CN1068736A - 外用杀真菌组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明述及一种外用杀真菌组合物的制备方 法。该方法包括将0.2—5重量/体积％咪唑药和2 —30重量/体积％在20℃下呈液态的高级脂肪酸 酯溶于至少45重量/体积％低级醇中。本发明杀 真菌组合物是高度可吸收的，并能将活性物质传送到 皮肤角质层深处，而且还有安全性和使用方便等优 点。因而，本发明组合物能有效抑制霉菌皮肤病如毛 癣菌病、花斑癣和念珠菌病。

Description

本发明涉及外用杀真菌组合物的制备方法，所述组合物含咪唑药作为活性成分。用本发明方法制得的组合物具有优良的吸收性和渗透动力学性能，保证了活性物质能渗入皮肤角质层的深处，从而提高治疗效果。

霉菌皮肤病主要有毛癣菌病、花斑癣和念球菌病。伴生于霉菌皮肤病的瘙痒随时随地都会发作，并且难以忍受。那些生了这种病的病人都以此为耻。然而，由于这种病通常不是致命的，许多病人认为这种病理所当然设有特效药。事实上，迄今为止，还没有真正有效的药物治疗方法。

以前，使用含发癣退（它具有强烈的杀真菌活性，特别是杀毛癣菌属）的组合物作为外用杀真菌剂，用来治疗这些疾病。最近，甚至能杀死念球菌属的咪唑药（如克霉唑）亦被用作首选药物。

但是，杀真菌剂（如发癣退和咪唑化合物）通常几乎不溶于水，在其它药学上可接受的溶剂中也很难溶解。因而，这些药制成药酒（在乙醇中）或软膏的形式比较方便。作为这些外用组合物之一，已知的一种制剂含1重量/体积%克霉唑，30重量/体积%乙醇和69重量/体积%肉豆寇酸异丙酯。这些外用组合物显示了优良的杀真菌活性，但当实际上将它们用于皮肤上时，它们的治疗效果并不十分满意，这是由于其吸收性和渗入角质层的能力低。此外，感觉也不好，在皮肤上感觉发粘或油腻。

以前，为了改进治疗效果和这类咪唑药的使用质量，已经做了大量的研究工作，主要途径是通过增加溶解度。例如，日本专利公开17327/1980、119023/1929、17326/1980和17325/1980公开了基于乙醇水溶液的外用溶液和含克霉唑和克罗他米通的乳剂。含克罗他米通的制剂的克霉唑的溶解度是上乘的，但这往往要牺牲活性物质的渗透性。这样，从治疗的角度来看，加克罗他米通是不可取的。还有许多其它种改进了克霉唑溶解度的制剂，但没有一种在皮肤渗透性和使用感觉上是完全令人满意的（如日本专利公开120516/1982、209213/1982、61518/1985、228412/1985和151117/1986）。

尽管以上研究的目标是改进发癣退和克霉唑的溶解度，常用药物体系不能将活性物质传送到皮肤角质层深处，这样便不能取得满意的治疗效果。此外，没有一种药物在安全性方面具有令人满意的效果。

本发明的目的是提供一种外用杀真菌组合物的制备方法，所述组合物在吸收性和渗透动力学方面得到改善，使得活性物质能渗入皮肤角质层并且高度安全，使用感觉也好。

本发明发明者在做了大量的研究后发现，在预先决定的配比中，当咪唑药与高级脂肪酸酯和低级醇配制时，药物的吸收性和扩散性明显增加。本发明是基于上述发现发展而来。

因而，本发明提供一种外用杀真菌组合物的制备方法，所述组合物含0.2-5重量/体积%咪唑药、2-30重量/体积%高级脂肪酸酯（20℃下液化）和至少45重量/体积%低级醇。

在本发明的外用杀真菌组合物中，任何已知的很难溶的杀真菌咪唑药可以方便地加入其中。咪唑药包含一个、或二个或多个苯基的咪唑基化合物。苯基最好被一个、或二个或多个囟素（如氯）取代。例如，在适宜的混合物中，虽然克霉唑是最有用的，但一种、或两种或多种这类咪唑药如双二氯苯唑、氯苯甲氧咪唑、醋苯苄肟唑、克霉唑、氯苄硫咪唑、噻苯乙咪唑、bifonazole和双氯苯咪唑，包括它们的各种盐，可以方便地使用。杀真菌药的用量为占整个组合物的0.2-5重量/体积%（下文省略为W/V/%）考虑到治疗效果和安全性，0.5-2W/V%较好。

用于本发明的在20℃（常温）下是液体的高级脂肪酸酯可以广泛地选自于常温下是液体的脂肪酸部分含8-33个碳原子、醇部分含2-33个碳原子的已知高级脂肪酸酯。在这些常温下呈液态的高级脂肪酸酯中，有饱和或不饱和高级脂肪酸酯如异辛酸鲸蜡酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸已基癸酯、硬脂酸丁酯、新癸酸辛基十二烷酯、棕榈酸硬脂酰酯、棕榈酸异丙脂、肉豆寇酸异丙酯、肉豆寇酸辛基十二烷酯、肉豆寇酸丁酯、肉豆寇酸已基癸酯、月桂酸已酯、亚油酸异丙酯、亚油酸乙酯等，以及动植物油如西蒙得油和液态羊毛脂。特别优选的是肉豆寇酸异丙酯。这些高级脂肪酸酯可以两种或多种混合使用。高级脂肪酸酯占整个组合物的份数为2-30W/V/%，优选的为2-20W/V/%，最优选的为2-15W/V/%。高级脂肪酸酯最好在常温下呈液态，这是为了当用于皮肤上时，保证活性物质有足够的流动性，并且透过皮肤迅速扩散。

用于本发明组合物的低级醇是含1-4个碳原子的醇，如甲醇、乙醇（或各种变性酒精）、丙醇、丁醇、异丙醇、异醇等等。这些低级醇可以单独立使用，或两种或多种混合使用。低级的比便至少为45W/V/%，优选的为55W/V/%，最好至少为60W/V/%。

在本发明中，高级脂肪酸酯（在常温下呈液态）和低级醇是改进杀真菌制剂的吸收性和渗透性的主要成分，通过以适当比例加入这些成分可以保证这些制剂的满意吸收。

但是，如果按上述本发明的主要成分制得组合物以外用溶液的形式直使用，或者制成乳剂或气雾剂，低级醇将从组合物中蒸发，沉积在瓶口周围。这样，杀真菌剂以晶体形式析出，这有损于产品外观。当组合物用于皮肤上时，将冷发生同样的现象，这样就防碍了药物的持久吸收。

为此，本发明方法制得的组合物可含药学上可接受的杀真菌剂增溶剂，所述增溶剂常温下呈液态。该成分对改进吸收性来说并不是必不可少的，而且如果加入过量的话，组合物在皮肤上产生粘性，这有损于使用的感觉。因而，还是少用为妙。这些增溶剂的例子有：聚乙二醇-月桂酸酯、聚乙二醇-油酸酯、聚氧化乙烯基月桂基醚、聚氧化乙烯基油基醚、克罗他米通、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、已二酸二异丙酯、邻苯二甲酸二乙酯、1-薄荷醇、d1-薄荷醇、薄荷油、桉树油、水杨酸甲酯、碳酸丙烯酯等。这些物质可以单独使用，或者两种或多种混合使用。所述增溶剂占整个组合物的0-20W/V/%，基于上述原因，用量应尽可能地少。

此外，当用上述主要成分制得的组合物用于皮肤上时，在某些情况下，由于低级醇而产生干燥感或由于高级脂肪酸酯而产生油腻感。因而，可加入甘醇化合物和/或多醇化合物。这些成分对改进活性物质的吸收性并不是必不可少的。如果加入这些化合物，则皮肤过敏将大幅增加，见实施例和试验实施例。因而，甘醇的用量应尽可能地少。

甘醇的例子有丙二醇、1，3-丁二醇和分子量在200-600范围内的聚乙二醇，多醇的例子有：甘油、山梨糖醇等。这些甘醇和多醇可以单独使用，或者两种或多种混合使用。该成分的用量为占整个组合物的0-10W/V%，基于前述原因，用量应尽可能地少。

此外，本发明方法制得的组合物可含有机酸或有机碱作为PH控制剂，以及各种蟹合剂、抗氧剂等等，这些也许是药用制剂必不可少的。

当本发明组合物可以作为外用杀真菌溶液直接使用时，可以将它装在带泵的容器中，以喷雾制剂的方式方便的使用。此外，可将可溶于低级醇的凝胶剂如甲基纤维素、羧乙烯基聚合物等加入组合物中，提供无沉降的溶胶或凝胶。组合物可以与液态丙烷一起密封到容器中，提供无沉降的溶胶或凝胶。组合物可以与液态丙烷一起密封到容器中，得到气雾剂。这样制得的药用制剂不仅在活性物使的吸收性方面而且在安全性和使用方便等方面，比任何现今市场上可以买到的杀真菌制剂要好。

下述实施例和试验实施例进一步用来说明本发明。

实施例1-4

按表1配方，将克霉唑和肉豆寇酸异丙酯混合，混合物用变性酒精配制，得到100ml外用杀真菌组合物。

对比例1-3

按表1的配方，将克霉唑和肉豆寇酸异丙酯混合，混合物用变性酒精稀释至100ml。或者，将克霉唑溶于或混合于变性酒精或肉豆寇酸异丙酯中，制得100ml产品。这样得到的对比例见表1。

试验实施例1（吸收试验）

用实施例1-4的外用组合物（这些是只由本发明主要成份构成的最简单体系）和对比例1-3的外用组合物进行了吸收试验。试验结果见表1。

试验方法

采用Franz扩散池。每个样品取1ml，用10%乙醇水溶液作扩散溶剂，用高效液相色谱测定出24小时中，从样品中克霉唑迁移扩散透过小鼠腹部皮肤膜进入扩散溶剂的量。结果见表1。

表1

实施例  对比例

1  2  3  4  1  2  3

克霉唑  (g)  1  1  1  1  1  1  1

肉豆寇酸异丙酯  (g)  5  10  20  30  50  -  83.9

变性酒精  (g)  73.3  68.6  59.3  50.0  31.4  78.1  0

平均值±标准偏差(μg) 103.7 120.2 90.4 57.9 27.0 28.4 3.2

±9.0  ±1.9  ±19.1  ±8.7  ±3.4  ±7.7  ±2.0

实施例5-8

将克霉唑和肉豆寇酸异丙酯（加或不加聚乙二醇300或癸二酸二乙酯）混合物，混合物用异丙醇稀释至100ml。这样制得的外用杀真菌组合物见表2。

对比例4-5

将克霉唑和肉豆寇酸异丙酯混合，混合物用异丙醇稀释到100ml，或将克霉唑溶于异丙醇中，制得100ml产品。这样获得的对比例组合物见表2。

试验实施例2（吸收试验）

实施例5-8是含异丙醇作为低级醇、加或不加聚乙二醇300或癸二酸二乙酯的外用组合物。用这些组合物和对比例4-5的组合物作样品，按上述方法进行吸收试验。试验结列在表2。

表2

实施例  对比例

5  6  7  8  4  5

克霉唑  (g)  1  1  1  1  1  1

肉豆寇酸异丙酯  (g)  2  5  10  15  50

聚乙二醇300  (g)  -  10  -  -  -  -

癸二酸二乙酯  (g)  -  -  20  -  -  -

异丙醇  (g)  76.5  66.3  52.6  65.8  32.9  78.8

平均值±标准偏差(μg)  42.3  92.0  35.3  30.9  10.1  20.1

±13.3  ±49.3  ±1.4  ±3.2  ±1.0  ±5.9

实施例9-13

按表3的配方，将克霉唑、肉豆寇酸异丙酯和克罗他米通混合，混合物用变性酒稀释至100ml。得到外用杀真菌组合物。

对比例6-8

按表3的配方，将克霉唑、肉豆寇酸异丙酯和克罗他米通混合，混合物用变性酒精稀释至100ml，或者将克霉唑和克罗他米通混合物溶于或混合于变性酒精或肉豆寇酸异丙酯中至100ml。这样获得的对比例的组合物见表3。

试验实施例3（吸收试验）

实施例9-13是除本发明主要成份外，还含克罗他米通作为增溶剂的组合物。在如前所述的相同条件下，用这些组合物和实施例6-8的组合物进行吸叫试验。结果列于表3。

表3

实施例  对比例

9  10  11  12  13  6  7  8

克霉唑  (g)  1  1  1  1  1  1  1  1

肉豆寇酸异丙酯  (g)  5  10  15  20  30  50  -  79.4

克罗他米唑  (g)  5  5  5  5  5  5  5  5

变性酒精  (g)  70.0  65.2  60.6  56.1  46.9  28.2  74.5  0

平均值±标准偏差  110.0 70.1 65.8 52.2 43.5 19.7 19.9 8.0

±19.8  ±9.7  ±11.0  ±15.6  ±7.5  ±4.5  ±4.8  ±5.6

从表1和表2显而易见，含本发明指定比例的所述高级脂肪酸酯和低级醇的杀真菌组合物显示了优良的吸收动力学性能。与此相反，常规组合物没有显示足够的吸收性。即便是咪唑药与克罗他米通配制，按本发明比例制得的组合物在吸收性方面亦明显优越。

实施例14-17

按表4的配方，将克霉唑、肉豆寇酸异丙酯、克罗他米通、1-薄荷醇和利多卡因（局部麻醉剂）混合，加入或不加聚乙二醇-月桂酸酯和/或丙二醇，混合物用变性酒精稀释至100ml。得到外用杀真菌组合物。

对比实施例9

除不加肉豆寇酸异丙酯外，按与实施例17相同的方法，制得外用杀真菌组合物。

试验实施例4（吸收试验）

在相同条件（如前所述）下，用实施例14-17的组合物、对比例9的组合物和市售制剂A、B和C，进行吸收试验。结果列于表4。

表4

实施例  对比例  市售产品

14  15  16  17  9  A  B  C

克霉唑  (g)  1  1  1  1  1

¹肉豆寇酸异丙酯 (g) 10 10 10 10 -

克罗他米通  (g)  5  5  5  5  5

1-薄荷醇  (g)  1  1  1  1  1

聚乙二醇-月桂酸酯

(g)  -  1.5  1.5  -  -

聚乙二醇  (g)  -  -  5  5  5

利多卡因  (g)  2  2  2  2  2

变性酒精  (g)  62.4  61.9  57.6  58.0  67.9

平均数值±标准偏差  27.6 45.3 33.1 25.3 9.1 17.4 7.4 15.4

±3.4  ±14.5  ±3.4  ±6.5  ±6.9  ±4.1  ±2.1  ±7.2

由表4显而易见，本发明杀真菌组合物也优于市售制剂。

实施例18-22

按表5的配方，按与前述实施例相同的方法，制备外用杀真菌组合物。

表5

实施例

18  19  20  21  22

克霉唑  (g)  1  1  1  1  1

肉豆寇酸异丙酯  (g)  5  5  10  10  10

克罗他米通  (g)  5  5  5  5  5

1-薄荷醇  (g)  1  1  1  1  1

聚乙二醇-月桂酸酯

(g)  1.5  1.5  1.5  1.5  1.5

聚乙二醇  (g)  -  1  1.5  3  -

1,3-丁二醇  (g)  -  -  -  -  5

利多卡因  (g)  2  2  2  2  2

变性乙醇  (g)  66.5  65.6  60.3  59.6  57.8

试验实施例5（皮肤过敏试验）

用实施例15、16和18-22的组合物和市售制剂A-G作样品，进行皮肤过敏试验。

试验方法

在Fin-Chamber（Taisho  pharmaceutical  Co.Ltd.），将滤纸浸入每个样品中，空气干燥10分钟，钭滤纸置于健康成人的手臂上部的内侧。24小时后，从手臂上部除去滤纸。除去滤纸1小时后和24小时后，按下述比例表给皮肤状况打分，算出皮肤过敏指数（S.I）。结果见表6。

分数：

无反应  0

轻微红斑  0.5

明显红斑  1

红斑十水肿或丘疹  2

红斑十水肿、丘疹或水疱  3

大泡，坏死  4

皮肤过敏指数（S.I）

S.I.＝（除去滤纸1小时和24小时后，在出现较大反应的部位的总得分）/部位的总个数×100

表6

实施例  甘醇合量  S.I.

15  0  0.0

18  0  0.0

19  1  4.2

20  1.5  4.2

21  3  20.8

16  5  29.2

22  5  33.3

市售产品

A  2.5

¨  B  29.2

¨  C  58.3

¨  D  17.5

¨  E  20.0

¨  F  20.0

¨  G  12.5

由表6显而易见，随着本发明杀真菌组合物中甘醇化合物的用量减少，皮肤过敏性明显减少。因而，本发明提供外用杀真菌组合物的制备方法，所述组合物在吸收性和安全性方面是优秀的。此外，通过减少药学上可接受的增溶剂（常温下呈液态，用于杀真菌剂增溶）的用量以及将甘醇化合物的用量降低到最小允许极限，可以得到快干特性的组合物，从而保证使用感觉上乘，无粘性。

本发明杀真菌组合物是高度可吸收的，并能将活性物传送到皮肤角质层深处，而且还有安全性和使用方便等优点。因而，本发明组合物能有效抑制霉菌皮肤病如毛癣菌病、花斑癣和念珠菌病。

Claims (15)

1、一种外用杀真菌组合物的制备方法，包括：将0.2-0.5重量/体积%咪唑药和2-30重量/体积%在20℃下呈液态的高级脂肪酸酯溶入至少45重量/体积%低级醇中。

2、权利要求1的外用杀真菌组合物的制备方法，其中咪唑药是杀真菌的。

3、权利要求1的外用杀真菌组合物的制备方法，其中咪唑药是有一个、两个或多个苯基的咪唑基化合物。

4、权利要求3的外用杀真菌组合物的制备方法，其中苯基被氯取代。

5、权利要求1所外用杀真菌组合物的制备方法，其中咪唑药是至少一种选自下述物质的咪唑基化合物：双二氯苯唑、氯苯甲氧咪唑、醋苯苄肟唑、克霉唑、氯苄硫咪唑、噻苯乙咪唑、bifonazole、双氯苯咪唑，及其盐。

6、权利要求1的外用杀真菌组合物的制备方法，其中咪唑药是克霉唑。

7、权利要求1的外用杀真菌组合物的制备方法，所述组合物包含20℃下呈液态的高级脂肪酸酯，其脂肪酸部分含8-33个碳原子，醇部分含2-33个碳原子。

8、权利要求1的外用杀真菌组合物的制备方法，其中高级脂肪酸酯是至少一种选自下述物质的饱和或不饱和脂肪酸：异辛酸鲸蜡酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸已基癸酯、硬脂酸丁酯、新癸酸辛基十二烷酯、棕榈酸异硬脂酰酯、棕榈酸异丙酯、肉豆寇酸异丙酯、肉豆寇酸辛基十二烷酯、肉豆寇酸丁酯、肉豆寇酸已基癸酯、月桂酸已酯、亚油酸异丙酯、亚油酸乙酯、西蒙得油和液体羊毛脂。

9、权利要求1的外用杀真菌组合物的制备方法，其中高级脂肪酸酯是肉豆寇酸异丙酯。

10、权利要求1的外用杀真菌组合物的制备方法，其中低级醇是变性酒精和/或异丙醇。

11、权利要求1的外用杀真菌组合物的制备方法，所述组合物含一种选自下述物质的增溶剂：聚乙二醇-月桂酸酯、聚乙二醇-油酸酯、聚氧化乙烯基月桂基醚、聚氧化乙烯基油基醚、克罗他米通、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、已二酸二异丙酯、邻苯二甲酸二乙酯、1-薄荷醇、d1-薄荷醇、薄荷油、桉树油、水杨酸甲酯和碳酸丙烯酯。

12、权利要求1的外用杀真菌组合物的制备方法，所述组合物含一种选自下述物质的甘醇：丙二醇、1，3-丁二醇、甘油和平均分子量为200-600的聚乙二醇。

13、权利要求1的外用杀真菌组合物的制备方法，所述组合物所含的甘醇选自甘油和山梨糖醇。

14、一种制剂的制备方法，包括：将0.2-5重量/体积%咪唑药和2-30重量/体积%在20℃下呈液态的高级脂肪酸酯溶于至少45重量/体积%低级醇中，得到外用杀真菌组合物，然后将组合物装入带泵的容器中。

15、一种制剂的制备方法，包括：将0.2-5重量/体积%咪唑药和2-30重量/体积%在20℃下呈液态的高级脂肪酸酯溶于至少45重量/体积%低级醇中，得到外用杀真菌组合物，并将得到的混合物与可溶于低级醇的凝胶剂混合。