BRPI0713002A2 - composições tópicas - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES TóPICAS. São obtidas composições farmacêuticas de fase simples para aplicação tópica, além de kits e métodos de uso e administração. As composições compreendem um agente biologicamente ativo; um veículo de distribuição compreendendo pelo menos um inibidor de cristalização não polimérico e um formador de película; e um solvente volátil; onde o agente biologicamente ativo está presente na composição em um estado subsaturado, o agente biologicamente ativo está presente no veículo de distribuição em um estado supersaturado e o inibidor de cristalização é capaz de retardar a cristalização do agente biologicamente ativo no veículo de distribuição. Os agentes biologicamente ativos incluem terbinafina e aciclovir. Os tratamentos para onicomicose e infecção por Varicella zoster, HSV -l ou HSV-2 são também obtidos.

Description

COMPOSIÇOES TÓPICAS

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS CORRELATOS

Este pedido reivindica o benefício de prioridade dos Pedidos US provisórios números 60/813.372, depositado em 14 de junho de 2006, 60/820.542, depositado em 27 de julho de 2006 e 60/820.546 depositado em 27 de julho de 2006, as revelações dos quais são incorporadas aqui a título de referência em sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção se refere às composições tópicas de fase simples contendo um agente biologicamente ativo em um veículo de distribuição apresentando um componente volátil. 0 agente biologicamente ativo deve ser liberado da composição quando da sua aplicação.

HISTÓRICO

A distribuição tópica de um agente farmacêutico depende da capacidade do agente de ser liberado de sua formulação e subseqüentemente permear uma barreira, tal como, pele, unhas e/ou cascos, para obter uma área que necessite de tal tratamento. Métodos não invasivos que requerem gerenciamento mínimo por um paciente são os preferidos.

Determinados métodos, tais como, iontoforese, são sustentados pela criação de um gradiente de potencial elétrico sobre a barreira para melhorar a permeação do agente farmacêutico. Esses métodos são primariamente direcionados aos medicamentos possuindo uma carga líquida.

Para a maioria dos medicamentos, incluindo aqueles que não são carregados ou íons dipolares, os métodos que focam um potencial químico de um medicamento em um veículo são úteis. 0 fluxo de um medicamento no corpo pode ser melhorado por aumento do potencial químico do medicamento em seu veículo. Isso é normalmente realizado por otimização química da composição medicamentosa por ajuste do grau de saturação do medicamento no veículo. As vantagens dessa abordagem são que as propriedades da barreira propriamente são comparativamente menos afetadas e o tempo de retardo do início do efeito farmacológico é reduzido. Dois aspectos dessa abordagem incluem: i) criação de um potencial químico superior inicial do medicamento na composição e ii) manutenção de um potencial químico superior do medicamento nas vizinhanças da barreira após a aplicação da composição. É de modo geral desejável preparar as composições farmacêuticas que são saturadas com relação ao medicamento. Durante a aplicação, outro aspecto da composição é que as propriedades de solubilidade e difusão do medicamento no veículo empregado devem excluir esgotamento do medicamento nas vizinhanças da barreira. Exemplos das composições empregadas para essa finalidade são microemulsões e emulsões.

Outra abordagem na direção de manter a composição saturada é o uso de uma quantidade excessiva de medicamento (não solubilizado) no veículo, pelo que o medicamento é subseqüentemente dissolvido conforme substitui o medicamento que penetrou através da barreira.

Ainda outra abordagem é o emprego de uma composição supersaturada do medicamento. Aqui, a força de acionamento do medicamento para penetrar na barreira é superior em relação à composição saturada, uma vez que o medicamento em uma composição supersaturada possui potencial químico superior em comparação à composição saturada correspondente. Por exemplo, tais composições foram preparadas de acordo com os meios ou princípios que se seguem: i) dissolução do medicamento em temperaturas e/ou pressões que são relevantes para medicação (W.L. Chou e S. Riegelmann, J. Pharm. Sci., Vol. 60, No. 9, PP. 1281-13 02, 1971; WO 97/10812), ii) mistura de uma solução medicamentosa saturada com um não solvente para o mesmo, pelo que, realizando uma operação meramente física, in si tu ou antes da aplicação, com ou sem a presença de um agente antinucleante (US 4.940.701, US 4.767.751), iii) evaporação do solvente no ar circundante (Coldman e outros, J. Pharm. Sci., 58, No. 9 (1969), pp. 1098-1102), iv) penetração do solvente no corpo humano, v) água absorvida na composição a partir do corpo humano ou vi) alterações de pH na composição causadas por absorção de H+a partir do corpo humano.

O US 6.083.518 revela uma composição biologicamente ativa compreendendo uma solução de um agente ativo dissolvida em um veículo de formação vítrea, o veículo compreendendo uma substância de formação vítrea contendo um plastificante.

O US 6.537.576 revela uma nova composição biologicamente ativa que compreende um agente biologicamente ativo a ser liberado da mesma, o agente biologicamente ativo sendo dissolvido e/ou disperso em um estado supersaturado dentro de um veículo, o veículo compreendendo um líquido e/ou um éster sólido não cristalino e/ou matriz de poliéster e onde a precipitação do agente biologicamente ativo é substancial ou completamente inibida.

Vista da perspectiva cosmética, a quantidade de formulação (por exemplo, ungüento, creme, gel, loção, bastão, etc.) que pode ser aplicada em uma superfície de corpo é limitada à faixa de cerca de 1-10 mg/cm2, assim produzindo uma película fina com uma taxa de superfície para volume favorecendo a evaporação das partes voláteis. A formulação, portanto, sofre inevitavelmente de alterações rápidas na composição. A quantidade limitada da formulação que pode ser aplicada enfatiza adicionalmente a acessibilidade do medicamento como um fator importante para penetração.

Determinados veículos medicamentosos são propensos à separação de fase com base no teor de solventes e polímeros nos veículos. É desejável ter composições tópicas de uma fase simples para garantir aplicação uniforme e uso eficiente do medicamento ativo.

Existe uma necessidade de se obter composições tópicas estáveis que permitam a biodisponibilidade aumentada dos agentes farmacêuticos para as áreas que necessitem.

SUMÁRIO

São obtidas composições tópicas contendo um agente biologicamente ativo, um veículo de distribuição e um solvente volátil, além dos kits e métodos de uso, fabricação e tratamento. Em um aspecto da presente invenção, é obtida uma composição farmacêutica de fase simples para aplicação tópica compreendendo: um agente biologicamente ativo; um veículo de distribuição compreendendo um inibidor de cristalização não polimérico que é capaz de retardar a cristalização do agente biologicamente ativo no veículo de distribuição e um formador de película; e um solvente volátil; onde o agente biologicamente ativo está presente na composição em um estado subsaturado e onde o agente biologicamente ativo está em um estado supersaturado no veículo de distribuição, quando da evaporação do solvente volátil. Em uma ou mais concretizações, a composição compreende adicionalmente um plastificante.

O termo "composição" significa o produto em sua totalidade e a composição é embalada conforme desejado em um tubo ou semelhante. Com referência ao "veículo de distribuição" significa a fração da composição transportando o agente biologicamente ativo que se pretende que evapore e que permaneça na área de tratamento após o componente volátil evaporar. 0 termo "solvente volátil" significa a fração da composição que evapora após aplicação da composição. Isso é, "solvente volátil" se refere a um ou mais solventes incluindo um co-solvente, caso empregado, que deixam um veículo, tal como o veículo de distribuição, dentro de menos 24 horas em uma temperatura escolhida e especificada, tipicamente em temperatura ambiente de aproximadamente 23°C, de modo que a presença do solvente na composição é transitória. Além disso, o "solvente volátil" é capaz de dissolução do agente biologicamente ativo.

Em uma concretização, o solvente volátil possui uma pressão de vapor a 20°C de 0,5 kPa ou maior; em uma concretização detalhada, a pressão de vapor é de 2 kPa ou maior; em uma concretização mais detalhada, a pressão de vapor é de 5 kPa ou maior. Geralmente, as composições são preparadas de modo que na composição como um todo, o agente biologicamente ativo esteja em um estado subsaturado. Isso é, a quantidade total do agente biologicamente ativo presente é dissolvida na composição. Quando o(s) componente(s) volátil(eis) evapora(m), o agente está então presente no veículo de distribuição em um estado supersaturado.

Com referência ao "um inibidor de cristalização não polimérico" isso significa a inclusão de compostos que são considerados agentes antinucleantes, isto é, agentes que retardam ou impedem precipitação de um composto, tal como, o agente biologicamente ativo. Um inibidor de cristalização é, por exemplo, um agente que pode impedir a cristalização de um composto ativo por períodos extensos de tempo, por exemplo, 2, 4, 8, 12 ou mesmo 24 horas ou mais quando o composto ativo está sendo supersaturado devido à evaporação de um solvente.

Em uma ou mais concretizações, o solvente volátil compreende ácido acético, acetona, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butila, éter t-butilmetílico, etanol, acetato de etila, éter etílico, formato de etila, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de metila, metiletil cetona, metilisobutil cetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propila, água, éter n-butílico, isopropanol ou suas combinações.

Em uma concretização, o inibidor de cristalização não polimérico compreende um ácido hidroxicarboxílico. Em uma concretização detalhada, o ácido hidroxicarboxílico compreende ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico ou suas combinações.

Em uma ou mais concretizações, o inibidor de cristalização não polimérico torna a composição estável por pelo menos aproximadamente 24 horas após administração. De acordo com uma concretização da invenção, uma composição pode ser considerada estável se existe uma ausência de cristalização do agente biologicamente ativo no veículo de distribuição por até aproximadamente 2 (ou em outras concretizações 4, 8, 12 ou mesmo 24) horas após administração da composição. Em uma ou mais concretizações, a composição pode também ser considerada estável se o fluxo do ingrediente ativo após aplicação permanece acima de uma taxa aceitável em relação à vida útil em prateleira da composição. A taxa aceitável é específica para o ingrediente ativo de interesse e seria entendida por um versado na técnica. Em uma concretização, a composição permanece estável em um recipiente de armazenamento apropriado por um período de 3 (ou em outras concretizações, 6, 9, 12, 18 ou mesmo 24) meses. Referência ao recipiente de armazenamento estável significa um recipiente que pode reter a composição em sua totalidade, sem perda substancial do solvente volátil.

Referência a um "formador de película" inclui uma substância, tal como um polímero, que forma uma camada ou película sobre o substrato após aplicação da composição ao mesmo, sendo compatível com o veículo de distribuição e podendo manter o ingrediente ativo no lugar no local de aplicação. O formador de película obtém, por exemplo, uma consistência desejável para a composição e permite distribuição do ingrediente ativo com uma disposição de tempo após aplicação. Em uma concretização detalhada, o formador de película também referido como um espessante, compreende um hidrocolóide, um derivado de hidrocolóide ou suas combinações. Em uma concretização, o formador de película compreende amido, pectina, ágar, uma celulose, um derivado de celulose, uma carragenana, galactana, um alginato, agarose, goma xantana ou suas combinações. Outra concretização apresenta a celulose ou derivado de celulose compreendendo hidroxipropil celulose (HPC), hidroxietil celulose (HEC), metil celulose (MC), carboximetil celulose (CMC) ou suas combinações.

Em uma concretização específica, o formador de película apresenta um ponto de turvação (Cp) na composição de aproximadamente 3O0C a aproximadamente 100°C; especialmente de 40 a 70°C, mais especificamente de 45 a 55°C.

Em uma ou mais concretizações, o veículo de distribuição compreende adicionalmente um plastificante compreendendo propileno glicol, glicerol, éter dietileno glicol monoetila, dipropileno glicol, 2-metil-2,4- pentanodiol (MPD), acetato de propila, anisol ou suas combinações.

Em uma ou mais concretizações, o agente biologicamente ativo é um agente antibacteriano, um agente antimicótico, um agente antivirótico, um agente citostático, um agente diurético, um imuno modulador, um anestésico local, um agente antiinflamatório, um agente psoriático, um derivado, um promedicamento, um sal ou combinação dos mesmos.

Em uma concretização detalhada, o agente biologicamente ativo compreende terbinafina, naftifina, amorolfina, butenafina, derivados, promedicamentos, sais ou suas combinações. A terbinafina está presente em uma ou mais concretizações, em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a 10% em peso na composição, mais especificamente de 0,5 a 5% e mais especificamente de 2 a 4%.

Em um aspecto adicional, é obtida uma composição eficaz para o tratamento da onicomicose compreendendo terbinafina, acetona, ácido cítrico, glicerol e um formador de película. Em uma concretização detalhada, a composição compreende terbinafina em uma quantidade na faixa de 2-10% em peso, acetona em uma quantidade na faixa de 10-50% em peso, ácido cítrico em uma quantidade na faixa de 1-10% em peso, glicerol em uma quantidade na faixa de 1-10% em peso e o formador de película em uma quantidade na faixa de 2-8% em peso. Uma composição exemplar é um gel, que em uma concretização forma um laquê após aplicação. Um formador de película exemplar é hidroxietil celulose. Em uma concretização detalhada, a composição permanece estável em um recipiente de armazenamento apropriado por um período de 12 meses ou mais. Em outra concretização detalhada, a composição permanece estável em um recipiente de armazenamento apropriado por um período de cerca de 24 meses ou mais. É também obtida uma película supersaturada estável formada de uma composição de terbinafina, acetona, ácido cítrico, glicerol e um formador de película.

Em outra concretização detalhada, o agente biologicamente ativo compreende aciclovir, um derivado do mesmo, um promedicamento do mesmo, um sal do mesmo ou combinações do mesmo. O aciclovir está presente em uma ou mais concretizações, em uma quantidade de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10% em peso da composição, mais especificamente de 0,05 a 5% e mais especificamente de 0,1 a 0,5%.

Em uma concretização, o inibidor de cristalização não polimérico está presente em uma quantidade de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% em peso na composição. Em outra concretização, o componente volátil está presente em uma quantidade de aproximadamente 10 a aproximadamente 95% em peso na composição. Em uma concretização adicional, o formador de película está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5% em peso na composição. Ainda em outra concretização, o plastificante está presente em uma quantidade de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% em peso na composição.

Outras concretizações podem obter um veículo de distribuição compreendendo adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, um melhorador de penetração, um ceratolítico ou agente reparador, uma substância caotrópica, uma fragrância, um emoliente ou combinações dos mesmos.

Em um outro aspecto é obtido um kit. 0 kit compreende uma composição farmacêutica de fase simples compreendendo: um agente biologicamente ativo; um veículo de distribuição compreendendo um inibidor de cristalização não polimérico que é capaz de retardar a cristalização do agente biologicamente ativo e um formador de película; além de um solvente volátil; onde o agente biologicamente ativo está presente na composição em um estado subsaturado, e onde o agente biologicamente ativo se apresenta em um estado supersaturado no veículo de distribuição; além de um aplicador para aplicar a composição a uma área que precisa do agente biologicamente ativo.

Em outro aspecto é obtida uma composição farmaceuticamente aceitável, tal com um gel, loção, creme, ungüento, aerossol ou spray para bomba.

Um aspecto adicional da presente invenção inclui o uso das composições, onde o agente biologicamente ativo é terbinafina ou um derivado, promedicamento ou sal da mesma, para a fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de onicomicose. Um método para tratar a onicomicose também é obtido compreendendo administração de um agente antifungo supersaturado. Em uma concretização, o método compreende, adicionalmente, aplicação a uma área tópica que necessite de tal tratamento de uma composição de fase sólida compreendendo terbinafina, naftifina, amorolfina, butenafina, derivados, promedicamentos, sais ou suas combinações em uma quantidade terapeuticamente eficaz; um veículo de distribuição compreendendo um formador de película e um inibidor de cristalização não polimérico; e um solvente volátil; onde a terbinafina ou um derivado, um promedicamento ou um sal da mesma está presente na composição em um estado subsaturado; evaporação do solvente volátil; e obtenção de uma terbinafina, derivado, promedicamento ou sal da mesma em um estado supersaturado no veículo de distribuição quando da evaporação do solvente volátil.

Um aspecto adicional inclui o emprego das composições, onde o agente biologicamente ativo é aciclovir ou um derivado, promedicamento ou sal do mesmo, para fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de infecção por Varicella-zoster, infecção por HSV-I ou infecção por HSV-2. Um método para tratamento ou prevenção de infecção por Varicella-zoster, infecção por HSV-I ou infecção por HSV-2 também é obtido compreendendo administração de um agente supervirótico supersaturado. Em uma concretização, o método compreende, adicionalmente, aplicação a uma área tópica que necessite de tal tratamento de uma composição de fase sólida compreendendo aciclovir ou um derivado, um promedicamento ou um sal do mesmo, em uma quantidade terapeuticamente eficaz; um veículo de distribuição compreendendo um formador de película e um inibidor de cristalização não polimérico; e um solvente volátil; onde o aciclovir, ou derivado, promedicamento ou sal do mesmo, está presente na composição em um estado subsaturado; evaporação do solvente volátil; e obtenção do aciclovir, derivado, promedicamento ou sal do mesmo e do veículo de distribuição, tal que o aciclovir, derivado, promedicamento ou sal do mesmo esteja em um estado supersaturado no veículo de distribuição quando da evaporação do solvente volátil.

Em um aspecto adicional, é obtido um método para fabricação de uma composição tópica de fase simples. O método compreende obtenção de um agente biologicamente ativo; obtenção de um veículo de distribuição compreendendo um inibidor de cristalização não polimérico que é capaz de retardar a cristalização do agente biologicamente ativo no veículo de distribuição; obtenção de um solvente volátil; e mistura do agente biologicamente ativo, com o veículo de distribuição e o solvente volátil para formar a composição onde o agente biologicamente ativo está presente na composição em um estado subsaturado e o agente biologicamente ativo está presente no veículo de distribuição em um estado supersaturado.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Composições tópicas contendo agentes biologicamente ativos de acordo com as concretizações da presente invenção obtêm estabilidade inesperada e/ou taxa de distribuição alta. Sem pretensões de ligação a qualquer teoria, os aspectos da invenção revelada trabalham de acordo com o princípio de que a evaporação do componente volátil da composição resulta na atividade termodinâmica melhorada do agente biologicamente ativo no veículo de distribuição.

De acordo com uma concretização da presente invenção, o agente biologicamente ativo está presente na composição em um estado subsaturado, pelo que garantindo um produto fisicamente estável em relação a sua vida útil em prateleira por prevenção da precipitação do agente ativo na composição. Quando o componente volátil evapora, a atividade termodinâmica do agente biologicamente ativo no veículo de distribuição aumentará, especificamente, a um nível correspondendo a um estado supersaturado. Conseqüentemente, o fluxo do medicamento através de uma barreira, tal como, pele, unhas e/ou cascos aumenta em comparação com os sistemas subsaturados e saturados.

Quanto maior o grau de saturação de uma substância em uma mistura, mais se deseja que a substância deixe a mistura (isto é, a liberação de uma substância da mistura será superior se a substância for supersaturada em comparação a subsaturada). Um estado supersaturado contudo, é por definição, fisicamente instável e a precipitação ocorrerá, eventualmente, (isto é, a separação de fase da substância presente no estado supersaturado na forma de um liquido separado ou uma fase sólida). Quanto maior o grau de supersaturação de uma substância em uma mistura, maior a propensão de que a substância precipite.

0 Teste de Liberação In vitro (IVRT) pode ser empregado para avaliar o fluxo da composição pelas várias membranas usando uma variedade de meios. As membranas apropriadas incluem membranas naturais e sintéticas. As membranas naturais incluem, porém não estão limitadas aos cascos bovinos, peles das orelhas de porcos, cascos de porcos, cascos de eqüinos e semelhantes. As membranas sintéticas incluem, põem não estão limitadas às membranas silásticas, turfirina, Teflon, náilon, fluorporo e outras. Exemplos de meios também referidos como soluções receptoras incluem, porém não estão limitados à salmoura tamponada de fosfato e solução tampão de citrato.

O emprego do inibidor de cristalização nas composições permite um grau maior de supersaturação de um agente ativo, que, por sua vez, rende uma concentração local maior do agente nos tecidos de interesse.

As composições tópicas de acordo com uma ou mais concretizações da invenção são aplicadas às áreas que necessitem de tratamento, permitindo facilidade de evaporação desimpedida no ar circundante do componente volátil da composição. O termo "tópica" se refere à "dérmica, transdérmica, ungueal e transungueal".

Um formador de película presente em uma ou mais concretizações da invenção auxilia na retenção da composição tópica e pelo que, o agente biologicamente ativo, na área que necessite de tratamento. Conseqüentemente, foi verificado que a solubilidade do formador de película na composição impacta a liberação da grandeza do agente ativo após evaporação do solvente volátil. Foi verificado que a liberação do agente ativo ótimo é obtida com um polímero de espessamento tão fracamente solúvel na composição quanto possível, embora ainda provendo um produto de fase homogênea/simples. Os métodos para modificação da solubilidade polimérica na composição são elaborados abaixo.

O comportamento de um polímero em uma solução (que pode aqui ser representada pelas composições biologicamente ativas dos aspectos da invenção) depende em muito das propriedades do solvente. Em um bom solvente, o polímero é livre para se expandir e ocupa um volume grande. Em um solvente fraco, o polímero contrairá para ocupar um volume pequeno. Em um tipo intermediário do solvente, a solubilidade do polímero é moderada, isto é, nem boa e nem fraca.

Dependendo do tipo de polímero e dos seus grupos funcionais, a separação de fase da solução pode ser induzida tanto por uma diminuição quanto por um aumento na temperatura. Com base nesse conceito, uma temperatura crítica, Tc pode ser definida, onde acima dessa temperatura o polímero é solúvel no solvente. Contudo, a Tc para um dado polímero também depende do grau de polimerização e existe, portanto, um intervalo de temperatura grande no qual o monômero deve ser infinitamente solúvel, enquanto o polímero correspondente é apenas parcialmente solúvel.

A turvação é outro fenômeno termotrópico que pode limitar a solubilidade dos vários polímeros. Tipicamente, a solubilidade aumenta com o aumento da temperatura. A turvação é uma separação de fase, contudo, ocorrendo no aumento da temperatura além de uma temperatura crítica devido ao ponto de turvação (aqui indicado Cp). O mecanismo por trás dessa separação de fase pode ser atribuído ao fato de que a água se torna um solvente fraco para os grupos polares, em geral, conforme a temperatura aumenta.

Assim, o ponto àe turvação (Cp) é um parâmetro apropriado e prático para determinar se um polímero de aumento da viscosidade em uma composição representa um sistema onde o polímero é moderadamente solúvel na composição, enquanto ainda provendo um produto homogêneo.

A separação de fase em termos de temperatura crítica (Tc) ou o ponto de turvação (Cp), dependendo do tipo de polímero empregado é determinada apenas em uma composição específica. Isto é, a separação de fase em razão da dependência de concentração em potencial fora das faixas da composição específica não é expressiva. Existe separação de fase se T < Tc ou se T > Cp. Para qualquer polímero dado, tanto Tc ou Cp é observado.

A separação de fase pode ser definida por armazenamento por toda a noite das amostras em frascos de vidro vedados em temperaturas definidas (por exemplo, em intervalos de 5 °C) seguido por inspeção visual no dia seguinte. A separação de fase está concluída, se uma composição anteriormente límpida se tornar enevoada ou opaca durante toda a noite, um pré-estágio para separação de fase macroscópica. A referência à "separação de fase" inclui precipitação de qualquer ingrediente da composição, tal como o ingrediente ativo, o inibidor de cristalização, o formador de película ou suas combinações.

Assim, de acordo com determinadas concretizações da presente invenção, foi identificado como a observação inesperada de que uma solubilidade limitada do polímero em uma composição favorece a liberação do ingrediente biologicamente ativo do veículo de distribuição após evaporação da parte volátil, em comparação a uma composição na qual o polímero é livremente solúvel dentro de um intervalo de temperatura farmaceuticamente relevante.

Essa concretização da presente invenção descreve assim como limitar a solubilidade na composição do polímero de aumento da viscosidade, enquanto obtendo um produto que é macroscopicamente homogêneo em relação ao intervalo de temperatura relevante da perspectiva de vida útil na prateleira [vide, por exemplo, Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions EMEA/CPMP/QWP/609/96/revl], pelo que, facilitando a liberação do agente ativo biológico do veículo de distribuição após aplicação.

Vários meios para modificar a solubilidade do polímero nos meios circundantes compreendem, porém não estão limitados à alteração do comprimento da cadeia polimérica, comutação para um polímero correlato, alteração do tipo de tampão e concentração do tampão, adição de eletrólitos, uso de não solventes, substâncias caotrópicas (rompimento da estrutura da água; Wood J.M., Osmosensing by Bactéria: Signals and Membrane-Based Sensors, Microbiol. Mol. Biol. Rev., Março de 1999, ρ. 230-262, Volume 63, Número 1), substâncias cosmotrópicas (obtenção da estrutura da água; Wood J.M., supra), alteração no pH, etc.

Inibidores de cristalização empregados no veículo de distribuição das composições tópicas da invenção são selecionados de modo a retardar a cristalização do agente biologicamente ativo supersaturado no veículo de distribuição. Tal retardo pode estender-se pelo menos por uma estrutura de tempo (time frame) terapeuticamente relevante, tal como, por 0-24 horas e mais especificamente 0-12 horas, após administração tópica da composição biologicamente ativa. Os inibidores de cristalização não são poliméricos, porém podem ser tanto monoméricos quanto oligoméricos. Conforme empregado aqui, "polimérico" se refere às moléculas compreendendo mais de 10 unidades monoméricas, considerando-se que "oligomérico" se refere às moléculas compreendendo 2 a 10 unidades monoméricas.

Um procedimento padrão para teste in vitro quanto à estabilidade na presença de inibidores de cristalização inclui fusão da película polimérica (por exemplo, polietileno) no fundo de uma placa de Petri, aplicação de um gel de teste ou composição contendo um candidato inibidor de cristalização igualmente sobre a película no fundo da placa de Petri (-160 mg/cm2), colocação da placa de Petri contendo o gel de teste em uma cabine a 32°C ou forno por toda a noite (-18 ± 1 hora) ; e exame do gel de teste no microscópio para determinar visualmente a presença de cristais. São empregadas ampliações de 10 a 100 vezes. Se não existirem cristais, então o candidato inibidor da cristalização se qualifica como um inibidor de cristalização.

Tal inibidor de cristalização pode compreender um ácido orgânico, por exemplo, um ácido hidroxicarboxilico, especificamente um ácido α-hidróxi (por exemplo, ácido cítricô, ácido málico ou ácido láctico), sozinho ou em combinação com um plastificante apropriado (doravante definido como uma substância que diminui significativamente a temperatura de transição vitrea de um material ao qual é adicionada, assim tornando o mesmo mais macio e dobrável) , por exemplo, um di ou triálcool de peso molecular baixo (por exemplo, dipropileno glicol ou glicerol).

Alternativamente, tal inibidor de cristalização pode ser um éster oligomérico das substâncias mencionadas anteriormente e misturas dos mesmos, onde as substâncias previamente mencionadas podem também estar presentes na forma monomérica em quantidades < 20% (peso/peso). Uma concretização adicional provê um poliol, por exemplo, maltitol, como o inibidor de cristalização.

Outro inibidor de cristalização pode ser selecionado do grupo dos mono ou oligossacarideos ou misturas dos mesmos.

Um inibidor de cristalização apropriado pode compreender ácido cítrico ou ésteres e/ou oligoésteres dos mesmos, como uma substância de formação vítrea, na faixa de 10-95% em peso de um plastificante compreendendo propileno glicol ou glicerol na faixa de 5-90% em peso, onde as porcentagens em peso se baseiam no peso combinado da substância de formação vitrea e do plastificante. Em outra concretização, um inibidor de cristalização apropriado pode compreender ésteres e/ou poliésteres de ácido cítrico e os plastificantes obtidos por reação(ões) química(s) conforme descrito nos (WO 99/58109, US 6.537.576). Merece ser mencionado que a regulação do peso molecular e distribuição do mesmo das moléculas que constituem o inibidor de cristalização assim formado permite o controle da solubilidade do agente biologicamente ativo na matriz. Em uma concretização, o inibidor de cristalização é um oligômero de ácido cítrico e propileno glicol onde os ésteres oligoméricos têm uma contagem monomérica de 2 a 8 e um grau de esterificação de aproximadamente 30 a 100%. Os monômeros monofuncionais podem ser introduzidos à(s) reação (es) química (s) como um meio de controle do ponto final da(s) reação(ões). Como um exemplo não limitante, o inibidor de cristalização pode conter uma quantidade menor de substância(s) de partida e ainda estar dentro do escopo da presente invenção. Uma substância de partida é, por exemplo, um monômero, por exemplo, ácido cítrico ou propileno glicol. De modo geral, isso significa que a(s) reação(ões) de formação do éster ou poliéster é(são) realizadas na ausência do agente biologicamente ativo.

Os formadores de película, também referidos como polímeros de espessamento ou de aumento de viscosidade, empregados nos veículos de distribuição obtêm, por exemplo, uma consistência desejável para a composição e permitem liberação da substância biologicamente ativa por um período de tempo prolongado. Eles são hidrocolóides típica e farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, polissacarídeos).

Um exemplo de um formador de película apropriado é um hidrocolóide natural tal como, amido, celulose, pectina, ágar, carragenanas, galactana, alginatos ou agarose. Outro exemplo de um polímero de aumento de viscosidade apropriado é um hidrocolóide quimicamente modificado, tal como um derivado de celulose aniônico ou um não iônico. Um derivado de celulose aniônico apropriado é uma carbóxi metil celulose (CMC). Os derivados de celulose não iônicos apropriados incluem derivados de hidroxialquil celulose, tais como aqueles descritos no WOOO/24966 que se refere aos polímeros solúveis em água ou intumescíveis em água modificados hidrofobicamente. Exemplos específicos de tais derivados são: i) metil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose e etil hidroxietil celulose; e ii) metil celulose hidrofobamente modificada e hidroxipropil celulose hidrofobamente modificada.

O solvente volátil é selecionado de acordo com os princípios bem conhecidos dos versados na técnica de modo a obter uma taxa farmaceuticamente aceitável de evaporação e obter um ambiente que mantém o inibidor de cristalização funcionalmente estável em relação à vida útil da composição em prateleira. De modo semelhante, de acordo com os princípios bem conhecidos de um versado na técnica, a solubilidade do agente biologicamente ativo na composição precisa ser suficientemente alta para permitir um alto grau de saturação da substância ativa no veículo de distribuição após aplicação.

Conseqüentemente, os solventes apropriados compreendem ácido acético, acetona, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butila, éter t-butilmetila, etanol, acetato de etila, éster etílico, formato etílico, ácido fórmico, heptano, acetato de butila, acetato de isopropila, acetato de metila, metiletil cetona, metilisobutil cetona, 2-metil- 1-propanol, pentano, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propila, água, éter n-butílico, isopropanol ou suas combinações.

0 solvente pode ser usado individualmente ou em misturas. Outros tipos de solventes podem ser incluídos em porções menores, a fim de modificar as propriedades de solubilidade da mistura de solvente.

O agente biologicamente ativo pode ser, de acordo com as concretizações da presente invenção, qualquer agente farmaceuticamente ativo destinado à administração tópica a um mamífero o mamífero sendo um ser humano ou animal. A escolha do agente ativo geralmente não é limitada. Os agentes biologicamente ativos são exemplificados por agentes destinados à administração dérmica, ungueal, sublingual, gengival, bucal, transdérmica, transungueal, nasal, vaginal e retal, pelo que, o efeito biológico resultante pode ser local e/ou sistêmico. Agentes farmaceuticamente ativos apropriados para liberação da composição biologicamente ativa da invenção são exemplificados, porém não limitados aos agentes antibacterianos (por exemplo, metronidazol, clindamicina) , agentes antimicóticos (por exemplo, clotrimazol, econazol, terbinafina, fluconazol, amorolfina, itraconazol, cetoconazol), agentes antiviróticos (por exemplo, aciclovir, penciclovir, cidofovir, brivudina), agentes citostáticos (por exemplo, metotrexato, 5-fluoruracila), agentes diuréticos (por exemplo, espironolactona), imuno moduladores (por exemplo, ciclosporina, ácido micofenólico, mofetil micofenolato, tacrolimos, pimecrolimos) , anestésicos locais (por exemplo, lidocaína, bupivacaína) , agentes antiinflamatórios (por exemplo, piroxicam, diclofenac, tacrolimos, pimecrolimos), agentes psoriáticos (por exemplo, tazaroteno, ditranol) ou derivados, promedicamentos ou sais dos mesmos. São especificamente apropriados os imuno moduladores e agentes antiinflamatórios.

Conseqüentemente, as concretizações da invenção também se referem às composições de fase simples, biologicamente ativas, tópicas, conforme descritas aqui para uso como medicamentos.

Uma concretização da invenção é aquela onde o agente biologicamente ativo é terbinafina ou um derivado, promedicamento ou sal da mesma, especificamente em uma concentração de cerca de 0,1 a 10%, mais especificamente de 0,5 a 5% e, mais especificamente de 1 a 3% em peso da composição total. Assim, a invenção também se refere ao emprego da composição de fase simples, biologicamente ativa, tópica, conforme definida aqui, onde o agente biologicamente ativo é terbinafina ou um derivado, promedicamento ou sal do mesmo, para fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de onicomicose. Nessa concretização da invenção é preferida a inclusão de reparadores e/ou agentes ceratolíticos, conforme discutido adicionalmente, a seguir, na composição. Alternativamente, a invenção também se refere a um método para tratar ou prevenir onicomicose, compreendendo administração a um paciente que precise de tal tratamento, de uma composição de fase simples, biologicamente ativa, tópica, conforme definido aqui, onde o agente biologicamente ativo é terbinafina, ou um derivado, promedicamento ou sal do mesmo em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Outra concretização da invenção é quando o agente biologicamente ativo é aciclovir ou um derivado, promedicamento ou sal do mesmo, especificamente em uma concentração de 0,01 a 10%, mais especificamente de 0,05 to 5% e mais especificamente de 0,1 a 0,5%, em peso da composição total. Assim, conforme definido aqui, as concretizações da invenção também se referem ao emprego da composição de fase simples, biologicamente ativa, tópica, onde o agente biologicamente ativo é aciclovir ou um derivado, promedicamento ou sal do mesmo, para fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de infecção por Varicella-zoster, infecção por HSV-I ou infecção por HSV-2. Alternativamente, a invenção também se refere a um método para tratamento ou prevenção de infecção por Varicella-zoster, infecção por HSV-I ou infecção por HSV-2, que compreende administração a um paciente que necessite de tal tratamento, de uma composição de fase simples, biologicamente ativa, tópica, conforme definido aqui, onde o agente biologicamente ativo é aciclovir ou um derivado, promedicamento ou sal do mesmo, em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Em uma concretização da invenção, a composição compreende, adicionalmente, um melhorador de penetração. O objetivo é alterar reversivelmente as propriedades das barreiras biológicas, tais como, pele ou mucosa, de modo a facilitar a distribuição do medicamento. O melhorador de penetração pode ser escolhido de ésteres de alquila simples, fosfolipídeos, terpenos, agentes tensoativos não iônicos, azacicloeptanonas (por exemplo, azona e seus derivados), agentes tensoativos de oleila, etc. Exemplos de melhoradores de penetração apropriados são fornecidos em "Pharmaceutical skin penetration enhancement", Walters K.A. and Hadgraft J., eds., Mareei Dekker NY, 1993 e "Percutaneous penetration enhancers", 2a edição, Smith E. W. and Maibach H.I., eds., CRC Press, 2 005.

A melhora adicional da penetração através das unhas, além do efeito de uma atividade termodinâmica melhorada da substância biologicamente ativa, pode ser gerada por inclusão de agentes ceratolíticos, assim denominados reparadores, na composição conforme exemplificado por uréia, acetilcisteína e tioácidos.

A inclusão de uma substância caotrópica pode melhorar adicionalmente a penetração através de alterações nas interações hidrófobas (interrupção das estruturas de ligação de hidrogênio normais em água e rompimento dos complexos hidrófobos ligados ao hidrogênio). A substância caotrópica pode ser exemplificada por uréia, alantoína ou guanidina.

Excipientes adicionais podem ser adicionados à composição, de modo a tornar a mesma farmaceuticamente aceitável, tais como, tampões alternativos para ajuste do pH, preservantes (por exemplo, benzoato de sódio), etc.

Os aspectos da presente invenção se referem, adicionalmente e conforme descrito aqui, a uma composição farmaceuticamente aceitável, tal como, gel, loção, creme ou ungüento, compreendendo uma composição de fase simples biologicamente ativa, tópica. Para alguns agentes biologicamente ativos, é preferido preparar-se uma composição pouco antes da administração da mesma. Na realidade, as composições são úteis para tais preparações, além de serem apropriadas para composições destinadas ao armazenamento de longo prazo e aplicação.

EXEMPLOS

Os exemplos não limitantes que se seguem ilustrarão, adicionalmente, a presente invenção. Nos exemplos, o termo "temperatura ambiente" se refere a uma temperatura na faixa de 15-30°C, tipicamente na faixa de 18 -28 °C.

Exemplo 1

Uma terbinafina gel a 3% da composição na Tabela la foi preparada em um béquer à temperatura ambiente de acordo com as etapas que se seguem: 1) ácido cítrico e hidróxido de sódio foram dissolvidos em água, ii) glicerol, acetona e terbinafina foram adicionados, iii) hidroxietil celulose foi adicionada sob agitação vigorosa e iv) após obtenção de um gel homogêneo, a composição equilibrou por 24 horas, pelo que, permitindo, por exemplo, que a hidroxietil celulose intumescesse e quaisquer bolhas de ar fossem dissipadas.

Tabela 1a

<table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table>

A permeação in vitro dessas três composições de terbinafina foi realizada através das membranas de cascos bovinos usando células de difusão Franz e uma solução receptora de solução tampão desgaseifiçada. Para cada membrana de teste, a composição de teste foi aplicada com uma escova. A permeação in vitro de terbinafina através dos cascos bovinos por intermédio da terbinafina gel a 3% foi comparada aquela de Lamisil Dermgel a 1% (Novartis, Lote F00049A) e Lamisil Creme 1% (Novartis, Lote WC114) . Os valores médios da quantidade cumulativa que penetrou após 6 horas e desvios padrão das amostras em triplicata são mostrados na Tabela Ib. A quantidade de terbinafina que penetrou (pg/cm2) foi calculada por multiplicação da concentração de terbinafina na solução receptora com o valor da célula e divisão pela área da membrana. 0 fluxo foi calculado por divisão da quantidade de terbinafina que penetrou com o tempo do experimento.

Uma vez que a viscosidade do veículo de distribuição era muito alta para permitir que os níveis de solubilidade e saturação fossem determinados, os dados de penetração da Tabela Ib foram usados para inferir os níveis de saturação. É bem sabido que a penetração inicial de um medicamento através de uma membrana inerte depende apenas do nível de saturação do medicamento e não de sua concentração. Assim, os dados de penetração obtidos das soluções saturadas padrão do medicamento (por exemplo, Lamisil Dermgel 1% e Lamisil Creme 1% da Tabela lb) foram comparados aos dados derivados das composições exemplares de acordo com a presente invenção (por exemplo, terbinafina gel a 3% da Tabela lb) para determinar os níveis de saturação relativos. Uma vez que a quantidade cumulativa obtida pela terbinafina gel a 3% fosse maior que a obtida pelo Lamisil Dermgel 1% e Lamisil Creme 1%, a terbinafina gel a 3% era mais saturada, por exemplo, supersaturada, em relação aos exemplos de Lamisil saturado.

Tabela Ib

<table>table see original document page 29</column></row><table>Exemplo 2

Estudo Clínico

Os resultados do emprego da terbinafina gel a 3% no tratamento da onicomicose da unha do dedo do pé foram obtidos de um estudo de marcador aberto. Nesse estudo, os pacientes com onicomicose foram tratados com terbinafina gel a 3% ou veículo apenas por 42 dias. No 42° dia, os resultados do estudo mostraram que 39,3% dos indivíduos em tratamento que eram positivos para KOH na linha de base haviam sido convertidos para negativos no 42° dia. Os 42,8% dos indivíduos em tratamento que se mostraram positivos para PAS na linha de base se apresentaram como negativos no término. Os 95,2% que possuíam cultura positiva para dermatófitos na linha de base se apresentaram como negativos no término. A concentração média de terbinafina nas bases das unhas (n = 4-5 por ponto de tempo) foi de 2.898 ng/mg no dia 14; 2.640 ng/mg no dia 28; e 795 ng/mg no dia 42. Após aplicação tópica do esmalte para unhas de terbinafina a 3%, a terbinafina penetra na unha em quantidades suficientes de modo a demonstrar eficácia no tratamento da onicomicose.

Exemplo 3

Os aciclovir em gel a 0,1% das composições AeB, respectivamente, na Tabela 3a foram preparados em um béquer a temperatura ambiente de acordo com a seguintes etapas: i) aciclovir, inibidor de cristalização (ésteres oligoméricos de citrato) e benzoato de sódio foram dissolvidos em água, ii) o pH foi ajustado com hidróxido de sódio, iii) a mistura foi aquecida a 45°C, iv) hidroxipropil celulose foi adicionada, v) a composição foi deixada resfriar para temperatura ambiente enquanto agitando, vi) a agitação foi terminada após 2 horas.

Tabela 3a

<table>table see original document page 30</column></row><table>

A permeação in vitro do aciclovir pela espessura plena da pele de orelha de porco excisada dos aciclovir em gel Ae B a 0,1% foi comparada aquela do creme Zovirax a 5% (Glaxo Wellcome, Lote 0021208). Os valores médios de 6-8 amostras após 6,5 e 12,5 horas, respectivamente, são mostrados na Tabela 3b.

Os dados de penetração da Tabela 3b foram empregados para inferir a saturação. Os dados da solução saturada padrão de medicamento (por exemplo, creme Zovirax a 5% da Tabela 3b) foram comparados aos dados derivados das composições exemplares de acordo com a presente invenção (por exemplo, os aciclovir gel a 0,1% (A) e (B) da Tabela 3b) para determinar os níveis de saturação relativa. Em razão das quantidades cumulativas obtidas com os aciclovir em gel a 0,1% (A) e (B) terem sido maiores que as obtidas com o creme Zovirax a 5%, os aciclovir gel a 0,1% (A) e (B) eram mais saturados, por exemplo, supersaturados, em relação ao exemplo de Zovirax saturado.

Tabela 3b

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Exemplo 4

Uma série de composições contendo um dos três agentes de epessamento, um agente biologicamente ativo (aciclovir), uma mistura de. solvente e um inibidor de cristalização foram obtidas e equilibradas por toda a noite a 32°C. As composições são listadas na Tabela 4a.

Tabela 4a <table>table see original document page 32</column></row><table>

HPC = Hidroxipropil celulose (Klucel® MF Pharm)

HEC = Hidróxi etil celulose (Natrosol® 250M Pharm)

MC = Metil celulose (Methocel™ ElOM CR Premium)

A permeação in vitro das composições de aciclovir foi realizada através das membranas da pele interna da orelha de porcos, empregando células de difusão Bronaugh e uma solução receptora de salmoura tamponada de fosfato desgaseifiçada (PBS). As composições foram testadas quanto à taxa de liberação nas células do tipo Bronaugh. 0 ponto de turvação foi também determinado e esses resultados são mostrados na Tabela 4b.

Tabela 4b

<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table>

As composições AeB, ambas possuindo pontos de turvação abaixo de 45°C, obtiveram fluxo superior do agente ativo. Conforme a Cp diminui, portanto, o fluxo melhora, porém se a Cp estiver muito baixa, pode-se esperar a separação de fase.

Exemplo 5

Foram obtidas várias composições contendo hidróxi propil celulose (HPC, Klucel® MF Pharm) como um agente espessante, um agente biologicamente ativo (aciclovir), uma mistura solvente de concentrações diferentes de etanol e um inibidor de cristalização. As composições são listadas na Tabela 5a.

Tabela 5a

<table>table see original document page 33</column></row><table> A permeação in vitro das composições de aciclovir foi realizada através das membranas da pele interna da orelha de porcos, empregando células de difusão Bronaugh e uma solução receptora de salmoura tamponada de fosfato desgaseifiçada (PBS). As composições foram testadas quanto à taxa de liberação nas células do tipo Bronaugh. A penetração do medicamento através da pele da orelha dos porcos foi determinada, com relação ao teor de etanol inicial na mistura de solvente. O ponto de turvação foi também determinado e os resultados são mostrados na Tabela 5b. O ponto de turvação do formador de película HPC era uma função da concentração de etanol.

Tabela 5b

<table>table see original document page 34</column></row><table>

As composições AeB possuindo pontos de turvação entre 35-450C obtiveram fluxo superior do agente ativo.

Exemplo 6

Foram obtidas duas composições contendo goma xantana (X, Xantural 180) como agente de espessamento, um agente biologicamente ativo (aciclovir), uma mistura de solvente apresentando concentrações diferentes de etanol e um inibidor de cristalização. As composições são listadas na Tabela 6a.

Tabela 6a

<table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table>

A permeação in vitro das composições de aciclovir foi realizada através das membranas da pele interna da orelha de porcos empregando células de difusão Bronaugh e uma solução receptora de salmoura tamponada de fosfato desgaseifiçada (PBS). As composições foram testadas quanto à taxa de liberação nas células do tipo Bronaugh. A penetração do medicamento através da pele da orelha dos porcos foi determinada com relação ao teor inicial da mistura de solvente e os resultados são mostrados na Tabela 6b.

Tabela 6b

<table>table see original document page 35</column></row><table>

A composição A continha uma quantidade maior de etanol em comparação à composição B e obteve fluxo superior do agente ativo. A composição A, contudo, era também propensa à separação de fase. Portanto, o desempenho do fluxo de uma composição precisa ser equilibrado com a tendência da composição de separação de fase.

Exemplo 7

Quatro aciclovir gel (Tabela 7a) foram administrados topicamente a seis porcos domésticos vivos (6, 2 e meia hora antes do sacrifício dos porcos). Todas composições foram aplicadas aleatoriamente nas costas de cada porco em três tempos de aplicação. Após o sacrifício, cada sítio de pele foi lavado individualmente, dividido com fita, excisado, congelado e fatiado (10 fatias com espessura de 50 pm). Todas as frações foram analisadas cintilograficamente.

Tabela 7a

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Um critério de sucesso foi uma concentração mínima de aciclovir na derme de pelo menos 0,3 pg/cm3 por meia a 6 horas. O critério foi estabelecido com base nos valores de IC50 in vitro da literatura [O'Brien e outros, "Aciclovir. An updated review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy." Drugs 37 (1989) 233-309; Wagstaff e outros, "Aciclovir; A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetics properties and therapeutic efficacy." Drugs 47 (1994) 153- 205]. Para comparação, a administração intravenosa de 7,5- 10 mg três vezes diariamente produziram concentrações de soro de 5-10 pg/cm3, enquanto 800 mg oralmente cinco vezes diariamente produziram apenas 1,5 pg/cm3 de aciclovir no soro [Heme e outros, "Antiviral therapy of acute herpes zoster in older patients. Drugs and Aging Feb. 8:2 (1996) 97-112].

Todas as composições proveram concentrações na pele, na pele dorsal dos porcos (0-500 μπι) bem acima daquelas que foram reportadas no soro para tratamento oral em dose alta (Tabela 7b) . A partir das concentrações de equilíbrio de peso, foi visto também que a dose de aplicação pode ser diminuída de 10 para 2-5 mg/cm2.

Tabela 7b

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Exemplo 8

As tabelas que se seguem ilustram a versatilidade das concretizações da presente invenção, bem como os aditivos que podem ser incluídos para otimizar a temperatura de separação de fase (isto é, ponto de turvação (Cp) ou temperatura crítica (Tc) dependendo do tipo de polímero) com relação à liberação da dose.

Tabela 8a

<table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table>

Tabela 8b

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Exemplo 9

Exemplos Comparativos

O aumento da quantidade do inibidor de cristalização em uma composição pode resultar na precipitação de ambos o plastificante e o ingrediente ativo. As amostras A e B da Tabela 9a foram observadas 15 horas após preparação a 32°C. A amostra A mostrou cristais de ambos ácido cítrico e aciclovir. A amostra B com uma quantidade semelhante de aciclovir, não mostrou qualquer de tais cristais.

Tabela 9a

<table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table>

Na presença do inibidor de cristalização, a quantidade de ingrediente ativo afeta a formação dos cristais após evaporação do solvente volátil. As amostras das Tabelas 9b, 9c e 9d foram observadas em 1, 4 e 26 horas respectivamente a 32°C.

As amostras A e B da Tabela 9b não mostraram cristais na película após evaporação. A amostra C mostrou cristais após mais de 7 horas. A amostra D mostrou cristais após 1 hora.

Tabela 9b

<table>table see original document page 39</column></row><table>

A amostra A da Tabela 9c não apresentou cristais na película após evaporação. A amostra B apresentou cristais após mais de 7 horas. A amostra C mostrou cristais após 1 hora.

Tabela 9c

<table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table>

As amostras A e B da Tabela 9d não apresentaram cristais na película após evaporação. A amostra C mostrou cristais após 1 hora.

Tabela 9d

<table>table see original document page 40</column></row><table>

Exemplo 10

Exemplo Comparativo

O aciclovir gel com concentrações diferentes de medicamento foi preparado com base na idéia de que os géis mais concentrados precipitariam e forneceriam sistemas saturados no aciclovir. 0 fluxo de saturação então estaria relacionado ao fluxo individual dos géis com concentrações de aciclovir mais baixas. 0 gel a 0,1% observado apresentou um fluxo cerca de 1,6 vezes superior ao dos géis a 0,5 e 0,7%, indicando que 0,6% (peso/peso) do aciclovir nesse veículo fornece uma formulação saturada após evaporação.

Tabela 10a

<table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table>

Exemplo 11

As tabelas que se seguem ilustram a versatilidade das concretizações da presente invenção. Os hidrocolóides referidos nas concretizações da presente invenção são representados por polímeros específicos de cada grupo: um hidrocolóide natural (goma xantana); derivados de celulose não iônicos (hidroxipropil celulose, HPC; hidroxietil celulose, HEC; etil celulose, EC); e um derivado de celulose aniônico (carbóxi metil celulose, CMC). Cada um desses polímeros específicos pode também ocorrer em várias modificações, possuindo propriedades ligeiramente diferentes. As propriedades de solubilidade do agente biologicamente ativo determinam qual tipo de composição deve ser empregada, como é conhecido por um versado na técnica.

Tabela 11a

<table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table>

* Citrato de dietila (Citrofol® Dec; uma mistura de ácido citrico/citrato de dietila/citrato de trietila/etanol a 5/25/45/25) .

Tabela IIb

<table>table see original document page 42</column></row><table>

Tabela IIc <table>table see original document page 42</column></row><table>

* Transcutol® = éter dietileno glicol monoetílico ** MPD = 2-metil-2,4-pentanodiol.

Exemplo 12 Terbinafinas em gel a 3% preparadas como no Exemplo 1 e possuindo a composição de acordo com a Tabela Ia foram comparadas para fins de estabilidade. A permeação in vitro dessas composições de terbinafina foi realizada através das membranas de cascos de bovinos conforme descrito no Exemplo 1, contudo, para cada membrana de teste, uma quantidade de 200 mg/cm2 de uma composição de teste foi aplicada. A tabela 12 mostra os dados de fluxo após 6 horas para duas amostras 24 meses após a preparação e uma amostra em tempo inferior a uma semana após a preparação. Não houve diferença significativa na capacidade de preparação e fluxo para terbinafinas em gel a 3%, com armazenamento por 24 meses em comparação à composição preparada recentemente de menos de uma semana.

Tabela 12

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A referência através de todo esse relatório descritivo a "uma concretização", "determinadas concretizações", "uma ou mais concretizações" ou "uma concretização" significa que um aspecto especifico, estrutura, material ou característica descrita em conexão com a concretização está incluída em pelo menos uma concretização da invenção. Assim, as frases, tais como, "em uma ou mais concretizações", "em determinadas concretizações", "em uma concretização" ou "na concretização" que se apresentam em vários locais através de todo esse relatório descritivo não se referem necessariamente à mesma concretização da invenção. Adicionalmente, aspectos específicos, estruturas, materiais ou características podem ser combinados de qualquer modo apropriado em uma ou mais concretizações.

Embora as concretizações da presente invenção aqui tenham sido descritas com referência às concretizações preferidas, deve ser entendido que essas concretizações são meramente ilustrativas dos princípios e aplicações da presente invenção. Ficará claro aos versados na técnica que inúmeras modificações e variações podem ser feitas ao método e dispositivo da presente invenção, sem com isso fugir do espírito e escopo da mesma. Assim, pretende-se que a invenção inclua as modificações e variações que se encontram dentro do escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims (32)

1. Composição farmacêutica de fase simples para aplicação tópica, caracterizada pelo fato de que compreende: um agente biologicamente ativo; um veículo de distribuição compreendendo um inibidor de cristalização não polimérico que é capaz de retardar a cristalização do agente biologicamente ativo no veículo de distribuição e um formador de película; e um solvente volátil; onde o agente biologicamente ativo está presente na composição em um estado subsaturado e; onde o agente biologicamente ativo está em um estado supersaturado no veículo de distribuição, quando da evaporação do solvente volátil.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solvente volátil apresenta uma pressão de vapor de 5 kPa ou maior a 20°C.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de cristalização não polimérico compreende um ácido hidroxicarboxílico.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o ácido hidroxicarboxílico compreende ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico ou combinações dos mesmos.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de cristalização não polimérico retarda a cristalização do agente biologicamente ativo no veículo de distribuição, até aproximadamente 24 horas após a administração da composição.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solvente volátil compreende ácido acético, acetona, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butila, éter t-butilmetílico, etanol, acetato de etila, éter etílico, formato de etila, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de mtila, metiletil cetona, metilisobutil cetona, -2-metil-1-propanol, pentano, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propila, água, éter n-butílico, isopropanol ou combinações dos mesmos.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o formador de película compreende um hidrocolóide, um derivado de hidrocolóide ou combinações dos mesmos.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o formador de película compreende amido, pectina, ágar, uma celulose, um derivado de celulose, uma carragenana, galactana, um alginato, agarose, goma xantana ou combinações dos mesmos.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o derivado de celulose compreende hidroxipropil celulose, hidróxi etil celulose, metil celulose, carbóxi metil celulose ou combinações dos mesmos.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o formador de película possui um ponto de turvação (Cp) na composição de aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o formador de película possui um ponto de turvação (Cp) na composição de aproximadamente 4O0C a aproximadamente 70°C.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o formador de película possui um ponto de turvação (Cp) na composição de aproximadamente 45°C a aproximadamente 55°C.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um plastificante.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o plastificante compreende propileno glicol, glicerol, éter dietileno glicol monoetílico, dipropileno glicol, 2-metil-2,4-pentanodiol (MPD), acetato de propila, anisol ou combinações dos mesmos.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente biologicamente ativo é um agente antibacteriano, um agente antimicótico, um agente antivirótico, um agente citostático, um agente diurético, um imuno modulador, um anestésico local, um agente antiinflamatório, um agente psoriático, um derivado, um sal ou combinações dos mesmos.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente biologicamente ativo compreende terbinafina, naftifina, amorolfina, butenafina, derivados, sais ou combinações das mesmas.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente biologicamente ativo compreende terbinafina, um derivado ou sal ou combinações dos mesmos e está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% em peso na composição.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o agente biologicamente ativo compreende terbinafina, o inibidor de cristalização não polimérico compreende ácido cítricô, o solvente volátil compreende acetona, o formador de película compreende hidroxietil celulose e o plastificante compreende glicerol.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente biologicamente ativo compreende aciclovir, um derivado, sal ou combinações dos mesmos.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o aciclovir, o derivado, o promedicamento, o sal ou combinações do mesmo estão presentes em uma quantidade de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10% em peso na composição.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de cristalização não polimérico está presente em uma quantidade de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% em peso na composição.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solvente volátil está presente em uma quantidade de aproximadamente 10 a aproximadamente 95% em peso na composição.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o formador de película está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5% em peso na composição.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o plastif icante está presente em uma quantidade de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% em peso na composição.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veículo de distribuição compreende, adicionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável, um melhorador de penetração, um agente ceratolítico ou reparador, uma substância caotrópica, uma fragrância, um emoliente ou combinações dos mesmos.

26. Composição de fase simples para tratamento da onicomicose, caracterizada pelo fato de que compreende terbinafina, acetona, ácido cítrico, glicerol e um formador de película.

27. Composição, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que compreende terbinafina em uma quantidade na faixa de 2-10% em peso, acetona em uma quantidade na faixa de 10-50% em peso, ácido cítrico em uma quantidade na faixa de 1-10% em peso, glicerol em uma quantidade na faixa de 1-10% em peso e o formador de película em uma quantidade na faixa de 2-8% em peso.

28. Composição, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que a terbinafina está presente na composição em um estado subsaturado e onde a terbinafina está em um estado supersaturado no veículo de distribuição quando da evaporação da acetona.

29. Composição, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que a composição é um gel.

30. Formulação farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que é um gel, loção, creme, ungüento, aerossol ou spray para bomba compreendendo a composição de acordo com a reivindicação 1.

31. Uso da composição da reivindicação 1, onde o agente biologicamente ativo é terbinafina, naftifina, amorolfina, butenafina, derivados, promedicamentos, sais ou combinações das mesmas, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da onicomicose.

32. Uso da composição da reivindicação 1, onde o agente biologicamente ativo é aciclovir ou um derivado, promedicamento ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de infecção por Varicella zoster, infecção por HSV-1 ou infecção por HSV-2.