JPH05279247A - 徐放性液剤 - Google Patents

徐放性液剤

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JPH05279247A JP4081979A JP8197992A JPH05279247A JP H05279247 A JPH05279247 A JP H05279247A JP 4081979 A JP4081979 A JP 4081979A JP 8197992 A JP8197992 A JP 8197992A JP H05279247 A JPH05279247 A JP H05279247A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 溶媒和剤で処理した薬理学的に活性な薬物−
イオン交換樹脂の複合体を透水性の拡散障壁膜で被覆
し、この被覆複合体を保存剤を含む溶液に懸濁させるこ
とによって得られる徐放性液剤が提供される。 【効果】 本製剤は、保存剤を含む溶液中であっても拡
散障壁膜の破壊が起こらず、従って有効成分の放出制御
性が損なわれることのない安定な徐放性液剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は徐放性の液体製剤に関す
る。さらに詳しくは、溶媒和剤で処理した薬理学的に活
性な薬物−イオン交換樹脂の複合体を透水性の拡散障壁
膜で被覆し、この被覆複合体を保存剤を含む溶液に懸濁
させることによって得られる徐放性液剤に関する。本製
剤は、保存剤を含む溶液中であっても被覆複合体の拡散
障壁膜の破壊が起こらず、従って長期間にわたり有効成
分の放出制御性が損なわれることのない安定な徐放性液
剤である。
【０００２】
【従来の技術】薬物とイオン交換樹脂の複合体を用いて
薬物を放出させる方法が知られている。この方法は、薬
物をイオン交換樹脂とイオン結合させて投与し、体内に
存在するイオンと薬物イオンとを交換させることに基づ
いている。また、薬物の放出をさらに延長するために、
薬物−イオン交換樹脂の複合体をエチルセルロースなど
の不溶性高分子(拡散障壁膜)で被覆することも知られて
いる。しかし、この被覆複合体は、イオン交換樹脂が水
中下で膨潤する性質を有するために拡散障壁膜が破壊さ
れる。この破壊を防止するために溶媒和剤を用いる方法
が米国特許Ｎo.4,221,778およびＮo.4,847,077に記載さ
れている。これら特許に記載されている方法は、初めに
薬物−イオン交換樹脂の複合体をポリエチレングリコー
ルやグリセリンなどの溶媒和剤で処理し、次いで拡散障
壁膜材料としてエチルセルロースを用いて被覆すること
からなる。このエチルセルロースは、主原料である精製
パルプやコットンリンターにエチルクロライド(Ｃ2Ｈ5
Ｃl)を反応させ、グルコース内の−ＯＨ基をエトキシル
基(−ＯＣ2Ｈ5)に置換することにより製造される。この
反応させるエチルクロライドの量により、エトキシル基
含量の異なるエチルセルロースが得られる(完全に置換
した場合のエトキシル基含量は、５４.８８％である)。
日本薬局方外医薬品成分規格では、エトキシル基含量の
規格範囲を４６.５〜５１.０％に、また、Ｎational Ｆ
ormulary, Ｕ.Ｓ.Ａ.では４４.０〜５１.０％に設定し
ている。
【０００３】上記のようなエチルセルロースで被覆した
複合体を液剤中で用いようとする場合、樹脂の膨潤によ
る拡散障壁膜の破壊の問題は解決されているが、なお別
の問題が残っている。即ち、エトキシル基含量が特定の
範囲内にあるエチルセルロースを用いた被覆複合体は、
液剤を調製する際に使用されることが多い保存剤(抗菌
力または防腐力を有する化合物)の存在下では、拡散障
壁膜が破壊されて有効成分の放出制御性が損なわれ、臨
床上有用な徐放性製剤が得られないことがわかった。例
えば、コデイン−樹脂の複合体をポリエチレングリコー
ル４０００で処理して、この処理複合体をエトキシル基
含量が４８.０〜４９.５％のエチルセルロースで被覆し
た複合体(対照例１)は、実験例１および２に示すよう
に、液剤の保存剤として汎用されているパラオキシ安息
香酸エステル類または安息香酸ナトリウムの溶液中に共
存させることにより薬物の放出制御性が失われた。この
被覆複合体を電子顕微鏡を用いて観察したところ、保存
剤を添加する前は拡散障壁膜が完全な状態で被覆されて
いたのに対し、添加後はこの拡散障壁膜が破壊されてい
た。従って、保存剤の添加が拡散障壁膜の破壊を導き、
薬物の放出制御性を失わせる原因であると考えられた。
このような放出制御性が失われた製剤がヒトに投与され
た場合、薬物の過剰放出(dose dumping)につながり、重
篤な副作用が発現する危険性がある。また、経時的な薬
物放出性の変動は有効性の変動を生じることになり、こ
のような製剤は臨床上有用な製剤ではない。この拡散障
壁膜の破壊を防止するための手段としては低濃度の保存
剤を使用することが考えられるが、この場合には抗菌力
および防腐力の低下が問題になるものと考えられる。ま
た、後記実験例によれば、保存剤の有効濃度で薬物の放
出制御性が失われることが明らかになっている。これら
の結果は、拡散障壁膜で被覆された薬物−樹脂の複合体
と保存剤を含む液剤を調製した場合、これを長期に保存
することができないことを示すものであり、この製剤の
価値を著しく減じるものである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記の
ような拡散障壁膜で被覆された薬物−樹脂の複合体と保
存剤を含有する液剤であって、薬物放出性を変化させる
ことなく長期保存が可能であり、かつ投与後の体内での
薬物放出性に問題のない液剤を得るべく鋭意検討を行っ
た。その結果、第１に溶媒和剤で処理した薬物−樹脂の
複合体を特定の拡散障壁膜材料、即ち特定のエトキシル
基含量範囲のエチルセルロースで被覆することによって
薬物の放出制御性の損失を著しく改善することにより、
第２に特定の保存剤を特定の濃度で含有させることによ
って経時的な薬物放出性の変動を抑えることにより、上
記問題を解決できることを見い出した。先に挙げた特許
には、このような特定のエトキシル基含量のエチルセル
ロースを拡散障壁膜材料として用いることについては言
及がない。また、拡散障壁膜被覆複合体を用いて液剤を
調製した場合の、該複合体の被膜安定性および薬物放出
制御性に及ぼす保存剤の作用については全く開示がな
い。
【０００５】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、 (a)薬理学的に活性な薬物をイオン交換樹脂に吸着させ
て薬物−樹脂の複合体を得、これを溶媒和剤で処理して
溶媒和剤処理複合体を得、次いでこれをエトキシル基含
量が４４.０〜４７.５％のエチルセルロースで被覆して
得た拡散障壁膜被覆複合体を０.１〜４５.０w/v％；お
よび (b)保存剤として、 (i)１種のパラオキシ安息香酸エステル類が選択され、
パラオキシ安息香酸メチルである場合はそれを０.０５
〜０.１５w/v％、パラオキシ安息香酸エチルである場合
はそれを０.０５〜０.０７５w/v％、パラオキシ安息香
酸プロピルである場合はそれを０.０３〜０.０５w/v
％、パラオキシ安息香酸ブチルである場合はそれを０.
０１〜０.０１５w/v％； (ii)２種以上のパラオキシ安息香酸エステル類の混合物
が選択され、パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安
息香酸プロピルの混合物である場合はそれぞれを０.０
５〜０.１０w/v％および０.０１〜０.０２w/v％；また
は (iii)安息香酸ナトリウムが選択され、それを０.１〜
０.５w/v％；の濃度で含有することを特徴とする徐放性
液剤を提供するものである。本発明の製剤の剤型として
は、第１に胃腸管内投与用のシロップ剤が挙げられる
が、他に鼻内投与用の点鼻スプレー剤あるいは眼内投与
用の点眼剤などにすることもできる。
【０００６】本発明で用いる薬理学的に活性な薬物に
は、イオン化可能な医薬化合物のすべてが含まれる。本
発明において特に好ましい医薬化合物は、コデイン、ジ
ヒドロコデイン、デキストロメトロファン、フェニルプ
ロパノールアミン、メチルエフェドリン、ヒドロコド
ン、およびピロカルピンなどが挙げられる。
【０００７】イオン交換樹脂としては、塩基性薬物に対
しては陽イオン交換樹脂、酸性薬物に対しては陰イオン
交換樹脂が用いられる。後記実施例においては、Ｒohm
andHassから提供されるゲル型ジビニルベンゼンスルホ
ン酸陽イオン交換樹脂であるアンバーライトＩＲＰ-６
９(４５-１５０μm)を用いた。
【０００８】溶媒和剤としては、ポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール、マンニトール、ラクト
ース、メチルセルロース、グリセリンなどが挙げられ
る。好ましい溶媒和剤はポリエチレングリコールであ
り、後記実施例においてはポリエチレングリコール４０
００を用いた。使用する溶媒和剤の量は、通常、薬物−
樹脂の複合体１００重量部に対して３０重量部までであ
る。
【０００９】拡散障壁膜の材料としては、エトキシル基
含量が４４.０〜４７.５％、好ましくは４５.０〜４６.
５％のエチルセルロースを用いる。また、このようなポ
リマーの被膜形成特性を改良するためにダーケクス５０
０(Durkex 500)植物油などの可塑剤を用いることもでき
る。
【００１０】溶媒和剤処理した薬物−樹脂の複合体に対
する被覆エチルセルロースの量は、本液剤の体内投与時
の所望の薬物放出プロフィールに依存して変化するが、
保存剤と共存させたときに薬物放出制御性が維持され、
かつ薬物の放出を極端に遅延しない範囲内であるべきで
ある。即ち、放出を極端に遅延した製剤を投与した場合
には治療上有効な量の薬物が放出される以前に排泄され
てしまい、製剤としての利用率が低い結果となる。通
常、このような量は溶媒和剤処理複合体１００重量部に
対してエチルセルロース５.０〜３０.０重量部である。
【００１１】エチルセルロースで被覆して得た拡散障壁
膜被覆複合体の液剤中の濃度は、使用される薬物、液剤
の種類、所望の効果などによって０.１〜４５.０w/v％
に変化する。
【００１２】保存剤としては、通常、当分野ではパラオ
キシ安息香酸エステル類、逆性石鹸類、アルコール誘導
体類、有機酸およびその塩類、フェノール類、有機水銀
類などが用いられる。しかし、本発明で用いるに好まし
い保存剤は、少なくとも１種またはそれ以上のパラオキ
シ安息香酸エステル類および安息香酸ナトリウムであ
る。
【００１３】これら保存剤の液剤中で処方される最高濃
度は、本液剤を６０℃の加速条件下で保存したときに薬
物放出性の著しい変化を引き起こさない濃度により、ま
た最低濃度は防腐力が維持される濃度により設定した。
即ち、パラオキシ安息香酸メチル(メチルパラベン)を用
いるときには０.０５〜０.１５w/v％、パラオキシ安息
香酸エチル(エチルパラベン)を用いるときには０.０５
〜０.０７５w/v％、パラオキシ安息香酸プロピル(プロ
ピルパラベン)を用いるときには０.０３〜０.０５w/v
％、パラオキシ安息香酸ブチル(ブチルパラベン)を用い
るときには０.０１〜０.０１５w/v％、メチルパラベン
とプロピルパラベンの混合物を用いるときにはそれぞれ
０.０５〜０.１０w/v％および０.０１〜０.０２w/v％、
安息香酸ナトリウムを用いるときには０.１〜０.５w/v
％である。保存剤としてこれら以外のものを用いるとき
には、上記基準に従い、後記実施例に示したようにして
実験的にその濃度範囲を設定すればよい。
【００１４】本発明の液剤を製造する際に用いる媒体と
しては水性媒体が挙げられる。この水性媒体は、所望に
より保存剤以外の添加剤として、増粘剤、pＨ調節剤、
甘味剤、香味剤などを添加することができる。また、水
性媒体以外の媒体として、植物油、パラフィン、グリコ
ール類などの油性媒体を使用することもできる。
【００１５】本発明の製剤は次のようにして製造するこ
とができる。まず、医薬化合物とイオン交換樹脂を脱イ
オン水中で混合撹拌した後、ブフナーロート上で脱イオ
ン水を用いて充分に洗浄し、次いで流動層乾燥機で乾燥
し、薬物−樹脂の複合体を調製する。次に、薬物−樹脂
の複合体を溶媒和剤で処理する。処理方法は先に挙げた
米国特許Ｎo.4,221,778に開示されている方法に従って
よい。後記の実施例においては、溶媒和剤としてポリエ
チレングリコール４０００を使用し、これを脱イオン水
に溶解した。この水溶液を薬物−樹脂の複合体に撹拌し
ながら加え、流動層乾燥機で乾燥して溶媒和剤で処理さ
れた薬物−樹脂複合体を調製した。こうして得た複合体
を拡散障壁膜で被覆する。上記の被膜材料を適当な溶剤
(例えば、エタノール、塩化メチレン／アセトンなど)に
溶解し、これを適当な被覆手段を用いて有効成分の所望
の放出制御性を得るのに必要な量で複合体に被覆する。
後記実施例においては、溶剤として塩化メチレン：アセ
トン(１０：１)の混合液を用い、ワースタ(Wurster)式
被覆装置を用いる噴霧によって拡散障壁膜被覆した複合
体を調製した。最後に、このようにして調製した被覆複
合体を保存剤を含む媒体に懸濁させ、本発明の徐放性液
剤を得る。
【００１６】
【発明の効果】本発明の液剤は、薬物−樹脂の複合体を
被覆する被膜の安定性に優れ、長期保存しても被膜が破
壊されることがなく、薬物の放出制御性が長期にわたっ
て維持され、従って投与時には薬物の長時間連続放出が
得られ、かつ十分な防腐力をも有している。
【００１７】以下に対照例、実験例および実施例を挙げ
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。対照例１ エトキシル基含量が４８.０〜４９.５％のエ
チルセルロースで形成された被覆コデイン樹脂複合体の
調製 Ａ．コデイン−樹脂複合体の調製 リン酸コデイン９５.０gを脱イオン水９５０mlに溶解
し、撹拌しながらアンバーライトＩＲＰ６９を３５９.
９g加え、１時間撹拌した。このコデイン樹脂複合体
を、ブフナーロート上で充分洗浄し、次いで流動層乾燥
機にて吸気温度６０℃で１時間乾燥し、コデイン−樹脂
複合体を得た。 Ｂ．ポリエチレングリコール処理コデイン樹脂複合体の
調製 脱イオン水１０４.８mlにポリエチレングリコール(ＰＥ
Ｇ)４０００を８２.５g溶解したＰＥＧ水溶液を、コデ
イン−樹脂複合体３５０gに混合しながら徐々に加え、
１５分間練合した後、流動層乾燥機にて吸気温度４０℃
で１時間乾燥し、ＰＥＧ処理コデイン樹脂複合体を調製
した。 Ｃ．被覆溶液の調製 エトキシル基含量が４８.０〜４９.５％のエチルセルロ
ース４５.０gおよびダーケクス５００(Ｄurkex)２１.２
gをアセトン１３０.４gおよび塩化メチレン１３０４.０
gに溶解することによって被覆溶液を調製した。 Ｄ．被覆コデイン樹脂複合体の調製 ワースタ(Ｗurster)式被覆装置を用い、吸気温度４０℃
の条件下で、ＰＥＧ処理コデイン樹脂複合体に対するエ
チルセルロース＋ダーケクス５００の被覆量が１１.０w
/w％になるように、複合体４００gに被覆溶液９９８gを
８g/分の速度で連続的に噴霧した。
【００１８】実験例１ (1) 試料の調製 対照例１で調製した被覆コデイン樹脂複合体１８０mgに
１.３％ポリソルベート８０水溶液１.０mlを加え、３０
分間放置した。次に、メチルパラベン、エチルパラベ
ン、プロピルパラベン、ブチルパラベンの単独溶液、ま
たはメチルパラベンとプロピルパラベンの混合溶液を１
２ml加え、３０℃で一晩放置した後、保存剤を添加しな
い試料を比較対照として溶出試験を行った。 (2) 溶出性評価 第１１改正日本薬局方(ＪＰＸＩ)の溶出試験法(パドル
法)に従い、試験液として３７℃の０.１Ｎ塩酸溶液を用
いて、回転数１００rpmの条件下でそれぞれの保存剤の
影響を検討した。コデインの定量は高速液体クロマトグ
ラフ法によった。 (3) 結果 対照例１で調製した被覆コデイン樹脂複合体をメチルパ
ラベンまたはプロピルパラベンの単独溶液中で保存した
場合のコデインの溶出率の変化を表１に、メチルパラベ
ンとプロピルパラベンの混合溶液中で保存した場合のコ
デインの溶出率の変化を図１に示した。これら保存剤溶
液の濃度は防腐効果を有する有効濃度であるが、３０℃
で一晩保存することにより保存剤の非共存下で得られて
いた複合体の薬物放出制御能は失われた。また、メチル
パラベンとプロピルパラベンの混合溶液中で保存した後
の被覆コデイン樹脂複合体を電子顕微鏡で観察したとこ
ろ拡散障壁膜は破壊されており(図２)、この破壊が薬物
放出制御能を失わせる原因であると考えられた。 同様に、被覆コデイン樹脂複合体をエチルパラベンまた
はブチルパラベンの溶液中で保存したときにも複合体の
薬物放出制御能が失われた。
【表１】 表１ 対照の被覆コデイン樹脂複合体をメチルパラベンまたはプロピル パラベンの単独溶液中で保存した後(３０℃、１日)の溶出率の変化 保存剤 溶出時間 種類 濃度 (w/v%) 0.5 時間 1.0 時間 3.0 時間 6.0 時間 非添加 − 25.9 34.6 49.6 61.6 0.04 29.8 39.8 58.9 70.7 0.08 31.0 40.7 60.5 71.0 メチルハ゜ラヘ゛ン 0.12 29.9 42.2 61.2 71.4 0.16 31.0 43.7 61.6 70.5 0.20 44.0 53.9 69.9 74.5 0.010 28.9 41.5 57.4 69.0 0.015 28.1 40.3 58.2 68.8 フ゜ロヒ゜ルハ゜ラヘ゛ン 0.020 28.8 41.2 59.0 69.3 0.025 29.8 41.7 60.5 72.5 0.030 30.4 43.1 60.1 71.1
【００１９】実験例２ (1) 試料の調製および評価 対照例１で調製した被覆コデイン樹脂複合体１８０mgに
１.３％ポリソルベート８０水溶液１.０mlを加え、３０
分間放置した。次いで、安息香酸ナトリウム溶液１２ml
を加え、３０℃で一晩放置した後、実験例１と同条件で
溶出試験を行った。 (2) 結果 対照例１で調製した被覆コデイン樹脂複合体を、保存剤
として有効な濃度の安息香酸ナトリウム溶液中で保存し
たときの溶出率の変化を表２に示す。この結果から、保
存剤として安息香酸ナトリウムを用いた場合でも、保存
剤の非共存下で得られていた複合体の薬物放出制御能が
失われることがわかった。
【表２】 表２ 対照の被覆コデイン樹脂複合体を安息香酸ナトリウム溶液中で 保存した後(３０℃、１日)の溶出率の変化 保存剤 溶出時間 種類 濃度 (w/v%) 0.5 時間 1.0 時間 3.0 時間 6.0 時間 非添加 − 25.9 34.6 49.6 61.6 0.1 32.4 43.6 60.0 71.1 0.2 34.5 45.7 63.6 72.0 安息香酸ナトリウム 0.3 37.1 47.2 64.7 73.5 0.4 46.0 58.1 71.9 74.1 0.5 70.5 75.1 80.4 86.2
【００２０】実施例１ エトキシル基含量が４５.０〜
４６.５％のエチルセルロースで形成された被覆コデイ
ン樹脂複合体の調製 Ａ．コデイン−樹脂複合体の調製 リン酸コデイン９５.０gを脱イオン水９５０mlに溶解
し、撹拌しながらアンバーライトＩＲＰ６９を３５９.
９g加え、１時間撹拌した後、対照例１と同様な操作を
行なってコデイン−樹脂複合体を得た。 Ｂ．ポリエチレングリコール処理コデイン樹脂複合体の
調製 脱イオン水１０４.８mlにＰＥＧ４０００を８２.５g溶
解したＰＥＧ水溶液を、コデイン−樹脂複合体３５０g
に混合しながら徐々に加え、１５分間練合した後、対照
例１と同様な操作を行なってＰＥＧ処理コデイン樹脂複
合体を調製した。 Ｃ．被覆溶液の調製 エトキシル基含量が４５.０〜４６.５％のエチルセルロ
ース４５.０gおよびダーケクス５００(Ｄurkex)２１.２
gをアセトン１３０.４gおよび塩化メチレン１３０４.０
gに溶解することによって被覆溶液を調製した。 Ｄ．被覆コデイン樹脂複合体の調製 ワースタ式被覆装置を用い、吸気温度４０℃の条件下
で、ＰＥＧ処理コデイン樹脂複合体に対するエチルセル
ロース＋ダーケクス５００の被覆量が１１.０w/w％にな
るように、複合体４００gに被覆溶液９９８gを８g/分の
速度で連続的に噴霧した。
【００２１】実施例２ (1) 試料の調製および評価 実施例１で調製した被覆コデイン樹脂複合体１８０mgに
１.３％ポリソルベート８０水溶液１.０mlを加え、３０
分間放置した。次に、０.３０w/v％メチルパラベン単独
溶液、０.０７５w/v％エチルパラベン単独溶液、０.０
５w/v％プロピルパラベン単独溶液、０.０１５w/v％ブ
チルパラベン単独溶液、または０.１５w/v％メチルパラ
ベンと０.０３w/v％プロピルパラベンの混合溶液を１２
ml加え、３０℃で一晩放置した後、実験例１と同条件で
溶出試験を行った。 (2) 結果 実施例１で調製した被覆コデイン樹脂複合体をパラベン
類の単独溶液中で保存した後のコデインの溶出率の変化
を表３に、メチルパラベンとプロピルパラベンの混合溶
液中で保存した後のコデインの溶出率の変化を図３に示
した。この結果、コデインの溶出率は、試験したすべて
の保存剤を含む溶液中で、保存剤を含まない溶液中のも
のと同等であり、複合体の薬物放出制御能が維持されて
いることがわかった。また、メチルパラベンとプロピル
パラベンの混合溶液中で保存した後の被覆コデイン樹脂
複合体を電子顕微鏡で観察したところ拡散障壁膜は完全
な状態で被覆されていた(図４)。
【表３】 表３ 実施例１の被覆コデイン樹脂複合体を種々のパラベン単独溶液中で 保存した後(３０℃、１日)の溶出率の変化 保存剤 溶出時間 種類 濃度 (w/v%) 0.5 時間 1.0 時間 3.0 時間 6.0 時間 非添加 − 23.3 31.1 45.3 53.8 メチルハ゜ラヘ゛ン 0.30 26.6 34.9 47.7 56.3 エチルハ゜ラヘ゛ン 0.075 24.5 31.5 47.4 53.8 フ゜ロヒ゜ルハ゜ラヘ゛ン 0.05 25.0 33.7 46.3 54.6フ゛チルハ゜ラヘ゛ン 0.015 25.4 33.1 47.4 51.0
【００２２】実施例３ (1) 試料の調製および評価 実施例１で調製した被覆コデイン樹脂複合体１８０mgに
１.３％ポリソルベート８０水溶液１.０mlを加え、３０
分間放置した。次いで、０.９w/v％の安息香酸ナトリウ
ム溶液１２mlを加え、３０℃で一晩放置した後、実験例
１と同条件で溶出試験を行った。 (2) 結果 実施例１で調製した被覆コデイン樹脂複合体を０.９w/v
％の安息香酸ナトリウム溶液中で保存した後のコデイン
の溶出率は、保存剤を含まない溶液中のものとほとんど
変わらず、複合体の薬物放出制御能が維持されていた
(表４)。
【表４】 表４ 実施例１の被覆コデイン樹脂複合体を安息香酸ナトリウム溶液中で 保存した後(３０℃、１日)の溶出率の変化 保存剤 溶出時間 種類 濃度(w/v%) 0.5 時間 1.0 時間 3.0 時間 6.0 時間 非添加 − 26.1 33.8 44.8 52.5 安息香酸ナトリウム 0.90 30.4 37.2 46.4 52.4
【００２３】実施例４ (1) 試料の調製および評価 実施例１で調製した被覆コデイン樹脂複合体の薬物放出
制御能は、パラオキシ安息香酸エステル類の水溶液中に
３０℃で一晩保存した後でも維持されることを実施例２
で示した。本実施例では、薬物放出制御能が長期間変動
しない徐放性液剤を供給するため、試料を加速条件下で
保存した後の複合体の薬物放出制御能の変化を調べ、保
存剤の濃度範囲の設定を行なった。即ち、実施例１で調
製した被覆コデイン樹脂複合体１８０mgに１.３％ポリ
ソルベート８０水溶液１.０mlを加え、３０分間放置し
た。次いで、種々濃度のパラオキシ安息香酸エステル類
の溶液、即ち、メチルパラベン単独溶液(０.０５〜０.
３０w/v％)、エチルパラベン単独溶液(０.０５〜０.０
７５w/v％)、プロピルパラベン単独溶液(０.０３〜０.
０５w/v％)、ブチルパラベン単独溶液(０.０１〜０.０
１５w/v％)、またはメチルパラベン(０.０５〜０.２０w
/v％)とプロピルパラベン(０.０１〜０.０４w/v％)の混
合溶液を１２ml加え、６０℃で５日間保存した後、実験
例１と同条件で溶出試験を行った。 (2) 結果 実施例１で調製した被覆コデイン樹脂複合体をパラベン
類の単独溶液中で保存した後のコデインの溶出率の変化
を表５に、メチルパラベンとプロピルパラベンの混合溶
液中で保存した後のコデインの溶出率の変化を表６に示
した。これらの結果から、保存剤の最高濃度は薬物放出
性の著しい変化を引き起こさない濃度により設定し、一
方、最低濃度は防腐力が維持される濃度により設定し
た。即ち、メチルパラベンを用いるときには０.０５〜
０.１５w/v％、エチルパラベンを用いるときには０.０
５〜０.０７５w/v％、プロピルパラベンを用いるときに
は０.０３〜０.０５w/v％、ブチルパラベンを用いると
きには０.０１〜０.０１５w/v％、メチルパラベンとプ
ロピルパラベンの混合物を用いるときにはそれぞれ０.
０５〜０.１０w/v％および０.０１〜０.０２w/v％に設
定した。尚、複合体を、上記の設定濃度範囲内の溶液
中、２５℃で長期保存しても薬物溶出率の変化がほとん
ど起こらないことを確認した。
【表５】 表５ 実施例１の被覆コデイン樹脂複合体を種々パラベン単独溶液中で 保存した後(６０℃、５日)の溶出率の変化 保存剤 溶出時間 種類 濃度 (w/v%) 0.5 時間 1.0 時間 3.0 時間 6.0 時間 非添加 − 23.3 31.1 45.3 53.8 0.05 25.0 33.2 47.0 55.8 0.10 26.4 34.0 47.3 55.5 メチルハ゜ラヘ゛ン 0.15 28.7 37.8 50.4 59.2 0.20 33.7 42.3 53.8 60.6 0.25 37.7 47.8 60.4 68.5 0.30 43.7 53.2 67.1 73.8 0.05 27.8 35.9 47.6 57.4 エチルハ゜ラヘ゛ン 0.06 25.7 33.6 46.5 56.0 0.07 25.7 34.4 46.3 55.7 0.075 26.6 34.9 49.6 57.1 0.03 25.0 34.4 45.2 55.9 フ゜ロヒ゜ルハ゜ラヘ゛ン 0.04 27.1 34.2 47.6 55.7 0.05 28.6 35.6 50.4 59.5 0.010 25.0 33.0 45.2 55.0 フ゛チルハ゜ラヘ゛ン 0.013 25.0 32.9 44.8 54.8 0.015 26.0 34.8 47.9 56.9
【表６】 表６ 実施例１の被覆コデイン樹脂複合体をメチルパラベンとプロピル パラベンの混合溶液中で保存した後(６０℃、５日)の溶出率の変化 保存剤 溶出時間 メチルハ゜ラヘ゛ン フ゜ロヒ゜ルハ゜ラヘ゛ン 0.5 時間 1.0 時間 3.0 時間 6.0 時間 (w/v%) (w/v%) 0 (非添加) 0 (非添加) 26.1 33.8 44.8 52.5 0.05 0.01 25.8 33.1 43.8 49.6 0.10 0.02 29.5 35.4 46.5 52.6 0.15 0.03 35.5 41.9 52.3 58.6 0.20 0.04 39.5 48.8 61.5 65.1
【００２４】実施例５ (1) 試料の調製および評価 実施例１で調製した被覆コデイン樹脂複合体の薬物放出
制御能は、安息香酸ナトリウム溶液中に３０℃で一晩保
存した後でも維持されることを実施例３で示した。本実
施例では、安息香酸ナトリウム溶液の濃度範囲を設定す
るため、実施例１で調製した被覆コデイン樹脂複合体１
８０mgに１.３％ポリソルベート８０水溶液１.０mlを加
え、３０分間放置し、次いで種々濃度の安息香酸ナトリ
ウム溶液(０.１〜１.３w/v％)１２mlを加え、６０℃で
５日間保存した後に実験例１と同条件で溶出試験を行っ
た。 (2) 結果 安息香酸ナトリウムの濃度に依存して溶出率の上昇が認
められた(表７)。この結果から、安息香酸ナトリウムの
液剤中の濃度範囲を０.１〜０.５w/v％に設定した。ま
た、２５℃の長期保存試験により、本濃度範囲の保存剤
中では溶出性の変化がほとんど起こらないことを確認し
た。
【表７】 表７ 実施例１の被覆コデイン樹脂複合体を安息香酸ナトリウム 溶液中で保存した後(６０℃、５日)の溶出率の変化 保存剤 溶出時間 種類 濃度 (w/v%) 0.5 時間 1.0 時間 3.0 時間 6.0 時間 非添加 − 26.1 33.8 44.8 52.5 0.1 27.5 34.2 43.9 49.5 安息香酸ナトリウム 0.5 33.9 39.1 47.5 55.6 0.9 39.6 44.2 51.9 57.3 1.3 44.1 48.1 54.4 60.4
【００２５】実施例６ エトキシル基含量が４５.０〜
４６.５％のエチルセルロースで形成された被覆フェニ
ルプロパノールアミン(以下、ＰＰＡ)樹脂複合体の調製 Ａ．ＰＰＡ−樹脂複合体の調製 ＰＰＡ塩酸塩１２.０kgを脱イオン水１２０.０kgに溶解
し、撹拌しながらアンバーライトＩＲＰ６９を４５.０k
g加え、１時間撹拌した。このＰＰＡ樹脂複合体を、ブ
フナーロート上で充分洗浄し、次いで流動層乾燥機にて
吸気温度６０℃で１時間乾燥し、ＰＰＡ−樹脂複合体を
得た。 Ｂ．ＰＥＧ処理ＰＰＡ樹脂複合体の調製 脱イオン水 ２１.８kgにＰＥＧ４０００を１３.６５kg
溶解したＰＥＧ水溶液を、ＰＰＡ−樹脂複合体５４.５k
gに混合しながら徐々に加え、１５分間練合した後、流
動層乾燥機にて吸気温度４０℃で１時間乾燥し、ＰＥＧ
処理ＰＰＡ樹脂複合体を調製した。 Ｃ．被覆溶液の調製 上記エチルセルロース６.０kgおよびダーケクス５００
(Ｄurkex)２.８２kgをアセトン１７.３８kgおよび塩化
メチレン１７３.８kgに溶解することによって被覆溶液
を調製した。 Ｄ．被覆ＰＰＡ樹脂複合体の調製 ワースタ式被覆装置を用い、吸気温度４０℃の条件下
で、ＰＥＧ処理ＰＰＡ樹脂複合体に対する上記エチルセ
ルロース＋ダーケクス５００の被覆量が１４.０w/w％と
なるように、複合体６０.０kgに被覆溶液１９０kgを５
８０g/分の速度で連続的に噴霧した。
【００２６】実施例７ (1) 試料の調製および評価 実施例６で調製した被覆ＰＰＡ樹脂複合体７５０mgに
１.３％ポリソルベート８０水溶液１.０mlを加え、３０
分間放置した。次いで、０.１０w/v％メチルパラベンと
０.０２w/v％プロピルパラベンの混合溶液１２mlを加
え、３０℃で一晩放置した後、溶出試験を行った。比較
対照として、パラベンを含まない試料を用いた。 (2) 結果 表８に被覆ＰＰＡ樹脂複合体の溶出率を測定した結果を
示す。パラベン混合溶液中で保存した後の複合体の薬物
溶出率は、パラベンを含まない溶液中での溶出率と比較
してほとんど変わらず、ＰＰＡの放出制御能が維持され
ていた。また、パラベンと共存させた後にその表面を電
子顕微鏡を用いて観察したところ、拡散障壁膜は完全な
状態でＰＰＡ樹脂複合体に被覆されていた。
【表８】 表８ 実施例６の被覆ＰＰＡ樹脂複合体をメチルパラベンとプロピルパラ ベンの混合溶液中で保存した後(３０℃、１日)の溶出率の変化 保存剤 溶出時間 濃度 (w/v%) 5 分 15 分 30 分 1.0 時 2.0 時 非添加 24.2 36.8 50.5 59.6 67.9 0.10%メチルハ゜ラヘ゛ン 22.6 39.4 50.6 61.8 69.3 ＋0.02%フ゜ロヒ゜ルハ゜ラヘ゛ン
【００２７】実施例８ エトキシル基含量が４５.０〜
４６.５％のエチルセルロースで形成された被覆ジヒド
ロコデイン樹脂複合体の調製 リン酸ジヒドロコデイン６０.０gを脱イオン水６００ml
に溶解し、撹拌しながらアンバーライトＩＲＰ６９を３
７８.８g加え、１時間撹拌し、ジヒドロコデイン−樹脂
複合体を得た。次いで、実施例１と同処方および同手順
でＰＥＧ処理および拡散障壁膜被覆を行ない、被覆ジヒ
ドロコデイン樹脂複合体を調製した。
【００２８】実施例９ エトキシル基含量が４５.０〜
４６.５％のエチルセルロースで形成された被覆デキス
トロメトロファン樹脂複合体の調製 臭化水素酸デキストロメトロファン９０.０gを脱イオン
水９００mlに溶解し、撹拌しながらアンバーライトＩＲ
Ｐ６９を３７８.８g加え、１時間撹拌し、デキストロメ
トロファン−樹脂複合体を得た。次いで、実施例１と同
処方および同手順でＰＥＧ処理および拡散障壁膜被覆を
行ない、被覆デキストロメトロファン樹脂複合体を調製
した。
【００２９】実施例１０ エトキシル基含量が４５.０
〜４６.５％のエチルセルロースで形成された被覆メチ
ルエフェドリン樹脂複合体の調製 塩酸メチルエフェドリン７５.０gを脱イオン水７５０ml
に溶解し、撹拌しながらアンバーライトＩＲＰ６９を３
７８.８g加え、１時間撹拌し、メチルエフェドリン−樹
脂複合体を得た。次いで、実施例１と同処方および同手
順でＰＥＧ処理および拡散障壁膜被覆を行ない、被覆メ
チルエフェドリン樹脂複合体を調製した。
【００３０】実施例１１ エトキシル基含量が４５.０
〜４６.５％のエチルセルロースで形成された被覆ヒド
ロコドン樹脂複合体の調製 重酒石酸ヒドロコドン２０.０gを脱イオン水８００mlに
溶解し、撹拌しながらアンバーライトＩＲＰ６９を３７
８.８g加え、１時間撹拌し、ヒドロコドン−樹脂複合体
を得た。次いで、実施例１と同処方および同手順でＰＥ
Ｇ処理および拡散障壁膜被覆を行ない、被覆ヒドロコド
ン樹脂複合体を調製した。
【００３１】実施例１２ エトキシル基含量が４５.０
〜４６.５％のエチルセルロースで形成された被覆ピロ
カルピン樹脂複合体の調製 塩酸ピロカルピン１００.０gを脱イオン水９００mlに溶
解し、撹拌しながらアンバーライトＩＲＰ６９を３０
０.０g加え、１時間撹拌し、ピロカルピン−樹脂複合体
を得た。次いで、実施例１と同処方および同手順でＰＥ
Ｇ処理および拡散障壁膜被覆を行ない、被覆ピロカルピ
ン樹脂複合体を調製した。
【００３２】実施例１３ 胃腸管内投与用のシロップ剤 以下の成分を用いてシロップ剤を調製した。 実施例１の被覆コデイン樹脂複合体 １.５７g メチルパラベン ０.１０g アルギン酸プロピレングリコール １.４０g プロピレングリコール １.０ g コーンシロップ ３０.０ g クエン酸 ０.１ g ポリソルベート８０ ０.１ g 脱イオン水 １００mlになるまで
【００３３】実施例１４ 胃腸管内投与用のシロップ剤 以下の成分を用いてシロップ剤を調製した。 実施例６の被覆ＰＰＡ樹脂複合体 ３.２２g エチルパラベン ０.０６g トラガントガム １.０ g プロピレングリコール １.０ g コーンシロップ ３０.０ g クエン酸 ０.１ g ポリソルベート８０ ０.１ g 脱イオン水 １００mlになるまで
【００３４】実施例１５ 胃腸管内投与用のシロップ剤 以下の成分を用いてシロップ剤を調製した。 実施例８の被覆ジヒドロコデイン樹脂複合体 １.４５g プロピルパラベン ０.０４g トラガントガム １.０ g プロピレングリコール １.０ g コーンシロップ ３０.０ g クエン酸 ０.１ g ポリソルベート８０ ０.１ g 脱イオン水 １００mlになるまで
【００３５】実施例１６ 胃腸管内投与用のシロップ剤 以下の成分を用いてシロップ剤を調製した。 実施例９の被覆デキストロメトロファン樹脂複合体 ２.０３g ブチルパラベン ０.０１３g キサンタンガム ０.３ g プロピレングリコール １.０ g ハイマルトースシロップ ４０.０ g ソルビトール ２０.０ g クエン酸 ０.１ g ポリソルベート８０ ０.１ g 脱イオン水 １００mlになるまで
【００３６】実施例１７ 胃腸管内投与用のシロップ剤 以下の成分を用いてシロップ剤を調製した。 実施例１０の被覆メチルエフェドリン樹脂複合体 ４.８４g メチルパラベン ０.１０g プロピルパラベン ０.０２g ハイドロキシプロピルメチルセルロース ２.０ g プロピレングリコール １.０ g ハイマルトースシロップ ４０.０ g ソルビトール ２０.０ g クエン酸 ０.１ g ポリソルベート８０ ０.１ g 脱イオン水 １００mlになるまで
【００３７】実施例１８ 胃腸管内投与用のシロップ剤 以下の成分を用いてシロップ剤を調製した。 実施例１１の被覆ヒドロコドン樹脂複合体 ２.０２g 安息香酸ナトリウム ０.３ g トラガントガム ０.６８g キサンタンガム ０.１８g プロピレングリコール １.０ g ハイマルトースシロップ ４０.０ g ソルビトール ２０.０ g クエン酸 ０.１ g ポリソルベート８０ ０.１ g 脱イオン水 １００mlになるまで
【００３８】実施例１９ 鼻内投与用の点鼻スプレー剤 以下の成分を用いてスプレー剤を調製した。 実施例６の被覆ＰＰＡ樹脂複合体 ６.４５g エチルパラベン ０.０５g ハイドロキシプロピルセルロース １.０ g ポリソルベート８０ ０.１ g 塩化ナトリウム ０.９ g 脱イオン水 １００.０mlになるまで
【００３９】実施例２０ 眼内投与用の点眼剤 以下の成分を用いて点眼剤を調製した。 実施例１２の被覆ピロカルピン樹脂複合体 ６.５０g メチルパラベン ０.１０g プロピルパラベン ０.０２g カーボポール ０.５０g マンニトール ４.０ g ポリソルベート８０ ０.１ g 脱イオン水 １００.０mlになるまで
【図面の簡単な説明】
【図１】 対照の被覆コデイン樹脂複合体をメチルパラ
ベンとプロピルパラベンの混合溶液中で保存した後に溶
出試験を行なった結果を示すグラフである。
【図２】 対照の被覆コデイン樹脂複合体をメチルパラ
ベンとプロピルパラベンの混合溶液中で保存した後の該
複合体の粒子構造を示す図面に代わる写真である。
【図３】 本発明に係る被覆コデイン樹脂複合体をメチ
ルパラベンとプロピルパラベンの混合溶液中で保存した
後に溶出試験を行なった結果を示すグラフである。
【図４】 本発明に係る被覆コデイン樹脂複合体をメチ
ルパラベンとプロピルパラベンの混合溶液中で保存した
後の該複合体の粒子構造を示す図面に代わる写真であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｄ 7433−4Ｃ

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (a)薬理学的に活性な薬物をイオン交換
    樹脂に吸着させて薬物−樹脂の複合体を得、これを溶媒
    和剤で処理して溶媒和剤処理複合体を得、次いでこれを
    エトキシル基含量が４４.０〜４７.５％のエチルセルロ
    ースで被覆して得た拡散障壁膜被覆複合体を０.１〜４
    ５.０w/v％；および (b)保存剤として、 (i)１種のパラオキシ安息香酸エステル類が選択され、
    パラオキシ安息香酸メチルである場合はそれを０.０５
    〜０.１５w/v％、パラオキシ安息香酸エチルである場合
    はそれを０.０５〜０.０７５w/v％、パラオキシ安息香
    酸プロピルである場合はそれを０.０３〜０.０５w/v
    ％、パラオキシ安息香酸ブチルである場合はそれを０.
    ０１〜０.０１５w/v％； (ii)２種以上のパラオキシ安息香酸エステル類の混合物
    が選択され、パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安
    息香酸プロピルの混合物である場合はそれぞれを０.０
    ５〜０.１０w/v％および０.０１〜０.０２w/v％；また
    は (iii)安息香酸ナトリウムが選択され、それを０.１〜
    ０.５w/v％；の濃度で含有することを特徴とする徐放性
    液剤。
  2. 【請求項２】 薬理学的に活性な薬物が、コデイン、ジ
    ヒドロコデイン、デキストロメトルファン、フェニルプ
    ロパノールアミン、メチルエフェドリンおよびヒドロコ
    ドンからなる群から選ばれる請求項１に記載の液剤。
  3. 【請求項３】 イオン交換樹脂がゲル型ジビニルベンゼ
    ンスルホン酸陽イオン交換樹脂である請求項１に記載の
    液剤。
  4. 【請求項４】 溶媒和剤がポリエチレングリコールであ
    る請求項１に記載の液剤。
  5. 【請求項５】 エチルセルロースのエトキシル基含量が
    ４５.０〜４６.５％である請求項１に記載の液剤。
  6. 【請求項６】 溶媒和剤処理複合体１００重量部に対
    し、エチルセルロースを５.０〜３０.０重量部の割合で
    被覆する請求項１に記載の液剤。
  7. 【請求項７】 保存剤がパラオキシ安息香酸メチルであ
    る請求項１に記載の液剤。
  8. 【請求項８】 保存剤がパラオキシ安息香酸エチルであ
    る請求項１に記載の液剤。
  9. 【請求項９】 保存剤がパラオキシ安息香酸プロピルで
    ある請求項１に記載の液剤。
  10. 【請求項１０】 保存剤がパラオキシ安息香酸ブチルで
    ある請求項１に記載の液剤。
  11. 【請求項１１】 保存剤がパラオキシ安息香酸メチルと
    パラオキシ安息香酸プロピルの混合物である請求項１に
    記載の液剤。
  12. 【請求項１２】 保存剤が安息香酸ナトリウムである請
    求項１に記載の液剤。
  13. 【請求項１３】 増粘剤、pＨ調節剤、甘味剤、および
    ／または香味剤をさらに含有する請求項１に記載の液
    剤。
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DE (1) DE69323442T2 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007504239A (ja) * 2003-09-03 2007-03-01 マリンクロッド・インコーポレイテッド 顆粒状持続放出製剤およびその製造
JP2009530298A (ja) * 2006-03-16 2009-08-27 トリス・フアルマ・インコーポレーテツド 薬剤−イオン交換樹脂複合体を含有する放出調節製剤
WO2013147134A1 (ja) * 2012-03-30 2013-10-03 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
US8999386B2 (en) 2012-08-15 2015-04-07 Tris Pharma, Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3154895A (en) * 1994-08-01 1996-03-04 Kv Pharmaceutical Corporation Tastemasked liquid pharmaceutical delivery system
DE69738966D1 (de) * 1996-12-20 2008-10-16 Mcneil Ppc Inc Durch ionenaustauscherharze verabreichte hustenmittel
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
EP1255640B1 (en) 1999-12-28 2008-05-21 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Controlled release anti-microbial wipe for hard surfaces
AU774993B2 (en) 1999-12-28 2004-07-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Use-dependent indicator system for absorbent articles
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
WO2003020242A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-13 Srl Technologies, Inc. Sustained release preparations
ES2206047B1 (es) * 2002-10-22 2005-08-01 Universidad De Granada Sintesis de un transportador de morfina para formas farmaceuticas liquidas orales de accion controlada.
EP1592453A1 (en) * 2003-01-28 2005-11-09 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
US20050142097A1 (en) * 2003-12-29 2005-06-30 Deepak Thassu Multiple active drug resin conjugate
US20050181050A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Dosage forms using drug-loaded ion exchange resins
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
WO2006081518A2 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Collegium Pharmaceutical, Inc. Non-ionic non-aqueous vehicles for topical and oral administration of carrier-complexed active agents
US8318210B2 (en) 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
EP1898913A1 (en) * 2005-06-28 2008-03-19 Ucb, S.A. Multiple active drug-resin conjugate
US20070286903A1 (en) * 2006-06-13 2007-12-13 Becicka Brian T Composition and method for taste masking
BRPI0621872A2 (pt) * 2006-07-19 2012-10-16 Universidad De Guadalajara métodos para preparar um fármaco em suspensão e em cápsulas para uso pediátrico e para adulto a base de curcumina, formulação e fármacos em suspensão e em cápsulas para o tratamento de uma infecção parasitária causada por giárdia lamblia e métodos para tratar um infecção parasitária provocada por giárdia lamblia
US20080118570A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-22 Zhi Liu Polymer coated drug-ion exchange resins and methods
BRPI0923836A2 (pt) 2008-12-31 2015-07-21 Upsher Smith Lab Inc Composições farmacêuticas orais contendo opióide e métodos
US9238078B2 (en) 2009-04-03 2016-01-19 Coating Place, Inc. Modified-release pharmaceutical drug composition
EP2477610A1 (en) 2009-09-17 2012-07-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug
US20130230587A1 (en) 2010-11-10 2013-09-05 Rubicon Research Private Limited Sustained release compositions
US8287903B2 (en) 2011-02-15 2012-10-16 Tris Pharma Inc Orally effective methylphenidate extended release powder and aqueous suspension product
US20130115253A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-09 Mahendra R. Patel Sustained Release Suspension Preparation For Dextromethorphan
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
CA2975285A1 (en) * 2015-02-01 2016-08-04 Kurion, Inc. Ion specific media removal from vessel for vitrification
WO2019126214A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Tris Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising ghb gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
EP3740189A1 (en) 2017-12-18 2020-11-25 Tris Pharma, Inc. Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
CA3085941A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Tris Pharma, Inc. Ghb pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system
CN114903850A (zh) * 2022-05-07 2022-08-16 江苏大学 一种盐酸法莫替丁缓释混悬制剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4859243U (ja) * 1971-11-05 1973-07-27
JPH0426596U (ja) * 1990-06-27 1992-03-03

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE171528C (ja) * 1905-06-19
US3131121A (en) * 1960-10-31 1964-04-28 Hoffmann La Roche Highly acidic cation exchange resin containing amprotropine cations
GB1218102A (en) * 1968-03-15 1971-01-06 Philips Nv Improvements in medicaments comprising drug/ion-exchange resin compounds
US4221778A (en) 1979-01-08 1980-09-09 Pennwalt Corporation Prolonged release pharmaceutical preparations
CA1236023A (en) * 1984-07-18 1988-05-03 Yegnaswami Raghunathan Controlled release pharmaceutical preparations
US4894239A (en) * 1987-06-02 1990-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation and production thereof
IL90245A (en) * 1988-05-11 1994-04-12 Glaxo Group Ltd Resin adsorption containing ranitidine together with synthetic resin replaces cations, its preparation and pharmaceutical preparations containing it
US4996047A (en) * 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4859243U (ja) * 1971-11-05 1973-07-27
JPH0426596U (ja) * 1990-06-27 1992-03-03

Cited By (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007504239A (ja) * 2003-09-03 2007-03-01 マリンクロッド・インコーポレイテッド 顆粒状持続放出製剤およびその製造
US9549989B2 (en) 2006-03-16 2017-01-24 Tris Pharma, Inc Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US9522191B2 (en) 2006-03-16 2016-12-20 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug—ion exchange resin complexes
US8491935B2 (en) 2006-03-16 2013-07-23 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US9675704B2 (en) 2006-03-16 2017-06-13 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US8597684B2 (en) 2006-03-16 2013-12-03 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US8747902B2 (en) 2006-03-16 2014-06-10 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US9675703B2 (en) 2006-03-16 2017-06-13 Tris Pharma, Inc Modified release formulations containing drug - ion exchange resin complexes
US8790700B2 (en) 2006-03-16 2014-07-29 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US8883217B2 (en) 2006-03-16 2014-11-11 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
JP2009530298A (ja) * 2006-03-16 2009-08-27 トリス・フアルマ・インコーポレーテツド 薬剤−イオン交換樹脂複合体を含有する放出調節製剤
US10933143B2 (en) 2006-03-16 2021-03-02 Tris Pharma, Inc Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US9198864B2 (en) 2006-03-16 2015-12-01 Tris Pharma, Inc Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US10668163B2 (en) 2006-03-16 2020-06-02 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US10086087B2 (en) 2006-03-16 2018-10-02 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US8337890B2 (en) 2006-03-16 2012-12-25 Tris Pharma Inc Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US10172958B2 (en) 2006-03-16 2019-01-08 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
WO2013147134A1 (ja) * 2012-03-30 2013-10-03 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
US10507203B2 (en) 2012-08-15 2019-12-17 Tris Pharma, Inc Methylphenidate extended release chewable tablet
US8999386B2 (en) 2012-08-15 2015-04-07 Tris Pharma, Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
US9844544B2 (en) 2012-08-15 2017-12-19 Tris Pharma, Inc Methylphenidate extended release chewable tablet
US9545399B2 (en) 2012-08-15 2017-01-17 Tris Pharma, Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
US11633389B2 (en) 2012-08-15 2023-04-25 Tris Pharma, Inc Methylphenidate extended release chewable tablet
US9295642B2 (en) 2012-08-15 2016-03-29 Tris Pharma, Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
US10857143B2 (en) 2012-08-15 2020-12-08 Tris Pharma, Inc Methylphenidate extended release chewable tablet
US9180100B2 (en) 2012-08-15 2015-11-10 Tris Pharma, Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
US11103494B2 (en) 2012-08-15 2021-08-31 Tris Pharma, Inc Methylphenidate extended release chewable tablet
US11103495B2 (en) 2012-08-15 2021-08-31 Tris Pharma, Inc Methylphenidate extended release chewable tablet
US9844545B2 (en) 2012-08-15 2017-12-19 Tris Pharma, Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition

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EP0565301A1 (en) 1993-10-13
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US5368852A (en) 1994-11-29
DE69323442D1 (de) 1999-03-25
JP3278192B2 (ja) 2002-04-30

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