WO2019240212A1 - 薬学的活性成分を含む製剤 - Google Patents

薬学的活性成分を含む製剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2019240212A1
WO2019240212A1 PCT/JP2019/023449 JP2019023449W WO2019240212A1 WO 2019240212 A1 WO2019240212 A1 WO 2019240212A1 JP 2019023449 W JP2019023449 W JP 2019023449W WO 2019240212 A1 WO2019240212 A1 WO 2019240212A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
weight
preparation according
preparation
solvent
active ingredient
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/023449
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
仁弥 水谷
満児 赤澤
辰佳 田中
弘幸 荻野
Original Assignee
株式会社カネカ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社カネカ filed Critical 株式会社カネカ
Priority to CN201980039977.5A priority Critical patent/CN112368023A/zh
Priority to US17/251,317 priority patent/US20210260196A1/en
Priority to JP2020525647A priority patent/JPWO2019240212A1/ja
Publication of WO2019240212A1 publication Critical patent/WO2019240212A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • the present invention relates to a preparation containing a pharmaceutically active ingredient and having good storage stability.
  • Examples of the dosage form of the external preparation include a patch, a liquid for external use, a semi-solid preparation and the like, and a film-forming preparation that solidifies after application to the affected area is also known.
  • the above external preparation is prepared, for example, by blending a pharmaceutically active ingredient, a solvent, and other ingredients.
  • a base such as ethyl cellulose may be used.
  • Patent Document 1 describes an external preparation characterized by blending urea and chlorobutanol, and 2-mercaptobenzimidazole is described as an example of an anti-oxidant.
  • Patent Document 2 describes a solid composition containing a nitrogen-containing fused heterocyclic compound unstable to oxygen, and 2-mercaptobenzimidazole is described as an example of an antioxidant.
  • Patent Document 3 describes a non-aqueous patch in which a nonsteroidal anti-inflammatory drug is stably maintained in a patch for a long period of time, and 2-mercaptobenzimidazole is described as an example of an antioxidant. ing.
  • An object of the present invention is to provide a preparation containing ethyl cellulose, a pharmaceutically active ingredient, and a solvent and having good storage stability in which generation of impurities is suppressed even during long-term storage.
  • ⁇ 1> (a) a pharmaceutically active ingredient; (B) ethylcellulose; (C) 2-mercaptobenzimidazole; (D) 0.1 part by weight or more of solvent with respect to 1 part by weight of ethyl cellulose; A formulation comprising ⁇ 2>
  • ⁇ 3> The preparation according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the content of ethylcellulose is 0.1 wt% or more and 60 wt% or less.
  • ⁇ 4> The preparation according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein the content of 2-mercaptobenzimidazole is 0.1 wt% or more and 10 wt% or less.
  • ⁇ 5> The preparation according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the solvent content is 1% by weight or more and 90% by weight or less.
  • ⁇ 6> The preparation according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein the pharmaceutically active ingredient is a nitrogen atom-containing compound.
  • the nitrogen atom-containing compound is a compound containing a chain amine structure or a cyclic amine structure.
  • ⁇ 8> The preparation according to ⁇ 6> or ⁇ 7>, wherein the nitrogen atom-containing compound is a compound comprising a tertiary chain amine structure, a tertiary cyclic amine structure, or a cyclic amine structure having an aromatic ring.
  • ⁇ 9> The preparation according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>, wherein the pharmaceutically active ingredient is efinaconazole or a salt thereof.
  • the pharmaceutically active ingredient is an oxygen atom-containing compound.
  • the oxygen atom-containing compound is a compound containing a hydroxyl group, a carbonyl group or an ether group.
  • the oxygen atom-containing compound is a compound containing a cyclic alcohol structure, a cyclic carbonyl structure, or a cyclic ether structure.
  • ⁇ 13> The preparation according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein the pharmaceutically active ingredient is a sulfur atom-containing compound.
  • the solvent is at least one solvent selected from the group consisting of esters, alcohols, nitrogen-containing compounds, terpenes, oils, ketones, ethers, and water, ⁇ 1> to ⁇ 1>14>.
  • Solvent is ethanol, isopropanol, ethyl acetate, water, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, cetyl 2-ethylhexanoate (cetyl isooctanoate), hexadecyl isostearate, triethyl citrate , Isostearyl alcohol, lauryl alcohol, 2-octyldodecanol, 2-hexyldecanol, oleyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butanediol, propylene glycol monocaprylate, diethylene glycol monoethyl ether, polyethylene glycol, N-methyl-2 -Any one of ⁇ 1> to ⁇ 15>, comprising at least one of ⁇ 1> to ⁇ 15>, comprising at least one of ⁇ 1> to ⁇ 15>
  • ⁇ 17> The preparation according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 16>, wherein the preparation is a liquid preparation or a semisolid preparation.
  • ⁇ 18> The preparation according to ⁇ 17>, which is a film-forming preparation that solidifies after application to the affected area.
  • the present invention it is possible to provide a preparation containing ethyl cellulose, a pharmaceutically active ingredient, and a solvent and having good storage stability in which generation of impurities is suppressed even during long-term storage.
  • the preparation of the present invention comprises (a) a pharmaceutically active ingredient, (b) ethylcellulose, (c) 2-mercaptobenzimidazole, and (d) 0.1 part by weight or more of a solvent with respect to 1 part by weight of ethylcellulose. It is a formulation containing.
  • composition As a pharmaceutical active ingredient used by this invention, although a nitrogen atom containing compound, an oxygen atom containing compound, or a sulfur atom containing compound can be mentioned, it does not specifically limit.
  • the pharmaceutically active ingredient is preferably a nitrogen atom-containing compound or an oxygen atom-containing compound, more preferably a nitrogen atom-containing compound.
  • Examples of the nitrogen atom-containing compound include a compound containing a chain amine structure or a compound containing a cyclic amine structure.
  • Examples of the chain amine structure include, but are not particularly limited to, a chain primary amine structure, a chain secondary amine structure, and a chain tertiary amine structure.
  • Examples of the cyclic amine structure include, but are not limited to, a cyclic secondary amine structure, a cyclic tertiary amine structure, an aromatic ring, or an imine / enamine structure in the ring structure. Specific examples of the structure of the nitrogen atom-containing compound are shown below.
  • Examples of the atoms represented by R 1 to R 5 include hydrogen, deuterium, nitrogen, oxygen, fluorine, chlorine, bromine, and iodine, but are not particularly limited.
  • the atomic groups represented by R 1 to R 5 include alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, amino groups, hydroxyl groups, aldehyde groups, ketone groups, carboxyl groups, ester groups, ether groups, amide groups, sulfo groups.
  • An atomic group composed of a group, a thiol group, a cyano group, a nitro group, a halogen-containing side chain, and a combination thereof is exemplified but is not particularly limited.
  • oxygen atom-containing compound examples include, but are not limited to, a compound containing an ether group, a compound containing a hydroxyl group, or a compound containing a carbonyl group. More specifically, a compound containing a cyclic ether structure, a compound containing a chain ether structure, a compound containing a cyclic alcohol structure, a compound containing a chain alcohol structure, a compound containing a cyclic carbonyl structure, or a chain carbonyl structure Although a compound is mentioned, it is not specifically limited. Specific examples of the structure of the oxygen atom-containing compound are shown below.
  • Examples of the atoms represented by R 1 to R 4 include hydrogen, deuterium, nitrogen, oxygen, fluorine, chlorine, bromine, and iodine, but are not particularly limited.
  • the atomic groups represented by R 1 to R 4 include alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, amino groups, hydroxyl groups, aldehyde groups, ketone groups, carboxyl groups, ester groups, ether groups, amide groups, sulfo groups.
  • An atomic group composed of a group, a thiol group, a cyano group, a nitro group, a halogen-containing side chain, and a combination thereof is exemplified but is not particularly limited.
  • Examples of the sulfur atom-containing compound include, but are not particularly limited to, a compound containing a thioether group, a compound containing a thiol group, or a compound containing a thiocarbonyl group. More specifically, a compound containing a cyclic thioether structure, a compound containing a chain thioether structure, a compound containing a cyclic thiol structure, a compound containing a chain thiol structure, a compound containing a cyclic thiocarbonyl structure, or a chain thiocarbonyl structure Although the compound containing is mentioned, it is not specifically limited.
  • compounds containing a linear primary amine structure include mitodrine, noradrenaline, dopamine, methyldopa, levodopa, carbidopa, droxidopa, alendronate, kanamycin, tobramycin, oseltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir, Examples include, but are not limited to, doxorubicin, GABA, gabapentin, pregabalin, amantadine, memantine, benzocaine, etenzamide, salicylamide, tranexamic acid, fluvoxamine and the like.
  • compounds containing a chained secondary amine structure include ephedrine, ritodrine, adrenaline, ethylephrine, phenylephrine, dipivefrin, procaterol, fenoterol, tulobuterol, salmeterol, salbutamol, acebutolol, atenolol, carteolol, metoprolol.
  • compounds containing a chain tertiary amine structure include lidocaine, dibucaine, prilocaine, procaine, tetracaine, oxybuprocaine, distigmine, neostigmine, pyridostigmine, rivastigmine, verapamil, selegiline, nifekalant, amiodarone.
  • Captopril lisinopril, enalapril, imidapril, temocapril, sarpogrelate, olopatadine, bromhexine, mitiglinide, repaglinide, metformin, buformin, tamoxifen, clomiphene, toremifene, josamycin, erythromycin, clarithromycin , Amitriptyline, crotamiton, gif Nhidoramin, tolterodine, tropicamide, butenafine, milnacipran, although such chlorpheniramine include, but are not particularly limited.
  • compounds containing a cyclic secondary amine structure include naphazoline, oxymetazoline, tramazoline, tetrahydrozoline, trazoline, cibenzoline, nifedipine, nicardipine, amlodipine, cilnidipine, felodipine, barbital, phenobarbital, phenytoin, Examples include, but are not limited to, etotoin, clonidine, argatroban, hydrochlorothiazide, efavirenz, crizotinib, methylphenidate, vaniclein, paroxetine, duloxetine, trichlormethiazide, and fasudil.
  • compounds containing a cyclic tertiary amine structure include efinaconazole, itraconazole, ketoconazole, mepivacaine, bupivacaine, ropivacaine, cocaine, reserpine, sildenafil, vardenafil, minoxidil, trapidil, urapidil, bepridil, naphthopidyl.
  • Flumazenil perospirone, tandospirone, morphine, dextromethorphan, buprenorphine, apomorphine, naloxone, butyrophenone such as fentanyl, spiperone, timiperone, risperidone, domperidone, aripiprazole, imipramine, clocapramine, bronanserin, apridimarin, aplepidamine , Bunazosin, prazosin, clopidogrel Indapamide, mozabaptan, tolvaptan, phenylbutazone, piroxicam, meloxicam, emedastine, cyproheptadine, cetirizine, tacrolimus, everolimus, temsirolimus, azasetron, palonosetron, alogliptin, sitagliptin, tenadrigliptin, glydaptine,
  • cyclic amines having aromatic or imine / enamine structures include papaverine, bosentan, hepronicart, inositol hexanicotinate, zolpidem, zopiclone, rilmazaphone, diazepam, fludiazepam, flunitrazepam, prazepam, oxazolam , Midazolam, oxazolam, bromazepam, clonazepam, nitrazepam, lysergic acid, ergotamine, ergometrine, cabergoline, pergolide, pirenzepine, carbamazepine, amoxapine, quetiapine, olanzapine, clozapine, mirtazapine, caffeine, teophyzoltan Pimobendan, disopyramide, candesartan, losartan, olmes
  • examples of the compound containing a cyclic ether structure include ivermectin and isosorbide, but are not particularly limited.
  • compounds containing a cyclic alcohol structure include calcitriol, alphacalcidol, estradiol, estriol, ethinyl estradiol, norgestrel / ethynyl estradiol, ethinyl estradiol / levongestrel, but are not particularly limited. .
  • examples of the compound containing a chain alcohol structure include, but are not particularly limited to, retinol.
  • those containing a chain carbonyl structure include felbinac, sulindac, fenbufen, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, loxoprofen, clofibrate, bezafibrate, fenofibrate, pravastatin, tretinoin, dinoprost, aspirin, etc.
  • felbinac sulindac
  • fenbufen ibuprofen
  • flurbiprofen ketoprofen
  • loxoprofen clofibrate
  • bezafibrate bezafibrate
  • fenofibrate pravastatin
  • tretinoin dinoprost, aspirin, etc.
  • oxygen atom-containing compounds as the compound containing a cyclic carbonyl structure, spironolactone, hydrocortisone, fludroxycortide, prednisolone, methylprednisolone, beclomethasone propionate, betamethasone, dexamethasone, budesonide, cromoglycic acid, simvastatin, progesterone, norgestrel, Testosterone, methyltestosterone, fluorocinolone, triamcinolone, methenolone, minocycline, doxycycline, tetracycline, daunorubicin, paclitaxel, docetaxel, alprostadil, limaprost, menatetrenone, ubidecarenone and the like are not particularly limited.
  • Sulfur atom-containing compounds include cevimeline, diltiazem, benzylpenicillin, amoxicillin, bacampicillin, sultamicillin, faropenem, imipenem, meropenem, cephalexin, cefazolin, cefadroxyl, cefaclor, cefotiam, cefdinir, and latamoxef.
  • free salts thereof can be used, and those of salts can be used in the free form.
  • efinaconazole can be used among the above pharmaceutical ingredients.
  • the efinaconazole that can be used in the present invention may be free efinaconazole or a pharmaceutically acceptable salt of efinaconazole.
  • Efinaconazole is KP-103 or (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4- Also called triazol-1-yl) butan-2-ol.
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, and may be an inorganic salt or an organic salt.
  • inorganic salts of efinaconazole include hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate and the like, and organic acid salts include formate, acetate, trifluoroacetate, Examples include propionate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, citrate, malonate, methanesulfonate, toluenesulfonate, and the like. From the viewpoint of easy availability, it is preferable to use free efinaconazole.
  • Efinaconazole or a salt thereof can be produced by a known method, or a commercially available product satisfying the above characteristics can be used.
  • Efinaconazole is commercially available, and can be purchased from, for example, Sigma Aldrich Japan GK (product code: SML1244).
  • the content of the pharmaceutically active ingredient is preferably 0.1% by weight or more, more preferably 0.5% by weight or more, based on the total amount of the formulation components in order to obtain a sufficient medicinal effect. And more preferably 1% by weight or more.
  • the upper limit is preferably 30% by weight or less, more preferably 25% by weight or less, still more preferably 20% by weight or less, and particularly preferably 15% by weight or less from the viewpoint of suppressing drug crystal precipitation in the preparation. 10% by weight or less is most preferable.
  • Ethylcellulose that can be used in the preparation of the present invention is not particularly limited as long as the hydrogen atom (H) of the hydroxyl group (OH group) of cellulose is substituted with an ethyl group (C2H5).
  • the ratio of the hydrogen atom of the hydroxyl group in ethyl cellulose being substituted with the ethyl group is represented as the substitution rate with the ethyl group.
  • the substitution rate to the ethyl group is not particularly limited, and may be 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, or 45% or more. Also, it may be 100%, 90% or less, 80% or less, 70% or less, 60% or less, or 55% or less. From the viewpoint of solubility in a solvent and the like, 30% to 70% is preferable, more preferably 40% to 60%, and still more preferably 45% to 55%.
  • the weight average molecular weight (MW) in ethyl cellulose is not particularly limited, and may be 20000 or more, 40000 or more, or 60000 or more. Also, it may be 400,000 or less, 300,000 or less, or 230000 or less.
  • a formulation having a viscosity that is easy to apply can be obtained by appropriately selecting the weight average molecular weight of ethyl cellulose and the content of ethyl cellulose relative to the total amount of the formulation components.
  • the ethyl cellulose used in the present invention may be one type, or a combination of two or more types of ethyl cellulose having different ethyl group substitution rates and different weight average molecular weights.
  • ethyl cellulose when the substitution rate of ethyl cellulose to the ethyl group is low, ethyl cellulose may not be dissolved in the solvent, which may cause gelation. On the other hand, in another example of the present invention, ethyl cellulose may not be dissolved in a solvent when the substitution rate with ethyl groups is high.
  • the present invention is used as a coating agent, if the weight average molecular weight of ethyl cellulose is low, sufficient viscosity may not be obtained in the preparation and it may be difficult to apply. In another example of the present invention, if the weight average molecular weight of ethyl cellulose is high, the preparation may become hard and difficult to apply.
  • Ethyl cellulose can be produced by a known method, or a commercially available product satisfying the above characteristics can be used.
  • ethyl cellulose is commercially available.
  • “ETHOCEL STD4”, “ETHOCEL STD7”, “ETHOCEL STD10”, “ETHOCEL STD20”, “ETHOCEL STD45”, “ETHOCELSTD100” from The Dow Chemical Company “ETHOCEL STD300”, “ETHOCEL MED50”, “ETHOCEL MED70”, Ashland's "T10 Pharm”, “N7 Pharm”, “N10 Pharm”, “N14 Pharm”, “N22 Pharm”, “N22 Pharm”, “N22 Pharm” N100 Pharm "and the like.
  • the content of ethylcellulose with respect to the total amount of the formulation components is not particularly limited as long as the form of the formulation is not impaired.
  • the lower limit of ethyl cellulose is preferably 0.1% by weight or more, more preferably 1% by weight or more, 5% by weight or more, or 7% by weight or more based on the total amount of the formulation components.
  • the upper limit of ethyl cellulose is preferably 60% by weight or less, 50% by weight or less, 40% by weight or less, 30% by weight or less, 20% by weight or less, or 15% by weight based on the total amount of the formulation components. % Or less may be sufficient.
  • (C) 2-Mercaptobenzimidazole It is conventionally known that 2-mercaptobenzimidazole is used as an antioxidant in pharmaceutical preparations. In the present invention, it has been found that 2-mercaptobenzimidazole suppresses the formation of impurities during long-term storage in a preparation containing a pharmaceutically active ingredient, ethyl cellulose and a solvent. When an antioxidant other than 2-mercaptobenzimidazole was used, the effect of suppressing the formation of impurities during long-term storage did not appear. -Unpredictable from mercaptobenzimidazole, totally unexpected.
  • the content of 2-mercaptobenzimidazole with respect to the total amount of the formulation components is not particularly limited as long as the effect of the present invention is not impaired.
  • the lower limit of the content of 2-mercaptobenzimidazole is preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.05% by weight or more, particularly preferably 0.1% by weight or more, based on the total amount of the formulation components. Yes, it may be 0.2% by weight or more, or 0.5% by weight or more.
  • the upper limit of the content of 2-mercaptobenzimidazole is preferably 10% by weight or less, more preferably 8% by weight or less, and most preferably 5% by weight or less based on the total amount of the formulation components.
  • the solvent used in the present invention is not particularly limited as long as it is a solvent that can dissolve or disperse ethyl cellulose in the preparation, but is preferably a plasticizer that is liquid around room temperature.
  • the solvent may be at least one selected from the group consisting of esters, alcohols, nitrogen-containing compounds, terpenes, oils, ketones, ethers, and water, but is not limited thereto. It is not something. Although the specific example of a solvent is illustrated below, it is not limited to these.
  • esters examples include ethyl acetate, isopropyl isostearate, methyl stearate, ethyl linoleate, isopropyl linoleate, ethyl oleate, oleyl oleate, decyl oleate, isopropyl myristate, and myristic.
  • Alcohols examples include isostearyl alcohol, isopropanol, ethanol, lauryl alcohol, 2-octyldodecanol, 2-hexyldecanol, oleyl alcohol, ethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol. 1,3-butanediol, 1,2,6-hexanetriol, 2-ethyl-1,3-hexanediol, glycerin, geraniol, propylene glycol monocaprylate, diethylene glycol monoethyl ether, polyethylene glycol, and other aliphatic alcohols Examples thereof include aromatic alcohols such as glycol salicylate and benzyl alcohol.
  • Nitrogen-containing compounds include aliphatic amines such as 2-aminoethanol, ethylenediamine, diethanolamine, and triethanolamine, such as N-methyl-2-pyrrolidone, laurylpyrrolidone, and crotamiton. Mention may be made of amide compounds.
  • (D-4) Terpenes examples include squalane, squalene, menthol, borneol and the like.
  • oils examples include liquid paraffin, castor oil, sesame oil, olive oil, mint oil, soybean oil, eucalyptus oil and the like.
  • ketones examples include acetone.
  • Ethers examples include diethyl ether and dimethyl ether.
  • Other Examples of other solvents include water.
  • the content of the solvent is not particularly limited as long as it does not impair the form of the preparation.
  • the preparation of the present invention contains 0.1 part by weight or more of solvent with respect to 1 part by weight of ethyl cellulose.
  • the preparation of the present invention preferably contains 0.5 parts by weight or more of solvent, more preferably 1 part by weight or more of solvent, and 2 parts by weight or more of solvent with respect to 1 part by weight of ethyl cellulose. Alternatively, it may contain 5 parts by weight or more of the solvent, 7 parts by weight or more of the solvent, or 9 parts by weight or more of the solvent.
  • the preparation of the present invention preferably contains 100 parts by weight or less of the solvent, more preferably 90 parts by weight or less, and 80 parts by weight or less of the solvent with respect to 1 part by weight of ethyl cellulose. It may contain 70 parts by weight or less of the solvent.
  • the preparation of the present invention preferably contains 3 parts by weight or more of a solvent as a lower limit relative to 1 part by weight of ethyl cellulose. Contained, more preferably 3.5 parts by weight or more of solvent, more preferably 4 parts by weight or more of solvent, more preferably 4.5 parts by weight or more of solvent, more preferably 5 parts by weight. Contains at least 70 parts by weight of solvent, more preferably at most 70 parts by weight of solvent, more preferably at most 50 parts by weight of solvent, more preferably at most 50 parts by weight of solvent, more preferably It contains 30 parts by weight or less of solvent, more preferably 10 parts by weight or less of solvent.
  • the lower limit of the content of the solvent relative to the total amount of the formulation components is preferably 1% by weight or more, 5% by weight or more, 10% by weight or more, 20% by weight or more, 30% by weight or more, It may be 40% by weight or more, 50% by weight or more, or 60% by weight or more.
  • the upper limit of the content of the solvent relative to the total amount of the formulation components is preferably 90% by weight or less, may be 85% by weight or less, or may be 80% by weight or less based on the total amount of the formulation components.
  • the solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • a surfactant may be added to the preparation of the present invention.
  • the present invention is applied as a film-forming preparation, by adding a surfactant to a preparation containing ethylcellulose, the surface does not become sticky after the preparation is solidified, and has sufficient cohesiveness even after solidification, without washing.
  • An easily peelable film-forming preparation can be realized.
  • the surfactant is not particularly limited as long as it has a hydrophilic group and a hydrophobic group in one molecule or forms a micelle in a solvent.
  • Surfactants can be classified into nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, and amphoteric surfactants. Moreover, it can classify
  • N-coconut oil fatty acid acyl-L-arginine ethyl DL-pyrrolidone carboxylate used in the examples described later is an example of a cationic surfactant.
  • Surfactants may be used alone or in admixture of two or more.
  • the content of the surfactant with respect to the total amount of the formulation components is preferably 0.01% by weight or more and less than 30% by weight, more preferably with respect to the total amount of the formulation components.
  • the preparation of the present invention may contain an organic acid, a solubilizer, or the like, if necessary.
  • organic acids include, for example, citric acid, adipic acid, isostearic acid, caprylic acid, capric acid, acetic acid, stearic acid, lactic acid, palmitic acid, propionic acid, fumaric acid, behenic acid, maleic acid, myristic acid, and other fatty acids, Aromatic carboxylic acids such as benzoic acid, phthalic acid and salicylic acid can be mentioned.
  • solubilizer examples include butyl stearate, methyl palmitate, cetyl palmitate, retinol palmitate, cetanol, myristyl alcohol, diisopropanolamine, triisopropanolamine, urea, cysteine, methionine and the like.
  • Organic acids and solubilizers may be used alone or in combination of two or more.
  • An organic acid and a solubilizer can be contained in the range which does not impair the form as a formulation.
  • the amount is preferably 20% by weight or less, more preferably 15% by weight or less, still more preferably 10% by weight or less, and particularly preferably 7% by weight or less, based on the total amount of the formulation components.
  • the preparation according to the present invention has various known additives, that is, a stabilizer, an antioxidant, a base, a thickener, a solubilizer, a buffer, and absorption promotion within a range not impairing the effects of the present invention Agents, binders, suspending agents, coating agents, fillers, softeners, adhesives, adhesion enhancers, thickeners, pH regulators, excipients, dispersants, disintegrating agents, preservatives, solubilizers Further, a fragrance, a coloring agent, a preservative and the like may be further added.
  • the preparation of the present invention is preferably an external preparation, and may be, for example, a liquid, a semi-solid preparation, or a patch.
  • the preparation of the present invention is preferably a liquid preparation or a semi-solid preparation.
  • the preparation of the present invention may be a film-forming preparation that solidifies after application to the affected area.
  • the formulation of the present invention can be used as a nail coating.
  • the preparation of the present invention contains efinaconazole or a salt thereof, it can be used as a therapeutic agent for onychomycosis.
  • a preparation can be obtained by mixing and stirring (a) a pharmaceutically active ingredient, (b) ethyl cellulose, (c) 2-mercaptobenzimidazole, and (d) a solvent.
  • a preparation to (d) may be added simultaneously, or (b) to (d) may be mixed in an arbitrary order and then (a) is added. Also good.
  • Each component may be prepared in a preparation storage container, or prepared in a separate container and then transferred to a storage container.
  • the upper limit of the temperature is preferably 100 ° C. or less, and more preferably 90 ° C. or less.
  • Example 1 Efinaconazole (10 parts by weight), ethyl cellulose (N100 Pharm, 10 parts by weight), CAE (registered trademark) (1.5 parts by weight), BHT (1 part by weight), 2-mercaptobenzimidazole (1 part by weight), Citric acid (2 parts by weight) and ethanol (94.5 parts by weight) were mixed to prepare a sample (total amount 2.2 g). Table 1 shows each component and its parts by weight.
  • Example 1 A sample (total amount of 2.2 g) was prepared in the same manner as in Example 1 except that 2-mercaptobenzimidazole was not used. Table 1 shows each component and its parts by weight.
  • Example 1 The samples prepared in Example 1 and Comparative Examples 1 to 6 were stirred at an external temperature of 70 ° C. and 230 rpm for 2 days in a ChemStation manufactured by EYELA. This test was conducted as a severe test to confirm the quality stability of the preparation during long-term storage.
  • the amount of impurities was evaluated by the ratio (%) of the peak area of impurities to the peak area of efinaconazole in HPLC (high performance liquid chromatography).
  • the analysis method of HPLC is as follows. Table 1 shows the amount of impurities.
  • HPLC analysis method -About 25 mg of a sample is taken and dispersed in a mixed solution of about 4 mL of eluent having the following composition and about 0.3 mL of ethanol. -The above solution is filtered through a membrane filter (DISMIC 13HP045AN, manufactured by Toyo Roshi Kaisha, Ltd.) to obtain a measurement sample. ⁇ Measure the obtained sample by HPLC under the following conditions.
  • Example 1 using 2-mercaptobenzimidazole, the generation of impurities could be almost completely suppressed in the 70 ° C. severe test.
  • Examples 2 to 4> The components shown in Table 2 were mixed in the amounts shown in Table 2 to prepare a sample (total amount 2.2 g).
  • Total amount 2.2 g The total amount of impurities was evaluated in the same manner as in Test Example 1. Table 2 shows the amount of impurities.
  • Examples 5 to 7> The components shown in Table 3 were mixed in the amounts shown in Table 3 to prepare a sample (total amount 2.2 g). ⁇ Test Example 3> Using the samples prepared in Examples 5 to 7, the amount of impurities was evaluated in the same manner as in Test Example 1. Table 3 shows the amount of impurities.
  • Examples 8 to 10 Comparative Examples 7 to 9> The components shown in Table 4 were mixed in the amounts shown in Table 4 to prepare samples (total amount 1.0 g). In addition, Examples 8 and 10 and Comparative Examples 7 and 9 were semi-solid preparations, and Example 9 and Comparative Example 8 were liquid preparations.
  • Example 11 Efinaconazole (10 parts by weight), ethyl cellulose (N100 Pharm, manufactured by Ashland, 60 parts by weight), 2-mercaptobenzimidazole (1 part by weight), 2-hexyldecanol (29 parts by weight), and ethanol (240 parts by weight)
  • a preparation solution (total amount: 17 g) was prepared.
  • the obtained preparation solution was applied to an 80 ⁇ m-thick polyethylene terephthalate (PET) film whose surface was siliconized using an applicator, and ethanol was dried and removed at 50 ° C. for 1 hour in a hot air oven. On the surface of the obtained dried product, it was affixed to another PET film to obtain a solid preparation having both sides sandwiched between PET films.
  • Table 4 shows each component and its parts by weight.
  • Example 4 The samples prepared in Examples 8 to 10 and Comparative Examples 7 to 9 were put in a 9 mL glass vial, sealed in a packaging film (NI- ⁇ manufactured by Fujimori Kogyo Co., Ltd.), and then kept at 40 ° C. in a constant temperature stability tester. / 75% RH was stored for 12 days.
  • the samples prepared in Example 11 and Comparative Example 10 were not put in a glass vial but were sealed as they were in a packaging film (NI- ⁇ manufactured by Fujimori Kogyo Co., Ltd.), and then 40 ° C./75% RH in a constant temperature stability tester. And stored for 12 days. This test was carried out as an accelerated test to confirm the stability of quality during long-term storage of the preparation.
  • Efinaconazole has a cyclic tertiary amine structure, a nitrogen-containing aromatic ring structure (triazole), and a chain tertiary alcohol structure. (HPLC analysis method) The procedure was the same as above except that the sample was taken so that the drug amount was about 2.5 mg. Table 4 shows the amount of impurities.
  • Examples 12 and 13 and Comparative Examples 11 and 12> The components shown in Table 5 were mixed in the amounts shown in Table 5 to prepare samples (total amount 1.0 g).
  • Examples 14 to 17 and Comparative Examples 13 to 16> The components shown in Table 6 were mixed in the amounts shown in Table 6 to prepare samples (total amount 1.0 g).
  • Examples 18 to 20 and Comparative Examples 17 to 19> The components shown in Table 7 were mixed in the amounts shown in Table 7 to prepare a sample (total amount 2.2 g).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明の課題は、エチルセルロースと薬学的活性成分と溶媒とを含む製剤であって、長期保存中においても不純物の生成が抑制された安定な製剤を提供することである。本発明によれば、（ａ）薬学的活性成分と、（ｂ）エチルセルロースと、（ｃ）２－メルカプトベンズイミダゾールと、（ｄ）エチルセルロース１重量部に対して０．１重量部以上の溶媒とを含む製剤が提供される。

Description

薬学的活性成分を含む製剤
　本発明は、薬学的活性成分を含む、保存安定性が良好な製剤に関する。
　外用製剤の剤形としては、貼付剤や外用液剤、または半固形製剤などが挙げられ、患部に塗布後に固化する被膜形成製剤も知られている。上記のような外用製剤は、例えば、薬学的活性成分と溶媒とその他の成分とを配合することにより調製される。半固形製剤または被膜形成製剤などを調製する場合には、エチルセルロースなどの基剤を使用する場合もある。
　一方、医薬製剤において、抗酸化剤または酸化防止剤として２－メルカプトベンズイミダゾールを使用することが知られている。例えば、特許文献１には、尿素およびクロロブタノールを配合することを特徴とする外用製剤が記載されており、 抗酸化剤の一例として2-メルカプトベンズイミダゾールが記載されている。また、特許文献２には、酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物を含有する固形組成物が記載されており、酸化防止剤の一例として2-メルカプトベンズイミダゾールが記載されている。さらに、特許文献３には、非ステロイド性抗炎症薬が貼付剤中で長期間安定に保持される非水性貼付剤が記載されており、酸化防止剤の一例として２－メルカプトベンズイミダゾールが記載されている。
特開２００７－６３１３６号公報 特開２００３－２４６７３３号公報 特開２０１７－２２６６２３号公報
　本発明者らは、薬学的活性成分を含む製剤の研究開発において、薬学的活性成分とエチルセルロースと溶媒とを含む製剤を、長期間保存している際に不純物が生成する場合があることを見出した。本発明の課題は、エチルセルロースと薬学的活性成分と溶媒とを含む製剤であって、長期保存中においても不純物の生成が抑制された、保存安定性が良好な製剤を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、薬学的活性成分とエチルセルロースと溶媒とを含む製剤において、２－メルカプトベンズイミダゾールを添加することによって、長期保存中においても不純物の生成が抑制された、保存安定性が良好な製剤を提供できることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて完成したものである。
　即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
＜１＞　（ａ）薬学的活性成分と、
（ｂ）エチルセルロースと、
（ｃ）２－メルカプトベンズイミダゾールと、
（ｄ）エチルセルロース１重量部に対して０．１重量部以上の溶媒と、
を含む製剤。
＜２＞　薬学的活性成分の含有量が０．１重量％以上３０重量％以下である、＜１＞に記載の製剤。
＜３＞　エチルセルロースの含有量が０．１重量％以上６０重量％以下である、＜１＞または＜２＞に記載の製剤。
＜４＞　２－メルカプトベンズイミダゾールの含有量が０．１重量％以上１０重量％以下である、＜１＞から＜３＞の何れか一に記載の製剤。
＜５＞　溶媒の含有量が１重量％以上９０重量％以下である、＜１＞から＜４＞の何れか一に記載の製剤。
＜６＞　薬学的活性成分が、窒素原子含有化合物である、＜１＞から＜５＞の何れか一に記載の製剤。
＜７＞　窒素原子含有化合物が、鎖状アミン構造または環状アミン構造を含む化合物である、＜６＞に記載の製剤。
＜８＞　窒素原子含有化合物が、第三級鎖状アミン構造、第三級環状アミン構造、または芳香環を有する環状アミン構造を含む化合物である、＜６＞または＜７＞に記載の製剤。
＜９＞　薬学的活性成分が、エフィナコナゾールまたはその塩である、＜１＞から＜８＞の何れか一に記載の製剤。
＜１０＞　薬学的活性成分が、酸素原子含有化合物である、＜１＞から＜５＞の何れか一に記載の製剤。
＜１１＞　酸素原子含有化合物が、ヒドロキシル基、カルボニル基またはエーテル基を含む化合物である、＜１０＞に記載の製剤。
＜１２＞　酸素原子含有化合物が、環状アルコール構造、環状カルボニル構造または環状エーテル構造を含む化合物である、＜１０＞または＜１１＞に記載の製剤。
＜１３＞　薬学的活性成分が、硫黄原子含有化合物である、＜１＞から＜５＞の何れか一に記載の製剤。
＜１４＞　さらに有機酸を含む、＜１＞から＜１３＞のいずれか一に記載の製剤。
＜１５＞　溶媒が、エステル類、アルコール類、含窒素化合物、テルペン類、油類、ケトン類、エーテル類、および水から成る群から選択される少なくとも１種類の溶媒である、＜１＞から＜１４＞のいずれか一に記載の製剤。
＜１６＞　溶媒がエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、水、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、２－エチルヘキサン酸セチル（イソオクタン酸セチル）、イソステアリン酸ヘキサデシル、クエン酸トリエチル、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、２－オクチルドデカノール、２－ヘキシルデカノール、オレイルアルコール、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、プロピレングリコールモノカプリレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、および流動パラフィンから成る群から選択される少なくとも１種類の溶媒を含む、＜１＞から＜１５＞のいずれか一に記載の製剤。
＜１７＞　製剤が液剤または半固形製剤である、＜１＞から＜１６＞のいずれか一に記載の製剤。
＜１８＞　患部に塗布後に固化する被膜形成製剤である、＜１７＞に記載の製剤。
　本発明によれば、エチルセルロースと薬学的活性成分と溶媒とを含む製剤であって、長期保存中においても不純物の生成が抑制された、保存安定性が良好な製剤を提供することができる。
　以下、本発明について詳細に記載する。
　本願は、２０１８年６月１４日に出願された日本国特許出願第２０１８－１１３８３９号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１８年６月１４日に出願された日本国特許出願第２０１８－１１３８３９号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　本発明の製剤は、（ａ）薬学的活性成分と、（ｂ）エチルセルロースと、（ｃ）２－メルカプトベンズイミダゾールと、（ｄ）エチルセルロース１重量部に対して０．１重量部以上の溶媒とを含む製剤である。
（ａ）薬学的活性成分
　本発明で使用する薬学的活性成分としては、窒素原子含有化合物、酸素原子含有化合物、または硫黄原子含有化合物を挙げることができるが、特に限定されない。薬学的活性成分は好ましくは、窒素原子含有化合物または酸素原子含有化合物であり、より好ましくは、窒素原子含有化合物である。
　窒素原子含有化合物としては、鎖状アミン構造を含む化合物または環状アミン構造を含む化合物が挙げられる。
　鎖状アミン構造としては、鎖状第一級アミン構造、鎖状第二級アミン構造、または鎖状第三級アミン構造が挙げられるが、特に限定されない。
　環状アミン構造としては、環状第二級アミン構造、環状第三級アミン構造、芳香環または環構造中のイミン・エナミン構造が挙げられるが、特に限定されない。
　窒素原子含有化合物の構造の具体例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　上記のＲ１～Ｒ５が示す原子としては、水素、重水素、窒素、酸素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、特に限定されない。上記のＲ１～Ｒ５が示す原子団としてはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボキシル基、エステル基、エーテル基、アミド基、スルホ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン含有側鎖、およびこれらの組み合わせから成る原子団が挙げられるが、特に限定されない。
　酸素原子含有化合物としては、エーテル基を含む化合物、ヒドロキシル基を含む化合物、またはカルボニル基を含む化合物が挙げられるが、特に限定されない。より具体的には、環状エーテル構造を含む化合物、鎖状エーテル構造を含む化合物、環状アルコール構造を含む化合物、鎖状アルコール構造を含む化合物、環状カルボニル構造を含む化合物、または鎖状カルボニル構造を含む化合物が挙げられるが、特に限定されない。
　酸素原子含有化合物の構造の具体例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　上記のＲ１～Ｒ４が示す原子としては、水素、重水素、窒素、酸素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、特に限定されない。上記のＲ１～Ｒ４が示す原子団としてはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボキシル基、エステル基、エーテル基、アミド基、スルホ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン含有側鎖、およびこれらの組み合わせから成る原子団が挙げられるが、特に限定されない。
　硫黄原子含有化合物としては、チオエーテル基を含む化合物、チオール基を含む化合物、またはチオカルボニル基を含む化合物が挙げられるが、特に限定されない。より具体的には、環状チオエーテル構造を含む化合物、鎖状チオエーテル構造を含む化合物、環状チオール構造を含む化合物、鎖状チオール構造を含む化合物、環状チオカルボニル構造を含む化合物、または鎖状チオカルボニル構造を含む化合物が挙げられるが、特に限定されない。
　窒素原子含有化合物のうち、鎖状第一級アミン構造を含む化合物としては、ミトドリン、ノルアドレナリン、ドパミン、メチルドパ、レボドパ、カルビドパ、ドロキシドパ、アレンドロン酸、カナマイシン、トブラマイシン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ドキソルビシン、GABA、ガバペンチン、プレガバリン、アマンタジン、メマンチン、ベンゾカイン、エテンザミド、サリチルアミド、トラネキサム酸、フルボキサミンなどが挙げられるが、特に限定されない。
　窒素原子含有化合物のうち、鎖状第二級アミン構造を含む化合物としては、エフェドリン、リトドリン、アドレナリン、エチレフリン、フェニレフリン、ジピベフリン、プロカテロール、フェノテロール、ツロブテロール、サルメテロール、サルブタモール、アセブトロール、アテノロール、カルテオロール、メトプロロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ビソプロロール、ラベタロール、ソタロール、カルベジロール、スルピリド、チアプリド、モサプリド、タムスロシン、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、ジクロフェナク、メフェナム酸、トラニラスト、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリクロピラミド、ナテグリニド、ボグリボース、ナファモスタット、ストレプトマイシン、バンコマイシン、ゲンタマイシン、オゾガマイシン、テイコプラニン、カプサイシン、サフィナミド、アクタリット、アセトフェノン、アトモキセチン、アンピシリン、アンブロキソール、イソプレナリン、コルヒチン、セルトラリン、ラメルテオン、マプロチリンなどが挙げられるが、特に限定されない。
　窒素原子含有化合物のうち、鎖状第三級アミン構造を含む化合物としては、リドカイン、ジブカイン、プリロカイン、プロカイン、テトラカイン、オキシブプロカイン、ジスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、リバスチグミン、ベラパミル、セレギリン、ニフェカラント、アミオダロン、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、イミダプリル、テモカプリル、サルポグレラート、オロパタジン、ブロムヘキシン、ミチグリニド、レパグリニド、メトホルミン、ブホルミン、タモキシフェン、クロミフェン、トレミフェン、ジョサマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロチゴチン、ロピニロール、オキシブチニン、メトクロプラミド、エンタカポン、トラマドール、アミトリプチリン、クロタミトン、ジフェンヒドラミン、トルテロジン、トロピカミド、ブテナフィン、ミルナシプラン、クロルフェニラミンなどが挙げられるが、特に限定されない。
　窒素原子含有化合物のうち、環状第二級アミン構造を含む化合物としては、ナファゾリン、オキシメタゾリン、トラマゾリン、テトラヒドロゾリン、トラゾリン、シベンゾリン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピン、フェロジピン、バルビタール、フェノバルビタール、フェニトイン、エトトイン、クロニジン、アルガトロバン、ヒドロクロロチアジド、エファビレンツ、クリゾチニブ、メチルフェニデート、バニクレイン、パロキセチン、デュロキセチン、トリクロルメチアジド、ファスジルなどが挙げられるが、特に限定されない。
　窒素原子含有化合物のうち、環状第三級アミン構造を含む化合物としては、エフィナコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、メピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、コカイン、レセルピン、シルデナフィル、バルデナフィル、ミノキシジル、トラピジル、ウラピジル、ベプリジル、ナフトピジル、フルマゼニル、ペロスピロン、タンドスピロン、モルヒネ、デキストロメトルファン、ブプレノルフィン、アポモルヒネ、ナロキソン、フェンタニル、スピペロン、チミペロンなどのブチロフェノン、リスペリドン、ドンペリドン、アリピプラゾール、イミプラミン、クロカプラミン、ブロナンセリン、ミアンセリン、アプレピタント、アジマリン、フレカイニド、ピルジカイニド、ブナゾシン、プラゾシン、クロピドグレル、インダパミド、モザバプタン、トルバプタン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、メロキシカム、エメダスチン、シプロヘプタジン、セチリジン、タクロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、アザセトロン、パロノセトロン、アログリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン、アナグリプチン、ラロキシフェン、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、マイトマイシンＣ、リファンピシン、ミカファンギン、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、エストラムスチン、イリノテカン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イマチニブ、ゲフィチニブ、ニコチン、ドネペジル、スコポラミン、ルラシドン、アセナピン、ガランタミン、タリペキソール、ビペリデン、トリヘキシフェニジル、プロフェナミン、メチキセン、アトロピン、ホマトロピン、オクタトロピン、トリヘキシフェニジル、ハロペリドール、クレマスチン、アジスロマイシン、アジマリン、アモロルフィン、エピナスチン、エバスチン、オキサトミド、オキシコドン、クロミプラミン、クロルプロマジン、シロドシン、ソリフェナシン、タダラフィル、チペピジン、チクロピジン、ドキサプラム、トラゾドン、トリミプラミン、トリメタジオン、トリメタジジン、トルバプタン、ピルシカイニド、ピロヘプチン、マジンドール、ロラタジン、セチプチリン、プロメタジン、アリメマジン、ジピリダモール、ジラセプ、スパルフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシンなどが挙げられるが、特に限定されない。
　窒素原子含有化合物のうち、環状アミンで芳香族またはイミン・エナミン構造を有する化合物としては、パパベリン、ボセンタン、ヘプロニカート、イノシトールヘキサニコチネート、ゾルピデム、ゾピクロン、リルマザホン、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、プラゼパム、オキサゾラム、ミダゾラム、オキサゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、ニトラゼパム、リゼルグ酸、エルゴタミン、エルゴメトリン、カベルゴリン、ペルゴリド、ピレンゼピン、カルバマゼピン、アモキサピン、クエチアピン、オランザピン、クロザピン、ミルタザピン、カフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ピモベンダン、ジソピラミド、カンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、グアナベンズ、オザグレル、エトドラク、セレコキシブ、インドメタシン、アセメタシン、アゼラスチン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ラフチジン、イブジラスト、モンテルカスト、プランスカスト、イミキモド、グラニセトロン、インジセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、オメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、ピオグリタゾン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、リセドロン酸、ゾレドロン酸、スルファメトキサゾール、スルファメトキシン、トリメトプリム、シノキサシン、タゾバクタム、ブレオマイシン、メトロニダゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、エコナゾール、ホスフルコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾール、ネチコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、ボリコナゾール、シクロピロクス、アバカビル、エンテカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、テノホビル、リトナビル、ラルテグラビル、ドルテグラビル、リバビリン、メベンダゾール、ニムスチン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、エノシタビン、ジドブジン、ラミブジン、フルオロウラシル、ギメラシル、オテラシル、アナストロゾール、レトロゾール、プラミペキソール、ゾニサミド、ペランパネル、アクチノマイシンＤ、アセタゾラミド、アデノシン、アルジオキサ、アルプラゾラム、アロプリノール、イソニアジド、イミダフェナシン、エチゾラム、サラゾスルファピリジン、トリアムテレンなどが挙げられるが、特に限定されない。
　酸素原子含有化合物のうち、環状エーテル構造を含む化合物としては、イベルメクチン、イソソルビドなどが挙げられるが、特に限定されない。
　酸素原子含有化合物のうち、環状アルコール構造を含む化合物としては、カルシトリオール、アルファカルシドール、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、ノルゲストレル・エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール・レボノルゲストレルなどが挙げられるが、特に限定されない。
　酸素原子含有化合物のうち、鎖状アルコール構造を含む化合物としては、レチノールなどが挙げられるが、特に限定されない。
　酸素原子含有化合物のうち、鎖状カルボニル構造を含む化合物としては、フェルビナク、スリンダク、フェンブフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、プラバスタチン、トレチノイン、ジノプロスト、アスピリンなどが挙げられるが、特に限定されない。
　酸素原子含有化合物のうち、環状カルボニル構造を含む化合物としては、スピロノラクトン、ヒドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ブデソニド、クロモグリク酸、シンバスタチン、プロゲステロン、ノルゲストレル、テストステロン、メチルテストステロン、フルオロシノロン、トリアムシノロン、メテノロン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ダウノルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、アルプロスタジル、リマプロスト、メナテトレノン、ユビデカレノンなどが挙げられるが、特に限定されない。
　硫黄原子含有化合物としては、セビメリン、ジルチアゼム、ベンジルペニシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、スルタミシリン、ファロペネム、イミペネム、メロペネム、セファレキシン、セファゾリン、セファドロキシル、セファクロル、セフォチアム、セフジニル、ラタモキセフなどが挙げられるが、特に限定されない。
　上記の薬学的活性成分において、遊離型のものはそれらの塩を用いることもでき、また塩のものはそれらの遊離型を用いることもできる。
　本発明の一例においては、上記の薬学的成分の中でも、エフィナコナゾールを使用することができる。
　本発明に用いることのできるエフィナコナゾールは、フリー体のエフィナコナゾールであっても、薬学的に許容されるエフィナコナゾールの塩であってもよい。エフィナコナゾールは、ＫＰ－１０３または（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－メチレンピペリジン－１－イル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－オールとも呼ばれる。薬学的に許容される塩は特に限定されず、無機塩であっても有機塩であってもよい。エフィナコナゾールの無機塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。入手のしやすさの観点から、フリー体のエフィナコナゾールを用いることが好ましい。
　エフィナコナゾールまたはその塩は、公知の方法により製造したものを用いることができるし、上記の特性を満たす市販の製品を使用することがきる。また、エフィナコナゾールは市販されており、例えば、シグマ　アルドリッチ　ジャパン合同会社（製品コード：ＳＭＬ１２４４）などから購入できる。
　薬学的活性成分（一例としては、エフィナコナゾール）の含有量としては、十分な薬効を得るため、製剤成分全量に対して０．１重量％以上が好ましく、より好ましくは０．５重量％以上であり、さらに好ましくは１重量％以上である。一方、製剤中での薬物の結晶析出を抑制するなどの観点から、上限として３０重量％以下が好ましく、２５重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらに好ましく、１５重量％以下が特に好ましく、１０重量％以下が最も好ましい。
（ｂ）エチルセルロース
　本発明の製剤に用いることができるエチルセルロースは特に限定されず、セルロースのヒドロキシル基（ＯＨ基）の水素原子（Ｈ）をエチル基（Ｃ２Ｈ５）に置換したものであれば良い。本明細書においては、エチルセルロース中のヒドロキシル基の水素原子がエチル基に置換されている割合をエチル基への置換率と表す。
　エチル基への置換率は特に限定されず、１０％以上でも良く、２０％以上でも良く、３０％以上でも良く、４０％以上でも良く、４５％以上でも良い。また、１００％でも良く、９０％以下でも良く、８０％以下でも良く、７０％以下でも良く、６０％以下でも良く、５５％以下でも良い。溶媒への溶解性等の観点から、３０％以上７０％以下が好ましく、より好ましくは４０％以上６０％以下であり、更に好ましくは４５％以上５５％以下である。
　エチルセルロースにおける重量平均分子量（ＭＷ）は特に限定されず、２００００以上でも良く、４００００以上でも良く、６００００以上でも良い。また、４０００００以下でも良く、３０００００以下でも良く、２３００００以下でも良い。本発明を塗布剤として適用する場合においては、エチルセルロースの重量平均分子量と、製剤成分全量に対するエチルセルロースの含有量を適宜選択することで、塗布し易い粘度の製剤を得ることができる。
　本発明に用いられるエチルセルロースは１種類でもよく、エチル基への置換率や重量平均分子量が異なる２種以上のエチルセルロースを組み合わせてもよい。
　本発明のある例においては、エチルセルロースにおけるエチル基への置換率が低いと、エチルセルロースが溶媒に溶解しない場合があり、ゲル化などの原因となり得る。一方、本発明の別の例においては、エチル基への置換率が高いとエチルセルロースが溶媒に溶解しない場合がある。
　本発明を塗布剤として用いる場合の一例においては、エチルセルロースの重量平均分子量が低いと製剤に十分な粘度が得られず塗布しにくくなる場合がある。本発明の別の例においては、エチルセルロースの重量平均分子量が高いと製剤が硬くなり塗布しにくくなる場合がある。
　エチルセルロースは、公知の方法により製造したものを用いることができるし、上記の特性を満たす市販の製品を使用することがきる。また、エチルセルロースは市販されており、例えば、Ｔｈｅ　Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社の「ＥＴＨＯＣＥＬ　ＳＴＤ４」、「ＥＴＨＯＣＥＬ　ＳＴＤ７」、「ＥＴＨＯＣＥＬ　ＳＴＤ１０」、「ＥＴＨＯＣＥＬ　ＳＴＤ２０」、「ＥＴＨＯＣＥＬ　ＳＴＤ４５」、「ＥＴＨＯＣＥＬ　ＳＴＤ１００」、「ＥＴＨＯＣＥＬ　ＳＴＤ２００」、「ＥＴＨＯＣＥＬ　ＳＴＤ３００」、「ＥＴＨＯＣＥＬ　ＭＥＤ５０」、「ＥＴＨＯＣＥＬ　ＭＥＤ７０」、Ａｓｈｌａｎｄ社の「Ｔ１０　Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ７　Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ１０　Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ１４　Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ２２　Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ５０　Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ１００　Ｐｈａｒｍ」、等が挙げられる。
　製剤成分全量に対するエチルセルロースの含有量は、製剤としての形態を損なわない範囲であれば特に限定されない。本発明の一例においては、エチルセルロースの下限として好ましくは、製剤成分全量に対し０．１重量％以上であり、より好ましくは１重量％以上であり、５重量％以上でもよく、７重量％以上でもよい。エチルセルロースの上限として好ましくは、製剤成分全量に対して６０重量％以下であり、５０重量％以下でもよく、４０重量％以下でもよく、３０重量％以下でもよく、２０重量％以下でもよく、１５重量％以下でもよい。
（ｃ）２－メルカプトベンズイミダゾール
　２－メルカプトベンズイミダゾールは、製剤における抗酸化剤として使用することは従来から知られている。本発明においては、２－メルカプトベンズイミダゾールが、薬学的活性成分とエチルセルロースと溶媒とを含む製剤において、長期保存中における不純物の生成を抑制することが見出された。２－メルカプトベンズイミダゾール以外の抗酸化剤を用いた場合には、長期保存中における不純物の生成を抑制するという効果は発現しなかったことから、本発明の上記効果は、抗酸化剤としての２－メルカプトベンズイミダゾールからは予想することができず、全く予想外なものであった。
　製剤成分全量に対する２－メルカプトベンズイミダゾールの含有量は、本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されない。２－メルカプトベンズイミダゾールの含有量の下限として好ましくは、製剤成分全量に対し０．０１重量％以上であり、さらに好ましくは０．０５重量％以上であり、特に好ましくは０．１重量％以上であり、０．２重量％以上でもよく、０．５重量％以上でもよい。２－メルカプトベンズイミダゾールの含有量の上限として好ましくは、製剤成分全量に対して１０重量％以下であり、さらに好ましくは８重量％以下であり、最も好ましくは５重量％以下である。
（ｄ）溶媒
　本発明において用いる溶媒は、製剤中にエチルセルロースを溶解または分散できる溶媒であれば、特に限定されないが、好ましくは室温付近で液体である可塑剤である。溶媒としては、エステル類、アルコール類、含窒素化合物、テルペン類、油類、ケトン類、エーテル類、および水から成る群から選択される少なくとも１種類を使用することができるが、これらに限定されるものではない。溶媒の具体例を以下に例示するが、これらに限定されるものではない。
（ｄ－１）エステル類
　エステル類としては、例えば、酢酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸メチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸メチル、カプロン酸メチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、２－エチルヘキサン酸セチル（イソオクタン酸セチル）、イソステアリン酸ヘキサデシル、酢酸ブチル、酢酸ベンジル等の脂肪酸一価アルコールエステル、例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の芳香族カルボン酸一価アルコールエステル、例えば、乳酸エチル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル等の乳酸エステル、例えば、炭酸エチレン、炭酸プロピレン等の炭酸エステル、例えば、トリアセチン、トリカプリリン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリド・トリステアリン酸グリセリド混合物、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン等のトリアシルグリセロールエステルである。
（ｄ－２）アルコール類
　アルコール類としては、例えばイソステアリルアルコール、イソプロパノール、エタノール、ラウリルアルコール、２－オクチルドデカノール、２－ヘキシルデカノール、オレイルアルコール、エチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、１，２，６－ヘキサントリオール、２－エチル－１，３－ヘキサンジオール、グリセリン、ゲラニオール、プロピレングリコールモノカプリレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール等の脂肪族アルコール、例えばサリチル酸グリコール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコールを挙げることができる。
（ｄ－３）含窒素化合物
　含窒素化合物としては、例えば、２-アミノエタノール、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の脂肪族アミン、例えば、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ラウリルピロリドン、クロタミトン等のアミド化合物を挙げることができる。
（ｄ－４）テルペン類
　テルペン類として、例えば、スクワラン、スクワレン、メントール、ボルネオール等を挙げることができる。
（ｄ－５）油類
　油類としては、流動パラフィン、ヒマシ油、ゴマ油、オリーブ油、ハッカ油、大豆油、ユーカリ油等を挙げることができる。
（ｄ－６）ケトン類
　ケトン類としては、アセトン等を挙げることができる。
（ｄ－７）エーテル類
　エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル等を挙げることができる。
（ｄ－８）その他
　その他溶媒として、水を挙げることができる。
　溶媒の含有量は、製剤の形態を損なわない範囲であれば特に限定されない。
　本発明の製剤は、エチルセルロース１重量部に対して０．１重量部以上の溶媒を含有する。本発明の製剤は、エチルセルロース１重量部に対して、好ましくは０．５重量部以上の溶媒を含有し、より好ましくは１重量部以上の溶媒を含有し、２重量部以上の溶媒を含有してもよく、５重量部以上の溶媒を含有してもよく、７重量部以上の溶媒を含有してもよく、９重量部以上の溶媒を含有してもよい。
　本発明の製剤は、エチルセルロース１重量部に対して、好ましくは１００重量部以下の溶媒を含有し、より好ましくは９０重量部以下の溶媒を含有し、８０重量部以下の溶媒を含有してもよく、７０重量部以下の溶媒を含有してもよい。
　本発明の製剤が被膜形成製剤の場合、塗布のしやすさと速やかな被膜形成を両立するため、本発明の製剤は、エチルセルロース１重量部に対して、下限として好ましくは３重量部以上の溶媒を含有し、より好ましくは３．５重量部以上の溶媒を含有し、より好ましくは４重量部以上の溶媒を含有し、より好ましくは４．５重量部以上の溶媒を含有し、より好ましくは５重量部以上の溶媒を含有し、上限として７０重量部以下の溶媒を含有し、より好ましくは５０重量部以下の溶媒を含有し、より好ましくは５０重量部以下の溶媒を含有し、より好ましくは３０重量部以下の溶媒を含有し、より好ましくは１０重量部以下の溶媒を含有する。
　また、製剤成分全量に対する溶媒の含有量の下限としては、１重量％以上が好ましく、５重量％以上でもよく、１０重量％以上でもよく、２０重量％以上でもよく、３０重量％以上でもよく、４０重量％以上でもよく、５０重量％以上でもよく、６０重量％以上でもよい。製剤成分全量に対する溶媒の含有量の上限は、製剤成分全量に対して９０重量％以下が好ましく、８５重量％以下でもよく、８０重量％以下でもよい。
　溶媒は、単独でも２種以上混合して使用しても良い。
（ｅ）界面活性剤
　本発明の製剤には、界面活性剤を添加してもよい。本発明を被膜形成製剤として適用する場合、エチルセルロースを含む製剤に界面活性剤を添加することにより、製剤の固化後に表面がべたつかず、固化後にも十分な凝集性を有し、洗浄しなくても容易に剥離可能な被膜形成製剤を実現することができる。界面活性剤としては、１つの分子中に親水基と疎水基を持つものや、溶媒中でミセルを形成するものであれば特に限定されないが、例えば、日本界面活性剤工業会のウェブサイト（http://www.jp-surfactant.jp/index.html）で界面活性剤としてリスト化されているものや、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会　編）で界面活性剤に分類されているものを挙げることができる。界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤に分類することができる。また、グリセリン骨格またはプロピレングリコール骨格をもつもの、ソルビタン骨格をもつものにも分類できる。後記の実施例で使用したＮ－ヤシ油脂肪酸アシルーＬ－アルギニンエチル・ＤＬ－ピロリドンカルボン酸塩は、カチオン系界面活性剤の一例である。
　界面活性剤は単独で使用してもよく、２種以上混合して使用してもよい。
　本発明の製剤に界面活性剤を添加する場合には、製剤成分全量に対する界面活性剤の含有量は、好ましくは製剤成分全量に対し、０．０１重量％以上３０重量％未満であり、より好ましくは０．１重量％以上２５重量％以下であり、さらに好ましくは１重量％以上２０重量％以下であり、特に好ましくは１重量％以上１５重量％以下、最も好ましくは１重量％以上１０重量％以下である。
（ｆ）その他成分
　本発明の製剤には、必要に応じて、有機酸や溶解剤等を含有させることができる。
　有機酸として、例えば、クエン酸、アジピン酸、イソステアリン酸、カプリル酸、カプリン酸、酢酸、ステアリン酸、乳酸、パルミチン酸、プロピオン酸、フマル酸、ベヘン酸、マレイン酸、ミリスチン酸、等の脂肪酸、安息香酸、フタル酸、サリチル酸等の芳香族カルボン酸が挙げられる。溶解剤として、例えば、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸メチル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸レチノール、セタノール、ミリスチルアルコール、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、尿素、システイン、メチオニン等が挙げられる。
　有機酸や溶解剤は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。有機酸や溶解剤は、製剤としての形態を損なわない範囲で含有させることができる。中でも好ましくは製剤成分全量に対し２０重量％以下であり、より好ましくは１５重量％以下であり、さらに好ましくは１０重量％以下であり、特に好ましくは７重量％以下である。
　有機酸や溶解剤を使用する場合、製剤を構成するいずれかの成分の一部に置き換えて含有させることもできる。
　本発明に係る製剤は、本発明の効果を損わない範囲で各種の公知の添加剤、つまり、安定化剤、抗酸化剤、基剤、増粘剤、可溶化剤、緩衝剤、吸収促進剤、結合剤、懸濁化剤、コーティング剤、充てん剤、軟化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠化剤、pH調節剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、防腐剤、溶解剤、香料、着色剤、保存剤などをさらに添加して製造されてもよい。
［製剤の形態］
　本発明の製剤は、外用剤であることが好ましく、例えば、液剤、半固形製剤、または貼付剤などでもよい。本発明の製剤は好ましくは、液剤、半固形製剤である。本発明の製剤は、患部に塗布後に固化する被膜形成製剤でもよい。
　一例としては、本発明の製剤は、爪の被覆剤として使用することができる。
　一例として、本発明の製剤が、エフィナコナゾールまたはその塩を含有する場合には、爪白癬治療薬として使用することができる。
［製剤の調製方法］
　本発明を被膜形成製剤として適用する場合においては、下記の成分を混合撹拌することにより調製することができる。即ち、（ａ）薬学的活性成分と、（ｂ）エチルセルロースと、（ｃ）２－メルカプトベンズイミダゾールと、（ｄ）溶媒を混合撹拌することにより製剤を得ることができる。混合する順序は、例えば前記（ａ）～前記（ｄ）を、同時に投入してもよいし、前記（ｂ）～前記（ｄ）を任意の順序で混合した後に前記（ａ）を投入してもよい。各成分は、製剤保存容器中で調製してもよく、別容器で調製した後に保存容器に移してもよい。
　混合撹拌時は、均一に混合させやすい点で、加熱してもよい。製剤の成分の変質や揮発を防ぐため、温度の上限として好ましくは１００℃以下であり、さらに好ましくは９０℃以下である。
　本発明を以下の実施例、比較例、試験例および製剤例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　表中の各成分の数値は重量部を示す。
ＢＨＴ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシトルエン
ＣＡＥ（登録商標）：Ｎ－ヤシ油脂肪酸アシル－Ｌ－アルギニンエチル・ＤＬピロリドンカルボン酸塩
＜実施例１＞
　エフィナコナゾール（１０重量部）、エチルセルロース（Ｎ１００　Ｐｈａｒｍ，１０重量部）、ＣＡＥ（登録商標）（１．５重量部）、ＢＨＴ（１重量部）、２－メルカプトベンズイミダゾール（１重量部）、クエン酸（２重量部）、およびエタノール（９４．５重量部）を混合し、試料（全量２．２ｇ）を調製した。各成分とその重量部を表１に示す。
＜比較例１＞
　２－メルカプトベンズイミダゾールを使用しないこと以外は、実施例１と同様にして試料（全量２．２ｇ）を調製した。各成分とその重量部を表１に示す。
＜比較例２から６＞
　２－メルカプトベンズイミダゾールの代わりに、１，２，３－ベンゾトリアゾール、尿素、トコフェロール酢酸エステル、１，３－ブチレングリコール、または大豆レシチンを使用すること以外は、実施例１と同様にして試料（全量２．２ｇ）を調製した。各成分とその重量部を表１に示す。
＜試験例１＞
　実施例１および比較例１から６で調製した試料を、ＥＹＥＬＡ社製ケミステーションにて外温７０℃、２３０ｒｐｍで２日間撹拌した。本試験は、製剤の長期保存時における品質の安定性を確認するための苛酷試験として実施した。
　不純物量を、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）におけるエフィナコナゾールのピーク面積に対する不純物のピーク面積の比（％）で評価した。ＨＰＬＣの分析方法は以下の通りである。不純物量を表１に示す。
（ＨＰＬＣの分析方法） 
・検体を約２５ｍｇとり、下記組成の溶離液約４ｍＬとエタノール約０．３ｍＬの混合液に分散させる。
・前記の溶液をメンブランフィルター（東洋濾紙社製、ＤＩＳＭＩＣ １３ＨＰ０４５ＡＮ）でろ過して測定検体とする。 
・得られた検体を下記の条件を設定したＨＰＬＣにて測定する。 
ＨＰＬＣ： ＳＨＩＭＡＺＵ ＬＣ－２０１０ＨＴ 
溶離液：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液／ＣＨ３ＣＮ／ラウリル硫酸ナトリウム＝６００ｍＬ／４００ｍＬ／０．９ｇ 
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ 
波長：２１５ｎｍ 
注入量：１０μＬ 
測定時間：３５ｍｉｎ 
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ００Ｄ－４２５１－Ｅ０，Ｌｕｎａ３μ Ｃ
１８（２）， １００×４．６０ｍｍ 
カラム温度：４０℃ 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表１に示す通り、２－メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例１では、７０℃苛酷試験において不純物の生成をほぼ完全に抑制することができた。
＜実施例２～４＞
　表２に示す成分を表２に示す量で混合し、試料（全量２．２ｇ）を調製した。
＜試験例２＞
　実施例２から４で調製した試料を用いて、試験例１と同様にして不純物量を評価した。不純物量を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表２に示す通り、２－メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例２～４では、ＢＨＴ及びクエン酸の使用の有無にかかわらず、７０℃苛酷試験において不純物の生成を十分に抑制することができた。
＜実施例５～７＞
　表３に示す成分を表３に示す量で混合し、試料（全量２．２ｇ）を調製した。
＜試験例３＞
　実施例５から７で調製した試料を用いて、試験例１と同様にして不純物量を評価した。不純物量を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表３に示す通り、２－メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例５～７では、２－メルカプトベンズイミダゾールの含有量を変化させた場合でも、７０℃苛酷試験において不純物の生成を十分に抑制することができた。
＜実施例８～１０、比較例７～９＞
　表４に示す成分を表４に示す量で混合し、試料（全量１．０ｇ）を調製した。なお、実施例８および１０、並びに比較例７および９は半固形製剤、実施例９および比較例８は液剤であった。
＜実施例１１＞
　エフィナコナゾール（１０重量部）、エチルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ社製　Ｎ１００　Ｐｈａｒｍ，６０重量部）、２－メルカプトベンズイミダゾール（１重量部）、２－ヘキシルデカノール（２９重量部）、およびエタノール（２４０重量部）を混合し、製剤溶液（全量１７ｇ）を調製した。得られた製剤溶液を、表面がシリコン処理された８０μｍ厚のポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）フィルムにアプリケーターを用いて塗工し、エタノールを熱風オーブンで５０℃で１時間乾燥除去した。得られた乾燥物の表面に、もう一枚のＰＥＴ製フィルムに貼付し、両側がＰＥＴ製フィルムで挟まれた固形製剤を得た。各成分とその重量部を表４に示す。
＜比較例１０＞
　２－メルカプトベンズイミダゾールを加えずに、2-ヘキシルデカノールの量を表４に記載のように変更したこと以外は、実施例１１と同様にして固形製剤を調製した。各成分とその重量部を表４に示す。
＜試験例４＞
　実施例８から１０および比較例７から９で調製した試料を９ｍＬのガラスバイアルに入れ、包装フィルム（藤森工業株式会社製ＮＩ-β）中に封入した後、恒温安定性試験機中で４０℃／７５％ＲＨの条件にて１２日間保存した。実施例１１および比較例１０で調製した試料はガラスバイアルに入れずに、そのまま包装フィルム（藤森工業社製ＮＩ－β）中に封入した後、恒温安定性試験機中で４０℃／７５％ＲＨの条件にて１２日間保存した。本試験は、製剤の長期保存時における品質の安定性を確認するための加速試験として実施した。
　不純物量を、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）におけるエフィナコナゾールのピーク面積に対する特定不純物（相対保持時間＝０．６３）のピーク面積の比（％）で評価した。なお、エフィナコナゾールは環状第三級アミン構造、含窒素芳香環構造（トリアゾール）、鎖状第三級アルコール構造をもつ。
（ＨＰＬＣの分析方法）
薬物量が約２．５ｍｇとなるように検体をとったこと以外は上記と同様に実施した。不純物量を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表４に示す通り、２－メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例８から１１では、薬学的活性成分含量、エチルセルロース含量、２－メルカプトベンズイミダゾール含量、溶媒含量を変更しても、４０℃／７５％ＲＨ加速試験において不純物の生成を完全に抑制することができた。
＜実施例１２および１３、並びに比較例１１および１２＞
　表５に示す成分を表５に示す量で混合し、試料（全量１．０ｇ）を調製した。
＜試験例５＞
　実施例１２および１３、並びに比較例１１および１２で調製した試料を用いて、試験例４と同様にして不純物量を評価した。不純物量を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表５に示す通り、２－メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例１２および１３では、エタノール以外の種々の溶媒を用いていても、４０℃／７５％ＲＨ加速試験において不純物の生成を完全に抑制することができた。
＜実施例１４～１７および比較例１３～１６＞
　表６に示す成分を表６に示す量で混合し、試料（全量１．０ｇ）を調製した。
＜試験例６＞
　実施例１４～１７および比較例１３～１６で調製した試料を用いて、試験例４と同様にして不純物量を評価した。なお、上記ＨＰＬＣ分析条件における各薬物の特定不純物の相対保持時間は、リトドリン＝０．６３、クロニジン＝０．７６、グラニセトロン＝０．９６、プレドニゾロン＝２．９７である。不純物量を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表６に示す通り、２－メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例１４～１７では、鎖状アルコール構造・環状アルコール構造・鎖状第二級アミン構造をもつリトドリン塩酸塩、イミン構造・環状第二級アミン構造をもつクロニジン、環状第三級アミン構造・鎖状第二級アミン構造・含窒素芳香環構造（ピラゾール）をもつグラニセトロン、環状カルボニル構造・鎖状カルボニル構造・環状アルコール構造・鎖状アルコール構造をもつプレドニゾロンを用いた際の特定不純物の増加が大幅に抑制された。
＜実施例１８～２０および比較例１７～１９＞
　表７に示す成分を表７に示す量で混合し、試料（全量２．２ｇ）を調製した。
＜試験例７＞
　実施例１８～２０および比較例１７～１９で調製した試料を用いて、試験例１（７０℃２日間の苛酷試験）と同様にして各特定不純物量を評価した。上記ＨＰＬＣ分析条件におけるドネペジルの特定不純物の相対保持時間は１．１１である。ケトコナゾールとイトラコナゾールの場合、ＨＰＬＣの溶離液を０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液／ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ／ラウリル硫酸ナトリウム＝４００ｍＬ／５００ｍＬ／１００ｍＬ／０．９ｇとしたこと以外は試験例１と同様に試験を実施し、特定不純物の相対保持時間はケトコナゾール＝１．１９、イトラコナゾール＝０．８２であった。不純物量を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表７に示す通り、２－メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例１８～２０では、鎖状エーテル構造・環状カルボニル構造・環状第三級アミン構造をもつドネペジル、環状エーテル構造・鎖状カルボニル構造・環状第三級アミン構造・芳香環中に窒素原子をもつケトコナゾール、環状エーテル構造・鎖状エーテル構造・環状カルボニル構造・環状第三級アミン構造・芳香環中に窒素原子をもつイトラコナゾールを用いた際の特定不純物の増加が大幅に抑制された。

Claims (18)

  1. （ａ）薬学的活性成分と、
    （ｂ）エチルセルロースと、
    （ｃ）２－メルカプトベンズイミダゾールと、
    （ｄ）エチルセルロース１重量部に対して０．１重量部以上の溶媒と、
    を含む製剤。
  2. 薬学的活性成分の含有量が０．１重量％以上３０重量％以下である、請求項１に記載の製剤。
  3. エチルセルロースの含有量が０．１重量％以上６０重量％以下である、請求項１または２に記載の製剤。
  4. ２－メルカプトベンズイミダゾールの含有量が０．１重量％以上１０重量％以下である、請求項１から３の何れか一項に記載の製剤。
  5. 溶媒の含有量が１重量％以上９０重量％以下である、請求項１から４の何れか一項に記載の製剤。
  6. 薬学的活性成分が、窒素原子含有化合物である、請求項１から５の何れか一項に記載の製剤。
  7. 窒素原子含有化合物が、鎖状アミン構造または環状アミン構造を含む化合物である、請求項６に記載の製剤。
  8. 窒素原子含有化合物が、第三級鎖状アミン構造、第三級環状アミン構造、または芳香環を有する環状アミン構造を含む化合物である、請求項６または７に記載の製剤。
  9. 薬学的活性成分が、エフィナコナゾールまたはその塩である、請求項１から８の何れか一項に記載の製剤。
  10. 薬学的活性成分が、酸素原子含有化合物である、請求項１から５の何れか一項に記載の製剤。
  11. 酸素原子含有化合物が、ヒドロキシル基、カルボニル基またはエーテル基を含む化合物である、請求項１０に記載の製剤。
  12. 酸素原子含有化合物が、環状アルコール構造、環状カルボニル構造または環状エーテル構造を含む化合物である、請求項１０または１１に記載の製剤。
  13. 薬学的活性成分が、硫黄原子含有化合物である、請求項１から５の何れか一項に記載の製剤。
  14. さらに有機酸を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の製剤。
  15. 溶媒が、エステル類、アルコール類、含窒素化合物、テルペン類、油類、ケトン類、エーテル類、および水から成る群から選択される少なくとも１種類の溶媒である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の製剤。
  16. 溶媒がエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、水、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、２－エチルヘキサン酸セチル（イソオクタン酸セチル）、イソステアリン酸ヘキサデシル、クエン酸トリエチル、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、２－オクチルドデカノール、２－ヘキシルデカノール、オレイルアルコール、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、プロピレングリコールモノカプリレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、および流動パラフィンから成る群から選択される少なくとも１種類の溶媒を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の製剤。
  17. 製剤が液剤または半固形製剤である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の製剤。
  18. 患部に塗布後に固化する被膜形成製剤である、請求項１７に記載の製剤。
PCT/JP2019/023449 2018-06-14 2019-06-13 薬学的活性成分を含む製剤 WO2019240212A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201980039977.5A CN112368023A (zh) 2018-06-14 2019-06-13 包含药物活性成分的制剂
US17/251,317 US20210260196A1 (en) 2018-06-14 2019-06-13 Formulation comprising active pharmaceutical ingredient
JP2020525647A JPWO2019240212A1 (ja) 2018-06-14 2019-06-13 薬学的活性成分を含む製剤

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-113839 2018-06-14
JP2018113839 2018-06-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019240212A1 true WO2019240212A1 (ja) 2019-12-19

Family

ID=68842597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2019/023449 WO2019240212A1 (ja) 2018-06-14 2019-06-13 薬学的活性成分を含む製剤

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20210260196A1 (ja)
JP (1) JPWO2019240212A1 (ja)
CN (1) CN112368023A (ja)
WO (1) WO2019240212A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021172157A1 (ja) * 2020-02-27 2021-09-02 株式会社カネカ テトラカインを含む外用剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003105903A1 (ja) * 2002-06-18 2003-12-24 ポーラ化成工業株式会社 抗真菌医薬組成物
JP2017500374A (ja) * 2013-11-22 2017-01-05 ダウ ファーマシューティカルズ サイエンシズ インコーポレイテッド 抗感染方法、抗感染組成物、および抗感染装置
WO2018110693A1 (ja) * 2016-12-16 2018-06-21 株式会社カネカ 爪白癬治療剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6253351A (ja) * 1985-09-03 1987-03-09 Nitto Chem Ind Co Ltd 改質ヒドロキシエチルセルロ−スの製造方法
US20140271788A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
WO2004095926A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Monsanto Technology, Llc Treatment of plants and plant propagation materials with an antioxidant to improve plant health and/or yield
JP2006347989A (ja) * 2005-06-20 2006-12-28 Pola Chem Ind Inc 爪用の抗真菌医薬組成物
AU2017258765A1 (en) * 2016-04-29 2018-11-29 Corbus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of infection

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003105903A1 (ja) * 2002-06-18 2003-12-24 ポーラ化成工業株式会社 抗真菌医薬組成物
JP2017500374A (ja) * 2013-11-22 2017-01-05 ダウ ファーマシューティカルズ サイエンシズ インコーポレイテッド 抗感染方法、抗感染組成物、および抗感染装置
WO2018110693A1 (ja) * 2016-12-16 2018-06-21 株式会社カネカ 爪白癬治療剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Japanese pharmaceutical Excipients Directory", INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS COUNCIL JAPAN, 1994, pages 235 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021172157A1 (ja) * 2020-02-27 2021-09-02 株式会社カネカ テトラカインを含む外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN112368023A (zh) 2021-02-12
US20210260196A1 (en) 2021-08-26
JPWO2019240212A1 (ja) 2021-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2640572T3 (es) Formulaciones parenterales mejoradas de agentes farmacéuticos lipófilos y procedimientos de preparación y uso de las mismas
JP5345937B2 (ja) 抗真菌組成物
EP3556368B1 (en) Onychomycosis therapeutic agent
EP2191826A1 (en) Pharmaceutical composition
AU2016385362A1 (en) Long acting injectable formulations
US8906951B1 (en) Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
HUE032481T2 (en) Preparations containing buprenorphine
JP2018021002A (ja) ロキソプロフェンを含有してなる医薬製剤
JP2011507826A (ja) トルペリゾンを含む医薬製剤
WO2016104889A1 (en) Composition for a self-emulsifying drug delivery system comprising dutasteride
US9731026B2 (en) Neat liquid pharmaceutical formulations
WO2019240212A1 (ja) 薬学的活性成分を含む製剤
KR20220035954A (ko) 항진균약을 유효성분으로 하는 의약 조성물
JP2019006737A (ja) 医薬組成物
JP2021518409A (ja) 局所用組成物
Phutane et al. Design and development of allopurinol emulgel
JP2010132607A (ja) アトピー性皮膚炎治療用軟膏剤
JP2015168630A (ja) カプセル充填組成物
JP6503627B2 (ja) 医薬液体組成物
JP6503626B2 (ja) 医薬組成物
JP5301205B2 (ja) ゲル軟膏組成物
WO2014017411A1 (ja) 爪白癬治療用外用剤
JP2020045321A (ja) 医薬組成物
JP6420101B2 (ja) ロキソプロフェンを含有する外用塗布剤
JP5513827B2 (ja) 外用医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19820300

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2020525647

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19820300

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1