ES2206047B1 - Sintesis de un transportador de morfina para formas farmaceuticas liquidas orales de accion controlada. - Google Patents
Sintesis de un transportador de morfina para formas farmaceuticas liquidas orales de accion controlada.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a la obtención de una suspensión de clorhidrato de morfina destinada a la administración oral que permite controlar la liberación durante veinticuatro horas según proceso en varias etapas a partir de Etilcelulosa, Benceno, etanol (85:15), n-decano, laurilsulfato sódico, agita destilada y clorhidrato de morfina.
Description
Síntesis de un transportador de morfina para
formas farmacéuticas líquidas orales de acción controlada.
La presente invención se refiere a la obtención
de una suspensión de clorhidrato de morfina destinada a la
administración oral que permite controlar la liberación durante 24
horas. Con ello se consigue reducir el número de dosis requeridas,
así como las reacciones adversas producidas por el fármaco, y por
tanto mejorando la calidad de vida del paciente.
En los últimos años, se han estudiado nuevos
sistemas como vehículos transportadores de principios activos con
objeto de obtener una liberación sostenida. Actualmente, muchos se
centran en el comportamiento de los látex y sus aplicaciones en
diversos campos, en particular en el farmacéutico, donde empiezan a
ser considerados como importantes vehículos en algunas formas
farmacéuticas. Estos sistemas están basados en mecanismos de
adsorción del principio activo sobre la superficie del látex, con el
que debe ser biocompatible. La gran superficie específica de estos
sistemas hace que puedan transportar gran cantidad de fármaco, lo
cual representa una ventaja en numerosas ocasiones, además de
conseguir que la liberación del fármaco se haga de manera más lenta
y progresiva.
En lo referente a su utilización en formulaciones
orales, los látex están siendo utilizados para la obtención de
películas poliméricas empleadas en el recubrimiento de principios
activos y en la obtención de comprimidos matriciales. De esta forma
se obtienen formas farmacéuticas de liberación sostenida o
prolongada. En la actualidad. existe una considerable cantidad de
patentes que consideran a los materiales poliméricos como
sustancias coadyuvantes, en este tipo de sistemas.
Este aumento en el uso de látex, se aplica al
empleo de formas líquidas orales, siendo este uno de nuestros
objetivos. Tanto en el aspecto teórico como en el tecnológico se
continua avanzando, tratando de incrementar la eficacia y
especificidad de los polímeros, entre estos, los derivados de la
celulosa y polímeros acrílicos son el grupo que presenta mejores
características para adecuados recubrimientos acuosos de formas
farmacéuticas.
No obstante, esta no es la única vía de
administración en la que se utilizan. Se han usado látex
biodegradables como vehículos de principios activos en inyectables.
Igualmente, se han probado en formas oftálmicas de liberación
prolongada, incrementando el tiempo de contacto sobre la superficie
del ojo.
La importancia de los éteres de celulosa ha ido
aumentando en los últimos años en virtud de factores económicos y a
causa de una amplia variedad de aplicaciones. Además, muchos de los
polímeros usados por la Industria Farmacéutica, son derivados de
la celulosa: metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa,
etilcelulosa, etc. Estos son los preferidos en la elaboración de
pseudolátex (por ejemplo, Aquacoat y Aquateric) debido a su
aprobación de todas las regulaciones y a su utilidad en formas
farmacéuticas de liberación controlada. Esto nos ha llevado a la
elección de la Etilcelulosa para la síntesis del látex objeto de
nuestra investigación.
Las dispersiones acuosas de etilcelulosa se
caracterizan por tener un elevado contenido en sólidos, baja
viscosidad, un aspecto blanquecino y lechoso con el olor típico de
la etilcelulosa. Así pues, hemos elegido a este polímero-
etilcelulosa- como componente mayoritario en la preparación de un
látex que incorpora, además, alcohol cetílico,
n-decano y agua. Como fármaco para poder
administrarlo por vía oral y conseguir acción prolongada, se ha
utilizado morfina clorhidrato.
La morfina es el principal alcaloide del opio y
prototipo del resto de agonistas opiáceos. Además del efecto
analgésico, posee numerosas acciones farmacológicas adicionales
(sedación, euforia, antitusígeno, miótico, depresor respiratorio,
emético, antidiarreico, etc.) que en ocasiones hay que encuadrarlas
como efectos adversos ligados a la actividad analgésica buscada,
mientras que otras veces son coadyuvantes de la acción
fundamental.
La morfina es de elección en dolores intensos de
muy corta duración (como postoperatorio) y en dolor asociado a la
fase terminal de estados cancerosos. Su vida media es corta, de ahí
la necesidad de administrarla en sistemas de liberación
prolongada.
En la actualidad, las únicas formas orales que
encontramos comercializadas son sólidas, tanto comprimidos como
cápsulas de liberación prolongada, de ahí la necesidad de
preparación de formas orales líquidas de acción prolongada,
objetivo conseguido con la preparación que hemos diseñado y
estudiado.
Se describe a continuación el proceso de emulsión
a partir de un polímero preformado de coloides poliméricos, lo que
se denomina pseudolátex. La utilización de este tipo de coloides
queda plenamente justificada si se tiene en cuenta su elevada
reproducibilidad en el laboratorio y su amplio campo de
aplicaciones, fundamentalmente como transportador de fármacos.
El polímero seleccionado para la elaboración del
pseudolátex es la Etilcelulosa
(9004-57-3), que se caracteriza por
un contenido en etoxilos del 48-49,5% y una
viscosidad en tolueno o alcohol (solución al 5%) de 45cPs. La
técnica seguida es la propuesta por Vanderhoff y colaboradores,
aunque la fórmula original se ha sometido a varias modificaciones,
hasta la obtención de la que proponemos en la presente
invención.
El benceno, etanol y n-decano
empleados son de calidad analítica. El agua utilizada en la
preparación de soluciones y suspensiones es de calidad
Milli-Q (Millipore).
A partir de las materias primas citadas, el
proceso se lleva a cabo llevando a cabo las siguientes etapas:
- 1.
- Se disuelve la etilcelulosa en una mezcla de disolventes y se deja en reposo durante 24 horas, a temperatura ambiente. Así, tendremos la fase polimérica. Los disolventes empleados son benceno y etanol, en una proporción de 85:15.
- 2.
- Transcurridas 24 horas, se adiciona a la fase polimérica n- Decano en la cantidad indicada en la fórmula.
- 3.
- La fase acuosa se obtiene adicionando al agua destilada el laurilsulfato sódico. Seguidamente, se calienta durante 30 minutos a 67ºC en un baño termostatado (para aseguramos de que esté perfectamente disuelto).
- 4.
- Disolvemos el clorhidrato de morfina en la fase acuosa.
- 5.
- Se incorpora la fase orgánica sobre la acuosa. Para evitar cambios bruscos de temperatura, la fase polimérica se somete, previamente, a un ligero calentamiento. La mezcla se realiza bajo agitación manual continua.
- 6.
- Finalmente, terminado el proceso de emulsión, se mantiene en agitación durante 24 horas para que se evaporen los disolventes orgánicos.
La fórmula resultante es la siguiente:
Etilcelulosa | 18.75 g |
Benceno - etanol (85: 15) | 106.25 g |
n-decano | 1.25g |
Laurilsulfato sódico | 2 g |
Agua destilada | 375.00 g |
Clorhidrato de morfina | 0.030 g |
Una vez que se sintetizó el látex queda
caracterizado mediante los siguientes tipos de ensayos:
- \bullet
- Determinación del contenido en sólidos 4.5-5%
- \bullet
- Conductividad 15.32 \muS/cm
- \bullet
- pH 6.5\pm0.1
- \bullet
- Propiedades reológicas: comportamiento plástico y propiedades viscoelásticas.
Así mismo, a partir de la formulación anterior,
se ha comparado con otra estándar a la que fue incorporado el
fármaco en la fase posterior a la síntesis del látex para poder
comprobar la diferencia y, por tanto, la validez del método
utilizado.
Con objeto de presentar una realización de la
invención se presentan a continuación una figura en las que se
representa de un modo práctico la realización de la invención
descrita.
\bullet Figura (1): Esquema de célula de
difusión tipo Franz.
\bullet Figura (2): Cantidad cedida por fórmula
estárdar (susp. A) y nueva fórmula (susp. B).
En dicha figura, los elementos numerados se
relacionan a continuación:
- (1):
- Compartimento donador
- (2):
- Membrana
- (3):
- Tubuladura para toma de muestras
- (4):
- Compartimento receptor
- (5):
- Camisa calefactora
A partir de un ejemplo de realización preferente
de la ``Síntesis de un transportador de morfina para formas
farmacéuticas líquidas orales de acción controlada'' se ha
estudiado la cantidad de morfina cedida mediante espectrofotometría
a 285nm, longitud de onda de máxima absorción. Previamente, se
procedió a la validación de la metódica analítica para comprobar
que es exacta, precisa y lineal en un rango de concentraciones que
van desde 15.62 \mug/ml hasta 375 \mug/ml.
Un paso previo a la realización de estos ensayos
consiste en seleccionar la membrana que ofrezca menos resistencia
al paso del fármaco. Tras probar con membranas de nylon,
metilcelulosa y polisulfona y en base a los resultados obtenidos, la
membrana más operativa para nuestro estudio es la de
metilcelulosa.
Para los estudios de cesión de fármacos, una de
las metodologías más empleadas consiste en la utilización de
células de Franz. Es este trabajo, se han utilizado células de
Franz (FDC- 400) de 1 cm de diámetro..
Las células (Figura 1) constan de 2
compartimentos: donador(1) y compartimiento
receptor(4). En el compartimiento donador(1), se
coloca 1.25 ml de la forma farmacéutica objeto de estudio con ayuda
de una pipeta volumétrica. De esta forma, se conoce perfectamente
la dosis (6) de fármaco utilizada. En el compartimiento
receptor(4). se coloca aproximadamente 13 ml de una solución
que nos permita mantener las condiciones Sink en el transcurso del
ensayo. En nuestro caso, se trata de un tampón Sorensen a un pH
6.2. Hemos escogido este pH por ser el de las primeras porciones
del intestino delgado, donde se absorbe el fármaco tras su
administración oral.
Entre los dos compartimientos, se sitúa la
membrana (2) de cesión(2). Debe trabajarse con un tipo de
membrana que minimice al máximo la resistencia al paso del fármaco,
con objeto de determinar con fiabilidad la influencia de la
suspensión en la cesión del mismo. Por este motivo, se ensaya con
tres tipos de membranas (2): nylon, polisulfona y metilcelulosa.
Estos ensayos se llevan a cabo con una solución de fármaco libre,
concretamente a la misma concentración que la suspensión más
concentrada (5mg/ml), utilizando como solvente la solución
receptora. El paso de fármaco a través de la membrana (2) a partir
de una solución libre del mismo, es discriminativo de la
resistencia y/o interacción de la membrana(2) con el
fármaco(6).
En todas los experimentos, se toman muestras del
compartimento receptor (400 \mul) de acuerdo con un intervalo de
tiempo prefijado. El volumen extraído se repone con solución
receptora. Las cantidades de fármaco estimadas en cada muestra se
corrigen en función del número de muestras precedentes. En cada
ensayo se han realizado 4 replicados.
Los datos experimentales se han ajustado a
funciones de orden uno, cero y Weibull.
Una vez preparada la formulación, se ha comparado
con otra estándar a la que fue incorporado el fármaco en la fase
posterior a la síntesis del látex para poder comprobar las
diferencias y, por tanto, la validez del método utilizado. Para
ello, hemos recurrido a ensayos de cesión con células tipo
Franz.
Un paso previo a la realización de este ensayo
consiste en seleccionar la membrana que ofrezca menos resistencia
al paso del fármaco.
La elección del modelo que mejor explica el
proceso de velocidad de cesión, se basa en el hecho de que los
valores residuales deben estar distribuidos aleatoriamente y la
suma de los cuadrados de los residuales (SSQ) tiene que ser
razonablemente pequeña o mínima.
Cuanto mayor es el número de parámetros de la
función de ajuste, mayor es la posibilidad de que sea menor el
valor de SSQ, por eso recurrimos a un parámetro discriminatorio de
modelos. Uno de los más utilizados es el criterio de información de
Akaike, cuya ecuación es:
AIC = n\cdot In \; SSQ +
2p
siendo:
n = número de pares de valores experimentales
SSQ = suma de los cuadrados de los residuales
p = número de parámetros de la función de
ajuste
La función que presente el menor valor de AIC es
la que, estadísticamente, explica mejor el proceso de disolución
estudiado. Los valores de AIC correspondientes a cada replicado y
formulación ensayada, quedan recogidos en las tablas siguientes.
Modelo | Célula 1 | Célula 2 | Célula 3 | Célula 4 |
Orden cero | 149.22 | 155.57 | 172.88 | 178.35 |
Orden uno | 124.50 | 142.58 | 114.20 | 167.28 |
Weibull | 24.41 | 28.1 | 104.68 | 167.77 |
Modelo | Célula 1 | Célula 2 | Célula 3 | Célula 4 |
Orden cero | 184.10 | 193.49 | 196.08 | 196.53 |
Orden uno | 117.81 | 147.79 | 141.30 | 143.04 |
Weibull | 113.22 | 112.65 | 130.1 | 118.26 |
De acuerdo con dichos datos, las dos suspensiones
se ajustan a funciones de Weibull.
Las suspensiones ensayadas tienen dosis
distintas, por este motivo comparamos la cantidad de fármaco cedida
normalizada por la dosis. Como se observa en la gráfica de la
figura 2, no existen diferencias significativas en la cesión
durante las tres primeras horas, sin embargo la fórmula estándar
(suspensión B) alcanza la asíntota a partir de las 4 horas y la
nueva fórmula (suspensión A) continúa liberando morfina hasta las
24 horas
A la vista de los resultados obtenidos, podemos
concluir que las dos suspensiones ensayadas siguen el mismo proceso
de cesión, un Weibull. Sin embargo, encontramos diferencias
estadísticamente significativas en la fracción de dosis cedida y en
la eficiencia, así como en la cantidad máxima cedida normalizada
por la dosis. Con todo esto, queda demostrado que la suspensión
preparada libera el fármaco de manera más adecuada, puesto que la
fracción cedida es mayor y el tiempo de cesión pasa de 4 a 24
horas.
No se considera necesario hacer más extensa la
presente memoria descriptiva para que cualquier experto en la
materia comprenda el alcance de la invención y las ventajas que de
su uso se derivan.
Los términos en que se ha escrito la presente
memoria deberán ser tomados siempre con carácter ilustrativo y no
limitativo.
Claims (3)
1. Síntesis de un transportador de morfina para
formas farmacéuticas líquidas orales de acción controlada
caracterizado por su proceso de obtención según las
siguientes etapas:
- a)
- Se disuelve 18.75 gramos de etilcelulosa en una mezcla de 106,25 gramos de benceno y etanol de calidad analítica en una proporción de 85:15 y se deja en reposo durante 24 horas, a temperatura ambiente.
- b)
- A continuación se adiciona a la fase polimérica 1,25 gramos de n-Decano de calidad analítica.
- c)
- La fase acuosa se obtiene adicionando a 375,00 gramos de agua destilada de calidad Milli-Q (Millipore) 2 gramos de laurilsulfato sódico y se calienta durante 30 minutos a 67ºC en un baño termostatado.
- d)
- Disolución de 0,030 gramos de clorhidrato de morfina en la fase acuosa.
- e)
- Se somete la fase polimérica a un ligero calentamiento y a continuación se mezcla la fase orgánica sobre la acuosa bajo agitación manual continua.
- f)
- Finalmente, terminado el proceso de emulsión, se mantiene en agitación durante 24 horas.
2. Síntesis de un transportador de morfina para
formas farmacéuticas líquidas orales de acción controlada según
reivindicación 1 caracterizado porque el polímero que emplea
en su proceso de obtención es la Etilcelulosa de contenido en
etoxilos del 48-49,5% y una viscosidad en tolueno o
alcohol (solución al 5%) de 45cPs.
3. Síntesis de un transportador de morfina para
formas farmacéuticas líquidas orales de acción controlada según
reivindicación 1 y 2 caracterizado porque el látex resultado
de la síntesis queda caracterizado mediante los siguientes
ensayos:
- \bullet
- Determinación del contenido en sólidos 4.5-5%
- \bullet
- Conductividad 15.32 \muS/cm
- \bullet
- pH 6.5\pm0.1
- \bullet
- Propiedades reológicas: comportamiento plástico y propiedades viscoelásticas.
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---|---|---|---|
ES200202435A ES2206047B1 (es) | 2002-10-22 | 2002-10-22 | Sintesis de un transportador de morfina para formas farmaceuticas liquidas orales de accion controlada. |
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