JP6691119B2

JP6691119B2 - 爪甲真菌症の予防用または治療用の医薬組成物およびその製造方法

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Publication number: JP6691119B2
Application number: JP2017527307A
Authority: JP
Inventors: ナム，テクス
Original assignee: Wooshin Labottach Co Ltd
Current assignee: Wooshin Labottach Co Ltd
Priority date: 2015-07-30
Filing date: 2016-02-16
Publication date: 2020-04-28
Anticipated expiration: 2036-02-16
Also published as: EP3329910B1; EP3329910A1; ES2938772T3; JP2018525318A; CN108124428A; WO2017018625A1; CN108124428B; KR101599260B1; EP3329910A4

Description

本発明は、爪甲真菌症の予防用または治療用の医薬組成物およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、有効成分として、尿素；フマル酸；および１，３−ブチレングリコールを含み、ハイドロゲル形態であり、角質溶解能および水分保持能を有する爪甲真菌症の予防用または治療用の医薬組成物に関する。

爪甲真菌症は、手指爪および／または足指爪の真菌感染によって引き起こされ、主にトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）などの感染によって引き起こされる。爪甲真菌症に対する治療としては、全身療法と局所療法が行われている。爪甲真菌症に対する全身療法においては、テルビナフィンおよびイトラコナゾールのような抗真菌剤が使用されており、これらは胃腸管の副作用、頭痛、肝毒性などを含む副作用を引き起こす恐れがある。局所治療においては、アモロルフィン、シクロピロクスオラミンなどのような抗真菌剤を含むラッカー剤（ｌａｃｑｕｅｒ）が用いられている。ラッカー剤は、感染部位に直接適用することができるため、薬物の全身的曝露を避けることができるという利点を有する。

抗真菌薬物を含有しない爪甲真菌症の治療用組成物として、尿素、乳酸およびプロピレングリコールを含む、ラッカー剤形態の局所製剤が開発されている（ＵＳ５，５２５，６３５）。このラッカー剤形態の局所製剤は、Ｅｍｔｒｉｘ^ＴＭ（Ｏｚｈｅａｌｔｈｐｈａｒｍａ社製）として現在市販されている。尿素は、爪の溶解効果を有することが知られている。乳酸は、皮膚科製品の添加剤として用いられており、主に角質除去作用を目的として配合される。また、プロピレングリコールは、角質溶解効果だけではなく抗菌性および抗真菌性を有することが知られている。前記ラッカー剤形態の局所製剤の作用機序は十分には分かっていないが、主にプロピレングリコールの浸透効果（ｏｓｍｏｔｉｃｅｆｆｅｃｔ）に起因すると考えられる（Ｌ．Ｅｍｔｅｓｔａｍｅｔａｌ．，Ｍｙｃｏｓｅｓ．２０１２Ｎｏｖ；５５（６）：５３２−５４０）。また、ＷＯ２０１４／１４０５２４は、ＵＳ５，５２５，６３５に開示されているラッカー剤形態の局所製剤の保存安定性を改善するために、グリセロールのようなトリオールと、ｐＨを２〜６に調整するための塩基とを含む製剤を開示している。

しかし、抗真菌薬物を含有しないこれら公知の爪甲真菌症の治療用局所製剤は、ラッカー剤形態であり、満足できる角質溶解効果を提供することが困難であるので、十分な治療効果を示すことには限界がある。

本発明者は、抗真菌薬物を含有しない、爪甲真菌症の改善された治療用局所製剤を開発するために様々な研究を行った。特に、本発明者は、十分な角質溶解効果を示すことができる製剤を開発するために様々な研究を行った。その結果として、本発明者は、爪中の水分量を高いレベルで維持させると、爪の乾燥が防止され、有効成分が効果的に皮膚に浸透することによって、角質溶解効果を顕著に向上させることができることを見出した。特に、尿素を特定の酸と特定のジオール化合物、すなわち、フマル酸と１，３−ブチレングリコールと組み合わせて、少なくとも約４５％の水を含有するハイドロゲル形態に製剤化すると、水分保持能（ｍｏｉｓｔｕｒｅ−ｒｅｔｅｎｔｉｏｎａｂｉｌｉｔｙ（水分維持能（ｍｏｉｓｔｕｒｅ−ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅａｂｉｌｉｔｙ））が顕著に高く、かつ角質溶解活性が顕著に優れた製剤が得られることが見出された。

したがって、本発明は、尿素、フマル酸および１，３−ブチレングリコールを含み、ハイドロゲル形態であり、角質溶解能および水分保持能を有する爪甲真菌症の予防用または治療用の医薬組成物を提供することを目的とする。

また、本発明は、前記ハイドロゲル形態の医薬組成物の製造方法を提供することをさらに目的とする。

本発明の一態様において、尿素；フマル酸；１，３−ブチレングリコール；ゲル形成性重合体；架橋剤；および４５〜６０ｗｔ％の水を含み、ハイドロゲル形態であり、角質溶解能および水分保持能を有する爪甲真菌症の予防用または治療用の医薬組成物が提供される。

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、１５〜２５ｗｔ％の尿素；０．５〜２．５ｗｔ％のフマル酸；８〜１８ｗｔ％の１，３−ブチレングリコール；５〜１０ｗｔ％のゲル形成性重合体；０．１〜０．５ｗｔ％の架橋剤；および４５〜６０ｗｔ％の水を含んでもよい。

本発明の別の一態様において、尿素；フマル酸；１，３−ブチレングリコール；ゲル形成性重合体；架橋剤；４５〜６０ｗｔ％の水；ならびに、任意選択の成分として可塑剤、増粘剤、界面活性剤、キレート化剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の添加剤を混合して、ハイドロゲルを形成することを含む、角質溶解能および水分保持能を有する爪甲真菌症の予防用または治療用の医薬組成物の製造方法が提供される。

爪中の水分量を高いレベルで維持させると、爪の乾燥が防止され、有効成分が効果的に皮膚に浸透することによって、角質溶解効果を顕著に向上させることができることが本発明により見出された。特に、尿素を特定の酸と特定のジオール化合物、すなわち、フマル酸と１，３−ブチレングリコールと組み合わせて、少なくとも約４５％の水を含有するハイドロゲル形態に製剤化すると、水分保持能（水分維持能）が顕著に高く、かつ角質溶解活性が顕著に優れた製剤が得られることが本発明により見出された。したがって、ハイドロゲル形態を有する本発明による医薬組成物は、優れた角質溶解能および水分保持能を有するので、爪甲真菌症の予防または治療に有効に使用できる。

本発明により得られたパッチ剤を、爪甲真菌症の患者（４２歳、女性）に適用した後の足指を観察して得られた結果であり、パッチ剤適用前の足指の外観を示す。本発明により得られたパッチ剤を、爪甲真菌症の患者（４２歳、女性）に適用した後の足指を観察して得られた結果であり、パッチ剤適用１週間後の足指の外観を示す。本発明により得られたパッチ剤を、爪甲真菌症の患者（４２歳、女性）に適用した後の足指を観察して得られた結果であり、パッチ剤適用２週間後の足指の外観を示す。本発明により得られたパッチ剤を、爪甲真菌症の患者（４２歳、女性）に適用した後の足指を観察して得られた結果であり、パッチ剤適用３週間後の足指の外観を示す。本発明により得られたパッチ剤を、爪甲真菌症の患者（４２歳、女性）に適用した後の足指を観察して得られた結果であり、パッチ剤適用４週間後の足指の外観を示す。本発明により得られたパッチ剤を、爪甲真菌症の患者（３５歳、女性）に適用した後の足指を観察して得られた結果であり、パッチ剤適用前の足指の外観を示す。本発明により得られたパッチ剤を、爪甲真菌症の患者（３５歳、女性）に適用した後の足指を観察して得られた結果であり、パッチ剤適用１週間後の足指の外観を示す。本発明により得られたパッチ剤を、爪甲真菌症の患者（３５歳、女性）に適用した後の足指を観察して得られた結果であり、パッチ剤適用２週間後の足指の外観を示す。本発明により得られたパッチ剤を、爪甲真菌症の患者（３５歳、女性）に適用した後の足指を観察して得られた結果であり、パッチ剤適用３週間後の足指の外観を示す。本発明により得られたパッチ剤を、爪甲真菌症の患者（３５歳、女性）に適用した後の足指を観察して得られた結果であり、パッチ剤適用４週間後の足指の外観を示す。

本発明は、尿素；フマル酸；１，３−ブチレングリコール；ゲル形成性重合体；架橋剤；および４５〜６０ｗｔ％の水を含み、ハイドロゲル形態であり、角質溶解能および水分保持能を有する爪甲真菌症の予防用または治療用の医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物において、前記尿素は、前記組成物の全重量に対して、１５〜２５ｗｔ％の範囲の量で存在してもよく、好ましくは１８〜２３ｗｔ％、より好ましくは約２０ｗｔ％で存在してもよい。また、前記フマル酸は、前記組成物の全重量に対して、０．５〜２．５ｗｔ％の範囲の量で存在してもよく、好ましくは１．０〜２．３ｗｔ％、より好ましくは約２．０ｗｔ％で存在してもよい。前記フマル酸は、粘性や粘着性の高い乳酸などの他の有機酸とは異なり、ハイドロゲルの形成に適した粘度を提供する。また、前記１，３−ブチレングリコールは、前記組成物の全重量に対して、８〜１８ｗｔ％の範囲の量で存在してもよく、好ましくは９〜１５ｗｔ％、より好ましくは約１０ｗｔ％で存在してもよい。

本発明の医薬組成物は、ゲル形成性重合体およびゲル形成性重合体を架橋化するための架橋剤を含む。前記ゲル形成性重合体は、ポリアクリル酸、アクリル酸とアクリル酸ナトリウムとの共重合体、またはその混合物であってもよい。前記ポリアクリル酸は、１００，０００〜４００，０００の範囲、好ましくは約２５０，０００の重量平均分子量を有してもよい。また、前記アクリル酸とアクリル酸ナトリウムとの共重合体は、１，３００，０００〜４，７００，０００の範囲、好ましくは約３，０００，０００の重量平均分子量を有してもよい。より好ましくは、アクリル酸とアクリル酸ナトリウムとを約６：４のモル比で共重合して得られた共重合体であってもよい。また、アクリル酸とアクリル酸ナトリウムとの共重合体としては、市販されているＡＰ−４０Ｆ^ＴＭ（ＳｕｍｉｔｏｍｏＳｅｉｋａＣｈｅｍｉｃａｌｓＣｏ．，Ｌｔｄ．社製）を用いてもよい。前記ゲル形成性重合体は、ハイドロゲルを形成するために十分な量、例えば前記組成物の全重量に対して、５〜１０ｗｔ％の範囲の量で存在してもよく、好ましくは６ｗｔ％で存在してもよい。前記架橋剤としては、アルミニウムグリシネートが好ましく用いられる。前記アルミニウムグリシネートは、前記組成物の全重量に対して、０．１〜０．５ｗｔ％の範囲の量で存在してもよく、好ましくは約０．２ｗｔ％で存在してもよい。

本発明の医薬組成物は、ハイドロゲル製剤に通常使用される薬学的に許容可能な添加剤を含んでもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、可塑剤、増粘剤、界面活性剤、キレート化剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の添加剤をさらに含んでもよい。

前記可塑剤は、例えば、グリセリンであってもよく、前記組成物の全重量に対して、３〜８ｗｔ％の範囲の量で存在してもよい。前記増粘剤は、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される１種以上であってもよく、前記組成物の全重量に対して、５〜１０ｗｔ％の範囲の量で存在してもよい。前記界面活性剤は、ソルビタンモノオレート（例えば、Ｓｐａｎ^ＴＭ８０など）およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ^ＴＭ８０など）からなる群から選択される１種以上であってもよく、前記組成物の全重量に対して、０．３〜１ｗｔ％の範囲の量で存在してもよい。前記キレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸またはその塩であってもよく、前記保存剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンからなる群から選択される１種以上であってもよい。前記キレート化剤および保存剤の量は、特に限定されず、当業者により適宜選択されるものであってよい。

さらに本発明は、前記医薬組成物の製造方法を提供する。すなわち、本発明は、尿素；フマル酸；１，３−ブチレングリコール；ゲル形成性重合体；架橋剤；４５〜６０ｗｔ％の水；ならびに、任意選択の成分として可塑剤、増粘剤、界面活性剤、キレート化剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の添加剤を混合して、ハイドロゲルを形成することを含む、角質溶解能および水分保持能を有する爪甲真菌症の予防用または治療用の医薬組成物の製造方法を提供する。

本発明の製造方法において、尿素、フマル酸、１，３−ブチレングリコール、ゲル形成性重合体、架橋剤、可塑剤、増粘剤、界面活性剤、キレート化剤および保存剤は、前述したものと同一である。

前記混合は、適切に加温しながら、全ての成分を同時に混合および撹拌することにより行ってもよい。また、前記混合は、一部の成分を含有する複数の混合溶液を製造した後、その混合溶液を混合することによって行ってもよい。例えば、前記混合は、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールを含有する溶液（溶液Ａ）を製造し；尿素およびフマル酸を含有する溶液（溶液Ｂ）を製造し；残りの成分を含有する混合溶液を製造し；この混合溶液に溶液Ａおよび溶液Ｂを混合した後、溶液を均質化することによって行ってもよい。得られたハイドロゲルの粘度は、２５℃で１００，０００〜２，０００，０００ｃｐｓの範囲であるのが好ましい。

本発明の製造方法の一実施形態おいて、前記組成物の全重量に対して、前記尿素は１５〜２５ｗｔ％の範囲の量で用いられてもよく；前記フマル酸は０．５〜２．５ｗｔ％の範囲の量で用いられてもよく；前記１，３−ブチレングリコールは８〜１８ｗｔ％の範囲の量で用いられてもよく；前記ゲル形成性重合体は５〜１０ｗｔ％の範囲の量で用いられてもよく；前記架橋剤は０．１〜０．５ｗｔ％の範囲の量で用いられてもよく；水は４５〜６０ｗｔ％の範囲の量で用いられてもよい。

本発明の医薬組成物は、パッチ剤のような剤形に製剤化してもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、本発明により得られたハイドロゲルを剥離層上に塗布した後、その上に支持層を形成することによってパッチ剤形態に製剤化してもよい。前記剥離層には、通常の剥離ライナーまたはその積層物を用いてもよい。例えば、シリコーン樹脂またはフッ素樹脂でコーティングされた、ポリエチレンテレフタレート、キャストポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどで作られたフィルム、紙、またはそれらの積層物を用いてもよい。また支持層（支持膜とも称する）としては、通常使用される薬物非吸収性および柔軟性を有する素材を用いてもよい。例えば、不織布、ポリウレタンでコーティングされた不織布、ポリオレフィン、ポリエーテル、多層エチレンビニルアセテートフィルム、ポリエステル、ポリウレタンなどを用いてもよい。

本発明による医薬組成物、例えば、パッチ剤形態の医薬組成物において、有効成分である尿素、フマル酸および１，３−ブチレングリコールの１回あたりの局所適用量は、それぞれ７５〜２２５ｍｇ、７．５〜２２．５ｍｇおよび３７．５〜１１２．５ｍｇであってもよいが、これらの量は、患者の状態、貼付部位などに応じて変化してもよい。また、本発明による医薬組成物、例えばパッチ剤形態の医薬組成物の適用は、１日１回の局所適用であってもよいが、これに限定されない。前記適用は、新しいパッチ剤に交換しながら、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、または少なくとも６週間継続してもよい。

以下、実施例及び試験例により本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例及び試験例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲はそれらによって制限されるものではない。

製剤例：ハイドロゲルおよびハイドロゲルを含むパッチ剤の製造
表１に示した成分および量にしたがってハイドロゲルを製造した。表１の量は、ハイドロゲル中の各成分のｗｔ％を表す。ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールを水（使用する全重量の約６０％）に加えた後、得られた混合物を５０℃で加熱しながら撹拌して溶液を得た（溶液Ａ）。尿素およびフマル酸（製剤例４の場合、酒石酸）を残りの水に加えた後、得られた混合物を８０℃で加熱しながら撹拌して溶液を得た（溶液Ｂ）。１，３−ブチレングリコール、ポリアクリル酸（ＡＣ−１０ＬＨＰＫ）、アクリル酸とアクリル酸ナトリウムとの共重合体（ＡＰ−４０Ｆ）、アルミニウムグリシネート、グリセリン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｓｐａｎ^ＴＭ８０、Ｔｗｅｅｎ^ＴＭ８０、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを均一に混合し、これに溶液Ａおよび溶液Ｂを加えて、約１５分間均一に混合した。得られた溶液をエンボスポリプロピレンフィルム（ｅｍｂｏｓｓｅｄｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅｆｉｌｍ）上に塗布した後；支持膜として、ポリウレタンでコーティングした不織布をその上に積層して、パッチ剤形態を有するハイドロゲル含有製剤を製造した。

試験例１：角質溶解能および水分保持能の評価
製剤例１〜４で得られたパッチ剤およびラッカー剤（Ｅｍｔｒｉｘ^ＴＭ、Ｏｚｈｅａｌｔｈｐｈａｒｍａ社製）をそれぞれブタ足指爪に５時間適用して、角質溶解能および水分保持能を評価した。水分保持能の評価は、水分の保持による膨潤の程度を測定することによって行った。すなわち、水分保持能の評価は、それぞれの製剤の適用前後の足指爪の厚さ変化を測定することによって行った。角質溶解能の評価は、製剤の適用前後の足指爪の硬度変化をテクスチャーアナライザー（ｔｅｘｔｕｒｅａｎａｌｙｚｅｒ）で測定することによって行った。各製剤の適用前の厚さおよび硬度を１００％としたときの、各製剤の適用後の厚さおよび硬度の変化を、下記表２および表３に示す。

前記表２の結果から分かるように、製剤例１のハイドロゲル製剤は、優れた水分保持能を示した。これに対して、尿素を含有しない製剤またはフマル酸を含有しない製剤（すなわち、製剤例３および４）およびラッカー剤（Ｅｍｔｒｉｘ^ＴＭ）は、水分保持能を示さなかった。また、約３５％の水を含有する製剤（すなわち、製剤例２）も、顕著な水分保持能を示さなかった。

また、前記表３の結果から分かるように、上記のハイドロゲル製剤はラッカー剤（Ｅｍｔｒｉｘ^ＴＭ）に比べて、相対的に優れた角質溶解効果を示し、フマル酸を含有する製剤例１は最も優れた角質溶解効果を示した。

試験例２：臨床評価
製剤例１で得られたパッチ剤を用いて、爪甲真菌症の患者を対象とする臨床試験を行った。

前記製剤例１のパッチ剤を、イトラコナゾールクリーム１％（Ｓｐｏｒａｎｏｘ）に耐性を示す爪甲真菌症の患者（４２歳、女性）に適用した。前記パッチ剤を左足の親指に２４時間貼付した後、毎日新しいパッチ剤に交換した。前記パッチ剤適用前（図１）ならびにパッチ剤適用１週間後（図２）、２週間後（図３）、３週間後（図４）および４週間後（図５）に、足指を撮影した。その結果を図１〜５に示す。

また、前記製剤例１のパッチ剤を、外用療法および経口療法に耐性を示す爪甲真菌症の患者（３５歳、女性）に適用した。前記パッチ剤を左足の親指に２４時間貼付した後、毎日新しいパッチ剤に交換した。前記パッチ剤適用前（図６）ならびにパッチ剤適用１週間後（図７）、２週間後（図８）、３週間後（図９）および４週間後（図１０）に、足指を撮影した。その結果を図６〜１０に示す。

図１〜１０の結果から、本発明により得られたパッチ剤は、爪甲真菌症に対して、優れた治療効果を有することが分かる。

Claims

尿素；フマル酸；１，３−ブチレングリコール；ゲル形成性重合体；架橋剤；および４５〜６０ｗｔ％の水を含み、ハイドロゲル形態であり、角質溶解能および水分保持能を有する爪甲真菌症の予防用または治療用の医薬組成物であり、前記ゲル形成性重合体が、ポリアクリル酸、アクリル酸とアクリル酸ナトリウムとの共重合体、またはその混合物である医薬組成物。
前記尿素が、前記組成物の全重量に対して、１５〜２５ｗｔ％の範囲の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
前記フマル酸が、前記組成物の全重量に対して、０．５〜２．５ｗｔ％の範囲の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
前記１，３−ブチレングリコールが、前記組成物の全重量に対して、８〜１８ｗｔ％の範囲の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
前記ゲル形成性重合体が、前記組成物の全重量に対して、５〜１０ｗｔ％の範囲の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
前記架橋剤が、アルミニウムグリシネートであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
前記架橋剤が、前記組成物の全重量に対して、０．１〜０．５ｗｔ％の範囲の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
１５〜２５ｗｔ％の尿素；０．５〜２．５ｗｔ％のフマル酸；８〜１８ｗｔ％の１，３−ブチレングリコール；５〜１０ｗｔ％のゲル形成性重合体；０．１〜０．５ｗｔ％の架橋剤；および４５〜６０ｗｔ％の水を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
可塑剤、増粘剤、界面活性剤、キレート化剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の添加剤をさらに含み、前記増粘剤が、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
前記可塑剤が、グリセリンであり、前記組成物の全重量に対して、３〜８ｗｔ％の範囲の量で存在することを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
前記増粘剤が、前記組成物の全重量に対して、５〜１０ｗｔ％の範囲の量で存在することを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
前記界面活性剤が、ソルビタンモノオレートおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選択される１種以上であり；前記組成物の全重量に対して、０．３〜１ｗｔ％の範囲の量で存在することを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
前記キレート化剤が、エチレンジアミン四酢酸またはその塩であり；前記保存剤が、メチルパラベンおよびプロピルパラベンからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
尿素；フマル酸；１，３−ブチレングリコール；ゲル形成性重合体；架橋剤；４５〜６０ｗｔ％の水を混合してハイドロゲルを形成することを含む、角質溶解能および水分保持能を有する爪甲真菌症の予防用または治療用の医薬組成物の製造方法であり、前記ゲル形成性重合体が、ポリアクリル酸、アクリル酸とアクリル酸ナトリウムとの共重合体、またはその混合物である製造方法。
前記組成物の全重量に対して、前記尿素が１５〜２５ｗｔ％の範囲の量で用いられ；前記フマル酸が０．５〜２．５ｗｔ％の範囲の量で用いられ；前記１，３−ブチレングリコールが８〜１８ｗｔ％の範囲の量で用いられ；前記ゲル形成性重合体が５〜１０ｗｔ％の範囲の量で用いられ；前記架橋剤が０．１〜０．５ｗｔ％の範囲の量で用いられ；水が４５〜６０ｗｔ％の範囲の量で用いられることを特徴とする請求項１４に記載の方法。