン、スルフィソミジンナ
トリウム等の外用サルファ剤などが挙げられる。このう
ち、酢酸マフェニド、スルファジアジンが特に好まし
い。これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有
する組成物の全質量を基準として１〜５０質量％含まれ
るのが好ましい。 ［抗真菌剤］ナフチオメート、クロトリマゾール、グリ
セオフルビン、シッカニン、トリコマイシン、ナイスタ
チン、ピロールニトリン、エキサラミド、塩酸クロコナ
ゾール、硝酸クロコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝
酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナ
ゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、トルシクラー
ト、バリオテン、ハロプロジン、フェニルヨードウンデ
シレート、ビフォナゾール、ナフティフィン、ケトコナ
ゾール、オクトピロックス、シクロピロックス、オラミ
ンなどが挙げられる。このうち、オクトピロックス、ク
ロトリマゾール、硝酸クロコナゾールが特に好ましい。
これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する
組成物の全質量を基準として０．００１〜２０質量％含
まれるのが好ましい。

【００１４】［非ステロイド系抗炎症剤］サリチル酸と
その塩類、アスピリンなどのサリチル酸誘導体、アセト
アミノフェン、アミノピリン、アンチピリン、オキシフ
ェンブタゾン、スルピリン、インドメタシン、ジクロフ
ェナクとその塩類、イブプロフェン、スリンダック、ナ
プロキセン、ケトプロフェン、エトフェナメート、サリ
チルアミド、トリエタノールアミンサリチレート、フル
フェナム酸とその塩類及びその誘導体、メクロフェナム
酸とその塩類及びその誘導体、コルヒチン、ブフェキサ
マク、フェルビナク、ロキソプロフェンとその塩類、フ
ェンブフェン、ジフルニサル、アルクロフェナック、フ
ェニルブタゾン、メフェナム酸とその塩類及びその誘導
体、フェノプロフェン、ベンダザック、ピロキシカム、
フルルビプロフェン、ザルトプロフェン、エトドラクな
どが挙げられる。このうち、サリチル酸誘導体、ジクロ
フェナクナトリウム、ブフェキサマク、フェルビナク、
フルルビプロフェン、インドメタシン、ロキソプロフェ
ンナトリウムが特に好ましい。これらは通常本発明の経
皮経粘膜吸収促進剤を含有する組成物の全質量を基準と
して０．０１〜１０質量％含まれるのが好ましい。

【００１５】［ステロイド系抗炎症剤］アムシノイド、
吉草酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草
酸ベータメタゾン、酢酸ベータメタゾン、酢酸デキサメ
タゾン、ジプロピオン酸ベータメタゾン、デキサメタゾ
ン、トリアムシノロンアセトニド、リルシノニド、ヒド
ロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノニ
ド、フルオシノロンアセトニド、フルオトメトロン、フ
ルドロキシコルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸ク
ロベタゾール、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタ
ゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンア
セテート、酪酸ヒドロコルチゾン等が挙げられる。この
うち、デキサメタゾン、プレドニゾロンが特に好まし
い。これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有
する組成物の全質量を基準として０．０１〜１０質量％
含まれるのが好ましい。

【００１６】［抗ヒスタミン剤］塩酸ジフェンヒドラミ
ン、マレイン酸クロルフェニラミン（ｄ体、ｄｌ体）、
塩酸イソチペンジル、タンニン酸ジフェンヒドラミン、
ジフェンヒドラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミ
ン、ジメンヒドリナート、塩酸メクリジン、酒石酸アリ
メマジン、塩酸プロメタジン、プロメタジン、メタキジ
ン、塩酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、
塩酸イプロヘプチン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸
シプロヘプタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、塩
酸トリプロリジン、ナパジシル酸メブヒドリン、マレイ
ン酸ジメチンデン等が挙げられる。このうち、塩酸ジフ
ェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンが特に
好ましい。これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤
を含有する組成物の全質量を基準として０．００１〜２
質量％含まれるのが好ましい。

【００１７】［制ガン剤］５−フルオロウラシル、６−
メルカプトプリン、メトトレキサート、ブレオマイシ
ン、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、カルボコ
ン、アクチノマイシンＣ、ダウノルビシン、ネオカルチ
ノスタチン、クロモマイシンＡ、Ｌ−アスパラギナー
ゼ、ピシバニール、ビンプラスチン、ビンクリスチン等
が挙げられる。このうち、メトトレキサート、ブレオマ
イシンが特に好ましい。これらは通常本発明の経皮経粘
膜吸収促進剤を含有する組成物の全質量を基準として
０．０１〜１０質量％含まれるのが好ましい。 ［向精神薬］クロルプロマジン、レセルピン、クロルジ
アゼポキシド等が挙げられる。このうち、クロルプロマ
ジンが特に好ましい。これらは通常本発明の経皮経粘膜
吸収促進剤を含有する組成物の全質量を基準として０．
１〜２０質量％含まれるのが好ましい。

【００１８】［局所麻酔剤］アミノ安息香酸エチル、塩
酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩
酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸ブピバカ
イン、テーカイン、塩酸メピバカイン、塩酸プロピトカ
イン、オキセサゼイン等が挙げられる。このうち、塩酸
プロカイン、塩酸ジブカインが特に好ましい。これらは
通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する組成物の
全質量を基準として０．０１〜１０質量％含まれるのが
好ましい。

【００１９】［抗パーキンソン病剤］Ｌ−ドーパ、クロ
ルゾキサゾン等が挙げられる。このうち、Ｌ−ドーパが
特に好ましい。これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促
進剤を含有する組成物の全質量を基準として０．１〜２
０質量％含まれるのが好ましい。 ［性ホルモン剤］エストロゲン、アンドロゲン、エスト
ラジオール及びその誘導体、テストステロン及びその誘
導体、プロゲステロン等が挙げられる。このうち、エス
トロゲン、プロゲステロンが特に好ましい。これらは通
常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する組成物の全
質量を基準として０．０１〜１０質量％含まれるのが好
ましい。 ［抗発汗剤］プロパンテリンブロマイド、スコポラミ
ン、第４級アシロキシメチルアンモニウム塩等が挙げら
れる。このうち、スコポラミンが特に好ましい。これら
は通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する組成物
の全質量を基準として０．０１〜２０質量％含まれるの
が好ましい。

【００２０】［サンスクリーン剤］ｐ−アミノ安息香
酸、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸あるいはそれらのアル
キルエステル等が挙げられる。このうち、ｐ−アミノ安
息香酸が特に好ましい。これらは通常本発明の経皮経粘
膜吸収促進剤を含有する組成物の全質量を基準として
０．１〜２０質量％含まれるのが好ましい。 ［抗アレルギー剤］ジプロヘプタジンハイドロクロライ
ド、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチ
フェン等が挙げられる。このうち、クロモグリク酸ナト
リウムが特に好ましい。これらは通常本発明の経皮経粘
膜吸収促進剤を含有する組成物の全質量を基準として
０．０１〜２０質量％含まれるのが好ましい。 ［抗不整脈剤］アセブトロール、アルプレノロール、イ
ンデノロール、カルテオロール、ブクモロール、ブフェ
トロール、ブプラノロール、プロプラノロール、ピンド
ロール等が挙げられる。このうち、ピンドロール、プロ
プラノロールが特に好ましい。これらは通常本発明の経
皮経粘膜吸収促進剤を含有する組成物の全質量を基準と
して０．１〜２０質量％含まれるのが好ましい。

【００２１】［抗高血圧剤］レセルピン、レシナミンな
どのラウロルフィアアルカロイド類。クロニジン、プラ
ゾシン、ナシル酸ジヒドロエルゴトキシン、メチクラ
ン、メチルドーパ、グアネチジン、ベタニジン等が挙げ
られる。このうち、レセルピン、メチルドーパが特に好
ましい。これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を
含有する組成物の全質量を基準として０．１〜２０質量
％含まれるのが好ましい。 ［充血除去剤］エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸
テトラヒドロゾリン、塩酸エフェドリン、塩酸ナファゾ
リンなどが挙げられる。このうち、塩酸テトラヒドロゾ
リン、塩酸ナファゾリンが特に好ましい。これらは通常
本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する組成物の全質
量を基準として０．０００１〜１質量％含まれるのが好
ましい。

【００２２】［血管拡張剤］エフロキサート、エタフェ
ノン、オキシフェドリン、カルボクロメン、ジラゼプ、
ジルチアゼム、トリメタジジン、四硝酸ペンタエリスリ
トール、ジピリダモール、硝酸イソソルビド、トラピジ
ル、ニトログリセリン、ニフェジピン、プレニラミン、
モルシドミン、リン酸トロールニトラート、イノシトー
ルヘキサニコチネート、イソクスプリン、ナイリドリ
ン、クエン酸ニカメタート、シクランデレート、シンナ
リジン、ニコチニックアルコール、ヘプロニカートなど
が挙げられる。このうち、ニトログリセリン、ジルチア
ゼムが特に好ましい。これらは通常本発明の経皮経粘膜
吸収促進剤を含有する組成物の全質量を基準として０．
１〜２０質量％含まれるのが好ましい。 ［血管補強剤］ルチン等が挙げられる。これらは通常本
発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する組成物の全質量
を基準として０．１〜２０質量％含まれるのが好まし
い。

【００２３】［筋弛緩剤］ジアゼパム等が挙げられる。
これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する
組成物の全質量を基準として０．１〜２０質量％含まれ
るのが好ましい。 ［制吐剤］クロルプロマジン等が挙げられる。これらは
通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する組成物の
全質量を基準として０．１〜２０質量％含まれるのが好
ましい。 ［乾癬治療剤］メトキサレン等が挙げられる。これらは
通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する組成物の
全質量を基準として０．１〜２０質量％含まれるのが好
ましい。 ［皮膚軟化剤あるいは皮膚緩和剤］ヒドロキノン、尿
素、ヘパリン、コンドロイチン硫酸等が挙げられる。こ
のうち、尿素、ヘパリンが特に好ましい。これらは通常
本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する組成物の全質
量を基準として０．０１〜２０質量％含まれるのが好ま
しい。

【００２４】［プロスタグランジン類］プロスタグラン
ジンＦ₂α、プロスタサイクリン、プロスタグランジン
Ｅ₁、プロスタグランジンＥ₂、７−チアプロスタグラン
ジンＥ₁、１６，１７，１８、１９，２０−ペンタノル
−１５−シクロペンチル−７−チアプロスタグランジン
Ｅ ₁、１６，１６−ジメチル−７−チアプロスタグラン
ジンＥ₁、１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタグ
ランジンＥ₁、１６，１７，１８、１９，２０−ペンタ
ノル−１５−シクロヘキシル−Δ²−７−チアプロスタ
グランジンＥ₁、１６，１６−ジメチル−Δ²−７−チア
プロスタグランジンＥ₁、７−フルオロプロスタサイク
リン、５−フルオロプロスタサイクリン、１６，１７，
１８、１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル
プロスタサイクリン、１６，１７，１８，１９，２０−
ペンタノル−１５−シクロペンチルプロスタサイクリン
等が挙げられる。このうち、プロスタグランジン類が特
に好ましい。これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促進
剤を含有する組成物の全質量を基準として０．０１〜１
０質量％含まれるのが好ましい。

【００２５】［ペプチドホルモン］インシュリン、アン
ジオテンシン、バゾプレッシン、フェリプレシン、プロ
チレリン、ゴナドトロピン放出ホルモン、コルチコトロ
ピン、プロラクチン、ソマトロピン、サイロトロピン、
黄体形成ホルモン、カルシトニン、カリクレイン、パラ
サイリン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、セ
クレチン、血清性性腺刺激ホルモン等が挙げられる。こ
のうち、バゾプレッシン、セクレチンが特に好ましい。
これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する
組成物の全質量を基準として０．０１〜１０質量％含ま
れるのが好ましい。 ［糖尿病治療薬］グリベンクラミド、グリクラジド等が
挙げられる。これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促進
剤を含有する組成物の全質量を基準として０．０１〜１
０質量％含まれるのが好ましい。 ［多糖類］ヘパリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム等
が挙げられる。これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促
進剤を含有する組成物の全質量を基準として０．０１〜
２０質量％含まれるのが好ましい。

【００２６】［植物抽出物］植物抽出物としては、ベタ
イン、アシタバエキス、アセンヤクエキス、アボガドエ
キス、アマチャエキス、アルテア（ビロウドアオイ）エ
キス、アルニカエキス、アルモンドエキス、アロエエキ
ス、アロエ液汁末、イチョウエキス、イラクサエキス、
ウイキョウエキス、ウコンエキス、エイジツエキス、オ
ウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オト
ギリソウエキス、オドリコソウエキス、オランダカラシ
エキス、カッコンエキス、カモミラ（カミツレ）エキ
ス、カワラヨモギエキス、カンゾウエキス、キューカン
バーエキス、キョウニンエキス、キイチゴエキス、キウ
イエキス、キナエキス、クチナシエキス、クマザサエキ
ス、クララ（クジン）エキス、クルミ殻エキス、クレマ
ティス（コボタンヅル）エキス、クワ（ソウハクヒ）エ
キス、グレープフルーツエキス、ゲンチアナエキス、ゲ
ンノショウコエキス、紅茶エキス、コンフリー（ヒレハ
リソウ）エキス、ゴボウエキス、サイシンエキス、サボ
ンソウエキス、サンザシエキス、サンショウエキス、シ
ャクヤクエキス、ショウブ根エキス、シイタケエキス、
シコンエキス、シソエキス、シナノキ（セイヨウボダイ
ジュ）エキス，シモツケソウエキス、シラカバ（バー
チ）エキス、ジオウエキス、スイカズラエキス、スギナ
エキス、セージ（サルビア）エキス、セイヨウキズタ
（アイビー）エキス，セイヨウサンザシエキス、セイヨ
ウニワトコエキス、セイヨウネズエキス、セイヨウノコ
ギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セイヨウヤド
リギエキス、センキュウエキス、センブリエキス、ゼニ
アオイ（ウスベニアオイ）エキス、タイソウ（ナツメ）
エキス、タイム（ワイルドザイム、タチジャコウソウ）
エキス、チャエキス、テルミナリアエキス、チャ乾留
液、チョウジエキス、チンピエキス、ツボクサエキス、
トウキエキス、トウキンセンカエキス、トウニンエキ
ス、トウヒエキス、トマトエキス、トルメンチラエキ
ス、ドクダミエキス、ニンジンエキス、ニンニクエキ
ス、ノバラエキス、ハマメリス（ウィッチヘーゼル）
水、ハマメリス抽出液、バラエキス、パセリエキス、ヒ
キオコシ（延命草）エキス、ビワ葉エキス、フキタンポ
ポエキス、ブクリョウエキス、ブドウ葉エキス、ヘチマ
エキス、ベニバナエキス、ホップエキス、ボタンエキ
ス、マツエキス、マロニエ（セイヨウトチノキ）エキ
ス、ムクロジエキス、メリッサエキス、メリロートエキ
ス、モモ葉エキス、ヤグルマギクエキス、ユキノシタエ
キス、ユリエキス、ヨウ化ニンニクエキス、ヨクイニン
エキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、油溶性ヨク
イニンエキス、カンゾウ抽出末、カンゾウフラボノイ
ド、コメヌカ発酵エキスが挙げられる。また、カプサイ
シンや、トウガラシエキス等の生薬軟エキス、オオバク
乾燥エキス等の生薬乾燥エキス、センブリ流エキス等の
生薬流エキス、アルニカチンキ等の生薬チンキ、ハッカ
油、ケイ皮油等の精油が挙げられる。このうち、アロエ
エキス、カモミラ（カミツレ）エキス、カンゾウエキ
ス、ハマメリス抽出エキス、テルミナリアエキス、モモ
葉エキス、トウガラシエキス、カプサイシン、ハッカ油
が特に好ましい。これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収
促進剤を含有する組成物の全質量を基準として０．００
１〜１０質量％含まれるのが好ましい。

【００２７】［アミノ酸類］Ｌ−アスパラギン酸及びそ
の塩、アミノエチルスルホン酸が挙げられる。これらは
通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する組成物の
全質量を基準として０．０１〜１０質量％含まれるのが
好ましい。 ［ビタミン類］パンテノール、シアノコバラミン、１，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、１α―ヒドロキシビ
タミンＤ₃、１，２，４−ジヒドロキシビタミンＤ₃、２
４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ₃−２６，２３−ラクトン、２５
−ヒドロキシビタミンＤ₃―２６，２３−ラクトン、パ
ルミチン酸レチノール等のビタミンＡ、ビタミンＥ、酢
酸トコフェロール、ビタミンＫ、フラビンアデニンジヌ
クレオチド、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ群、ビタ
ミンＣ、ビタミンＦ、ビタミンＰ、ビタミンＵ、カルニ
チン、フェルラ酸、γ―オリザノール、α―リポ酸、オ
ロット酸、及びその誘導体等が挙げられる。このうち、
ビタミンＡ、ビタミンＥが特に好ましい。これらは通常
本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する組成物の全質
量を基準として０．００１〜１０質量％含まれるのが好
ましい。

【００２８】［酵素類］トリプシン、パパイン、プロテ
アーゼ、リゾチーム、ストレプトキナーゼ、プラスミ
ン、ウロキナーゼ、ヒアルロニターゼ、α―キモトリプ
シン、セラチオペプチダーゼ、ブロメライン、セミアル
カリペプチターゼ等が挙げられる。このうち、パパイ
ン、ウロキナーゼ、ヒアルロニターゼが特に好ましい。
これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含有する
組成物の全質量を基準として０．０１〜１０質量％含ま
れるのが好ましい。 ［静菌剤・殺菌剤・消毒剤］ヨウ素、ポンピドンヨー
ド、ジョードヒドロキシプロパン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルロザニリン、ヘキ
サクロロフェン、クロルヘキシジン、ベンゾイルパーオ
キサイドトルナフテート、ビオゾール、ホモスルファミ
ン、セチルピリジニウムクロライド、スルファイソミジ
ン、スルファジアミン、フェノール等が挙げられる。こ
のうち、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムが
特に好ましい。これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促
進剤を含有する組成物の全質量を基準として０．００１
〜２０質量％含まれるのが好ましい。 ［美白剤］美白剤として、エラグ酸、ビタミンＣ、コウ
ジ酸とその誘導体、アルブチン、プラセンタエキス等が
挙げられる。このうち、エラグ酸、コウジ酸が特に好ま
しい。これらは通常本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を含
有する組成物の全質量を基準として０．００１〜２０質
量％含まれるのが好ましい。

【００２９】本発明の経皮経粘膜吸収促進剤には、本発
明の効果を損なわない範囲で、通常外用剤に用いられて
いる各種添加剤、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンアルキルエーテル、ポロクサマー、ポリオキシ
エチレンノニルフェニルエーテル、アルキル硫酸塩、脂
肪酸グリセライド、ポリオキシエチレングリコールステ
アリン酸エステル等の界面活性剤；シリコーン油、ひま
し油、流動パラフィン、スクワラン、白色ワセリン等の
油分；エタノール、イソプロピルアルコール、ステアリ
ルアルコール、プロピレングリコール、セタノール等の
アルコール類；尿素、アミノ酸、ピロリドンカルボン酸
ナトリウム、乳酸ナトリウム等の天然保湿成分（ＮＭ
Ｆ）成分、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、
ソルビトール、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリエチレン
グリコールなどの保湿剤；ポリアクリル酸、ゼラチン、
ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニル
ピロリドン等の増粘剤；パラベン類等の防腐剤；酸化防
止剤；キレート剤；酒石酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ
調整剤；香料；色素；紫外線吸収剤・紫外線散乱剤；マ
カタイト、スメクタイト、カオリン、ベントナイト等の
無機粉体；水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイ
ト、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、珪酸
アルミン酸マグネシウム等の硬化剤；ダービリア等の海
藻抽出物；安定剤；充填剤などを添加することができ
る。

【００３０】本発明の経皮経粘膜吸収促進剤は、公知の
方法、例えば、アルコール類にイオン交換樹脂を触媒と
してアルコールを反応させる方法や、酸性下でアルコー
ルを反応させる方法で製造することができる。本発明の
経皮経粘膜吸収促進剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品
として使用することができる。また、本発明の経皮経粘
膜吸収促進剤を含有する製剤の剤型は特に制限はなく、
従来外用剤として使用されている剤型、例えば液剤、軟
膏、クリーム、ゲル、ローション、スプレー、テープ
剤、パック剤、パウダー剤、貼付剤等任意の剤型とする
ことができるが、皮膚外用剤とする場合は、貼付剤ある
いはパック剤とすることが特に好ましい。

【００３１】本発明の経皮経粘膜吸収促進剤を、生理活
性成分と組み合わせて貼付剤を製造する場合、本発明の
経皮経粘膜吸収促進剤と生理活性成分とを含有する組成
物を、通常貼付剤の支持体として用いられているものに
展延して製造することができる。このような支持体とし
ては、例えば厚織り、糸織り、ガーゼ、コール天、ネル
等の織布、平編み、ゴム編み、タック編み、二目編み、
三段スムース編み等の製法による編布、スパンレース、
スパンボンド、サーマルボンド、ケミカルボンド、ニー
ドルパンチ等の製法による不織布等を挙げることができ
る。これらの素材は特に限定されないが、熱可塑性繊維
を単独で使用するか、又は熱可塑性繊維と非熱可塑性繊
維との混紡とすることが望ましい。熱可塑性繊維として
は、例えばポリエステル繊維、ポリエチレン繊維、ポリ
プロピレン繊維、ポリアミド繊維、ポリ塩化ビニル繊
維、ポリウレタン繊維等が挙げられ、非可塑性繊維とし
ては、例えばレーヨン、キュプラ、麻、絹等を挙げるこ
とができる。また、本発明の組成物を上記の支持体上に
均一に展延し、必要によりオレフィン系合成樹脂（ポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン等）、ＰＥ
Ｔ、ポリウレタン、ナイロン、エチルセルロース、ポリ
エーテルブロックアミド共重合体等の剥離ライナーで展
延面を覆い、適当な大きさに裁断して製品とすることが
できる。

【００３２】

【発明の効果】本発明によれば、生理活性物質を迅速に
経皮経粘膜吸収させて、十分な薬理効果の発揮をさせる
ことができ、皮膚刺激性のない、人体に対して安全な経
皮経粘膜吸収促進剤組成物を得ることができる。

【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明
する。本発明は、下記実施例に特に限定されるものでは
ない。なお、以下の組成において％は質量％を意味す
る。

【００３３】 ＜実施例１及び比較例１＞ローション剤 実施例１ 比較例１ インドメタシン ０．５％ ０．５％ ポリオキシエチレン（１０）ノニルフェニルエーテル１．０％ １．０％ （ニッコーケミカル製、ニッコールＮＰ−１０） グリチルリチン酸モノアンモニウム ０．５％ ０．５％ エタノール ９．０％ ９．０％ １，３−ブチレングリコール ３．０％ ３．０％ バニリルブチルエーテル １．０％ ― 水酸化ナトリウム 適量 適量精製水 残量 残量 １００．０％ １００．０％ 上記成分のうち、ポリオキシエチレン（１０）ノニルフ
ェニルエーテル及びグリチルリチン酸モノアンモニウム
及び１，３−ブチレングリコールを精製水に溶解したも
のに、予めエタノール中にバニリルブチルエーテル及び
インドメタシンを溶解したものを添加、混合、溶解し、
水酸化ナトリウムで製剤のｐＨを５．０に調整し、皮膚
外用剤として透明ローション剤を得た。

【００３４】 ＜実施例２及び比較例２＞ゲル剤 実施例２ 比較例２ フルルビプロフェン １．０％ １．０％ カルボキシビニルポリマー ＊ １．０％ １．０％ 濃グリセリン １．０％ １．０％ エタノール ７．０％ ７．０％ メチルパラベン ０．１％ ０．１％ プロピルパラベン ０．０２％ ０．０２％ バニリルブチルエーテル １．０％ − ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル ０．６％ ０．６％ 水酸化ナトリウム 適量 適量精製水 残量 残量 １００．０％ １００．０％ ＊：グッドリッチ社製カーボポール９３４（商品名） 上記成分のうち、ポリオキシエチレン（２１）ラウリル
エーテルを精製水に溶解後、エタノール中に濃グリセリ
ン、パラベン類、バニリルブチルエーテル、フルルビプ
ロフェンを溶解したものを添加、混合した。これにカル
ボキシビニルポリマーを分散後、水酸化ナトリウムで中
和し、皮膚外用剤として透明ゲル剤を得た。

【００３５】 ＜実施例３及び比較例３＞軟膏 実施例３ 比較例３ 白色ワセリン ２５．０％ ２５．０％ ステアリルアルコール ２２．０％ ２２．０％ プロピレングリコール １２．０％ １２．０％ ラウリル硫酸ナトリウム １．５％ １．５％ バニリルブチルエーテル ０．５％ − ジクロフェナクナトリウム １．０％ １．０％精製水 残量 残量 １００．０％ １００．０％ 上記成分のうち、白色ワセリン及びステアリルアルコー
ルを７５℃に加温して溶解した後、攪拌しながらあらか
じめ他の成分を精製水に溶かして７５℃に加温した液を
加え、固まるまでよくかき混ぜて軟膏を得た。

【００３６】 ＜実施例４及び比較例４＞クリーム 実施例４ 比較例４ 流動パラフィン １０．０％ １０．０％ 脂肪酸トリグリセライド ３．０％ ３．０％ ポリエチレングリコール（４０ＥＯ） ３．０％ ３．０％ モノステアリン酸エステル セタノール ５．０％ ５．０％ ブフェキサマック １．５％ １．５％ グリセリン ６．０％ ６．０％ １，３−ブチレングリコール ３．０％ ３．０％ バニリルブチルエーテル １．０％ −精製水 残量 残量 １００．０％ １００．０％ 上記成分を混合し、クリームを調製した。

【００３７】＜実施例５−１１、比較例５−１１＞表１
に示す各成分を混合し、ペースト状になるまでニーダー
で十分混合し、貼付剤組成物とした。得られた貼付剤組
成物を不織布上に１０００ｇ／ｍ²になるように均一に
塗布して、ポリエチレンフィルムを施し、貼付剤を調製
した。なお、表中の数字は質量％を表す。

【００３８】

【表１】 ニッコールＴＯ−１０；ニッコーケミカル製、ポリソル
ベート８０ニッコールＢＬ−２５；ニッコーケミカル
製、ＰＯＥ（２５）ラウリルエーテルニッコールＨＣＯ
−１０；ニッコーケミカル製、ＰＯＥ（１０）硬化ヒマ
シ油なお、ＰＯＥはポリオキシエチレンを表す。

【００３９】［試験例１］経皮透過実験 あらかじめ毛刈りしたラットの腹部剥離皮膜を用い、フ
ランツ型拡散セル（拡散有効膜面積７．０６５ｃｍ²）
に、角質層側がドナー相、真皮側がレセプター相になる
ように装着し、実施例及び比較例の経皮吸収実験を行っ
た。レセプター相溶液はｐＨ６．８のリン酸等張緩衝液
とした。温度は３７度とし、実験開始後、１，２，３，
４，６，８，２４時間後にレセプター液をサンプリング
し、ＨＰＬＣにより定量してレセプター相中の薬剤の量
を測定した。 ［試験例２］皮膚刺激性試験 実施例、比較例の湿布シートを健常人２０人の上腕部に
貼付し、２４時間クロズドバッチテストによりその皮膚
刺激を調べ、最も人数の多い評価で表した。 評価基準： ○：皮膚刺激性なし △：皮膚刺激性ややあり ×：皮膚刺激性あり 実施例１〜１１及び比較例１〜１１の組成物において、
経皮透過実験及び皮膚刺激性試験を行った結果を表２及
び表３に示す。表中の数値は皮膚透過量（μｇ／ｃ
ｍ²）を表わす。

【００４０】

【表２】 表２及び表３より、実施例１〜１１では、比較例１〜１
１に比べて顕著に高い薬物の透過を示し、生理活性物質
の経皮吸収促進効果が認められ、皮膚刺激性のないこと
が分かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/70 ４０１ Ａ６１Ｋ 9/70 ４０１ ４Ｃ２０６ 31/165 31/165 31/192 31/192 31/196 31/196 31/405 31/405 31/56 31/56 31/60 31/60 35/78 35/78 Ｖ 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/02 17/02 17/12 17/12 29/00 29/00 43/00 １０７ 43/00 １０７ Ｆターム(参考） 4C076 AA72 BB31 CC03 CC04 CC05 CC18 CC19 DD39N FF34 4C083 AB032 AC022 AC072 AC102 AC122 AC182 AC312 AC392 AC422 AC471 AC472 AC482 AC642 AC852 AD092 AD532 BB51 CC04 CC05 DD12 DD23 DD27 DD31 DD41 EE13 EE16 4C084 AA17 MA05 NA11 ZA892 ZA912 ZB112 ZB222 ZC132 4C086 AA02 DA08 MA02 MA05 MA08 MA32 MA63 NA11 ZA89 ZA91 ZB11 ZB22 ZC13 4C088 AB86 BA08 CA03 NA11 ZA89 ZA91 ZB11 ZB22 ZC13 4C206 AA02 DA22 FA44 HA16 MA02 MA05 MA52 MA83 NA11 ZA89 ZA91 ZB11 ZB22 ZC13

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表わされるベンジル
   アルコール誘導体を含有することを特徴とする生理活性
   物質用経皮経粘膜吸収促進剤。 【化１】 （式中、Ｒは水素または炭素数１〜１２のアルキル基、
   アルケニル基又はシクロアルキル基、或いはフェニル基
   を表わし；Ｒ’は炭素数１〜１２のアルキル基、アルケ
   ニル基又はシクロアルキル基、或いはフェニル基を表わ
   し；ｎは１〜４の整数を表す。）
2. 【請求項２】 生理活性成分及び請求項１に記載のベン
   ジルアルコール誘導体を含有する生理活性物質用経皮経
   粘膜吸収促進剤を含有することを特徴とする外用剤組成
   物。
3. 【請求項３】 生理活性成分及び請求項１に記載のベン
   ジルアルコール誘導体を含有する生理活性物質用経皮経
   粘膜吸収促進剤を含有することを特徴とする医薬組成
   物。
4. 【請求項４】 生理活性成分が、非ステロイド系又はス
   テロイド系の抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、植物抽出物、
   皮膚軟化剤、創傷治療剤、美白剤から選ばれる請求項２
   記載の外用剤組成物。
5. 【請求項５】 生理活性成分が、非ステロイド系又はス
   テロイド系の抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、植物抽出物、
   皮膚軟化剤、創傷治療剤、美白剤から選ばれる請求項３
   記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 生理活性成分及び請求項１に記載のベン
   ジルアルコール誘導体を含有する生理活性物質用経皮経
   粘膜吸収促進剤を含有することを特徴とする貼付剤。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表され
   る化合物を使用することを特徴とする、生理活性成分の
   経皮経粘膜吸収促進方法。