JP7440591B2 - ロキソプロフェン配合皮膚用外用剤 - Google Patents
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Description
(1)ロキソプロフェン、カルボキシビニルポリマー、ジイソプロパノールアミンおよび低級アルコールを含有する皮膚外用剤であり、
(2)低級アルコールの含有量が、30.5重量%以上である、前記(1)に記載の皮膚外用剤であり、
(3)さらに、0.1~5.0重量%のセルロース系水溶性高分子を含有する、前記(1)または(2)に記載の皮膚外用剤、
(4)セルロース系水溶性高分子が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースおよびメチルセルロースからなる群より選ばれる1種または2種以上である、前記(3)に記載の皮膚外用剤、
(5)さらに、製剤pHが6.0~7.5である、前記(1)~(4)のいずれか1に記載の皮膚外用剤、
(6)さらに、多価アルコールを含有する、前記(1)~(5)のいずれか1に記載の皮膚外用剤、
(7)さらに、l-メントールを含有する、前記(1)~(6)のいずれか1に記載の皮膚外用剤、
(8)鎮痛消炎用である、前記(1)~(7)のいずれか1に記載の皮膚外用剤、
(9)剤形がゲル剤、クリーム剤、液剤、またはエアゾール剤である、前記(1)~(8)のいずれか1に記載の皮膚外用剤、
又は、
(10)剤形がゲル剤である、前記(1)~(8)のいずれか1項に記載の皮膚外用剤、である。
また、l-メントールの添加量は特に限定されないが、好ましくは0.01~10%であり、より好ましくは、0.1~7.5%である。
(表1)
ゲル剤
製剤100g中配合量(g) 処方1 処方2 処方3 処方4 処方5 処方6 処方7
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェン 1.134 1.134 1.134 1.134 1.134 1.134 1.134
ナトリウム・2水和物※
エタノール 45.0 47.5 50.0 50.0 45.0 47.5 50.0
プロピレングリコール 3.0 5.0 5.0 3.0 3.0 5.0 3.0
1,3-ブチレン 2.0 - - - - - -
グリコール
濃グリセリン - - - 1.0 - - -
マクロゴール200 - - - - 1.0 - -
dl-ピロリドン - - - - - 1.0 -
カルボン酸ナトリウム液
グリチルレチン酸 0.1 - 0.05 - - - 0.1
dl-カンフル 3.0 - - - - - 3.0
ジフェンヒドラミン 0.5 - - - - - 0.5
トウガラシエキス 0.1 - - - - - 0.1
ハッカ油 - - - 0.3 - - -
トウガラシチンキ - - - - 0.2 - -
ポリオキシエチレン 1.2 - 1.2 1.2 - - 1.2
硬化ヒマシ油40
トコフェロール 0.1 - 0.5 0.1 - - 0.5
酢酸エステル
l-メントール 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
カルボキシビニル 0.80 1.35 1.0 1.5 1.10 2.50 1.35
ポリマー
ヒプロメロース 1.2 0.8 1.0 - 0.8 0.4 -
ヒドロキシプロピル - - - 0.5 - - 0.9
セルロース
キサンタンガム - - - - 0.2 - -
ジイソプロパ 0.64 1.32 0.9 2.1 1.43 2.75 1.98
ノールアミン
塩酸※※ 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量
りん酸※※ 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量
乳酸※※ 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量
精製水 残部 残部 残部 残部 残部 残部 残部
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
※ロキソプロフェンナトリウム1g(無水物換算)に相当する
※※任意で1種類以上選択し、適量添加する
(ゲル剤)
製剤100g中配合量(g) 処方8 処方9 処方10 処方11 処方12 処方13
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェン 1.134 1.134 1.134 1.134 1.134 1.134
ナトリウム・2水和物※
エタノール 50.0 45.0 45.0 50.0 45.0 45.0
プロピレングリコール 5.0 5.0 5.0 3.0 5.0 5.0
ノナン酸バニリルアミド 0.012 - 0.015 0.025 0.012 0.1
クロルフェニラミン 0.1 0.1 0.1 - - -
マレイン酸塩
グリチルレチン酸 - - 0.05 0.2 - -
ニコチン酸 - - 0.02 - 0.01 -
ベンジルエステル
dl-カンフル - - - - - -
トウガラシエキス 0.1 - - - - -
ユーカリ油 0.5 - - - - -
チモール 1.0 - - - - -
ポリオキシエチレン - 1.6 - 1.6 - -
硬化ヒマシ油60
トコフェロール酢酸エステル - 0.1 - 0.5 - -
l-メントール 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 6.0
カルボキシビニルポリマー 0.9 1.70 1.2 2.0 2.20 2.70
ヒプロメロース 1.0 0.8 - 0.9 - 0.2
ヒドロキシ - - 1.0 - 0.5 -
プロピルセルロース
キサンタンガム - - - - - 0.2
ジイソプロパノールアミン 1.08 1.87 1.8 2.0 1.98 2.65
塩酸※※ 適量 適量 適量 適量 適量 適量
りん酸※※ 適量 適量 適量 適量 適量 適量
乳酸※※ 適量 適量 適量 適量 適量 適量
精製水 残部 残部 残部 残部 残部 残部
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
※ロキソプロフェンナトリウム1g(無水物換算)に相当する
※※任意で1種類以上選択し、適量添加する
(外用固形剤)
製剤100g中配合量(g) 処方14 処方15 処方16 処方17 処方18 処方19
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェン 1.134 1.134 1.134 1.134 1.134 1.134
ナトリウム・2水和物※
無水エタノール 20 15 25 - 30 15
イソプロパノール - - - 15 - -
濃グリセリン 30 10 30 30 - -
プロピレングリコール - 30 10 10 - -
1,3-ブチレングリコール 10 - - - 35 40
ステアリン酸ナトリウム 7 8 9 8 7 9
l-メントール 3 3 3 3 6 3
ラウリル硫酸ナトリウム 1 - 1 1 - -
ポリオキシエチレン - 1 - - - 2
硬化ヒマシ油40
トコフェロール酢酸エステル - - - - - 0.5
ミリスチン酸イソプロピル - - 1 1 - -
水酸化ナトリウム 適量 適量 適量 適量 適量 適量
精製水 残部 残部 残部 残部 残部 残部
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
※ロキソプロフェンナトリウム1g(無水物換算)に相当する
(液剤)
製剤100g中配合量(g) 処方20 処方21 処方22 処方23 処方24 処方25
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェン 1.134 1.134 1.134 1.134 1.134 1.134
ナトリウム・2水和物※
エタノール 50.0 50.0 45.0 47.5 45.0 45.0
プロピレングリコール 5.0 5.0 5.0 3.0 5.0 5.0
ノナン酸バニリルアミド 0.025 0.025 - 0.012 - -
クロルフェニラミン 0.1 0.1 0.1 0.1 - -
マレイン酸塩
グリチルレチン酸 0.2 0.2 - - - -
ニコチン酸 0.02 - - 0.01 - -
ベンジルエステル
ポリオキシエチレン - 1.6 - - - -
硬化ヒマシ油60
トコフェロール酢酸エステル - 0.5 - - - -
l-メントール 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 6.0
カルボキシビニルポリマー 0.2 0.35 0.50 0.70 0.80 0.90
ヒプロメロース 0.2 0.1 - 0.3 - -
疎水化ヒドロキシ - - - - 0.1 0.1
プロピルメチルセルロース
ジイソプロパノールアミン 0.2 0.46 0.45 1.05 0.96 0.99
水酸化ナトリウム※※ 適量 適量 適量 適量 適量 適量
塩酸※※ 適量 適量 適量 適量 適量 適量
りん酸※※ 適量 適量 適量 適量 適量 適量
乳酸※※ 適量 適量 適量 適量 適量 適量
精製水 残部 残部 残部 残部 残部 残部
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
※ロキソプロフェンナトリウム1g(無水物換算)に相当する
※※任意で1種類以上選択し、適量添加する
形剤」、「外用液剤」の項に準じて製造し、処方例1~25を得る。
(1)試験材料
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物は第一三共ケミカルファーマ(株)製のものを、ジクロフェナクナトリウムおよびインドメタシンは東京化成工業(株)製のものを、カルボキシビニルポリマーは住友精化(株)製のもの(製品名:AQUPEC HV-501E、またはAQUPEC HV-505E(実施例4~5、比較例4~5))を、ヒプロメロースはAshland製のものを、無水エタノールは今津薬品工業(株)製のものを、イソプロパノールは小堺製薬(株)製のものを、ジイソプロパノールアミンおよびトリエタノールアミンは和光純薬工業(株)製のものを、l-メントールは鈴木薄荷(株)製のものを、プロピレングリコールは丸石製薬(株)製のものを、それぞれ使用した。透明ガラスバイアルは(株)マルエム製のマイティバイアル(透明、No.7)を使用した。
以下の表5~7に記載した成分を混合して溶解後、実施例1~6及び比較例1~10のゲル剤を得た。
得られた各製剤を胴径35mmの透明ガラスバイアルに分注し、密栓した。それぞれを25℃相対湿度60%にて保存し、1週間後に製剤pH、外観の目視確認および製剤粘度を測定した。なお、製剤粘度は東機産業(株)製B形粘度計(スピンドルM4)を用いて測定した、25℃における12rpm、120秒後の粘度値である。
製剤100g中配合量(g) 比較例1 実施例1 比較例2 比較例3 比較例4 比較例5
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェン 1.134 1.134 - - - -
ナトリウム・2水和物※
ジクロフェナクナトリウム - - 1.0 1.0 - -
インドメタシン - - - - 1.0 1.0
無水エタノール 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0
プロピレングリコール 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
ヒプロメロース 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
カルボキシビニルポリマー 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2
トリエタノールアミン 1.3 - 1.3 - 1.3 -
ジイソプロパノールアミン - 1.2 - 1.2 - 1.2
l-メントール 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
精製水 残部 残部 残部 残部 残部 残部
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
25℃一週間保存後
外観 × ○ ○ ○ ○ ○
粘度(mPa・s) 2000 18800 15000 26500 26000 36900
pH 7.12 7.16 6.82 6.69 6.44 6.44
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
※ロキソプロフェンナトリウム1g(無水物換算)に相当する
○:不溶物析出なし
×:不溶物析出あり
製剤100g中配合量(g) 比較例6 実施例2 比較例7 実施例3 比較例8 実施例4
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェン 1.134 1.134 1.134 1.134 1.134 1.134
ナトリウム・2水和物※
無水エタノール 30.5 30.5 - - - -
イソプロパノール - - 30.5 30.5 40.0 40.0
プロピレングリコール 10.0 10.0 10.0 10.0 5.0 5.0
ヒプロメロース 0.5 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6
カルボキシビニルポリマー 0.7 0.7 0.8 0.8 1.2 1.2
トリエタノールアミン 0.8 - 0.9 - 1.3 -
ジイソプロパノールアミン - 0.7 - 0.8 - 1.2
l-メントール - - - - 3.0 3.0
精製水 残部 残部 残部 残部 残部 残部
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
25℃一週間保存後
外観 × ○ × ○ × ○
粘度(mPa・s) 15700 21700 3100 19300 2300 16400
pH 6.66 6.67 6.69 6.80 6.66 6.56
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
※ロキソプロフェンナトリウム1g(無水物換算)に相当する
○:不溶物析出なし
×:不溶物析出あり
製剤100g中配合量(g) 比較例9 実施例5 比較例10 実施例6
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェン 1.134 1.134 1.134 1.134
ナトリウム・2水和物※
無水エタノール 55.0 55.0 - -
イソプロパノール - - 47.0 47.0
プロピレングリコール 4.0 4.0 3.0 3.0
ヒプロメロース 1.0 1.0 1.0 1.0
カルボキシビニルポリマー 1.2 1.2 1.4 1.4
トリエタノールアミン 1.3 - 1.6 -
ジイソプロパノールアミン - 1.2 - 1.4
l-メントール 3.0 3.0 3.0 3.0
精製水 残部 残部 残部 残部
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
25℃一週間保存後
外観 × ○ × ○
粘度(mPa・s) 2100 13500 2500 16500
pH 7.04 7.10 6.70 6.74
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
※ロキソプロフェンナトリウム1g(無水物換算)に相当する
○:不溶物析出なし
×:不溶物析出あり
外観確認結果を表5~7に記載した。比較例1,6,7、8、9および10により、ロキソプロフェン含有製剤においては30.5%以上の高濃度の低級アルコール存在下において、粘度低下および不溶物析出の少なくともいずれかが生じることが分かった。また、比較例2~5により、この粘度低下および不溶物析出は、他のNSAID含有製剤(NSAID以外の成分は同様の組成を有する製剤)では生じないロキソプロフェン含有製剤に特有の現象であることが示された。そして、実施例1の結果より、pH調節剤としてトリエタノールアミンに代えて、特定のジイソプロパノールアミンを使用することによってのみ、粘度低下および不溶物析出を顕著に抑制することを見出した。
さらに、実施例1~6の結果より、低級アルコールとしてエタノールおよびイソプロパノールのいずれを使用した場合においても、30.5%以上の高濃度の低級アルコール存在下において、ロキソプロフェン含有製剤にジイソプロパノールアミンを使用することにより、粘度低下および外観でみる不溶物析出を顕著に抑制することを見出した。
Claims (9)
- ロキソプロフェン、カルボキシビニルポリマー、ジイソプロパノールアミン、イソプロパノール、およびl-メントールを含有し、イソプロパノールの含有量が、30.5重量%以上であり、l-メントールの含有量が、3重量%以上である、皮膚外用剤。
- イソプロパノールの含有量が、40.0重量%以上である、請求項1に記載の皮膚外用剤。
- さらに、0.1~5.0重量%のセルロース系水溶性高分子を含有する、請求項1または請求項2に記載の皮膚外用剤。
- セルロース系水溶性高分子が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースおよびメチルセルロースからなる群より選ばれる1種である、請求項3に記載の皮膚外用剤。
- さらに、製剤pHが6.0~7.5である、請求項1~請求項4のいずれか1項に記載の皮膚外用剤。
- さらに、多価アルコールを含有する、請求項1~請求項5のいずれか1項に記載の皮膚外用剤。
- 鎮痛消炎用である、請求項1~請求項6のいずれか1項に記載の皮膚外用剤。
- 剤形がゲル剤、クリーム剤、液剤、またはエアゾール剤である、請求項1~請求項7のいずれか1項に記載の皮膚外用剤。
- 剤形がゲル剤である、請求項1~請求項8のいずれか1項に記載の皮膚外用剤。
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