KR19990072519A - 피록시캄함유알콜성하이드로겔조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탄소수 1 내지 4의 저급알코올을 주용매로 사용하여 염석출없이 피부표면에 빠른 시간안에 피막을 형성함으로써 일반적인 하이드로겔 제제에 비하여 피록시캄의 외부손실을 감소함과 동시에 피록시캄의 피부투과량을 현저히 증가시킬 수 있는 피록시캄 함유 알코올성 하이드로겔 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 (a) 피록시캄 0.1 ~ 2 중량%; (b) 탄소수 1내지 4의 저급알코올 40 ~ 60 중량%; (c) 히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 카보머를 포함하거나 포함하지 않는, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 소수성 유도체인 고분자기제 0.1 ~ 5 중량%; (d) 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르, 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 올레인산 및 그의 알카리염, 및 폴리소르베이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 흡수촉진제 0.1 ~ 20 중량%; (e) 알카놀아민류에서 선택된 1종 이상의 pH 조절제 0.1~5 중량%; 및 (f) 물을 포함한다.
Description
본 발명은 피록시캄을 유효성분으로 함유하는 신규의 알콜성 하이드로겔 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 탄소수 1 내지 4의 저급알코올을 주용매로 사용하여 염석출없이 피부표면에 빠른 시간안에 피막을 형성함으로써 일반적인 하이드로겔 제제에 비하여 피록시캄의 외부손실을 감소함과 동시에 피록시캄의 피부투과량을 현저히 증가시킬 수 있는 피록시캄 함유 알코올성 하이드로겔 조성물에 관한 것이다.
비스테로이드성 소염진통약물로서 피록시캄은 강력한 항염증작용과 진통작용을 가지고 있어 만성관절류마치스, 변형성관절염, 요통증, 강직성척후염, 경건완증후군 등 류마치스 관절염 및 그 관련질환의 치료와 자상 및 타박상에 관련된 진통 및 소염에 광범위하게 사용되고 있다.
지금까지 이들 제제들은 경구투여가 약물의 주된 투여경로로 사용되어 임상적으로도 탁월한 약효를 발휘하고 있으나 경구투여 후의 전신적인 부작용과 함께 장기간 연속투여시 위장관 장애가 문제시 되고 있다. 이러한 부작용을 줄이기 위하여 경피투여를 통한 약물의 전달을 목적으로 하는 많은 외용제제들이 연구설계되어 왔다. 이러한 연구결과들은 피부국소적용을 통하여 전신적 부작용 및 위장관 장애 등의 부작용을 최소화하면서 소염진통 약효를 발현하는 것을 보여주고 있다.
하지만 피록시캄은 물에는 거의 녹지 않으며 기타의 오일 및 유기용매에 대한 용해도도 매우 낮은 난용성 약물로서 피부적용시 피부투과도가 낮은 약물로 알려져 있다. 또한 물에의 노출을 통하여 생성되는 피록시캄 수화물은 피록시캄 자체에 비하여 더 낮은 용해도를 나타내고 이 수화물은 점차로 피부흡수가 되지 않는 침전을 형성하여 약물의 이용도를 현저히 감소시키는 문제점을 가지고 있다. 따라서 약물의 특성상 알코올을 주용매로 하는 알코올성 하이드로겔의 설계는 상기의 문제를 해결하는 중요한 해결책이다.
기존개발의 선례로서 미국특허 4,678,666 등에 피록시캄을 외용 겔제형으로 설계하는 것이 개시된 바 있다. 이들 특허의 내용을 보면 외용제제를 설계하는데 있어 기제로서 카보머나 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 고분자를 사용하고 용매로서 물을 주용매로서 사용하는 수계시스템인 피록시캄 하이드로겔을 설계한 것이다. 하지만 상기의 선례에서는 저급알코올, 특히 에탄올을 약 40 중량% 이하로만 사용하여 통상적인 하이드로겔을 제조하였을 뿐 아니라 물의 함량을 30 중량% 이하로 줄였을 경우, 겔이 형성되지 않고 졸의 성질을 가져 도포감은 물론 피록시캄의 피부투과도도 현저히 감소되는 수계 하이드로겔 제제이다.
또한 일본특허 63,313,731 및 유럽특허 453,603에서도 피록시캄을 약물로 이용하여 피록시캄 외용제제를 개발하고 있으나 그 제형이 액제와 에멀젼형 (w/o) 의 크림제로서 각각 설계되어 있으며 물과 지방산계열의 오일을 주용매로 사용하여 이또한 본 발명의 범주인 알코올성 하이드로겔형의 외용제제와 관련되지 않는다. 이러한 기존의 외용제제들은 물 또는 오일을 주용매로서 선택함으로써 건조시간이 상당히 소요되고 실제 환자의 피부도포시 의복이나 세척에 의하여 많은 양의 약물이 소실됨으로써 약물투여량에 미치지 못하는 낮은 약물흡수를 나타내고 있는 단점을 가지고 있다.
또한, 미국특허 제5,436,241호에서 개시된 하이드로겔 제제는 알코올을 주용매로 사용하는 알코올성 하이드로겔제제로서, pH 조절제로서 종래의 알카놀아민류 화합물 대신에 테트라히드록시프로필에틸렌디아민 을 사용하는 것을 특징으로 하고 있다. (본 선행기술에서는 알카놀아민을 사용할 경우 알코올성 하이드로겔이 점도의 상실에 의하여 제조되지 않는다고 주장하고 있다.) 그러나, 상기 미국특허 제5,436,241호에서 사용한 테트라히드록시프로필에틸렌디아민은 의약품 공정서(미국, 유럽, 영국, 한국약전)에 수재된 설례가 없기 때문에 의약품의 부형제로서 사용함에 있어 독성 및 부작용에 대한 주의가 필요한 문제점이 있다.
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하고자 많은 연구와 노력을 한 결과, 겔 도포 후 약물의 피부석출이나 피부염분에 의한 고분자응집이 없이 도포부위에 신속히 피막을 형성하고 기존의 피록시캄 외용제제에 비하여 놀라운 약물흡수율을 나타내는 신규의 피록시캄 알콜성 하이드로겔 조성물을 개발하게 되었다.
따라서, 본 발명은 피록시캄을 함유한 신규의 알콜성 하이드로겔 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
도 1은 저급알코올(에탄올) 함량 및 흡수촉진제 첨가에 따른 피록시캄의 피부투과량 비교결과를 나타낸다.
도 2는 흡수촉진제 첨가에 따른 피록시캄의 피부투과량 비교결과를 나타낸다.
본 발명은 (a) 피록시캄 0.1 ~ 2 중량%; (b) 탄소수 1내지 4의 저급알코올 40 ~ 60 중량%; (c) 히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 카보머를 포함하거나 포함하지 않는, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 소수성 유도체인 고분자기제 0.1 ~ 5 중량%; (d) 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르, 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 올레인산 및 그의 알카리염, 및 폴리소르베이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 흡수촉진제 0.1 ~ 20 중량%; (e) 알카놀아민류에서 선택된 1종 이상의 pH 조절제 0.1~5 중량%; 및 (f) 물을 포함하는 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물에서 주용매로 사용하는 탄소수 1 내지 4의 저급알코올로는 에탄올, 이소프로필알코올 등을 사용할 수 있으며, 이들의 함유량은 40~60 중량%, 바람직하게는 45~55 중량%이 더욱 바람직하다. 특히, 상기 저급알코올은 물에 비하여 1 ~ 3 배(즉, 물의 함량이 저급알코올에 비하여 1/3 ~ 1배) , 바람직하게는 1.2 ~ 2 배 사용되어 주용매를 형성하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 상기와 같이 탄소수 1내지 4의 저급알코올을 주용매로 사용하여 피록시캄의 석출이나 고분자응집이 없이 피부표면에 피막을 빠른 시간안에 형성시킴으로써 통상의 하이드로겔 제제에 비하여 피록시캄의 외부손실을 감소하고 환자순응도를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 외용겔 조성물은 고분자기제로서 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 또는 카보머를 포함하거나 포함하지 않는, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 소수성 유도체를 포함하고 있으며, 총함유량은 0.1 ~ 5.0 중량%, 바람직하게는 0.5~3.0 중량%가 더욱 바람직하다. 여기서 히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 카보머는 점도 및 도포감을 향상시키는 역할을 한다. 상기에서 카보머로는 카보머 934 또는 카보머 940 을 사용할 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 소수성 유도체로는 일본삼협화학에서 시판되는 상겔로오즈(Sangelose)를 사용할 수 있다.
상기 고분자 물질들은 저급알코올과 물의 혼합액에 대하여 용해성을 가지고 있으며 물의 함량이 30 중량% 이하에서도 모두 맑은 겔상을 형성하는 알코올성 하이드로겔(Hydroalcoholic Gel)에 적합한 물질이다. 반면 카복시메칠셀룰로오스(CMC), 히드록시에칠셀룰로오스(HEC) 등의 일반적인 수용성 고분자는 물의 함량이 30 중량% 이하에서 점도를 상실하거나 백탁되어 본 발명의 알코올성 하이드로겔에 적합하지 않다.
본 발명의 조성물에 포함되는 고분자의 조성으로서 바람직한 조성은 다음 표 1과 같다.
| 유형 | 고분자 | |
| Type 1. | HPC | - |
| HPC | 카보머 | |
| HPC | HPMC | |
| Type 2. | 상겔로오즈 | - |
| 상겔로오즈 | 카보머 | |
| 상겔로오즈 | HPMC |
본 발명의 조성물은 흡수촉진제로서 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르, 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 올레인산 및 그의 알카리염, 및 폴리소르베이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 흡수촉진제를 포함하며, 총함유량은 0.1 ~ 20 중량%, 바람직하게는 0.5~10 중량%가 더욱 바람직하다. 상기 흡수촉진제중 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르로는 가테포세(Gattefosse)에서 시판되는 트랜스큐톨(Transcutol)을 사용할 수 있으며, 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유로는 크레모포(Cremophor)를 사용할 수 있고, 폴리소르베이트로는 트윈(Tween) 등을 사용할 수 있다.
상기의 흡수촉진제는 피록시캄에 대한 직접적인 피부투과율 증가에 기여함과 동시에 아민류를 제외한 타 부형제에 비하여 계면활성력에 의하여 피록시캄에 대한 용해도도 우수하여 상기 저급알코올 및 물에 매우 난용성인 피록시캄의 피부석출을 억제하여 전체적인 피부투과율 증가에 영향을 미치게 된다. 즉 상기의 저급알코올 40~60 중량%의 용매조성과 상기의 흡수촉진제가 병행되어 사용됨으로써 본 발명에서 목적하였던 피부투과율이 극대화된 피록시캄 외용겔 조성물의 설계가 가능하게 된다. 또한 본 발명의 외용겔 조성물에 포함되는 상기 피부투과촉진제는 산성 및 중성 하에서 매우 난용성인 피록시캄에 대하여 모두 우수한 용해도를 가지고 있어 pH 5.5~7.5의 알코올성 하이드로겔을 형성할 수 있는 장점을 가지고 있다.
본 발명의 조성물은 pH 조절제로서 알카놀아민류에서 선택된 1종 이상의 pH 조절제를 0.1~5 중량%, 바람직하게는 0.5~2.0 중량%를 포함한다. 상기 알카놀아민류 화합물로는 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민등을 함유하여 본 발명의 조성물의 최종 pH는 5.5~7.5의 범위가 되도록 하는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 함습제로서 탄소수 2내지 6의 알킬렌글리콜 0.1~20 중량%, 바람직하게는 5~10 중량%를 포함할 수 있으며, 또한 도포감 상승제로서 폴리프로필렌글리콜 우레탄 공중합체를 0.1~5.0 중량%, 바람직하게는 0.2~2.0 중량%를 포함할 수 있다.
폴리프로필렌글리콜 우레탄 공중합체(Polyolprepolymer-2, Penederm, 화학명 Poly[oxy(methyl-1,2-ethanediyl)], α- hydro-ω-hydroxy-, polymer with 1,1'-methylene-bis-[4,isocyanatocyclohexane])는 소수성의 액상폴리머로서 피부각질층에 대한 높은 친화력을 가지고 있어 2 중량% 이하의 사용으로도 피부각질층에 도포되어 외용제에 의한 자극감을 감소하고 피부각질층의 습윤작용을 유도하는 특성을 가지고 있다. 이러한 특성은 본 발명에 의한 알코올성 하이드로겔의 도포감 향상에 적합하여 알코올에 의한 피부자극감을 감소하고 피부수분이나 의복에 의한 외용제제의 세척탈리에 저항하여 약물의 피부보유를 증가시키는 역할을 하게 된다.
또한, 본 발명의 외용겔 조성물은 통상의 첨가제로서 멘톨 또는 캄파와 같은 방향제, 파라옥시안식향산메칠에스테르 또는 파라옥시안식향산에칠에스테르와 같은 방부제 등에서 선택된 1종 이상을 통상적으로 사용되는 량으로 포함할 수 있다.
상기와 같은 본 발명의 외용겔 조성물은 고분자의 종류와 조성의 변화를 통하여 제조된 알코올성 하이드로겔로서, pH 조절제로서 통상적으로 사용되는 알카놀아민류를 사용할 수 있으며, 탄소수 1내지 4의 저급알코올을 주용매로 사용하여 염석출없이 피부표면에 빠른 시간안에 피막을 형성함으로써 일반적인 하이드로겔 제제에 비하여 피록시캄의 외부손실을 감소시킴과 동시에, 상기한 바와 같은 흡수촉진제를 함유함으로써 기존의 피록시캄 외용겔에 대비하여 약물의 활용도를 극대화하여 피부투과율의 현저한 증가를 가져올 수 있다.
본 발명의 알콜성 하이드로겔 조성물의 제조방법을 설명하면 다음과 같다.
먼저 저급알코올(C1-C4) 전량의 약 2/3과 물을 혼합하고 여기에 흡수촉진제와 필요시 함습제를 첨가하여 용해시킨 후 pH 조절제인 알카놀아민을 적량 가한다. 이때 알카놀아민은 고분자기제로서 카보머가 포함되지 않는 경우에는 투입되지 않으며, 카보머가 포함되는 경우에는 카보머를 중화하여 pH 5.5~6.0이 될 수 있도록 적량을 가하여 팽윤용해시킨다. 여기에 고분자기제를 혼합한 후 고분자를 팽윤시킨다. 단 카보머가 투입되는 경우에는 반드시 카보머가 팽윤용해되어 중화된 후 다른 고분자를 투입하여 혼합팽윤하여야 한다. 그렇지 않을 경우 산성이나 알카리에서 불안정한 고분자가 분해되어 겔제제의 점도 및 약물의 피부투과율이 낮아질 수 있다.
한편 따로 저급알코올(C1-C4) 나머지량에 피록시캄을 투입하고 알카놀아민 잔량을 모두 넣어 피록시캄의 맑은 용액을 제조한다. 이때 제조된 피록시캄 용액과 나머지 부형제를 신속히 고분자가 팽윤되어 있는 용기에 투입하고 혼합하여 겔을 형성한다. 단 상기 피록시캄 용액의 장기간 방치는 약물의 함량을 감소시키므로 약물이 용해되면 제조된 고분자혼합물에 바로 투입하여 겔을 형성하도록 한다.
상기와 같이 제조된 본 발명의 외용겔 조성물은 투명한 겔상으로서 피부도포시 청량감과 함께 기존 시판 겔제제에 비하여 끈적임 없이 신속하게 건조되어 피부에 얇은 피막을 형성한다. 특히 피부염분에 의한 고분자 석출로 생기는 도포중 엉김현상이 없이 피막을 형성하고 피록시캄의 석출(황침)없이 피부를 통한 놀라운 약물흡수율을 나타내게 된다.
이하 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 단, 본 명세서 및 실시예에 기재된 %는 중량%를 의미한다.
실시예 1
| 조성 | w/w % |
| 피록시캄 | 0.5 |
| 에탄올 | 50 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 3 |
| 디이소프로판올아민 | 0.2 |
| 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 | 5 |
| 폴리올프리폴리머-2 | 0.5 |
| 프로필렌글리콜 | 10 |
| 벤질알코올 | 2 |
| L-멘톨 | 0.5 |
| 물 | q.s. |
| 합계 | 100 |
| pH | 6.4 |
에탄올 35 g과 물 25 g을 혼합하고 여기에 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르, 프로필렌글리콜을 혼합용해한 후, 히드록시프로필셀룰로오스를 가해 혼합하여 팽윤시켰다. 따로 에탄올 나머지 양에 피록시캄과 디이소프로판올아민, 벤질알코올을 가하여 피록시캄 용액을 제조하였다. 제조된 피록시캄 용액과 나머지 부형제를 고분자가 팽윤되어 있는 혼합물에 투입하고 혼합하였다. 여기에 물을 적량 가하여 100 g으로 하여 하이드로겔을 제조하였다.
실시예 2
| 조성 | w/w % |
| 피록시캄 | 0.5 |
| 에탄올 | 50 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 1.2 |
| 카보머 | 1 |
| 디이소프로판올아민 | 0.75 |
| 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 | 5 |
| 폴리올프리폴리머-2 | 0.5 |
| 프로필렌글리콜 | 10 |
| 벤질알코올 | 1 |
| L-멘톨 | 2 |
| 물 | q.s. |
| 합계 | 100 |
| pH | 6.2 |
에탄올 35 g과 물 25 g을 혼합하고 여기에 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르, 프로필렌글리콜을 혼합용해한 후, 디이소프로판올아민 0.6 g을 가하여 균질하게 용해시키고 카보머를 투입하여 pH 5.5~6.0이 되도록 팽윤시켰다. 여기에 히드록시프로필셀룰로오스를 가해 혼합하고 팽윤시켰다. 따로 에탄올 나머지 양에 피록시캄과 디이소프로판올아민 나머지 양, 벤질알코올을 가하여 피록시캄 용액을 제조하였다. 제조된 피록시캄 용액과 나머지 부형제를 고분자가 팽윤되어 있는 혼합물에 투입하고 혼합하였다. 여기에 물을 적량 가하여 100 g으로 하여 하이드로겔을 제조하였다.
실시예 3
| 조성 | w/w % |
| 피록시캄 | 0.5 |
| 에탄올 | 50 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 2 |
| 히드록시프로필메칠셀룰로오스 | 0.7 |
| 디이소프로판올아민 | 0.2 |
| 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 | 5 |
| 폴리올프리폴리머-2 | 0.5 |
| 프로필렌글리콜 | 10 |
| 벤질알코올 | 2 |
| L-멘톨 | 0.5 |
| 물 | q.s. |
| 합계 | 100 |
| pH | 6.4 |
에탄올 35 g과 물 25 g을 혼합하고 여기에 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르, 프로필렌글리콜을 혼합용해한 후, 히드록시프로필셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 가해 혼합하여 팽윤시켰다. 따로 에탄올 나머지 양에 피록시캄과 디이소프로판올아민, 벤질알코올을 가하여 피록시캄 용액을 제조하였다. 제조된 피록시캄 용액과 나머지 부형제를 고분자가 팽윤되어 있는 혼합물에 투입하고 혼합하였다. 여기에 물을 적량 가하여 100 g으로 하여 하이드로겔을 제조하였다.
실시예 4-6
고분자 조성에 따른 피록시캄 함유 알코올성 하이드로겔을 아래와 같은 조성으로 제조하였다.
| 조성 | 실시예4 | 실시예5 | 실시예6 |
| 피록시캄 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 에탄올 | 50 | 50 | 50 |
| 상겔로오즈 | 3 | 1.5 | 2 |
| 카보머 | - | 1 | - |
| 히드록시프로필메칠셀룰로오스 | - | - | 1 |
| 디이소프로판올아민 | 0.2 | 0.75 | 0.2 |
| 올레인산 | 1 | 1 | 1 |
| 폴리올프리폴리머-2 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 프로필렌글리콜 | 10 | 10 | 10 |
| 벤질알코올 | 2 | 1 | 2 |
| L-멘톨 | 0.5 | 2 | 0.5 |
| 물 | q.s. | q.s. | q.s. |
| 합계 | 100 | 100 | 100 |
| pH | 6.4 | 6.2 | 6.4 |
실시예 4내지 6은 실시예 1내지 3의 방법으로 제조하였다. 단 히드록시프로필셀룰로오스 대신 소수성 히드록시프로필메칠셀룰로오스 유도체(상겔로오즈)를 사용하였으며 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 대신 올레인산을 사용하였다. 기타 부형제의 함량은 상기와 같이 사용하여 하이드로겔을 제조하였다.
실시예 7
| 조성 | w/w % |
| 피록시캄 | 0.5 |
| 에탄올 | 30 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 1 |
| 카보머 | 0.8 |
| 디이소프로판올아민 | 1 |
| 폴리올프리폴리머-2 | 0.5 |
| 프로필렌글리콜 | 10 |
| 벤질알코올 | 1 |
| L-멘톨 | 2 |
| 물 | q.s. |
| 합계 | 100 |
| pH | 7.0 |
에탄올 20 g과 물 40 g을 혼합하고 여기에 프로필렌글리콜를 혼합하고 디이소프로판올아민 0.6g을 가하여 균일하게 용해시키고 카보머를 투입하여 pH 5.5~6.0이 되도록 팽윤시켰다. 여기에 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 가해 혼합하고 팽윤시켰다. 이하 실시예 2의 방법으로 제조하였다. 단 기타 부형제의 함량은 상기와 같이 사용하여 통상의 하이드로겔을 제조하였다.
실시예 8-13
에탄올 함량을 변화시켜 피록시캄 함유 알코올성 하이드로겔을 다음과 같이 제조하였다.
| 조성 | 실시예8 | 실시예9 | 실시예10 | 실시예11 | 실시예12 | 실시예13 |
| 피록시캄 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 에탄올 | 45 | 50 | 55 | 45 | 50 | 55 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 카보머 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
| 디이소프로판올아민 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 디에칠렌글리콜모노에칠에테르 | - | - | - | 4.5 | 4.5 | 4.5 |
| 폴리올프리폴리머-2 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 프로필렌글리콜 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 벤질알코올 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| L-멘톨 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 물 | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| 합계 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| pH | 7.0 |
실시예 8내지 10은 실시예 2의 방법으로 제조하였다. 단 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르를 제외하고 기타 부형제의 함량은 상기와 같이 사용하여 외용겔을 제조하였다. 실시예 11내지 13은 실시예 2의 방법으로 제조하였다. 단 기타 부형제의 함량은 상기와 같이 사용하여 외용겔을 제조하였다.
실시예 14-18
흡수촉진제의 양을 변화시켜 피록시캄 함유 알코올성 하이드로겔을 다음과 같이 제조하였다.
| 조성 | 실시예14 | 실시예15 | 실시예16 | 실시예17 | 실시예18 |
| 피록시캄 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 에탄올 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 상겔로오즈 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 카보머 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 디이소프로판올아민 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 디에칠렌글리콜모노에칠에테르 | - | 5 | - | - | - |
| 크레모포 | - | - | 3 | - | 1 |
| 올레인산 | - | - | - | 1 | - |
| 트윈 80 | - | - | - | - | 3 |
| 폴리올프리폴리머-2 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
| 프로필렌글리콜 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 벤질알코올 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| L-멘톨 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 물 | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| 합계 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| pH | 6.7 |
실시예 14는 실시예 2의 방법으로 제조하였다. 단 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 대신 소수성 히드록시프로필메칠셀룰로오스 유도체 (상겔로오즈)를 사용하며 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르를 제외하고 기타 부형제의 함량은 상기와 같이 사용하여 외용겔을 제조하였다.
실시예 15는 실시예 2의 방법으로 제조하였다. 단 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 대신 소수성 히드록시프로필메칠셀룰로오스 유도체(Sangelose)를 사용하였으며 기타 부형제의 함량은 상기와 같이 사용하여 외용겔을 제조하였다.
실시예 16은 실시예 2의 방법으로 제조하였다. 단 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 대신 소수성 히드록시프로필메칠셀룰로오스 유도체 (Sangelose)를 사용하였으며 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 (Transcutol) 대신 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유 (Cremophor)를 사용하였다. 기타 부형제의 함량은 상기와 같이 사용하여 외용겔을 제조하였다.
실시예 17은 실시예 2의 방법으로 제조하였다. 단 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 대신 소수성 히드록시프로필메칠셀룰로오스 유도체 (Sangelose)를 사용하였으며 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 (Transcutol) 대신 올레인산을 사용하였다. 기타 부형제의 함량은 상기와 같이 사용하여 외용겔을 제조하였다.
실시예 18은 실시예 2의 방법으로 제조하였다. 단 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 대신 소수성 히드록시프로필메칠셀룰로오스 유도체 (Sangelose)를 사용하였으며 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 (Transcutol) 대신 폴리소르베이트 (Tween 80)을 사용하였다. 기타 부형제의 함량은 상기와 같이 사용하여 외용겔을 제조하였다.
실험예1
실시예 2의 조성에서 폴리프로필렌글리콜 우레탄 공중합체의 양을 변화시켜 하이드로겔을 제조한후 자극성을 평가한 결과는 다음 표 9와 같다.
| 폴리프로필렌글리콜 우레탄 공중합체 | 자극감 평가 |
| 0 w/w % | 2.5 |
| 0.5 w/w % | 1.8 |
| 1.0 w/w % | 1.4 |
| 2.0 w/w % | 0.9 |
* 산정기준 : 0(자극감 없음), 1(자극감 약함), 2(자극감 보통), 3(자극감 심함), 10인을 기준으로 평가하여 평균처리함.
실험예 2 무모마우스 피부를 이용한 In vitro 피부투과 실험 I
실시예 7 내지 13을 이용하여, 일반적인 하이드로겔(실시예 7)과 흡수촉진제를 함유하지 않은 알코올성 하이드로겔(실시예 8-10), 흡수촉진제로서 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르를 함유한 신규 알코올성 하이드로겔(실시예 11-13)로부터의 피록시캄 피부투과량을 관찰하기 위하여 경피용출기(Hanson Research사)와 프란즈 셀(Franz Cell, FDA Recommended)에 의한 피부투과량 비교실험을 다음과 같이 실시하였다. 용출시작 시간으로부터 일정시간 경과 후의 용출액을 취하고 채취량과 동일량만큼 새로운 배지로 보충하였다. 교반기의 회전수는 500 rpm으로 고정하고 프란즈 셀과 배지는 32℃로 항상 유지하였다. 배지는 10% PEG400 생리식염수를 제조하여 사용하였으며 채취시간마다 2.8 ml씩을 취하였다. 이 때, 프란즈 셀의 내용적은 7 ml, 내경은 15 mm의 셀을 사용하였으며 셀의 마개는 외계로 열려 겔이 자연건조되면서 피부투과되도록 장치하였다. 피부는 무모마우스의 복부피부를 절개하여 사용하였다. 본 발명의 실시예의 제제들은, 프란즈 셀에 장치된 피부각질층에 0.5 ml씩 도포하여 피부투과량을 측정하였다. 그 결과는 도 1과 같다.
도 1의 결과와 같이 겔도포로부터 12시간동안 단위면적당 피부투과량(㎍/cm2)을 비교관찰한 결과, 에탄올 함량 30 중량%인 일반적인 하이드로겔인 실시예 7은 50 ㎍/cm2이하의 매우 낮은 피부투과량을 나타내었으며 그에 반하여 에탄올 함량 45내지 55 중량%인 실시예 8내지 10은 상대적으로 높은 300~400 ㎍/cm2의 피부투과량을 나타내었다. 하지만 에탄올을 45내지 55 중량% 및 흡수촉진제를 함유한 본 발명의 알코올성 하이드로겔인 실시예 11내지 13은 600~800 ㎍/cm2의 월등한 피부투과량의 증가를 나타내었다.
실험예 3 무모마우스 피부를 이용한 In vitro 피부투과 실험 II
실시예 14내지 18을 이용하여, 흡수촉진제를 함유하지 않는 알코올성 하이드로겔(실시예 14)과 흡수촉진제로서 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 및 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 올레인산, 폴리소르베이트를 함유한 본 발명의 알코올성 하이드로겔(실시예 15-18)로부터의 피록시캄 피부투과량을 관찰하기 위하여 실험예 2와 동일한 방법으로 피부투과량 비교실험을 실시하였다. 그 결과는 도 2와 같다.
도 2의 결과와 같이, 겔도포로부터 12시간동안 단위면적당 피부투과량(㎍/cm2)을 비교관찰한 결과, 흡수촉진제를 함유하지 않은 알코올성 하이드로겔인 실시예 14는 300 ㎍/cm2의 피부투과량을 나타낸 반면 흡수촉진제를 함유한 본 발명의 알코올성 하이드로겔인 실시예 15내지 18은 500~850 ㎍/cm2의 현저한 피부투과량의 증가를 나타내었다. 특히 실시예 15내지 17은 700~850 ㎍/cm2의 놀라운 피부투과량의 증가를 나타내어 본 발명의 알코올성 하이드로겔이 피록시캄의 피부투과에 최적의 조건을 제공하고 있음을 입증하고 있다.
실험예 4 카라기난 유발 족부종을 이용한 In vivo 염증억제효과
본 발명의 하이드로겔의 부종억제 효력을 시험하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다. 체중 200 g 전후의 스프라그-돌리계 웅성 랫트를 실험동물로 사용하여 대조군은 랫트 8마리로 하고 본 발명의 겔제제 투여군들은 각각 랫트 6마리를 한 군으로 하였다. 먼저 1 중량% 카라기난(λ-carrageenan, Type IV) 용액 0.1 ml를 대조군을 포함한 모든 실험 랫트의 왼쪽 발바닥에 주사하고 주사직후 및 3시간 30분 후에 족용적을 측정하였다. 그리고 카라기난 주사 직후, 본 발명의 실시예 12, 16, 17의 시험제제들을 각각 50 mg씩 해당군의 랫트 왼쪽 발등에 발라 투여하고 약 2분간 자연건조시켰다. 이때 족용적은 족부종측정기(Plethysmometer, Ugo Basile사)를 사용하여 측정하였다. 각각의 측정된 족용적으로부터 다음의 수학식 1과 2를 이용하여 족팽윤율과 부종억제율을 산출하였으며 이의 결과는 표 10과 같다.
| 실험군 | 족팽윤율 (%) | 부종억제율 (%) |
| 대조군 | 67.72 ± 18.14 | - |
| 실시예 12의 투여군 | 18.97 ± 4.61* | 71.98 ± 6.08 |
| 실시예 16의 투여군 | 26.41 ± 4.75* | 61.00 ± 7.02 |
| 실시예 17의 투여군 | 23.74 ± 6.22* | 64.94 ± 9.18 |
* ( p < 0.001 ) : 대조군과 비교하여 유의성 있는 차이를 나타냄.
카라기난 유발 족부종 억제실험은 In vivo 항염증모델로서 빈번하게 사용되어지는 방법으로서 그의 유의성이 문헌에 보고되어 있는 방법이다. 표 10의 결과와 같이 본 발명의 실시예 12, 16 및 17은 대조군에 비하여 유의성있는 족팽윤율의 차이를 나타내었으며 이를 토대로 부종억제율을 산출하였을 때, 61~72 %의 부종억제율을 나타내었다. 카라기난 유발 족부종 억제실험은, 부종억제율이 약 60% 이상으로 나왔을 때 시험제제가 우수한 항염증 작용을 발현하는 것으로 판단할 수 있다. 따라서 상기 실시예의 겔제제들은 모두 60% 이상의 높은 부종억제율을 나타내었기에 본 발명의 알코올성 하이드로겔이 놀라운 피부투과량의 증가를 나타냄과 동시에 In vivo 실험에서도 우수한 항염증 약효를 발현함을 확인할 수 있었다.
실험예 5 안정성 시험
본 발명의 실시예 13, 16 및 17의 하이드로겔을 용기에 포장하여 4℃, 20℃ 및 40℃에서 6개월간 보관하였다. 6개월 경과 후 각각의 겔제제들을 꺼내어 상온으로 하고 성상시험, 중량편차, 미생물오염시험 및 함량시험을 실시하였다. 피록시캄의 함량은 고속액체크로마토그라피법을 이용하여 정량하였으며 그 결과는 다음 표 11과 같다.
| 실험항목 | 실시예 13 | 실시예 16 | 실시예 17 | ||||||
| 4℃ | 20℃ | 40℃ | 4℃ | 20℃ | 40℃ | 4℃ | 20℃ | 40℃ | |
| 성상 | 변화무 | 변화무 | 변화무 | 변화무 | 변화무 | 변화무 | 변화무 | 변화무 | 변화무 |
| 중량편차 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| 미생물오염 | 적합 | 적합 | 적합 | 적합 | 적합 | 적합 | 적합 | 적합 | 적합 |
| 함량 (%) | 100.3 | 100.1 | 99.4 | 101.2 | 100.6 | 98.9 | 99.7 | 100.8 | 99.2 |
표 11의 결과와 같이 본 발명의 겔제제들은 겔의 성상변화가 관찰되지 않았으며 중량편차에서도 변화가 관찰되지 않았으며 미생물오염시험에서도 기준에 적합한 것으로 판정되었다. 그리고 함량시험의 결과에서 모두 최초의 함량에 대하여 큰 변화없이 98 % 이상의 함량을 유지하여 매우 우수한 안정성을 나타내는 것을 관찰할 수 있었다.
이상의 In vitro, In vivo 실험 및 안정성 실험을 통하여 안정성의 확보와 함께 놀라운 피부투과량의 증가와 강력한 항염증약효를 나타내어 본 발명의 피록시캄 함유 알코올성 하이드로겔 조성물이 본 발명의 목적에 부합하는 최적의 피록시캄 조성물인 것을 확인할 수 있었다.
본 발명의 조성물은 피록시캄을 유효성분으로 함유하는 신규의 알코올성 하이드로겔 조성물로서 상기 도 1~2와 표 9~11에서 본 바와 같이 피부적용시 약물석출이나 고분자응집이 없이 신속히 피막을 형성하여 약물의 외부손실을 예방되고 우수한 도포감을 제공하였다. 또한 도포된 피막으로부터 피록시캄이 최대한 흡수되어 기존의 피록시캄 겔제제에 비하여 현저한 피부투과량의 증가를 나타내었으며 동물약효실험에서도 강력한 항염증약효가 입증되었다. 따라서 본 발명은 환자의 순응도의 향상과 함께 약물의 손실을 최소화하고 피부투과율을 월등히 개선시킨 강력한 소염진통작용을 나타내는 피록시캄 외용제제로서 약제학적 조성물을 제공한다.
Claims (7)
- (a) 피록시캄 0.1 ~ 2 중량%;(b) 탄소수 1내지 4의 저급알코올 40 ~ 60 중량%;(c) 히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 카보머를 포함하거나 포함하지 않는, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 소수성 유도체인 고분자기제 0.1 ~ 5 중량%;(d) 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르, 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 올레인산 및 그의 알카리염, 및 폴리소르베이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 흡수촉진제 0.1 ~ 20 중량%;(e) 알카놀아민류에서 선택된 1종 이상의 pH 조절제 0.1~5 중량%; 및(f) 물을 포함하는 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물.
- 제1항에 있어서, (g) 탄소수 2내지 6의 알킬렌글리콜에서 선택된 1종 이상의 함습제 0.1~20 중량% 또는 (h) 폴리프로필렌글리콜 우레탄 공중합체 0.1 ~ 5 중량%를 더욱 포함하는 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 물의 함량이 저급알코올에 비하여 1/3 ~ 1배인 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자기제가 히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 카보머를 포함하거나 포함하지 않는 히드록시프로필셀룰로오스인 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자기제가 히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 카보머를 포함하거나 포함하지 않는 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 소수성 유도체인 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 pH가 5.5 ~ 7.5인 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 통상의 방부제 및 방향제에서 선택된 1종 이상을 더욱 포함하는 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물.
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