JPH05306223A - 抗真菌性外用組成物 - Google Patents
抗真菌性外用組成物Info
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- JPH05306223A JPH05306223A JP19658192A JP19658192A JPH05306223A JP H05306223 A JPH05306223 A JP H05306223A JP 19658192 A JP19658192 A JP 19658192A JP 19658192 A JP19658192 A JP 19658192A JP H05306223 A JPH05306223 A JP H05306223A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 この抗真菌性外用組成物は、抗真菌性薬物
０.２〜５重量／体積％、常温において液状を呈する高
級脂肪酸エステル２〜３０重量／体積％および低級アル
コール類少なくとも４５重量／体積％を必須成分として
含有する。。 【効果】 本発明の抗真菌性組成物は吸収性が高く薬物
を角質層の深部にまで到達させることができ、かつ安全
性、使用性に優れる。白癬、癜風、カンジダ症などの真
菌性皮膚疾患に優れた治療効果を示す。
０.２〜５重量／体積％、常温において液状を呈する高
級脂肪酸エステル２〜３０重量／体積％および低級アル
コール類少なくとも４５重量／体積％を必須成分として
含有する。。 【効果】 本発明の抗真菌性組成物は吸収性が高く薬物
を角質層の深部にまで到達させることができ、かつ安全
性、使用性に優れる。白癬、癜風、カンジダ症などの真
菌性皮膚疾患に優れた治療効果を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は有効成分としてイミダゾ
ール系薬物を含有する抗真菌性外用組成物に関する。本
発明の組成物は吸収性、浸透性に優れ薬物が皮膚角質の
深部にまで到達し、治療効果が高い。
ール系薬物を含有する抗真菌性外用組成物に関する。本
発明の組成物は吸収性、浸透性に優れ薬物が皮膚角質の
深部にまで到達し、治療効果が高い。
【０００２】
【従来の技術および課題】真菌性皮膚疾患の主なるもの
は、白癬、癜風、カンジダ症である。時と所をかまわず
襲ってくる真菌性皮膚疾患によるそう痒感は極めて耐え
難く、周囲からも嫌われがちである。しかしながら、通
常致命的な疾患ではないため罹患者の多くが安易に「効
く薬はない」と諦めており、効果的な治療薬の出現をみ
るには至っていない。
は、白癬、癜風、カンジダ症である。時と所をかまわず
襲ってくる真菌性皮膚疾患によるそう痒感は極めて耐え
難く、周囲からも嫌われがちである。しかしながら、通
常致命的な疾患ではないため罹患者の多くが安易に「効
く薬はない」と諦めており、効果的な治療薬の出現をみ
るには至っていない。
【０００３】従来、このような疾患に対する抗真菌性外
用製剤としては、白癬菌に対して特異的に強い抗菌力を
有するトルナフテート製剤が使用されてきた。また、近
年はカンジダ菌に対しても抗菌スペクトルを有するクロ
トリマゾールなどのイミダゾール系薬物が賞用されてい
る。
用製剤としては、白癬菌に対して特異的に強い抗菌力を
有するトルナフテート製剤が使用されてきた。また、近
年はカンジダ菌に対しても抗菌スペクトルを有するクロ
トリマゾールなどのイミダゾール系薬物が賞用されてい
る。
【０００４】しかしながら、トルナフテートやイミダゾ
ール系薬物などの抗真菌性薬物は一般に水に対して殆ど
溶解性がなく、他の医薬上許容される溶剤にも比較的難
溶である。このため、これらの薬剤はエチルアルコール
に溶解したチンキ剤または軟膏剤とされている。このよ
うな外用組成物として、例えば、クロトリマゾール１重
量／体積％、エタノール３０重量／体積％、ミリスチン
酸イロプロピル６９重量／体積％からなる製剤が知られ
ている。かかる外用組成物は真菌に対して優れた作用を
示すが、実際に皮膚に適用した場合には角質への吸収
性、浸透性が低く、実際の治療効果は充分ではない。さ
らに、皮膚に塗布すると油っぽく使用感が好ましくな
い。
ール系薬物などの抗真菌性薬物は一般に水に対して殆ど
溶解性がなく、他の医薬上許容される溶剤にも比較的難
溶である。このため、これらの薬剤はエチルアルコール
に溶解したチンキ剤または軟膏剤とされている。このよ
うな外用組成物として、例えば、クロトリマゾール１重
量／体積％、エタノール３０重量／体積％、ミリスチン
酸イロプロピル６９重量／体積％からなる製剤が知られ
ている。かかる外用組成物は真菌に対して優れた作用を
示すが、実際に皮膚に適用した場合には角質への吸収
性、浸透性が低く、実際の治療効果は充分ではない。さ
らに、皮膚に塗布すると油っぽく使用感が好ましくな
い。
【０００５】また、前記イミダゾール系薬剤の溶解性を
改善し医薬としての有効性、使用性の改善をはかるため
の種々の検討も従来なされている。例えば特開昭５５−
１７３２７号、特開昭５４−１１９０２３号、特開昭５
５−１７３２６号および特開昭５５−１７３２５号に
は、クロトリマゾールにクロタミトンを配合した含水エ
タノール系の外用液剤、クリーム剤などが開示されてい
る。クロタミトンを配合したこのような製剤はクロトリ
マゾールの溶解性が改善されるものの、皮膚への浸透性
は一般に低下し治療効果の点から好ましくない。また、
この他にもクロトリマゾールの溶解性を改善した製剤に
ついて多数の提案があるが、いずれも皮膚への浸透性、
使用感において未だ満足すべき結果は得られていない
（特開昭５７−１２０５１６号、特開昭５７−２０９２
１３号、特開昭６０−６１５１８号、特開昭６０−２２
８４１２号、特開昭６１−１５１１１７号等参照）。
改善し医薬としての有効性、使用性の改善をはかるため
の種々の検討も従来なされている。例えば特開昭５５−
１７３２７号、特開昭５４−１１９０２３号、特開昭５
５−１７３２６号および特開昭５５−１７３２５号に
は、クロトリマゾールにクロタミトンを配合した含水エ
タノール系の外用液剤、クリーム剤などが開示されてい
る。クロタミトンを配合したこのような製剤はクロトリ
マゾールの溶解性が改善されるものの、皮膚への浸透性
は一般に低下し治療効果の点から好ましくない。また、
この他にもクロトリマゾールの溶解性を改善した製剤に
ついて多数の提案があるが、いずれも皮膚への浸透性、
使用感において未だ満足すべき結果は得られていない
（特開昭５７−１２０５１６号、特開昭５７−２０９２
１３号、特開昭６０−６１５１８号、特開昭６０−２２
８４１２号、特開昭６１−１５１１１７号等参照）。
【０００６】このようなトルナフテート、クロトリマゾ
ールの溶解性改善についての様々な研究にもかかわら
ず、これら製剤はいずれも皮膚角質層の深部にまで薬物
を到達させることはできず、治療上不充分であって、ま
た、安全性、使用性の面からも満足できる結果が未だ得
られていない。
ールの溶解性改善についての様々な研究にもかかわら
ず、これら製剤はいずれも皮膚角質層の深部にまで薬物
を到達させることはできず、治療上不充分であって、ま
た、安全性、使用性の面からも満足できる結果が未だ得
られていない。
【０００７】本発明の目的は吸収性、浸透性に優れ薬物
を角質層の深部にまで到達させることができ、かつ高い
安全性、使用感をもたらす抗真菌性外用製剤を提供する
ことにある。
を角質層の深部にまで到達させることができ、かつ高い
安全性、使用感をもたらす抗真菌性外用製剤を提供する
ことにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記の事情
に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、イミダゾール系薬物に
所定量の高級脂肪酸エステルおよび低級アルコールを組
み合わせて配合することにより薬物の吸収性、浸透性が
飛躍的に向上するとの知見を得て本発明を完成するに至
った。
に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、イミダゾール系薬物に
所定量の高級脂肪酸エステルおよび低級アルコールを組
み合わせて配合することにより薬物の吸収性、浸透性が
飛躍的に向上するとの知見を得て本発明を完成するに至
った。
【０００９】すなわち、本発明は全量に対してイミダゾ
ール系薬物０.２〜５重量／体積％、常温において液状
を呈する高級脂肪酸エステル２〜３０重量／体積％およ
び低級アルコール少なくとも４５重量／体積％を含有し
てなる抗真菌性外用組成物を提供するものである。
ール系薬物０.２〜５重量／体積％、常温において液状
を呈する高級脂肪酸エステル２〜３０重量／体積％およ
び低級アルコール少なくとも４５重量／体積％を含有し
てなる抗真菌性外用組成物を提供するものである。
【００１０】本発明の抗真菌性外用組成物においては、
難溶性で知られるイミダゾール系の公知の抗真菌性薬物
が広く使用できる。かかるイミダゾール系薬物として
は、１または２以上のフェニル基を有するイミダゾリル
化合物が挙げられる。ここでフェニル基は１または２以
上の塩素などのハロゲンにより置換されているのが好ま
しい。例えばイソコナゾール、エコナゾール、オキシコ
ナゾール、クロトリマゾール、スルコナゾール、チオコ
ナゾール、ビフォナゾール、ミコナゾール、あるいはそ
れらの塩類の中から選ばれた１種、あるいは２種以上を
適宜の割合で混合して使用することができるが、特にク
ロトリマゾールが好ましい。かかる抗真菌性薬物の配合
量は組成物全量中、０.２〜５重量／体積％（以下、Ｗ
／Ｖ％とあらわす）であり、薬物の有効性、安全性を考
慮し、０.５〜２Ｗ／Ｖ％が好ましい。
難溶性で知られるイミダゾール系の公知の抗真菌性薬物
が広く使用できる。かかるイミダゾール系薬物として
は、１または２以上のフェニル基を有するイミダゾリル
化合物が挙げられる。ここでフェニル基は１または２以
上の塩素などのハロゲンにより置換されているのが好ま
しい。例えばイソコナゾール、エコナゾール、オキシコ
ナゾール、クロトリマゾール、スルコナゾール、チオコ
ナゾール、ビフォナゾール、ミコナゾール、あるいはそ
れらの塩類の中から選ばれた１種、あるいは２種以上を
適宜の割合で混合して使用することができるが、特にク
ロトリマゾールが好ましい。かかる抗真菌性薬物の配合
量は組成物全量中、０.２〜５重量／体積％（以下、Ｗ
／Ｖ％とあらわす）であり、薬物の有効性、安全性を考
慮し、０.５〜２Ｗ／Ｖ％が好ましい。
【００１１】本発明組成物にて使用される常温（２０
℃）で液状を呈する高級脂肪酸エステルとしては脂肪酸
の炭素数８〜３３、アルコールの炭素数２〜３３である
公知の常温で液状を呈する高級脂肪酸エステルが広く使
用し得る。かかる常温で液状を呈する高級脂肪酸エステ
ルとしては、例えばイソオクタン酸セチル、イソステア
リン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシ
ル、ステアリン酸ブチル、ネオデカン酸オクチルドデシ
ル、パルミチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソプ
ロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オク
チルドデシル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸ヘキ
シルデシル、ラウリン酸ヘキシル、リノール酸イソプロ
ピル、リノール酸エチルのほか動植物油のホホバ油、液
状ラノリン等の飽和または不飽和の高級脂肪酸エステル
が挙げられ、特にミリスチン酸イソプロピルが好まし
い。これらの高級脂肪酸エステルは２種以上を適宜の割
合で混合して使用してもよい。これら高級脂肪酸エステ
ルの配合量は組成物中、２〜３０Ｗ／Ｖ％、好ましくは
２〜２０Ｗ／Ｖ％、より好ましくは２〜１５Ｗ／Ｖ％で
ある。高級脂肪酸エステルは、皮膚に塗布した時、基剤
中での薬物の移動性を確保し、皮膚への移行性を速やか
にするために常温において液状を呈するものが望まし
い。
℃）で液状を呈する高級脂肪酸エステルとしては脂肪酸
の炭素数８〜３３、アルコールの炭素数２〜３３である
公知の常温で液状を呈する高級脂肪酸エステルが広く使
用し得る。かかる常温で液状を呈する高級脂肪酸エステ
ルとしては、例えばイソオクタン酸セチル、イソステア
リン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシ
ル、ステアリン酸ブチル、ネオデカン酸オクチルドデシ
ル、パルミチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソプ
ロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オク
チルドデシル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸ヘキ
シルデシル、ラウリン酸ヘキシル、リノール酸イソプロ
ピル、リノール酸エチルのほか動植物油のホホバ油、液
状ラノリン等の飽和または不飽和の高級脂肪酸エステル
が挙げられ、特にミリスチン酸イソプロピルが好まし
い。これらの高級脂肪酸エステルは２種以上を適宜の割
合で混合して使用してもよい。これら高級脂肪酸エステ
ルの配合量は組成物中、２〜３０Ｗ／Ｖ％、好ましくは
２〜２０Ｗ／Ｖ％、より好ましくは２〜１５Ｗ／Ｖ％で
ある。高級脂肪酸エステルは、皮膚に塗布した時、基剤
中での薬物の移動性を確保し、皮膚への移行性を速やか
にするために常温において液状を呈するものが望まし
い。
【００１２】また、本発明組成物にて用いられる低級ア
ルコール類としては、炭素数１〜４のアルコール、例え
ばメタノール、エタノール（または種々の変性アルコー
ル）、プロピルアルコール、ブチルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、イソブチルアルコールなどが挙げら
れる。これら低級アルコールは単独で、または２種以上
を混合して使用してもよい。これらの低級アルコールは
組成物中、少なくとも４５Ｗ／Ｖ％、更に好ましくは少
なくとも５５Ｗ／Ｖ％、最も好ましくは少なくとも６０
Ｗ／Ｖ％配合される。
ルコール類としては、炭素数１〜４のアルコール、例え
ばメタノール、エタノール（または種々の変性アルコー
ル）、プロピルアルコール、ブチルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、イソブチルアルコールなどが挙げら
れる。これら低級アルコールは単独で、または２種以上
を混合して使用してもよい。これらの低級アルコールは
組成物中、少なくとも４５Ｗ／Ｖ％、更に好ましくは少
なくとも５５Ｗ／Ｖ％、最も好ましくは少なくとも６０
Ｗ／Ｖ％配合される。
【００１３】本発明において、常温にて液状を呈する高
級脂肪酸エステルおよび低級アルコールは、抗真菌性薬
物の吸収性、浸透性を改善するための必須の成分であ
り、これらの好ましい配合割合により抗真菌性薬物の良
好な吸収性が得られる。
級脂肪酸エステルおよび低級アルコールは、抗真菌性薬
物の吸収性、浸透性を改善するための必須の成分であ
り、これらの好ましい配合割合により抗真菌性薬物の良
好な吸収性が得られる。
【００１４】本発明の前記必須成分のみからなる組成物
をそのまま外用液剤としたり、あるいはクリーム剤、エ
アゾール剤等とした場合は、容器の口等に付着した製剤
から低級アルコール類が揮散し、抗真菌性薬物が結晶と
して析出して外観を損ねたり、皮膚に用いた場合も同様
の現象が出現し、薬物吸収の持続性を阻害することがあ
る。
をそのまま外用液剤としたり、あるいはクリーム剤、エ
アゾール剤等とした場合は、容器の口等に付着した製剤
から低級アルコール類が揮散し、抗真菌性薬物が結晶と
して析出して外観を損ねたり、皮膚に用いた場合も同様
の現象が出現し、薬物吸収の持続性を阻害することがあ
る。
【００１５】このため、本発明の組成物には、常温にお
いて液状を呈する医薬上許容し得る抗真菌性薬物の溶解
剤を配合してもよい。かかる成分は吸収性を改善するた
めには必須の成分ではなく、また逆に多量に配合すると
皮膚に塗布した時にベタツキを感じて使用感を損ねるの
で、配合量はできるだけ少なくするのが望ましい。この
ような溶解剤の例としては、例えばモノラウリン酸ポリ
エチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリ
コール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオ
キシエチレンオレイルエーテル、クロタミトン、セバシ
ン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸
ジイソプロピル、フタル酸ジエチル、ｌ−メントール、
ｄｌ−メントール、ハッカ油、ユーカリ油、サリチル酸
メチル、炭酸プロピレン等が挙げられる。これらはその
１種または２種以上を適宜の割合に混合して使用してよ
い。該溶解剤の配合量は組成物中０〜２０Ｗ／Ｖ％であ
り、前記の理由からできるだけ少なくするのが好まし
い。
いて液状を呈する医薬上許容し得る抗真菌性薬物の溶解
剤を配合してもよい。かかる成分は吸収性を改善するた
めには必須の成分ではなく、また逆に多量に配合すると
皮膚に塗布した時にベタツキを感じて使用感を損ねるの
で、配合量はできるだけ少なくするのが望ましい。この
ような溶解剤の例としては、例えばモノラウリン酸ポリ
エチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリ
コール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオ
キシエチレンオレイルエーテル、クロタミトン、セバシ
ン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸
ジイソプロピル、フタル酸ジエチル、ｌ−メントール、
ｄｌ−メントール、ハッカ油、ユーカリ油、サリチル酸
メチル、炭酸プロピレン等が挙げられる。これらはその
１種または２種以上を適宜の割合に混合して使用してよ
い。該溶解剤の配合量は組成物中０〜２０Ｗ／Ｖ％であ
り、前記の理由からできるだけ少なくするのが好まし
い。
【００１６】また、前記必須成分のみからなる製剤を皮
膚上に塗布すると、低級アルコール類による乾燥感、高
級脂肪酸エステルによる油性感が生ずることがあるので
さらにグリコール類、ポリオール類を配合してもよい。
かかる成分は薬物の吸収性を改善するためには必須の成
分でなく、逆にこれらを配合すると、後記実施例、試験
例に示すごとく、皮膚刺激が増大するため配合量はでき
るだけ少ないのが望ましい。
膚上に塗布すると、低級アルコール類による乾燥感、高
級脂肪酸エステルによる油性感が生ずることがあるので
さらにグリコール類、ポリオール類を配合してもよい。
かかる成分は薬物の吸収性を改善するためには必須の成
分でなく、逆にこれらを配合すると、後記実施例、試験
例に示すごとく、皮膚刺激が増大するため配合量はでき
るだけ少ないのが望ましい。
【００１７】このようなグリコール類の例としては、プ
ロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、分
子量２００〜６００のポリエチレングリコール（マクロ
ゴール）等が挙げられる。また、ポリオール類の例とし
ては、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられる。こ
れらの成分はその１種、あるいは２種以上を適宜の割合
で混合して使用することができる。かかる成分の配合量
は本発明の組成物中、０〜１０Ｗ／Ｖ％であり、前記の
理由からできるだけ少ないのが望ましい。
ロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、分
子量２００〜６００のポリエチレングリコール（マクロ
ゴール）等が挙げられる。また、ポリオール類の例とし
ては、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられる。こ
れらの成分はその１種、あるいは２種以上を適宜の割合
で混合して使用することができる。かかる成分の配合量
は本発明の組成物中、０〜１０Ｗ／Ｖ％であり、前記の
理由からできるだけ少ないのが望ましい。
【００１８】さらに、本発明の組成物には製剤上の必要
性から有機酸、有機塩基を使用してｐＨを調整したり、
種々のキレート剤、抗酸化剤等を添加してもよい。
性から有機酸、有機塩基を使用してｐＨを調整したり、
種々のキレート剤、抗酸化剤等を添加してもよい。
【００１９】本発明の組成物はそのまま抗真菌性外用液
剤として使用できるが、さらに使用の利便性を考慮して
ポンプ式の容器に充填しスプレー剤としてもよい。ま
た、本発明の組成物にメチルセルロースやカルボキシビ
ニルポリマー等の低級アルコール可溶性のゲル化剤を配
合して塗布時に液ダレのないゾル剤、ゲル剤としたり、
ＬＰＧと共に容器に封入してエアゾール剤としてもよ
い。このようにして得られた外用製剤は、現在市販の抗
真菌性外用製剤に比べて薬物吸収性に優れ、しかも安全
性、使用性にも優れる。
剤として使用できるが、さらに使用の利便性を考慮して
ポンプ式の容器に充填しスプレー剤としてもよい。ま
た、本発明の組成物にメチルセルロースやカルボキシビ
ニルポリマー等の低級アルコール可溶性のゲル化剤を配
合して塗布時に液ダレのないゾル剤、ゲル剤としたり、
ＬＰＧと共に容器に封入してエアゾール剤としてもよ
い。このようにして得られた外用製剤は、現在市販の抗
真菌性外用製剤に比べて薬物吸収性に優れ、しかも安全
性、使用性にも優れる。
【００２０】
【実施例】つぎに本発明を実施例、試験例によりさらに
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００２１】［実施例１〜４］表１に示す組成にてクロ
トリマゾール、ミリスチン酸イソプロピルを混和し、変
性アルコールによって全量１００ｍＬとして抗真菌性外
用組成物を得た。
トリマゾール、ミリスチン酸イソプロピルを混和し、変
性アルコールによって全量１００ｍＬとして抗真菌性外
用組成物を得た。
【００２２】［比較例１〜３］表１に示す組成にてクロ
トリマゾール、ミリスチン酸イソプロピルを混和し、変
性アルコールによって全量１００ｍＬとするか、クロト
リマゾールを変性アルコールあるいはミリスチン酸イソ
プルピルに溶解するか混和して全量１００ｍＬとし、表
１記載の比較例を得た。
トリマゾール、ミリスチン酸イソプロピルを混和し、変
性アルコールによって全量１００ｍＬとするか、クロト
リマゾールを変性アルコールあるいはミリスチン酸イソ
プルピルに溶解するか混和して全量１００ｍＬとし、表
１記載の比較例を得た。
【００２３】試験例１（吸収性試験） 本発明の必須成分のみによる最も単純な系の例である実
施例１〜４の外用組成物と、比較例１〜３の外用組成物
とを被検試料として吸収性試験を実施した。その結果を
表１に示す。
施例１〜４の外用組成物と、比較例１〜３の外用組成物
とを被検試料として吸収性試験を実施した。その結果を
表１に示す。
【００２４】試験方法：Franz 型拡散セルを用いた。拡
散膜マウス腹部皮膚に対して、試料１ｍＬ、拡散溶媒と
して１０％エタノール水溶液を用い、２４時間後迄に試
料より拡散膜を透過して拡散溶媒中に移行してきたクロ
トリマゾール量を高速液体クロマトグラフ法により測定
した。結果を表１に示す。
散膜マウス腹部皮膚に対して、試料１ｍＬ、拡散溶媒と
して１０％エタノール水溶液を用い、２４時間後迄に試
料より拡散膜を透過して拡散溶媒中に移行してきたクロ
トリマゾール量を高速液体クロマトグラフ法により測定
した。結果を表１に示す。
【００２５】 表１ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実 施 例 比 較 例 ───────────── ───────── １ ２ ３ ４ １ ２ ３ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ クロトリマゾール(g) 1 1 1 1 1 1 1 ミリスチン酸 5 10 20 30 50 − 83.9 イソプロピル(g) 変性アルコール(g) 73.3 68.6 59.3 50.0 31.4 78.1 0 ──────────────────────────────────── 平均値± 103.7 120.2 90.4 57.9 27.0 28.4 3.2 標準偏差(μg) ±9.0 ±1.9 ±19.1 ±8.7 ±3.4 ±7.7 ±2.0 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００２６】［実施例５〜８］クロトリマゾール、ミリ
スチン酸イソプロピルを混和するかあるいは更にマクロ
ゴール３００またはセバシン酸ジエチルを混合し、イソ
プロピルアルコールによって全量１００ｍＬとし、表２
に記載の抗真菌性外用組成物を得た。
スチン酸イソプロピルを混和するかあるいは更にマクロ
ゴール３００またはセバシン酸ジエチルを混合し、イソ
プロピルアルコールによって全量１００ｍＬとし、表２
に記載の抗真菌性外用組成物を得た。
【００２７】［比較例４〜５］クロトリマゾール、ミリ
スチン酸イソプロピルを混和し、イソプロピルアルコー
ルによって全量１００ｍＬとするか、クロトリマゾール
をイソプロピルアルコールに溶解して全量１００ｍＬと
し、表２に記載の比較例を得た。
スチン酸イソプロピルを混和し、イソプロピルアルコー
ルによって全量１００ｍＬとするか、クロトリマゾール
をイソプロピルアルコールに溶解して全量１００ｍＬと
し、表２に記載の比較例を得た。
【００２８】試験例２（吸収性試験） 実施例５〜８は、低級アルコールとしてイソプロピルア
ルコールを用いた外用組成物、あるいは更にマクロゴー
ル３００またはセバシン酸ジエチルを混合した外用組成
物である。これらと比較例４〜５の製剤とを被検試料と
して前記と同様の吸収性試験を実施した。その結果を表
２に示す。
ルコールを用いた外用組成物、あるいは更にマクロゴー
ル３００またはセバシン酸ジエチルを混合した外用組成
物である。これらと比較例４〜５の製剤とを被検試料と
して前記と同様の吸収性試験を実施した。その結果を表
２に示す。
【００２９】 表２ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実 施 例 比 較 例 ────────────── ─────── ５ ６ ７ ８ ４ ５ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ クロトリマゾール(g) 1 1 1 1 1 1 ミリスチン酸 2 5 10 15 50 − イソプロピル(g) マクロゴール３００(g) − 10 − − − − セバシン酸ジエチル(g) − − 20 − − − イソプロピルアルコール(g) 76.5 66.3 52.6 65.8 32.9 78.8 ──────────────────────────────────── 平均値± 42.3 92.0 35.3 30.9 10.1 20.1 標準偏差(μg) ±13.3 ±49.3 ±1.4 ±3.2 ±1.0 ±5.9 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００３０】［実施例９〜１３］表３に示す組成にてク
ロトリマゾール、ミリスチン酸イソプロピル、クロタミ
トンを混和し、変性アルコールによって全量１００ｍＬ
とし、抗真菌性外用組成物を得た。
ロトリマゾール、ミリスチン酸イソプロピル、クロタミ
トンを混和し、変性アルコールによって全量１００ｍＬ
とし、抗真菌性外用組成物を得た。
【００３１】［比較例６〜８］表３に示す組成にてクロ
トリマゾール、ミリスチン酸イソプロピル、クロタミト
ンを混和し、変性アルコールによって全量１００ｍＬと
するか、クロトリマゾール、クロタミトンを混和し、変
性アルコールあるいはミリスチン酸イソプロピルに溶解
するか混和して全量１００ｍＬとし、表３記載の比較例
に示す組成物を得た。
トリマゾール、ミリスチン酸イソプロピル、クロタミト
ンを混和し、変性アルコールによって全量１００ｍＬと
するか、クロトリマゾール、クロタミトンを混和し、変
性アルコールあるいはミリスチン酸イソプロピルに溶解
するか混和して全量１００ｍＬとし、表３記載の比較例
に示す組成物を得た。
【００３２】試験例３（吸収性試験） 実施例９〜１３は本発明の必須成分にさらに溶解剤とし
てクロタミトンを加えた例であり、これらと比較例６〜
８とを被検試料とし前記と同様の吸収性試験を実施し
た。結果を表３に示す。
てクロタミトンを加えた例であり、これらと比較例６〜
８とを被検試料とし前記と同様の吸収性試験を実施し
た。結果を表３に示す。
【００３３】 表３ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実 施 例 比 較 例 ────────────── ──────── ９ 10 11 12 13 ６ ７ ８ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ クロトリマゾール(g) 1 1 1 1 1 1 1 1 ミリスチン酸 5 10 15 20 30 50 − 79.4 イソプロピル(g) クロタミトン(g) 5 5 5 5 5 5 5 5 変性アルコール(g) 70.0 65.2 60.6 56.1 46.9 28.2 74.5 0 ──────────────────────────────────── 平均値± 110.0 70.1 65.8 52.2 43.5 19.7 19.9 8.0 標準偏差(μg) ±19.8 ±9.7 ±11.0 ±15.6 ±7.5 ±4.5 ±4.8 ±5.6 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００３４】表１および表２から明らかなごとく、特定
割合の高級脂肪酸エステルと低級アルコールとを配合し
た本発明の抗真菌性外用組成物は極めて優れた吸収性を
示す。これに対して、従来の組成割合の組成物では充分
な吸収性が得られない。また、イミダゾール系薬物にク
ロタミトンを配合した製剤においても、本発明の特定割
合の配合量にて調製した製剤は同様に吸収性が著しく改
善される。
割合の高級脂肪酸エステルと低級アルコールとを配合し
た本発明の抗真菌性外用組成物は極めて優れた吸収性を
示す。これに対して、従来の組成割合の組成物では充分
な吸収性が得られない。また、イミダゾール系薬物にク
ロタミトンを配合した製剤においても、本発明の特定割
合の配合量にて調製した製剤は同様に吸収性が著しく改
善される。
【００３５】［実施例１４〜１７］表４に示す組成にて
クロトリマゾール、ミリスチン酸イソプロピル、クロタ
ミトン、ｌ−メントール、局所麻酔剤リドカインを混和
するか、あるいは更にモノラウリン酸ポリエチレングリ
コールおよび／またはプロピレングリコールを混和し、
変性アルコールによって全量１００ｍＬとして抗真菌性
外用組成物を得た。 ［比較例９］実施例１７からミリスチン酸イソプロピル
を除いた以外は実施例１７と同様にして抗真菌性外用組
成物を調製した。
クロトリマゾール、ミリスチン酸イソプロピル、クロタ
ミトン、ｌ−メントール、局所麻酔剤リドカインを混和
するか、あるいは更にモノラウリン酸ポリエチレングリ
コールおよび／またはプロピレングリコールを混和し、
変性アルコールによって全量１００ｍＬとして抗真菌性
外用組成物を得た。 ［比較例９］実施例１７からミリスチン酸イソプロピル
を除いた以外は実施例１７と同様にして抗真菌性外用組
成物を調製した。
【００３６】試験例４（吸収性試験） 実施例１４〜１７、比較例９、および市販製剤Ａ、Ｂ、
Ｃを被検試料として、前記と同様の吸収性試験を実施し
た。結果を表４に示す。
Ｃを被検試料として、前記と同様の吸収性試験を実施し
た。結果を表４に示す。
【００３７】 表４ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実 施 例 比較例 市 販 製 剤 ─────────── ─── ──────── 14 15 16 17 ９ Ａ Ｂ Ｃ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ クロトリマゾール(g) 1 1 1 1 1 ミリスチン酸 10 10 10 10 − イソプロピル(g) クロタミトン(g) 5 5 5 5 5 ｌ−メントール(g) 1 1 1 1 1 モノラウリン酸ポリ − 1.5 1.5 − − エチレングリコール(g) プロピレングリコール(g)− − 5 5 5 リドカイン(g) 2 2 2 2 2 変性アルコール(g) 62.4 61.9 57.6 58.0 67.9 ──────────────────────────────────── 平均値± 27.6 45.3 33.1 25.3 9.1 17.4 7.4 15.4 標準偏差(μg) ±3.4 ±14.5 ±3.4 ±6.5 ±6.9 ±4.1 ±2.1 ±7.2 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 表４より明らかなごとく、本発明の抗真菌性外用組成物
は市販製剤との比較においても優れた吸収性を示した。
は市販製剤との比較においても優れた吸収性を示した。
【００３８】［実施例１８〜２２］表５に示す組成にて
前記実施例と同様にして抗真菌性外用組成物を得た。
前記実施例と同様にして抗真菌性外用組成物を得た。
【００３９】 表５ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実 施 例 ───────────────── 18 19 20 21 22 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ クロトリマゾール(g) 1 1 1 1 1 ミリスチン酸イソプロピル(g) 5 5 10 10 10 クロタミトン(g) 5 5 5 5 5 ｌ−メントール(g) 1 1 1 1 1 モノラウリン酸 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 ポリエチレングリコール(g) プロピレングリコール(g) − 1 1.5 3 − １,３-ブチレングリコール(g) − − − − 5 リドカイン(g) 2 2 2 2 2 変性アルコール(g) 66.5 65.6 60.3 59.6 57.8 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００４０】試験例５（皮膚刺激性試験） 実施例１５、１６、１８〜２２にて得られた製剤、並び
に市販製剤Ａ〜Ｇを被検試料として皮膚刺激試験を実施
した。
に市販製剤Ａ〜Ｇを被検試料として皮膚刺激試験を実施
した。
【００４１】試験方法：フィンチャンバー（大正製薬
(株)）上で濾紙を試料に浸し、１０分間の風乾後健常成
人の上腕内側に貼付し、２４時間後に除去する。除去後
１時間、２４時間経過後の皮膚状態を下記評点によって
評価し皮膚刺激指数(Ｓ.Ｉ.）を求めた。結果を表６に
示す。
(株)）上で濾紙を試料に浸し、１０分間の風乾後健常成
人の上腕内側に貼付し、２４時間後に除去する。除去後
１時間、２４時間経過後の皮膚状態を下記評点によって
評価し皮膚刺激指数(Ｓ.Ｉ.）を求めた。結果を表６に
示す。
【００４２】 評 点： 無反応 ０ 点 わずかな紅斑 ０.５点 明らかな紅斑 １ 点 紅斑＋浮腫または丘疹 ２ 点 紅斑＋浮腫または丘疹、小水疱 ３ 点 大水疱、壊死 ４ 点 皮膚刺激指数（Ｓ.Ｉ.） Ｓ.Ｉ.＝(除去後１時間、24時間目の反応の強い方の評点
総和)／試験例数×100
総和)／試験例数×100
【００４３】 表６ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 グリコール類含有量 Ｓ.Ｉ. ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １５ ０ ０.０ １８ ０ ０.０ １９ １ ４.２ ２０ １.５ ４.２ ２１ ３ ２０.８ １６ ５ ２９.２ ２２ ５ ３３.３ ──────────────────────────────── 市販品Ａ ２.５ 〃 Ｂ ２９.２ 〃 Ｃ ５８.３ 〃 Ｄ １７.５ 〃 Ｅ ２０.０ 〃 Ｆ ２０.０ 〃 Ｇ １２.５ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００４４】表６より明らかなごとく、本発明の抗真菌
性外用組成物において、グリコール類の含量を減じると
皮膚刺激性が大幅に低下する。このように本発明の組成
物は吸収性に優れ、しかも安全性の高い抗真菌性外用製
剤が提供される。更には、常温において液状を呈する医
薬上許容し得る抗真菌性薬物の溶解剤、グリコール類を
許容最低限まで低下させることにより塗布後の速乾性に
優れベタツキ感の少ない優れた使用感が得られる。
性外用組成物において、グリコール類の含量を減じると
皮膚刺激性が大幅に低下する。このように本発明の組成
物は吸収性に優れ、しかも安全性の高い抗真菌性外用製
剤が提供される。更には、常温において液状を呈する医
薬上許容し得る抗真菌性薬物の溶解剤、グリコール類を
許容最低限まで低下させることにより塗布後の速乾性に
優れベタツキ感の少ない優れた使用感が得られる。
【００４５】
【発明の効果】本発明の抗真菌性組成物は吸収性が高く
薬物を角質層の深部にまで到達させることができ、安全
性、使用性にも優れる。このため、白癬、癜風、カンジ
ダ症などの真菌性皮膚疾患に優れた治療効果を示す。
薬物を角質層の深部にまで到達させることができ、安全
性、使用性にも優れる。このため、白癬、癜風、カンジ
ダ症などの真菌性皮膚疾患に優れた治療効果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｅ 7433−4Ｃ (72)発明者 茶谷原 祐治 富山県富山市月岡東緑町２丁目66番地
Claims (15)
- 【請求項１】 全量に対してイミダゾール系薬物０.２
〜５重量／体積％、常温において液状を呈する高級脂肪
酸エステル２〜３０重量／体積％および低級アルコール
少なくとも４５重量／体積％を含有してなる抗真菌性外
用組成物。 - 【請求項２】 イミダゾール系薬物が抗真菌性を有する
前記請求項１に記載の抗真菌性外用組成物。 - 【請求項３】 イミダゾール系薬物が１または２以上の
フェニル基を有するイミダゾリル化合物である前記請求
項１に記載の抗真菌性外用組成物。 - 【請求項４】 フェニル基が塩素により置換されている
前記請求項３記載の抗真菌性外用組成物。 - 【請求項５】 イミダゾール系薬物がイソコナゾール、
エコナゾール、オキシコナゾール、クロトリマゾール、
スルコナゾール、チオコナゾール、ビフォナゾール、ミ
コナゾールおよびそれらの塩から選ばれた少なくとも１
種のイミダゾリル化合物である前記請求項１に記載の抗
真菌性外用組成物。 - 【請求項６】 イミダゾール系薬物がクロトリマゾール
である前記請求項１に記載の抗真菌性外用組成物。 - 【請求項７】 常温において液状を呈する高級脂肪酸エ
ステルが脂肪酸の炭素数８〜３３、アルコールの炭素数
２〜３３である前記請求項１に記載の抗真菌性外用組成
物。 - 【請求項８】 常温において液状を呈する高級脂肪酸エ
ステルがイソオクタン酸セチル、イソステアリン酸イソ
プロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、ステアリ
ン酸ブチル、ネオデカン酸オクチルドデシル、パルミチ
ン酸イソステアリル、パルミチン酸イソプロピル、ミリ
スチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシ
ル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸ヘキシルデシ
ル、ラウリン酸ヘキシル、リノール酸イソプロピル、リ
ノール酸エチル、ホホバ油および液状ラノリンから選ば
れた少なくとも１種の飽和または不飽和の脂肪酸エステ
ルである前記請求項１に記載の抗真菌性外用組成物。 - 【請求項９】 常温において液状を呈する高級脂肪酸エ
ステルがミリスチン酸イソプロピルである前記請求項１
に記載の抗真菌性外用組成物。 - 【請求項１０】 低級アルコールが変性アルコールであ
る前記請求項１に記載の抗真菌性外用組成物。 - 【請求項１１】 低級アルコールがイソプロピルアルコ
ールである前記請求項１に記載の抗真菌性外用組成物。 - 【請求項１２】 溶解剤として、モノラウリン酸ポリエ
チレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコ
ール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキ
シエチレンオレイルエーテル、クロタミトン、セバシン
酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジ
イソプロピル、フタル酸ジエチル、ｌ−メントール、ｄ
ｌ−メントール、ハッカ油、ユーカリ油、サリチル酸メ
チルおよび炭酸プロピレンから選ばれた少なくとも１種
の溶解剤を含む前記請求項１に記載の抗真菌性外用組成
物。 - 【請求項１３】 プロピレングリコール、１,３−ブチ
レングリコールおよび分子量２００〜６００のポリエチ
レングリコールから選ばれた少なくとも１種のグリコー
ル類を含む前記請求項１に記載の抗真菌性外用組成物。 - 【請求項１４】 グリセリンおよびソルビトールから選
ばれた少なくとも１種のポリオール類を含む前記請求項
１に記載の抗真菌性外用組成物。 - 【請求項１５】 請求項１〜１４のいずれか１つに記載
の抗真菌性外用組成物を含むポンプ式の容器に充填した
スプレー剤、ゾル剤、ゲル剤またはエアゾール剤の形態
をなす抗真菌性外用製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 93100475 CN1080527A (zh) | 1992-06-29 | 1993-01-02 | 外用杀真菌组合物 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19077891 | 1991-07-03 | ||
| JP3-190778 | 1991-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05306223A true JPH05306223A (ja) | 1993-11-19 |
| JP2555555B2 JP2555555B2 (ja) | 1996-11-20 |
Family
ID=16263577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4196581A Expired - Fee Related JP2555555B2 (ja) | 1991-07-03 | 1992-06-29 | 抗真菌性外用製剤 |
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|---|---|
| JP (1) | JP2555555B2 (ja) |
| CN (1) | CN1068736A (ja) |
| TW (1) | TW203558B (ja) |
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