JP2018108955A - 水性製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の目的は、アミノ安息香酸エチルを含む水性製剤において、エタノールの含有量が５重量％以下でありながらも、アミノ安息香酸エチルの析出を抑制できる製剤技術を提供することである。【解決手段】アミノ安息香酸エチルを含む水性製剤において、アズレン誘導体を含有させることにより、エタノールの含有量が５重量％以下であっても、アミノ安息香酸エチルの析出を抑制でき、優れた製剤安定性を備え得る。【選択図】なし

Description

本発明は、アミノ安息香酸エチルを含む水性製剤であって、エタノールの含有量が５重量％以下でありながらも、アミノ安息香酸エチルの析出を抑制でき、優れた製剤安定性を有する水性製剤に関する。

アミノ安息香酸エチルは、局所麻酔剤として知られ、粘膜や皮膚の局所的な痒みや疼痛を緩和するために広く使用されており、従来、アミノ安息香酸エチルを配合した医薬組成物の処方についても、種々検討されている。例えば、特許文献１には、アミノ安息香酸エチル等の塩基性局所麻酔剤と、その塩酸塩を含有する局所麻酔組成物は、局所麻酔作用の速効性と持続性を兼ね備え得ることが報告されている。

一方、アミノ安息香酸エチルは、水に溶け難いという特性があり、水性製剤に配合する場合には、エタノールを溶解剤として比較的多量に使用しなければ溶解できないという欠点がある。多量のエタノールを含む水性製剤では、投与時に刺激が強く感じられたり、エタノールアレルギーの発症要因となったりするため、使用感や安全性等の観点から、エタノールの含有量の低減が望まれている。

しかしながら、アミノ安息香酸エチルを含む水性製剤では、エタノールの含有量を低下させると、アミノ安息香酸エチルが安定に溶解できなくなり、アミノ安息香酸エチルの析出が生じるという製剤安定性の点で問題がある。従来、アミノ安息香酸エチルを含む水性製剤において、エタノールの含有量を低減させつつ、アミノ安息香酸エチルの析出を抑制する製剤技術については十分な検討がなされていない。

特開平８−２５９４６４号公報

本発明の目的は、アミノ安息香酸エチルを含む水性製剤において、エタノールの含有量が５重量％以下でありながらも、アミノ安息香酸エチルの析出を抑制できる製剤技術を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、アミノ安息香酸エチルを含む水性製剤において、アズレン誘導体を含有させることにより、エタノールの含有量が５重量％以下であっても、アミノ安息香酸エチルの析出を抑制でき、優れた製剤安定性を備え得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． (A)アミノ安息香酸エチル、(B)エタノール、(C)アズレン誘導体を含み、
当該(B)成分の含有量が５重量％以下である、水性製剤。
項２． 更に(D)第四級アンモニウム塩、モノテルペン、及び２価アルコールよりなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１に記載の水性製剤。
項３． 前記(C)成分が、アズレンスルホン酸及び／又はその塩である、項１又は２に記載の水性製剤。
項４． 前記(D)成分として、塩化セチルピリジニウム、メントール、及びプロピレングリコールよりなる群から選択される少なくとも１種を含む、項２又は３のいずれかに記載の水性製剤。
項５． 前記(D)成分として、少なくとも塩化セチルピリジニウム及びプロピレングリコールを含む、項２〜４のいずれかに記載の水性製剤。
項６． 外用医薬品又は粘膜適用医薬品である、項１〜５のいずれかに記載の水性製剤。
項７． アミノ安息香酸エチル及びエタノールを含み、エタノールの含有量が５重量％以下である水性製剤において、アミノ安息香酸エチルの析出を抑制する方法であって、
水性製剤に、(A)アミノ安息香酸エチル、及び５重量％以下の(B)エタノールと共に、(C)アズレン誘導体を配合する、
前記水性製剤におけるアミノ安息香酸エチルの析出抑制方法。

本発明の水性製剤によれば、アミノ安息香酸エチルを含む水性製剤において、エタノールの含有量が５重量％以下でありながらも、アミノ安息香酸エチルの析出を抑制できるので、優れた製剤安定性を備えることができる。また、本発明の水性製剤は、エタノールの含有量が５重量％以下に設定されているので、人体に対してエタノールによる悪影響を低減でき、高い安全性を備えることもできる。

１．水性製剤
本発明の水性製剤は、アミノ安息香酸エチル（(A)成分と表記することもある）、エタノール（(B)成分と表記することもある）、並びにアズレン誘導体（(C)成分と表記することもある）を含み、当該(B)成分の含有量が５重量％以下であることを特徴とする。以下、本発明の水性製剤について詳述する。

(A)アミノ安息香酸エチル
アミノ安息香酸エチルは、エチル４−アミノベンゾエート、ベンゾカイン等とも称される公知の局所麻酔剤である。

本発明の水性製剤において、(A)成分の含有量については、特に制限されず、水性製剤に付与すべき局所麻酔作用の程度、水性製剤の製剤形態や用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１〜５重量％、好ましくは０．３〜２重量％、更に好ましくは０．３〜１重量％が挙げられる。

(B)エタノール
本発明の水性製剤において、エタノールはアミノ安息香酸エチルの溶解を補助する役割を果たす。但し、従来技術では、アミノ安息香酸エチルを含む水性製剤において、エタノールはアミノ安息香酸エチルを溶解させるために比較的多量に配合されているが、本発明では、エタノールの含有量は５重量％以下という少量に設定される。エタノールの含有量がこのように少量であっても、後述するアズレン誘導体によって、アミノ安息香酸エチルの析出を抑制して溶解された状態を安定に維持することができる。

本発明の水性製剤において、(B)成分の含有量については、５重量％以下であればよいが、具体的には０．１〜５重量％、好ましくは１〜５重量％、更に好ましくは３〜５重量％が挙げられる。

(C)アズレン誘導体
アズレン誘導体とは、アズレン骨格に１又は複数の置換基が結合している化合物及びその塩である。本発明の水性製剤において、アズレン誘導体は、５重量％以下という少量のエタノール含有量で、アミノ安息香酸エチルの析出を抑制し、溶解した状態を安定に維持させる役割を果たす。

本発明で使用されるアズレン誘導体としては、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、アミノ安息香酸エチルの析出をより一層効果的に抑制するという観点から、アズレン骨格に少なくとも酸性官能基が結合しているアズレン誘導体が挙げられる。当該酸性官能基としては、具体的には、スルホ基、カルボキシル基等が挙げられ、好ましくはスルホ基が挙げられる。

本発明で使用されるアズレン誘導体として、具体的には、アズレンスルホン酸（グアイアズレンスルホン酸）、ジメチルイソプロピルアズレン（グアイアズレン）、ジメチルエチルアズレン（カマアズレン）、１，４−ジメチル−７−エチルアズレン−３−スルホン酸（カマアズレンスルホン酸）等が挙げられる。

アズレン誘導体が塩の形態である場合、その塩の種類については、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等のその他の金属塩；アンモニウム塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機スルホン酸塩；メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピロリジン塩、トリピリジン塩、ピコリン塩等の有機アミン塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。

これらのアズレン誘導体は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらのアズレン誘導体の中でも、アミノ安息香酸エチルの析出をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくはアズレンスルホン酸及び／又はその塩、更に好ましくはアズレンスルホン酸及び／又はアルカリ金属塩、特に好ましくはアズレンスルホン酸ナトリウムが挙げられる。

本発明の水性製剤において、(C)成分の含有量については、特に制限されず、使用するアズレン誘導体の種類、水性製剤の製剤形態や用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０１〜０．２重量％が挙げられる。アミノ安息香酸エチルの析出をより一層効果的に抑制するという観点から、(C)成分の含有量として、好ましくは０．０２〜０．１重量％が挙げられる。

本発明の水性製剤において、(A)成分に対する(C)成分の比率については、(A)成分及び(C)成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分１００重量部当たり、(C)成分が１〜３５重量部、好ましくは１〜１５重量部、更に好ましくは１〜１０重量部が挙げられる。

(D)第四級アンモニウム塩、モノテルペン、及び／又は２価アルコール
本発明の水性製剤は、更に、第四級アンモニウム塩、モノテルペン、及び２価アルコールよりなる群から選択される少なくとも１種（これらを総括して(D)成分と表記することもある）を含んでいてもよい。当該(D)成分を含むことにより、アミノ安息香酸エチルの析出をより一層効果的に抑制することが可能になる。

(D)成分として使用される第四級アンモニウム塩の種類については、殺菌作用を有し、且つ薬学的又は香粧学的に許容されるものであればよいが、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩化アルキルジメチルアンモニウム、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ラウロイルコラミノホルミルメチルピリジニウム等が挙げられる。これらの第四級アンモニウム塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの第四級アンモニウム塩の中でも、アミノ安息香酸エチルの析出をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくは塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウム、更に好ましくは塩化セチルピリジニウムが挙げられる。

(D)成分として使用されるモノテルペンとは、分子内にイソプレン単位が２個含まれる構造を有し、清涼化作用等を有する公知の成分である。(C)成分として使用されるモノテルペンの種類については、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、メントール、チモール、ゲラニオール、リナロール、ボルネオール、シネオール、テルピネオール等のアルコール系モノテルペン；シトラール、シトロネラール、ペリルアルデヒド、サフラナール等のアルデヒド系モノテルペン；カンフル、メントン、カルボメントン、ヨノン等のケトン系モノテルペン等が挙げられる。これらのモノテルペンは、光学異性体が存在する場合には、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよい。これらのモノテルペンは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

また、本発明では、モノテルペンとして、モノテルペンを含む精油の状態で使用してもよい。モノテルペンを含む精油は、公知のものから適宜選択して使用することができるが、例えば、メントールを含む精油としては、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油等が挙げられる。なお、本明細書におけるモノテルペンの含有量や比率に関する記載は、モノテルペンを含む精油を使用する場合は、当該精油に含まれるモノテルペン量に換算した値である。

これらのモノテルペンの中でも、アミノ安息香酸エチルの析出をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくはアルコール系モノテルペン、更に好ましくはメントール、特に好ましくはｌ−メントールが挙げられる。

(D)成分として使用される２価アルコールの種類については、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの２価アルコールは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの２価アルコールの中でも、アミノ安息香酸エチルの析出をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。

本発明の水性製剤において、(D)成分を含有させる場合、第四級アンモニウム塩、モノテルペン、及び２価アルコールの中から１種を選択して使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

アミノ安息香酸エチルの析出をより一層効果的に抑制するという観点から、(D)成分として、好ましくは第四級アンモニウム塩と２価アルコールとの組み合わせ、更に好ましくは塩化セチルピリジニウムとプロピレングリコールとの組み合わせが挙げられる。

(D)成分として第四級アンモニウム塩と２価アルコールとを組み合わせて使用する場合、これらの比率については、特に制限されないが、アミノ安息香酸エチルの析出をより一層効果的に抑制するという観点から、第四級アンモニウム塩１００重量部当たり、２価アルコールが通常３００〜２００００重量部、好ましくは２０００〜１５０００重量部、更に好ましくは３０００〜１５０００重量部となる比率が挙げられる。

本発明の水性製剤において(D)成分を含有させる場合、その含有量については、使用する(D)成分の種類、水性製剤の製剤形態や用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、(D)成分の総量で０．０１〜６０重量％、好ましくは０．０５〜５０重量％、更に好ましくは０．１〜４０重量％が挙げられる。

より具体的には、(D)成分の種類毎の含有量として、以下の範囲が挙げられる；
第四級アンモニウム塩を使用する場合：０．０５〜１重量％、好ましくは０．１〜０．５重量％、更に好ましくは０．３〜０．５重量％。
モノテルペンを使用する場合：０．０１〜３重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、更に好ましくは０．１〜１重量％。
２価アルコールを使用する場合：１〜６０重量％、好ましく１〜５０重量％、更に好ましくは５〜４０重量％。

本発明の水性製剤において(D)成分を含有させる場合、(A)成分に対する(D)成分の比率については、(A)成分及び(D)成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分１００重量部当たり、(D)成分が総量で５〜２５０００重量部、好ましくは１５〜１５０００重量部が挙げられる。

より具体的には、(A)成分１００重量部に対する(D)成分の種類毎の比率として、以下の範囲が挙げられる；
第四級アンモニウム塩を使用する場合：総量で、１０〜３００重量部、好ましくは５０〜２００重量部。
モノテルペンを使用する場合：総量で、５〜３５０重量部、好ましくは１５〜２５０重量部、更に好ましくは３０〜２００重量部。
２価アルコールを使用する場合：総量で、３００〜２００００重量部、好ましくは２０００〜１５０００重量部、更に好ましくは３０００〜１５０００重量部。

グリセリン
本発明の水性製剤は、更にグリセリンを含んでいることが好ましい。グリセリンを含有することにより、アミノ安息香酸エチルの析出抑制作用を効果的に発揮させることができる。

本発明の水性製剤にグリセリンを含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、１０〜６０重量％、好ましくは３０〜６０重量％が挙げられる。また、アミノ安息香酸エチルの析出をより一層効果的に抑制するという観点から、グリセリンの含有量は、５０重量％以下であることが特に好ましく、とりわけ４０〜５０重量％であることが最も好ましい。

水
本明細書において、「水性製剤」とは水を含む製剤であり、本発明の水性製剤には水が含まれる。本発明の水性製剤において、水の含有量については、その製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、１〜８０重量％、好ましくは５〜６０重量％、更に好ましくは１０〜５０重量％が挙げられる。

炭素数３〜６の１価低級アルコール
従来、炭素数３〜６の１価低級アルコールは、アミノ安息香酸エチルを含む水性製剤において、エタノールによるアミノ安息香酸エチルの溶解を補助したり、エタノールの代替品として使用されたりしているが、本発明の水性製剤では、炭素数３〜６の１価低級アルコールは、少量であっても又は含んでいなくても、アミノ安息香酸エチルの析出を抑制して溶解された状態を安定に維持させることができる。従って、本発明の水性製剤の好適な一態様として、炭素数３〜６の１価低級アルコールの含有量が、５重量％以下、好ましくは４重量％以下、更に好ましくは３重量％以下、より好ましくは２重量％以下、特に好ましくは１重量％以下、最も好ましくは０重量％が挙げられる。

炭素数３〜６の１価低級アルコールとしては、具体的には、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、イソプロパノール等が挙げられる。

その他の成分
本発明の水性製剤は、前述する成分の他に、必要に応じて、他の薬理成分を含有していてもよい。このような薬理成分としては、例えば、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等）、アミノ安息香酸エチル以外の局所麻酔剤（プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン、リドカイン等）、第四級アンモニウム塩以外の殺菌剤（ヨウ素、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アクリノール等）、抗炎症剤（グリチルリチン酸二カリウム、グリチルレチン酸、インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進成分（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、ビタミン類（ビタミンＡ等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン等）等が挙げられる。

また、本発明の水性製剤は、所望の製剤形態にするために、必要に応じて、前述する成分以外の基材や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、油類（オリーブ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ラード、スクワラン、魚油等）、鉱物油（流動パラフィン、パラフィン、ゲル化炭化水素、ワセリン等）、ワックス類・ロウ類（ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、セレシン、ライスワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、エステル油（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オレイン酸エチル等）、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、リノール酸、ラノリン等）、脂肪酸エステル（パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル等）、低級アルコール（エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール等）、高級アルコール（ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール等）、コレステロール、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸セチル、シリコーンオイル（ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等）等の油性基剤；ＰＯＥ（１０〜５０モル）フィトステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ジヒドロコレステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）オレイルエーテル、ＰＯＥ（２〜５０モル）セチルエーテル、ＰＯＥ（５〜５０モル）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（５〜３０モル）ポリオキシプロピレン（５〜３０モル）２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ポリオキシプロピレン（２〜３０モル）セチルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、これらのリン酸・リン酸塩（ＰＯＥセチルエーテルリン酸ナトリウムなど）、ＰＯＥ（２０〜６０モル）ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ（１０〜６０モル）ソルビタンモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜８０モル）グリセリルモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜３０モル）グリセリルモノステアレート、ＰＯＥ（２０〜１００モル）・ポリオキシプロピレン変性シリコーン、ＰＯＥ・アルキル変性シリコーン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５〜１００）、ポリソルベート（２０〜８５）、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン等）、水素添加大豆リン脂質、水素添加ラノリンアルコール等の界面活性剤；清涼化剤（メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ水、ハッカ油等）、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８−シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、粘稠剤（アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ−ソルビトール液、マクロゴール等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。

製剤形態
本発明の水性製剤の剤型については、特に制限されないが、例えば、液状又は半固形状（ゲル状、軟膏状、ペースト状等）、好ましくは液状が挙げられる。

本発明の水性製剤の製品分類については、特に制限されず、例えば、医薬品（外用、粘膜用及び内服用）、化粧料、皮膚洗浄料、口腔ケア製品等のいずれであってもよいが、好ましくは皮膚外用医薬品；口腔、咽頭、鼻腔、眼等に適用される粘膜適用医薬品；化粧料；皮膚洗浄料；口腔ケア製品、更に好ましくは皮膚外用医薬品、粘膜適用医薬品、化粧料、特に好ましくは皮膚外用医薬品及び粘膜適用医薬品が挙げられる。

本発明の水性製剤を医薬品にする場合、その製剤形態については、特に制限されないが、例えば、ジェル剤、クリーム剤、ローション剤、乳液剤、液剤、貼付剤、エアゾール剤、軟膏剤、パック剤等の皮膚外用医薬品；ジェル剤、クリーム剤、ローション剤、乳液剤、液剤、軟膏剤等の粘膜適用医薬品；液剤、ゼリー剤等の内服用医薬品が挙げられる。これらの中でも、好ましくはジェル剤、クリーム剤、ローション剤、乳液剤、液剤等の皮膚外用医薬品及び粘膜適用医薬品が挙げられる。

本発明の水性製剤を化粧料にする場合、その製剤形態については、特に制限されないが、例えば、ゲル、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック、軟膏等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは、ゲル、クリーム、乳液、ローション等の化粧料が挙げられる。

本発明の水性製剤を皮膚洗浄料にする場合、その製剤形態については、特に制限されないが、例えば、ボディーシャンプー、ヘアシャンプー、リンス等が挙げられる。

本発明の水性製剤を口腔ケア製品にする場合、その製剤形態については、特に制限されないが、例えば、液体歯磨剤、液状歯磨剤、練歯磨剤、洗口液（液体歯磨剤、洗口液は、一般にマウスリンス、マウスウォッシュ、デンタルリンス等と呼称されることがある）、口中清涼剤（マウススプレー等）、口腔用軟膏剤等の口腔衛生剤が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液体歯磨剤、液状歯磨剤、練歯磨剤、洗口液、更に好ましくは液体歯磨剤、練歯磨剤、洗口液が挙げられる。

２．アミノ安息香酸エチルの析出抑制方法
更に、本発明は、(A)アミノ安息香酸エチル及び(B)エタノールを含み、当該(B)成分の含有量が５重量％以下である水性製剤において、当該(A)成分の析出を抑制する方法であって、当該水性製剤に、(C)アズレン誘導体を配合することを特徴とする。

当該析出抑制方法において、使用する(A)〜(C)の種類や含有量、配合される他の成分の種類や含有量、水性製剤の製剤形態等については、前記「１．水性製剤」の場合と同様である。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例
１．水性製剤の調製
表１に示す水性製剤（皮膚外用医薬品、液剤）を調製した。具体的には、所定量のアミノ安息香酸エチル及びl−メントールをそれぞれエタノールに溶解させた後、他の成分と共に水に添加して混合することにより、水性製剤（皮膚外用医薬品、液剤）を得た。

２．析出抑制効果の評価
各水性製剤をスクリュー管（直径２４ｍｍ、高さ５０ｍｍのガラス製透明容器）に入れ、２０℃及び４℃の温度条件で、遮光下で２４時間静置した。その後、スクリュー管を２〜３回転倒混和し、水性製剤の外観を目視にて観察し、以下の判定基準に従って析出抑制効果を評価した。
＜析出抑制効果の評価基準＞
◎ ：析出物が一切認められず、透明な状態である。
○ ：ほんの僅かな析出物が認められるが、透明な状態である。
△ ：析出物が生じて、透明性が少しだけ損なわれている。
× ：多くの析出物が生じ、白濁状で半透明〜不透明な状態になっている。
××：著しい析出物が生じて、白濁状の不透明な状態になっている。

３．結果
得られた結果を表１に示す。アミノ安息香酸エチルは、水には溶解せずエタノールに溶解するため、高濃度のエタノールが配合された水性製剤では、析出が生じなかった（参考例１）。一方、エタノールの含有量を５重量％以下にまで低減すると、２０℃及び４℃のいずれの条件でも、著しい析出物の生成が認められた（比較例１〜４）。これに対して、アミノ安息香酸エチル及び５重量％以下のエタノールと共に、アズレンスルホン酸ナトリウムを配合した場合には、４℃の条件で析出物の生成抑制効果が認められ、２０℃の条件では析出物の生成抑制効果が著しく向上していた（実施例１及び２）。更に、アミノ安息香酸エチル、５重量％以下のエタノール、及びアズレンスルホン酸ナトリウムと共に、塩化セチルピリジニウム、メントール、プロピレングリコールのうち１種以上を共存させることにより、２０℃の条件での析出物の生成抑制効果に加えて、４℃の条件で析出物の生成抑制効果も著しく向上していた（実施例３〜１１）。特に、２０℃及び４０℃での析出抑制効果が◎と評価された水性製剤の中でも、アミノ安息香酸エチル、塩化セチルピリジニウム、及びプロピレングリコールを組み合わせて含む場合には、析出物の生成抑制効果が格段顕著であった（実施例１０及び１１）。

処方例
表２に示す水性製剤（口腔粘膜適用医薬品）を調製した。得られた水性製剤について、前記試験例と同様の方法で外観を観察したところ、いずれも析出物の発生を十分に抑制できていた。

Claims (7)

1. (A)アミノ安息香酸エチル、(B)エタノール、(C)アズレン誘導体を含み、
   当該(B)成分の含有量が５重量％以下である、水性製剤。
2. 更に(D)第四級アンモニウム塩、モノテルペン、及び２価アルコールよりなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１に記載の水性製剤。
3. 前記(C)成分が、アズレンスルホン酸及び／又はその塩である、請求項１又は２に記載の水性製剤。
4. 前記(D)成分として、塩化セチルピリジニウム、メントール、及びプロピレングリコールよりなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項２又は３のいずれかに記載の水性製剤。
5. 前記(D)成分として、少なくとも塩化セチルピリジニウム及びプロピレングリコールを含む、請求項２〜４のいずれかに記載の水性製剤。
6. 外用医薬品又は粘膜適用医薬品である、請求項１〜５のいずれかに記載の水性製剤。
7. アミノ安息香酸エチル及びエタノールを含み、エタノールの含有量が５重量％以下である水性製剤において、アミノ安息香酸エチルの析出を抑制する方法であって、
   水性製剤に、(A)アミノ安息香酸エチル、及び５重量％以下の(B)エタノールと共に、(C)アズレン誘導体を配合する、
   前記水性製剤におけるアミノ安息香酸エチルの析出抑制方法。