WO2021172157A1 - テトラカインを含む外用剤 - Google Patents

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WO2021172157A1
WO2021172157A1 PCT/JP2021/006099 JP2021006099W WO2021172157A1 WO 2021172157 A1 WO2021172157 A1 WO 2021172157A1 JP 2021006099 W JP2021006099 W JP 2021006099W WO 2021172157 A1 WO2021172157 A1 WO 2021172157A1
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mass
parts
acid
tetracaine
adhesive layer
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PCT/JP2021/006099
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弘幸 荻野
後藤　正興
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株式会社カネカ
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to an external preparation and a patch containing tetracaine as an active ingredient.
  • Tetracaine is a high-potency, long-lasting local anesthetic, and has long been used as a surface anesthetic in the dental field in Japan.
  • a pharmaceutical composition containing tetracaine as an active ingredient for example, a water-soluble preparation such as an injection, tends to have a reduced tetracaine content.
  • hydrolysis of the ester can be suppressed by adding caffeine to the compound containing the ester structure or by allowing it to exist in an aqueous solution of a water-soluble polymer such as gelatin. Yes (Non-Patent Document 1).
  • a gel agent (trade name: AMETOP (R) ) is commercially available in Europe, and the anesthetic effect appears earlier than that of a local anesthetic cream.
  • AMETOP R
  • gels need to be wiped off after use, so there is a need to develop formulations that can be handled more easily in the medical field.
  • Patent Document 1 discloses a fast-acting local anesthetic patch containing tetracaine as an active ingredient, but does not mention the stability of tetracaine.
  • Patent Document 2 describes a transdermal preparation having sufficient drug solubility, skin permeability, and sufficient adhesiveness to the skin, but with low skin irritation, and a specific amount in the drug-containing adhesive layer. Those containing a thermoplastic elastomer and a higher fatty acid ester are disclosed, and tetrakine hydrochloride is also exemplified as a drug.
  • an object of the present invention is to provide an external preparation and a patch having excellent storage stability of tetracaine, which is an active ingredient.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems. As a result, it was experimentally found that the formation of tetracaine oxide in an external preparation cannot be suppressed by a general antioxidant, but can be remarkably suppressed by an antioxidant having a mercapto group. Was completed. Hereinafter, the present invention will be shown.
  • An external preparation containing tetracaine or a salt thereof and an antioxidant having a mercapto group [2] The external preparation according to the above [1], wherein tetracaine is a free form. [3] The external preparation according to the above [1] or [2], wherein the antioxidant is one or more selected from 2-mercaptobenzimidazole, ⁇ -thioglycerol, cysteine, thioglycolic acid, and thioglycolic acid. .. [4] The external preparation according to any one of the above [1] to [3], wherein the antioxidant is at least one selected from 2-mercaptobenzimidazole and ⁇ -thioglycerol.
  • a patch comprising the pressure-sensitive adhesive layer containing tetracaine or a salt thereof, and an antioxidant having a mercapto group.
  • tetracaine is a free form.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains a thermoplastic elastomer.
  • the thermoplastic elastomer is a styrene-based block copolymer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains a plasticizer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is at least a tetrakine-free compound, 2-mercaptobenzimidazole, a styrene-isoprene-styrene block copolymer, a higher fatty acid ester having an ester moiety having 12 or more and 30 or less carbon atoms, and a higher fatty acid ester.
  • a tetrakine-free compound 2-mercaptobenzimidazole
  • a styrene-isoprene-styrene block copolymer a higher fatty acid ester having an ester moiety having 12 or more and 30 or less carbon atoms
  • a higher fatty acid ester Contains propylene glycol fatty acid monoester
  • the patch according to any one of [7] to [15] above, wherein the ratio of the higher fatty acid ester to 100 parts by mass of the styrene-isoprene-styrene block copolymer is 25
  • [17] Use of an antioxidant having a mercapto group to improve the storage stability of tetracaine or a salt thereof.
  • [18] The use according to the above [17], which suppresses the oxidation of tetracaine or a salt thereof.
  • [19] The use according to [17] or [18] above, wherein tetracaine is a free form.
  • the antioxidant is at least one selected from 2-mercaptobenzimidazole, ⁇ -thioglycerol, cysteine, thioglycolic acid, and thioglycolic acid. Use as described in.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains a fatty acid monoester of a polyhydric alcohol.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is at least a tetrakine-free compound, 2-mercaptobenzimidazole, a styrene-isoprene-styrene block copolymer, a higher fatty acid ester having an ester moiety having 12 or more carbon atoms and 30 or less carbon atoms, and a higher fatty acid ester.
  • a method for improving the storage stability of tetracaine or a salt thereof which comprises a step of mixing the tetracaine or a salt thereof with an antioxidant having a mercapto group.
  • the method according to the above [31] which suppresses the oxidation of tetracaine or a salt thereof.
  • the antioxidant is one or more selected from 2-mercaptobenzimidazole, ⁇ -thioglycerol, cysteine, thioglycolic acid, and thioglycolic acid. The method described in.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains a fatty acid monoester of a polyhydric alcohol.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is at least a tetrakine-free compound, 2-mercaptobenzimidazole, a styrene-isoprene-styrene block copolymer, a higher fatty acid ester having an ester moiety having 12 or more and 30 or less carbon atoms, and a higher fatty acid ester.
  • the formation of tetracaine oxide, which is an impurity, during storage is effectively suppressed.
  • the external preparation and the patch according to the present invention can be stably stored for a long period of time, and the pharmacological effect of tetracaine can be effectively and used for a long period of time.
  • the external preparation according to the present invention contains (a) tetracaine or a salt thereof, and (b) an antioxidant having a mercapto group.
  • an antioxidant having a mercapto group improves the storage stability of (a) tetracaine or a salt thereof.
  • Tetracaine or a salt thereof
  • the external preparation of the present invention contains tetracaine [2- (dimethylamino) ethyl 4-butylaminobenzoate] as an active ingredient.
  • Tetracaine may be a free form or a pharmaceutically acceptable salt, and is not particularly limited.
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, and may be an inorganic salt or an organic salt. Only one type of salt may be used, or two or more types may be used in combination. Further, the free form and the salt may be mixed and used.
  • Examples of the inorganic salt include hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate and the like, and examples of the organic salt include formate, acetate, trifluoroacetate, propionate, and the like. Examples thereof include lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, citrate, malonate, methanesulfonate and the like.
  • the free form or hydrochloride is preferable from the viewpoint of easy availability and use as an external preparation, and the free form is more preferable from the viewpoint of dispersibility in the entire external preparation or, in the case of a patch, in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the free form of tetracaine refers to tetracaine to which some other chemical species is not bound, and has the following structure.
  • the tetracaine content in 100 parts by mass of the pharmaceutical composition according to the present invention is preferably 0.5 parts by mass or more and 30 parts by mass or less from the viewpoint of ensuring dispersibility and good skin permeability.
  • the content is more preferably 1 part by mass or more, further preferably 3 parts by mass or more, further preferably 20 parts by mass or less, and further preferably 15 parts by mass or less.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention refers to a composition containing at least tetrakine or a salt thereof and an antioxidant having a mercapto group as an active ingredient and directly related to the medicinal effect. For example, in the case of a patch, it is supported.
  • the external preparation refers to a pharmaceutical composition for external use.
  • antioxidant having a mercapto group (-SH group) in addition to tetrakine or a salt thereof.
  • antioxidants include 2-mercaptobenzimidazole, ⁇ -thioglycerol, cysteine, thioglycolic acid, and thioglycolic acid, with 2-mercaptobenzimidazole and ⁇ -thioglycerol being preferred.
  • the antioxidant may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the antioxidant is not particularly limited as long as it exerts an antioxidant effect on tetracaine, and can be contained within a range in which the physical properties of the pharmaceutical composition are not impaired.
  • the ratio of the antioxidant to 100 parts by mass of tetracaine or a salt thereof can be 0.1 parts by mass or more and 40 parts by mass or less. If the ratio is 0.1 parts by mass or more, the oxidation of tetracaine can be suppressed more reliably, and if the ratio is 40 parts by mass or less, the relative amount of the antioxidant to tetracaine is excessive. It is possible to exert the medicinal effect of tetracaine more reliably.
  • the ratio is preferably 0.2 parts by mass or more, more preferably 0.5 parts by mass or more, preferably 30 parts by mass or less or 20 parts by mass or less, more preferably 10 parts by mass or less, and 5 parts by mass or less. Is even more preferable.
  • the content of the antioxidant is 0.01 as a whole amount of the pharmaceutical composition containing tetrakine or a salt thereof as a whole, or 100 parts by mass of a portion containing tetrakine or a salt thereof such as a pressure-sensitive adhesive layer of a patch.
  • More than parts by mass is preferable, 0.03 parts by mass or more is more preferable, 0.05 parts by mass or more is more preferable, and 10 parts by mass or less or 5 parts by mass or less is preferable, and 2 parts by mass or less or 1 part by mass or less. Is more preferable, and 0.5 parts by mass or less is even more preferable.
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • ⁇ -tocopherol which exhibit antioxidant effects by trapping radicals, cannot suppress the oxidation of tetracaine, and only antioxidants having a mercapto group.
  • Antioxidants having a mercapto group are said to exert an antioxidant effect by decomposing peroxides generated by radicals and converting them into stable compounds.
  • tetrakine itself or other additives added to the pharmaceutical composition are converted into peroxides by radicals, and the oxidizing power of this peroxide is strong.
  • the antioxidant having a mercapto group inhibits the oxidation reaction of tetracaine by decomposing this peroxide and suppresses the production of tetracaine oxide.
  • Examples of the external preparation of the present invention include patches, liquids, creams, gels, ointments, lotions and the like.
  • the patch is preferable in consideration of the ease of application of the formulation and the convenience of not having to perform complicated operations such as wiping after use.
  • the external preparation of the present invention includes components generally blended in external skin preparations, such as surfactants, oils, solubilizers, accelerators, powders, and water-soluble agents.
  • Hydrophobic polymers such as polymers and thermoplastic elastomers, moisturizers, beauty ingredients, ultraviolet absorbers, dyes, fragrances and the like can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • the patch of the present invention has a structure in which an adhesive layer is laminated on the support, and a release liner may be further laminated on the adhesive layer on the opposite side of the support.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains at least tetracaine or a salt thereof, and an antioxidant having a mercapto group, and may further contain (c) a pressure-sensitive adhesive base polymer and (d) a plasticizer.
  • Adhesive Base Polymer examples include acrylate-based adhesives, silicone-based adhesives, and thermoplastic elastomers. Commercially available products can be used for these, but among them, the grade used for pharmaceutical applications is preferably used. Hereinafter, the thermoplastic elastomer will be described in detail.
  • the "thermoplastic elastomer” contained in the patch of the present invention is an elastomer that softens when heat is applied and exhibits fluidity, and returns to a rubber-like elastic body when cooled, and is urethane-based or acrylic.
  • Various thermoplastic elastomers such as system, styrene type, and olefin type can be mentioned.
  • a styrene-based thermoplastic elastomer, particularly a styrene-based block copolymer is preferably used from the viewpoint of achieving both sufficient skin adhesiveness and low skin irritation.
  • styrene-based block copolymer as a thermoplastic elastomer
  • styrene-butadiene block copolymer styrene-butadiene-styrene block copolymer
  • styrene-isoprene block copolymer styrene-isoprene block copolymer
  • styrene-isoprene-styrene block examples include styrene-butadiene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene-isoprene block copolymer, and styrene-isoprene-styrene block.
  • Styrene styrene-ethylene / butylene block copolymer, styrene-ethylene / butylene-styrene block copolymer, styrene-ethylene / propylene block copolymer, styrene-ethylene / propylene-styrene block copolymer, styrene- Examples thereof include an isobutylene block copolymer and a styrene-isobutylene-styrene block copolymer.
  • ethylene / butylene indicates a copolymer block of ethylene and butylene
  • ethylene / propylene indicates a copolymer block of ethylene and propylene
  • styrene-isoprene- One or more selected from the group consisting of styrene block copolymers and styrene-isoprene block copolymers is particularly preferably used.
  • the styrene-isoprene-styrene block copolymer preferably has a styrene content of 5 parts by mass or more and 60 parts by mass or less in 100 parts by mass of the copolymer, and is preferably 10 parts by mass or more and 50 parts by mass or less. Is more preferable. Further, those having a weight average molecular weight measured by gel permeation chromatography (GPC) of 20,000 or more and 500,000 or less are preferable, and those having a weight average molecular weight of 30,000 or more and 300,000 or less are more preferable.
  • GPC gel permeation chromatography
  • the styrene-isoprene block copolymer preferably has a styrene content of 5 parts by mass or more and 50 parts by mass or less in 100 parts by mass of the copolymer, and is preferably 10 parts by mass or more and 40 parts by mass or less. Is more preferable. Further, those having a weight average molecular weight measured by GPC of 10,000 or more and 500,000 or less are preferable, and those having a weight average molecular weight of 20,000 or more and 300,000 or less are more preferable.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymer and the styrene-isoprene block copolymer copolymers produced by known methods can be used. Further, as the styrene-isoprene-styrene block copolymer and the styrene-isoprene block copolymer, commercially available products satisfying the above characteristics can be used.
  • a mixture of a styrene-isoprene-styrene block copolymer and a styrene-isoprene block copolymer is also commercially available, and a styrene-isoprene-styrene block copolymer and a styrene-isoprene block copolymer satisfying the above characteristics are used.
  • a commercially available product of the mixture mixed at the above mixing ratio can be preferably used.
  • Examples of commercially available products include “KRATON (R) D1111”, “KRATON (R) D1163”, “KRATON (R) D1113”, “KRATON (R) D1119” manufactured by KRATON POLYMERS, and “JSR” manufactured by JSR Corporation.
  • the content of the thermoplastic elastomer in 100 parts by mass of the pressure-sensitive adhesive layer of the patch of the present invention is preferably 20 parts by mass or more and 70 parts by mass or less.
  • the content is more preferably 25 parts by mass or more, further preferably 30 parts by mass or more, still more preferably 65 parts by mass or less, still more preferably 60 parts by mass or less.
  • plasticizer When a thermoplastic elastomer is used as the pressure-sensitive adhesive polymer of the patch of the present invention, a plasticizer may be contained.
  • the plasticizer include non-volatile hydrocarbon oils, branched long-chain alcohols, higher fatty acid esters and the like.
  • the non-volatile hydrocarbon oil include liquid paraffin, squalene, squalene, and pristane. Among them, liquid paraffin is more preferable from the viewpoint of easy availability.
  • the branched long-chain alcohol is an aliphatic alcohol having a branched structure and having a total carbon number of 13 or more.
  • 2-hexyl-1-decanol, 2-octyl-1-dodecanol, and isostearyl alcohol are used as plasticizers. It is preferably used.
  • the higher fatty acid ester is a compound in which the carboxyl group of the higher fatty acid is ester-bonded to an aliphatic alcohol, and will be described in detail below.
  • the higher fatty acid ester used in the patch of the present invention has the effect of appropriately plasticizing the thermoplastic elastomer and contributes to imparting adhesiveness. In addition, since it has an appropriate affinity with drugs, it also contributes to improvement of drug solubility and suppression of crystal precipitation.
  • the higher fatty acid constituting the higher fatty acid ester may be either linear or branched chain.
  • the higher fatty acid may be saturated or unsaturated, but a saturated fatty acid is preferable from the viewpoint of the plasticizing effect of the thermoplastic elastomer and the thermal stability.
  • the carbon number of the higher fatty acid is preferably 12 or more, more preferably 14 or more, still more preferably 16 or more, preferably 30 or less, more preferably 24 or less, still more preferably 20 or less.
  • saturated higher fatty acids examples include capric acid (10 carbon atoms), lauric acid (12 carbon atoms), melissic acid (14 carbon atoms), palmitic acid (16 carbon atoms), stearic acid (18 carbon atoms), and isostearic acid.
  • Acid (18 carbons) arachidic acid (20 carbons), bechenic acid (22 carbons), lignoceric acid (24 carbons), cerotic acid (26 carbons), montanic acid (28 carbons), melissic acid (28 carbons)
  • the number of carbon atoms is 30) and the like. Of these, myristic acid, palmitic acid, and stearic acid are preferred.
  • unsaturated higher fatty acids examples include palmitoleic acid (16 carbon atoms), oleic acid (18 carbon atoms), linoleic acid (18 carbon atoms), (9,12,15) -linolenic acid (18 carbon atoms), and the like. (6,9,12) -linolenic acid (18 carbon atoms), eleostearic acid (18 carbon atoms) and the like. Of these, oleic acid and linoleic acid are preferred.
  • aliphatic alcohol constituting the higher fatty acid ester a saturated or unsaturated aliphatic alcohol having 1 or more carbon atoms and 20 or less carbon atoms is preferable.
  • Suitable specific examples of higher fatty acid esters include, for example, myristic acid esters such as isopropyl myristate, ethyl myristate, and octyldodecyl myristate; palmitate esters such as isopropyl palmitate and ethyl palmitate; stearers such as isopropyl stearate. Acid ester; Oleic acid ester such as decyl oleate, octyldodecyl oleate, oleyl oleate; linoleic acid ester such as ethyl linoleate and the like can be mentioned.
  • the ratio of the plasticizer, particularly the higher fatty acid ester, to 100 parts by mass of the thermoplastic elastomer is preferably 25 parts by mass or more and 200 parts by mass or less.
  • the ratio is 25 parts by mass or more, the good adhesiveness of the pressure-sensitive adhesive layer and the solubility of the local anesthetic are more reliably exhibited, and when the ratio is 200 parts by mass or less, the shape of the pressure-sensitive adhesive layer is more reliably exhibited. It will be possible to maintain.
  • the ratio is more preferably 30 parts by mass or more and 150 parts by mass or less.
  • the ratio of the plasticizer, particularly the higher fatty acid ester, to 100 parts by mass of the pressure-sensitive adhesive layer of the patch according to the present invention is preferably 10 parts by mass or more, more preferably 15 parts by mass or more, and 20 parts by mass. More than parts is more preferable, 70 parts by mass or less is preferable, 65 parts by mass or less is more preferable, and 60 parts by mass or less is even more preferable.
  • the patch adhesive layer according to the present invention may further contain (e) a fatty acid monoester of a polyhydric alcohol and (f) a higher alcohol from the viewpoint of enhancing the solubility and transdermal absorbability of the drug.
  • the "fatty acid monoester of polyhydric alcohol” is an ester bond between one hydroxyl group of a polyhydric alcohol such as ethylene glycol, propylene glycol and glycerin and a fatty acid. It is a compound.
  • the fatty acid monoester of a polyhydric alcohol contributes to the improvement of drug solubility and has an absorption promoting effect without extremely reducing the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive base.
  • Examples of the polyhydric alcohol constituting the fatty acid monoester of the polyhydric alcohol include ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, and glycerin.
  • a fatty acid having 8 or more carbon atoms and 18 or less carbon atoms is preferable, and capric acid, caprylic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid and the like can be mentioned. Be done.
  • Preferable specific examples of the multivalent alcohol fatty acid monoester are propylene glycol monocaprilate and propylene glycol monolaurate.
  • the content of the fatty acid monoester of the polyhydric alcohol is preferably 2 parts by mass or more, preferably 5 parts by mass or more, based on 100 parts by mass of the entire pressure-sensitive adhesive component. More preferred.
  • the content of the fatty acid monoester of the polyhydric alcohol is 30 with respect to 100 parts by mass of the total amount of the adhesive component. It is preferably parts by mass or less.
  • the higher alcohol is a higher saturated fatty alcohol having 12 or more carbon atoms such as lauryl alcohol and isostearyl alcohol and liquid at room temperature of about 20 or less; 12 or more and 20 carbon atoms such as oleyl alcohol. Examples thereof include higher unsaturated fatty alcohols that are liquid at room temperature to the following extent. Of these, lauryl alcohol and oleyl alcohol are preferable from the viewpoint of enhancing the solubility and absorption promoting effect of the drug.
  • the content of the higher alcohol is preferably 0.5 parts by mass or more and 10 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of the entire pressure-sensitive adhesive component.
  • the ratio is more preferably 1 part by mass or more, further preferably 2 parts by mass or more, still more preferably 8 parts by mass or less, still more preferably 5 parts by mass or less.
  • the patch of the present invention may contain (g) an adhesive-imparting agent from the viewpoint of enhancing the adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the "adhesive-imparting agent” is a tackifier that is generally used in the field of patches, and is, for example, a rosin-based resin, a polyterpene-based resin, a kumaron-inden resin, a petroleum-based resin, a terpene resin, or a terpene-phenol. Examples thereof include resins and alicyclic saturated hydrocarbon resins.
  • the content of the tackifier is preferably 5 parts by mass or more, preferably 10 parts by mass or more, based on 100 parts by mass of the total amount of the pressure-sensitive adhesive component. More preferred.
  • the content of the tackifier should be 50 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of the total amount of the adhesive component. Is preferable.
  • the patch of the present invention further comprises (h1) an alcohol solvent, (h2) an amide solvent, and (h3), if necessary, from the viewpoint of enhancing the dispersibility, stability, and absorption promoting effect of the drug in the pressure-sensitive adhesive layer. It may contain an ester solvent, (h4) a liquid organic acid, (h5) carboxylate, (h6) lactone, (h7) surfactant, (h8) filler, and (h9) crystal precipitation inhibitor. ..
  • Alcohol-based solvent examples include polyhydric alcohols that are liquid at room temperature, such as ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, and polyethylene glycol having a molecular weight of 100 or more and about 600 or less; diethylene glycol.
  • Monoalkyl ethers of polyhydric alcohols such as monoethyl ether; monofatty acid esters of polyhydric alcohols such as glycerol monolinolate and glycerol monooleate can be mentioned.
  • ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, and diethylene glycol monoethyl ether are preferable from the viewpoint of improving the solubility of the drug.
  • amide-based solvent examples include pyrrolidone such as N-methyl-2-pyrrolidone and 2-pyrrolidone; imidazolidinone such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; and N such as crotamitone.
  • pyrrolidone such as N-methyl-2-pyrrolidone and 2-pyrrolidone
  • imidazolidinone such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • N such as crotamitone.
  • alkaneamides such as formamide, N-methylformamide, N, N-dimethylformamide, N-methylacetamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpropaneamide.
  • N-methyl-2-pyrrolidone, crotamiton, N, N-dimethylformamide, and N, N-dimethylacetamide are preferable from the viewpoint of improving the solubility, dispersibility, and transdermal absorbability of the drug.
  • N-Methyl-2-pyrrolidone, crotamiton are more preferred.
  • ester-based solvent examples include diesters of dihydric alcohols and carboxylic acids, medium-chain fatty acid triglycerides, esters of polyhydric carboxylic acids and monovalent aliphatic alcohols, and carbonic acid esters.
  • diester of divalent alcohol and carboxylic acid examples include propylene glycol and a diester composed of caprylic acid, capric acid, lauric acid, oleic acid and the like.
  • the medium-chain fatty acid triglyceride is a triglyceride composed of glycerin and fatty acids having 6 or more and 12 or less carbon atoms such as caproic acid, caprylic acid, caprylic acid, and lauric acid.
  • a triglyceride mixture of caprylic acid and capric acid, a triglyceride mixture of caprylic acid, capric acid and lauric acid, and the like can be used.
  • oils and fats that are liquid at room temperature and contain a large amount of these. Examples of such oils and fats include peanut oil, olive oil, castor oil and the like.
  • a product commercially available for pharmaceutical use can also be used as a medium-chain fatty acid triglyceride that is liquid at room temperature and a medium-chain fatty acid triglyceride-containing fat or oil that is liquid at room temperature.
  • ester of the polyvalent carboxylic acid and the monovalent aliphatic alcohol examples include adipic acid diester which is liquid at room temperature such as diethyl adipate and diisopropyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, dioctyldodecyl sebacate and the like.
  • adipic acid diester which is liquid at room temperature
  • diethyl sebacate diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, dioctyldodecyl sebacate and the like.
  • examples thereof include a dicarboxylic acid having 2 or more carbon atoms and 12 or less carbon atoms and a monovalent aliphatic alcohol having 1 or more carbon atoms and 20 or less carbon atoms, such as sebacic acid diester which is liquid at room temperature, which is liquid at room temperature.
  • Examples of the carbonic acid ester include cyclic carbonates of carbonic acid and diols having 2 or more and 10 or less carbon atoms, for example, ethylene carbonate, propylene carbonate, vinylene carbonate and the like, and propylene carbonate is preferable.
  • medium chain fatty acid triglyceride mixture medium chain fatty acid triglyceride mixture, adipic acid diester, sebacic acid diester and carbonic acid ester are preferable, and triglyceride mixture of caprylic acid and capric acid, diisopropyl adipate, diethyl sebacate and propylene carbonate are more preferable. ..
  • the alcohol-based solvent, the amide-based solvent, and the ester-based solvent can be used by selecting one or more of them, if necessary.
  • the content of these solvents is preferably 0.1 parts by mass or more and 20 parts by mass or less, and more preferably 0.5 parts by mass or more and 15 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of the total amount of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • liquid organic acid examples include acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, enanthic acid (heptanic acid), capric acid, pelargonic acid (nonanoic acid), and levulin.
  • Aliper monocarboxylic acids such as acids and isostearic acids; aliphatic unsaturated monocarboxylic acids such as oleic acid, linoleic acid, arachidonic acid and docosahexaenoic acid; hydroxycarboxylic acids such as lactic acid; substituted with alkoxy groups such as methoxyacetic acid Liquid carboxylic acid; sulfonic acid such as methanesulfonic acid and the like can be mentioned.
  • lactic acid include DL-lactic acid, L-lactic acid, D-lactic acid, and a mixture of anhydrous lactic acid and DL-lactic acid, L-lactic acid and / or D-lactic acid.
  • liquid organic acids have a function of assisting the dissolution of the basic drug, can contain the basic drug in a high concentration in the pressure-sensitive adhesive layer, can improve the dispersibility, and further. It has the effect of improving transdermal absorbability. From this point of view, among these liquid organic acids, Japanese Pharmacopoeia lactic acid, oleic acid, and isostearic acid are preferably used, and Japanese Pharmacopoeia lactic acid is particularly preferably used.
  • liquid organic acids can be selected and contained as needed.
  • the content of the liquid organic acid is preferably 0.1 part by mass or more and 20 parts by mass or less, and more preferably 0.5 parts by mass or more and 15 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of the total amount of the pressure-sensitive adhesive layer. be.
  • carboxylic acid salt examples include salts of aliphatic monocarboxylic acids, alicyclic monocarboxylic acids, and aliphatic dicarboxylic acids.
  • Examples of the aliphatic monocarboxylic acid include short-chain fatty acids having 2 or more and 7 or less carbon atoms such as acetic acid, butyric acid, and hexanoic acid; and medium-chain fatty acids having 8 or more and 11 or less carbon atoms such as octanoic acid and decanoic acid; Long-chain fatty acids with 12 or more carbon atoms such as myristic acid, stearic acid, isostearic acid and oleic acid; hydroxymonocarboxylic acids such as glycolic acid, lactic acid, 3-hydroxybutyric acid and mandelic acid; substituted with alkoxy groups such as methoxyacetic acid Monocarboxylic acid; Ketomonocarboxylic acid such as levulinic acid can be mentioned.
  • alicyclic monocarboxylic acid examples include cyclohexanecarboxylic acid and other alicyclic monocarboxylic acids having 6 or more and 8 or less carbon atoms.
  • aliphatic dicarboxylic acid examples include sebacic acid, adipic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid and the like.
  • Preferred carboxylic acids include long-chain fatty acids having 12 or more carbon atoms and hydroxymonocarboxylic acids, and examples thereof include myristic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, and lactic acid. More preferably, it is oleic acid or lactic acid.
  • carboxylic acid salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt; and amine salts, which are easily available, stable, and transdermally absorbed. From the viewpoint of improving the properties, sodium salts are preferably used.
  • lactone examples include a 5-membered ring lactone such as ascorbic acid and isoascorbic acid.
  • sodium oleate, sodium lactate, ascorbic acid or isoascorbic acid are preferably used as the carboxylate or lactone in consideration of the effect of improving the stability of the drug or the effect of improving transdermal absorbability. Be done.
  • the content in the pressure-sensitive adhesive layer when the patch of the present invention contains a carboxylate or a lactone is not particularly limited, but is preferably 0.1 mol or more and 5 mol with respect to 1 mol of tetrakine or a salt thereof. Below, it is more preferably 0.2 mol or more and 3 mol or less.
  • the addition amount is 0.1 mol or more, a sufficient effect of improving transdermal absorbability can be obtained more reliably, and when the addition amount is 5 mol or less, the necessary pharmaceutical physical properties such as adhesive properties can be more surely obtained. Can be secured.
  • polyoxyethylene fatty acid ester such as polyoxyethylene monolaurate; polyoxyethylene sorbit fatty acid ester such as polyoxyethylene sorbit tetraoleate; polyoxyethylene sorbitan monooleate, Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polyoxyethylene sorbitan monolaurate and polyoxyethylene sorbitan monopalmitate; sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate and sorbitan trioleate; glycerin mono Glycerin fatty acid esters such as oleate, polyoxyethylene castor oil derivative, polyoxyethylene hydrogenated castor oil; polyoxyethylene higher aliphatic alcohol ethers such as polyoxyethylene lauryl ether and polyoxyethylene oleyl ether; polyoxyethylene nonylphenyl ether Polyoxyethylene alkyl phenyl ethers such as polyoxyethylene
  • Nonionic surfactants such as propylene copolymers; Anionic surfactants such as alkylsulfates such as sodium laurylsulfate; Cationic surfactants such as alkyltrimethylammonium salts and alkyldimethylammonium salts; Alkyl Examples thereof include amphoteric surfactants such as dimethylamine oxide and alkylcarboxybetaine, and one or more of these can be selected and used.
  • nonionic surfactants that are liquid at room temperature are preferable
  • sorbitan fatty acid esters that are liquid at room temperature are more preferable
  • sorbitan monolaurate is particularly preferable, in order to enhance transdermal absorbability.
  • the content in 100 parts by mass of the pressure-sensitive adhesive layer when the surfactant is contained is preferably 0.01 part by mass or more and 10 parts by mass or less, more preferably 0.1 part by mass. The above is 5 parts by mass or less.
  • (H8) Filler A filler can be contained to control the flexibility of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the filler include silicon compounds such as silicic acid anhydride, light silicic acid anhydride, and hydrous silicic acid; cellulose derivatives such as ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose; water-soluble polymers such as polyvinyl alcohol; and dried.
  • Aluminum compounds such as aluminum hydroxide gel and hydrous aluminum silicate; kaolin, titanium oxide and the like can be mentioned.
  • the filler may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the filler is not particularly limited, and can be contained within a range in which high skin permeability and sufficient cohesive force and adhesive force can be maintained as a patch. Above all, it is preferably 10 parts by mass or less, more preferably 5 parts by mass or less, and even more preferably 2 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of the total amount of the pressure-sensitive adhesive component.
  • a crystal precipitation inhibitor can be contained in the pressure-sensitive adhesive layer in order to suppress crystal precipitation of the drug.
  • the crystal precipitation inhibitor include polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymer, polyvinylcaprolactam-polyvinylacetic acid-polyethylene glycol graft copolymer and the like.
  • the crystal precipitation inhibitor may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of suppressing crystal precipitation is not particularly limited, and can be contained as a patch as long as the adhesive strength is maintained. Above all, it is preferably 0.01 part by mass or more and 10 parts by mass or less, and more preferably 0.1 part by mass or more and 5 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of the total amount of the pressure-sensitive adhesive component.
  • the patch of the present invention is formed by spreading an adhesive layer having the above structure on a support.
  • the "support” is not particularly limited, and a pressure-sensitive adhesive sheet for skin application and a general-purpose one for percutaneous absorption preparations can be used.
  • elastic or non-stretchable woven fabrics or non-stretchable materials such as polyethylene, polypropylene and polyethylene terephthalate; polyesters such as polyethylene terephthalate; polyolefins such as polyethylene and polypropylene; films such as polyurethane, vinyl acetate copolymer and polyvinyl chloride.
  • foamable supports such as polyolefin and polyurethane. These may be used alone or may be a stack of a plurality of types.
  • the woven fabric, non-woven fabric, film or the like constituting the support may contain an antistatic agent. Further, in order to obtain good anchoring property with the pressure-sensitive adhesive layer, a non-woven fabric or a woven fabric, or a laminate of these and a film can be used as the support.
  • the thickness of the support is usually 10 ⁇ m or more and 100 ⁇ m or less, preferably 15 ⁇ m or more and 50 ⁇ m or less for a film, and usually 50 ⁇ m or more and 2,000 ⁇ m for a porous sheet such as a woven fabric, a non-woven fabric, or a foamable support.
  • a porous sheet such as a woven fabric, a non-woven fabric, or a foamable support.
  • it is preferably 100 ⁇ m or more and 1,000 ⁇ m or less.
  • the patch of the present invention may also be provided with a release liner that is common in the art.
  • a release liner glassin paper; polyolefin such as polyethylene and polypropylene, polyester such as polyethylene terephthalate, resin film such as polystyrene; aluminum film; foamed polyethylene film or foamed polypropylene film; and a laminate of two or more of the above are used. It is possible to use those which have been further processed. Examples of such processing include silicone processing, fluororesin processing, embossing processing, hydrophilic processing, and hydrophobic processing.
  • the thickness of the release liner is usually 10 ⁇ m or more and 200 ⁇ m or less, preferably 15 ⁇ m or more and 150 ⁇ m or less.
  • the patches of the present invention include, for example, (a) tetrakine or a salt thereof, (b) an antioxidant containing a mercapto group, (c) an adhesive base polymer, (d) a plasticizer, and (e) a polyhydric alcohol.
  • Each of the fatty acid monoesters is dissolved or dispersed in a solvent such as toluene to prepare a coating liquid for forming an adhesive layer, and the obtained coating liquid is applied to a support and then dried to produce the product. be able to.
  • the release liner can be pressure-bonded to the pressure-sensitive adhesive layer and laminated.
  • the coating liquid may be applied onto the release liner and dried to form an adhesive layer on the surface of the release liner, and then the support may be pressure-bonded onto the release liner for bonding.
  • the solvent used in the coating liquid is preferably one capable of uniformly dissolving or dispersing the above (a), the above (b), the above (c), the above (d), and the above (e), for example, toluene and the like.
  • solvents can be used alone or in combination of two or more. Since the solubility of each component constituting the pressure-sensitive adhesive layer is good, aromatic hydrocarbons such as toluene; alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane and methylcyclohexane; and aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane can be used. Used alone or in combination, or aromatic hydrocarbons such as toluene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane and acetates such as ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate and isobutyl acetate. It is more preferable to use them in combination.
  • the coating liquid for forming the pressure-sensitive adhesive layer is applied, for example, to a conventional coater such as a roll coater, a die coater, a gravure roll coater, a reverse roll coater, a kiss roll coater, a dip roll coater, a bar coater, a knife coater, and a spray coater. Can be done using. Further, the coating liquid is preferably dried under heating at a temperature of, for example, 40 ° C. or higher and 150 ° C. or lower, and the drying temperature, drying time, and drying method can be adjusted according to the solvent used and the amount used. good. The weight per unit area of the adhesive layer after drying may be adjusted according to the required skin adhesiveness and transdermal absorption performance.
  • a conventional coater such as a roll coater, a die coater, a gravure roll coater, a reverse roll coater, a kiss roll coater, a dip roll coater, a bar coater, a knife coater, and a spray coater.
  • the pressure-sensitive adhesive layer after drying is preferably 10 g / m 2 or more and 1,000 g / m 2 or less, and more preferably 20 g / m 2 or more and 800 g. / M 2 or less, more preferably 30 g / m 2 or more, 600 g / m 2 or less.
  • External preparations other than patches can be easily manufactured, for example, by mixing each component.
  • Example 1 Comparative Examples 1 to 9: Preparation of patch
  • the components constituting the pressure-sensitive adhesive layer were weighed according to the formulation shown in Table 1. The values in the table are based on mass. First, styrene-isoprene-styrene block copolymer and polyisobutylene are dissolved in toluene, then octyldodecyl myristate, propylene glycol monocaprelate, terpene resin, antioxidant, and tetrakine are added, mixed and stirred, and then adhered. A coating solution for forming the agent layer was prepared. As tetracaine, a free form was used.
  • terpene resin As the terpene resin, "PX1150N” manufactured by Yasuhara Chemical Co., Ltd. was used, and as the hindered phenolic antioxidant, “Irganox (R) 1010” manufactured by BASF Co., Ltd. was used.
  • the coating liquid was applied to a polyethylene terephthalate (PET) film treated with silicone as a release liner so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer after drying was about 400 ⁇ m. After drying in an oven at 50 ° C. for 60 minutes, a PET film was laminated as a support on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer and cut into a size of 15 cm ⁇ 30 cm to obtain a desired patch.
  • PET polyethylene terephthalate
  • Test Example 1 Measurement of amount of tetracaine oxide produced Each patch was placed in a plastic bag with a zipper and stored for 12 months under accelerated conditions of 40 ° C./75% RH. After storing for 12 months under accelerated conditions, the mass of one sample punched into 25 mm ⁇ of each patch was weighed. After removing the release liner from the sample and placing it in a 50 mL glass vial, THF was added and shaken to dissolve the pressure-sensitive adhesive layer. Methanol was added to adjust the volume to 50 mL, and the mixture was shaken until the supernatant became transparent to prepare a sample solution.
  • Tetracaine oxide production amount (%) ⁇ (Tetracaine oxide peak area) / [(Tetracaine peak area + Tetracaine oxide peak area)] ⁇ ⁇ 100 ⁇ ⁇ ⁇ Equation I
  • Examples 2 to 8, Comparative Examples 10 and 11 Preparation of patches According to the formulation shown in Table 2, each component constituting the pressure-sensitive adhesive layer was weighed, and each patch was prepared in the same manner as in the above preparation method. Each patch was applied at 40 ° C./75% under the same conditions as in Test Example 1 except that the innermost layer was placed in an aluminum laminate film which is a polyacrylonitrile layer, sealed on all sides and sealed for a storage period of 6 months. It was stored under accelerated conditions of RH, and the amount of tetracaine oxide produced was measured. The values in the table are based on mass. The results are shown in Table 2.
  • tetracaine which is an active ingredient contained in the pressure-sensitive adhesive layer of the patch having the above composition, is oxidized by 0.42% tetracaine after storage for 6 months under accelerated conditions. The thing was generated. Further, as the result of Comparative Example 11, such oxidation of tetracaine could not be suppressed by dibutylhydroxytoluene (BHT), which is an antioxidant that traps radicals, and rather tended to be promoted. On the other hand, when an antioxidant having a mercapto group was blended, tetracaine oxide was not detected or hardly detected. From such test results, it was proved that the amount of tetracaine oxide produced can be significantly reduced by using an antioxidant containing a mercapto group.
  • BHT dibutylhydroxytoluene

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Abstract

本発明は、有効成分であるテトラカインの保存安定性に優れた外用剤および貼付剤を提供することを目的とする。本発明に係る外用剤は、テトラカインまたはその塩、および、メルカプト基を有する抗酸化剤を含むことを特徴とする。本発明に係る貼付剤は、支持体の上に粘着剤層を有し、前記粘着剤層が、テトラカインまたはその塩、および、メルカプト基を有する抗酸化剤を含むことを特徴とする。

Description

テトラカインを含む外用剤
　本発明は、有効成分としてテトラカインを含む外用剤および貼付剤に関するものである。
　テトラカインは、力価が高く、持続性の長い局所麻酔薬であり、日本では古くから歯科領域で表面麻酔剤として使用されている。しかし、エステル結合を有するテトラカインは、水の存在下で加水分解を受け易いことから、テトラカインを有効成分として含む医薬組成物、例えば注射剤などの水溶性製剤はテトラカイン含量が低下し易い、つまり安定性が悪いという問題があった。これを解決する手段として、エステル構造を含む化合物に対して、カフェインを添加したり、ゼラチンなどの水溶性高分子の水溶液中に存在させることで、エステルの加水分解を抑制できるとの報告がある（非特許文献１）。
　テトラカインを含む局所麻酔剤として、欧州においてゲル剤（商品名：ＡＭＥＴＯＰ(R)）が市販されており、局所麻酔クリーム剤よりも麻酔効果が早く発現する。しかしゲル剤もクリーム剤と同じく使用後に拭き取りの必要があることから、医療現場ではもっと簡便に扱える製剤の開発が求められている。
　特許文献１には、テトラカインを有効成分とする速効性の局所麻酔貼付剤が開示されているが、テトラカインの安定性については言及されていない。特許文献２には、十分な薬物の溶解性、皮膚透過性、および皮膚に対する十分な粘着性を有しながら、皮膚刺激性の低い経皮吸収製剤であって、薬物含有粘着層に特定量の熱可塑性エラストマーと高級脂肪酸エステルを含むものが開示されており、薬物として塩酸テトラカインも例示されている。
特願２０１９－０４７００９号公報 国際公開第２０１７／０９９２４６号パンフレット
吉岡澄江著「医薬品の安定性－よりよい開発と評価のための基礎から実際まで－」南江堂，１９９５年
　上述したように、テトラカインを粘着剤層に含む貼付剤は既に開発されている。しかし本発明者らは、外用剤中のテトラカインが保存中に酸化されることを実験的に見出した。しかもかかるテトラカイン酸化物は、日本のみならず外国の公定書にも記載されていない新出の不純物であり、外用剤におけるテトラカインの安定性を担保するためには、上述の加水分解の抑制と共に、本酸化物の生成の抑制という課題を解決しなければならないことが明らかとなった。
　そこで本発明は、有効成分であるテトラカインの保存安定性に優れた外用剤および貼付剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、外用剤中におけるテトラカインの酸化物の生成は、一般的な抗酸化剤では抑制できないが、メルカプト基を有する抗酸化剤により顕著に抑制可能であることを実験的に見出し、本発明を完成させた。
　以下、本発明を示す。
　［１］　テトラカインまたはその塩、および、メルカプト基を有する抗酸化剤を含むことを特徴とする外用剤。
　［２］　テトラカインがフリー体である上記［１］に記載の外用剤。
　［３］　前記抗酸化剤が、２－メルカプトベンズイミダゾール、α－チオグリセロール、システイン、チオリンゴ酸、およびチオグリコール酸から選ばれる１種以上である上記［１］または［２］に記載の外用剤。
　［４］　前記抗酸化剤が、２－メルカプトベンズイミダゾールおよびα－チオグリセロールから選ばれる１種以上である上記［１］～［３］の何れか一項に記載の外用剤。
　［５］　前記テトラカインまたはその塩１００質量部に対する前記抗酸化剤の割合が０．１質量部以上、４０質量部以下である上記［１］～［４］の何れか一項に記載の外用剤。
　［６］　支持体の上に粘着剤層を有し、
　前記粘着剤層が、テトラカインまたはその塩、および、メルカプト基を有する抗酸化剤を含む貼付剤である上記［１］～［５］の何れか一項に記載の外用剤。
　［７］　支持体の上に粘着剤層を有し、
　前記粘着剤層が、テトラカインまたはその塩、および、メルカプト基を有する抗酸化剤を含むことを特徴とする貼付剤。
　［８］　テトラカインがフリー体である上記［７］に記載の貼付剤。
　［９］　前記粘着剤層が熱可塑性エラストマーを含む上記［７］または［８］に記載の貼付剤。
　［１０］　前記熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である上記［９］に記載の貼付剤。
　［１１］　前記粘着剤層が可塑剤を含む上記［７］～［１０］の何れか一項に記載の貼付剤。
　［１２］　前記可塑剤が高級脂肪酸エステルである上記［１１］に記載の貼付剤。
　［１３］　前記抗酸化剤が、２－メルカプトベンズイミダゾールおよびα－チオグリセロールから選ばれる１種以上である上記［７］～［１２］の何れか一項に記載の貼付剤。
　［１４］　前記粘着剤層１００質量部における前記抗酸化剤の含有量が０．０１質量部以上、２．０質量部以下である上記［７］～［１３］の何れか一項に記載の貼付剤。
　［１５］　前記粘着剤層が多価アルコールの脂肪酸モノエステルを含む上記［７］～［１４］の何れか一項に記載の貼付剤。
　［１６］　前記粘着剤層が、少なくともテトラカインフリー体、２－メルカプトベンズイミダゾール、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、エステル部位の炭素数が１２以上、３０以下である高級脂肪酸エステル、および、プロピレングリコール脂肪酸モノエステルを含み、
　前記スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体１００質量部に対する前記高級脂肪酸エステルの割合が２５質量部以上、２００質量部以下である上記［７］～［１５］の何れか一項に記載の貼付剤。
　［１７］　テトラカインまたはその塩の保存安定性を改善するためのメルカプト基を有する抗酸化剤の使用。
　［１８］　テトラカインまたはその塩の酸化を抑制する上記［１７］に記載の使用。
　［１９］　テトラカインがフリー体である上記［１７］または［１８］に記載の使用。
　［２０］　前記抗酸化剤が、２－メルカプトベンズイミダゾール、α－チオグリセロール、システイン、チオリンゴ酸、およびチオグリコール酸から選ばれる１種以上である上記［１７］～［１９］の何れか一項に記載の使用。
　［２１］　前記抗酸化剤が、２－メルカプトベンズイミダゾールおよびα－チオグリセロールから選ばれる１種以上である上記［１７］～［２０］の何れか一項に記載の使用。
　［２２］　前記テトラカインまたはその塩１００質量部に対する前記抗酸化剤の割合が０．１質量部以上、４０質量部以下である上記［１７］～［２１］の何れか一項に記載の使用。
　［２３］　前記テトラカインまたはその塩と前記抗酸化剤が、支持体の上に粘着剤層を形成することにより製造される貼付剤の前記粘着剤層中に含まれる上記［１７］～［２２］の何れか一項に記載の使用。
　［２４］　前記粘着剤層が熱可塑性エラストマーを含む上記［２３］に記載の使用。
　［２５］　前記熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である上記［２４］に記載の使用。
　［２６］　前記粘着剤層が可塑剤を含む上記［２３］～［２５］の何れか一項に記載の使用。
　［２７］　前記可塑剤が高級脂肪酸エステルである上記［２６］に記載の使用。
　［２８］　前記粘着剤層１００質量部における前記抗酸化剤の含有量が０．０１質量部以上、２．０質量部以下である上記［２３］～［２７］の何れか一項に記載の使用。
　［２９］　前記粘着剤層が多価アルコールの脂肪酸モノエステルを含む上記［２３］～［２８］の何れか一項に記載の使用。
　［３０］　前記粘着剤層が、少なくともテトラカインフリー体、２－メルカプトベンズイミダゾール、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、エステル部位の炭素数が１２以上、３０以下である高級脂肪酸エステル、および、プロピレングリコール脂肪酸モノエステルを含み、
　前記スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体１００質量部に対する前記高級脂肪酸エステルの割合が２５質量部以上、２００質量部以下である上記［２３］～［２９］の何れか一項に記載の使用。
　［３１］　テトラカインまたはその塩の保存安定性を改善するための方法であって、前記テトラカインまたはその塩と、メルカプト基を有する抗酸化剤を混合する工程を含むことを特徴とする方法。
　［３２］　テトラカインまたはその塩の酸化を抑制する上記［３１］に記載の方法。
　［３３］　テトラカインがフリー体である上記［３１］または［３２］に記載の方法。
　［３４］　前記抗酸化剤が、２－メルカプトベンズイミダゾール、α－チオグリセロール、システイン、チオリンゴ酸、およびチオグリコール酸から選ばれる１種以上である上記［３１］～［３３］の何れか一項に記載の方法。
　［３５］　前記抗酸化剤が、２－メルカプトベンズイミダゾールおよびα－チオグリセロールから選ばれる１種以上である上記［３１］～［３４］の何れか一項に記載の方法。
　［３６］　前記テトラカインまたはその塩１００質量部に対する前記抗酸化剤の割合が０．１質量部以上、４０質量部以下である上記［３１］～［３５］の何れか一項に記載の方法。
　［３７］　前記テトラカインまたはその塩と前記抗酸化剤が、支持体の上に粘着剤層を形成することにより製造される貼付剤の前記粘着剤層中に含まれる上記［３１］～［３６］の何れか一項に記載の方法。
　［３８］　前記粘着剤層が熱可塑性エラストマーを含む上記［３７］に記載の方法。
　［３９］　前記熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である上記［３８］に記載の方法。
　［４０］　前記粘着剤層が可塑剤を含む上記［３７］～［３９］の何れか一項に記載の方法。
　［４１］　前記可塑剤が高級脂肪酸エステルである上記［４０］に記載の方法。
　［４２］　前記粘着剤層１００質量部における前記抗酸化剤の含有量が０．０１質量部以上、２．０質量部以下である上記［３７］～［４１］の何れか一項に記載の方法。
　［４３］　前記粘着剤層が多価アルコールの脂肪酸モノエステルを含む上記［３７］～［４２］の何れか一項に記載の方法。
　［４４］　前記粘着剤層が、少なくともテトラカインフリー体、２－メルカプトベンズイミダゾール、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、エステル部位の炭素数が１２以上、３０以下である高級脂肪酸エステル、および、プロピレングリコール脂肪酸モノエステルを含み、
　前記スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体１００質量部に対する前記高級脂肪酸エステルの割合が２５質量部以上、２００質量部以下である上記［３７］～［４４］の何れか一項に記載の方法。
　本発明に係るテトラカイン含有の外用剤および貼付剤においては、不純物となるテトラカイン酸化物の保存中における生成が有効に抑制されている。その結果、本発明に係る外用剤および貼付剤は、長期間安定して保存することができ、テトラカインの薬理効果を有効かつ長期間利用することが可能である。
　本発明に係る外用剤は、（ａ）テトラカインまたはその塩、および、（ｂ）メルカプト基を有する抗酸化剤を含有する。その結果、（ｂ）メルカプト基を有する抗酸化剤により、（ａ）テトラカインまたはその塩の保存安定性が改善される。
　（ａ）テトラカインまたはその塩
　本発明の外用剤は、有効成分としてテトラカイン［４－ブチルアミノ安息香酸　２－（ジメチルアミノ）エチル］を含む。テトラカインは、フリー体であっても薬学的に許容される塩であってもよく、特に限定されるものではない。薬学的に許容される塩は特に限定されず、無機塩であっても有機塩であってもよい。塩は１種のみ使用してもよく、２種以上を併用してもよい。更に、フリー体と塩を混合して用いてもよい。無機塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。入手し易さや、外用剤として使用するという観点から、フリー体または塩酸塩が好ましく、外用剤全体、または貼付剤の場合には粘着剤層への分散性の観点から、フリー体がより好ましい。なお、テトラカインのフリー体とは、何らかの他の化学種が結合していないテトラカインをいい、以下の構造を有するものをいう。
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　本発明に係る医薬組成物１００質量部中のテトラカイン含有量は、分散性や良好な皮膚透過性を確保する観点から、０．５質量部以上、３０質量部以下が好ましい。当該含有量としては、１質量部以上がより好ましく、３質量部以上がより更に好ましく、また、２０質量部以下がより好ましく、１５質量部以下がより更に好ましい。なお、本発明に係る医薬組成物とは、少なくとも有効成分としてテトラカインまたはその塩とメルカプト基を有する抗酸化剤を含み薬効に直接関係する組成物をいい、例えば貼付剤の場合には、支持体や剥離ライナーなど薬効には直接関係の無い部分を除いた残部をいい、液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤などの場合には製剤自体をいうものとする。外用剤とは、外用の医薬組成物をいう。
　（ｂ）メルカプト基を有する抗酸化剤
　本発明の医薬組成物は、テトラカインまたはその塩に加えてメルカプト基（－ＳＨ基）を有する抗酸化剤を含む。かかる抗酸化剤としては、２－メルカプトベンズイミダゾール、α－チオグリセロール、システイン、チオリンゴ酸、およびチオグリコール酸が挙げられ、２－メルカプトベンズイミダゾールおよびα－チオグリセロールが好ましい。抗酸化剤は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。
　抗酸化剤の含有量は、テトラカインに対する抗酸化作用が発揮されれば特に限定されず、医薬組成物の物性が損なわれない範囲で含有させることができる。例えば、テトラカインまたはその塩１００質量部に対する抗酸化剤の割合としては０．１質量部以上、４０質量部以下とすることができる。当該割合が０．１質量部以上であれば、テトラカインの酸化をより確実に抑制することができ、当該割合が４０質量部以下であれば、テトラカインに対する抗酸化剤の相対量が過剰でなく、テトラカインの薬効をより確実に発揮させることができる。当該割合としては、０．２質量部以上が好ましく、０．５質量部以上がより好ましく、また、３０質量部以下または２０質量部以下が好ましく、１０質量部以下がより好ましく、５質量部以下がより更に好ましい。また、テトラカインまたはその塩を全体的に含む医薬組成物の全量、または貼付剤の粘着剤層などテトラカインまたはその塩を含む部分１００質量部に対する抗酸化剤の含有量としては、０．０１質量部以上が好ましく、０．０３質量部以上がより好ましく、０．０５質量部以上がより更に好ましく、また、１０質量部以下または５質量部以下が好ましく、２質量部以下または１質量部以下がより好ましく、０．５質量部以下がより更に好ましい。
　なお、徹底的な実験の結果、ラジカルをトラップすることで抗酸化作用を発現するジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）やα－トコフェロールでは、テトラカインの酸化は抑制できず、メルカプト基を有する抗酸化剤のみがテトラカインの酸化を抑制できることを確認した。メルカプト基を有する抗酸化剤は、ラジカルによって生成した過酸化物を分解して安定な化合物に変換することで、抗酸化作用を発揮すると言われている。ＢＨＴやα－トコフェロールの実験結果を考慮すると、テトラカイン自身もしくは医薬組成物中に添加している他の添加剤などがラジカルにより過酸化物に変換され、この過酸化物の酸化力が強く、更なる酸化反応を引き起こしていると推測される。メルカプト基を有する抗酸化剤は、この過酸化物を分解することでテトラカインの酸化反応を阻害し、テトラカイン酸化物生成を抑制していると考えられる。
　本発明の外用剤としては、例えば、貼付剤、液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤などが挙げられる。製剤の適用の容易さ、使用後に拭き取り等の煩雑な操作がないこと等の利便性を考慮すると貼付剤であることが好ましい。
　本発明の外用剤には、上記成分（ａ）および成分（ｂ）以外に、一般に皮膚外用剤に配合される成分、例えば、界面活性剤、油剤、溶解剤、促進剤、粉体、水溶性高分子、熱可塑性エラストマー等の疎水性高分子、保湿剤、美容成分、紫外線吸収剤、染料、香料などを、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
　以下、本発明に係る外用剤として、貼付剤について詳細に説明する。
　本発明の貼付剤は、支持体の上に粘着剤層が積層された構成を有し、支持体と反対側の粘着剤層上には更に剥離ライナーが積層されていてもよい。当該粘着剤層は、少なくともテトラカインまたはその塩、およびメルカプト基を有する抗酸化剤を含み、更に（ｃ）粘着基剤ポリマー、および（ｄ）可塑剤を含有していてもよい。
　（ｃ）粘着基剤ポリマー
　本発明の貼付剤に用いられる粘着基剤ポリマーとしては、アクリレート系粘着剤、シリコーン系粘着剤、熱可塑性エラストマー等が挙げられる。これらは市販品を用いることができるが、中でも医薬品用途で使われているグレードが好適に用いられる。以下、熱可塑性エラストマーについて詳細に説明する。
　本発明の貼付剤に含有される「熱可塑性エラストマー」とは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すエラストマーであり、ウレタン系、アクリル系、スチレン系、オレフィン系など、各種の熱可塑性エラストマーが挙げられる。特に、十分な皮膚粘着性と低皮膚刺激性を両立させる観点から、スチレン系熱可塑性エラストマー、特にスチレン系ブロック共重合体が好ましく用いられる。
　熱可塑性エラストマーとしてのスチレン系ブロック共重合体として、具体的には、スチレン－ブタジエンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、スチレン－イソプレンブロック共重合体、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／ブチレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／プロピレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－イソブチレンブロック共重合体、スチレン－イソブチレン－スチレンブロック共重合体などが挙げられる。なお、「エチレン／ブチレン」はエチレンとブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」はエチレンとプロピレンの共重合体ブロックを示す。これらスチレン系ブロック共重合体は、１種のみを用いても、２種以上を組合せて用いてもよい。
　上記スチレン系ブロック共重合体のうち、十分な皮膚粘着性と粘着剤層の凝集力向上による糊残り抑制の両立のほか、貼付剤用製品の入手性や取扱性の観点から、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、およびスチレン－イソプレンブロック共重合体からなる群より選択される１種または２種以上が特に好ましく用いられる。
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体としては、共重合体１００質量部におけるスチレン含有量が５質量部以上、６０質量部以下であるものが好ましく、１０質量部以上、５０質量部以下であるものがより好ましい。また、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した重量平均分子量が２０，０００以上、５００，０００以下であるものが好ましく、３０，０００以上、３００，０００以下であるものがより好ましい。また、スチレン－イソプレンブロック共重合体としては、共重合体１００質量部におけるスチレン含有量が５質量部以上、５０質量部以下であるものが好ましく、１０質量部以上、４０質量部以下であるものがより好ましい。また、ＧＰＣにより測定した重量平均分子量が１０，０００以上、５００，０００以下であるものが好ましく、２０，０００以上、３００，０００以下であるものがより好ましい。
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体およびスチレン－イソプレンブロック共重合体は、それぞれ公知の方法により製造した共重合体を用いることができる。また、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体とスチレン－イソプレンブロック共重合体は、それぞれ上記の特性を満たす市販の製品を使用することができる。また、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体とスチレン－イソプレンブロック共重合体の混合物も市販されており、上記の特性を満たすスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体とスチレン－イソプレンブロック共重合体とが上記の混合比率で混合された混合物の市販品を好適に使用することができる。
　市販品としては、例えば、ＫＲＡＴＯＮ　ＰＯＬＹＭＥＲＳ社製の「ＫＲＡＴＯＮ(R)　Ｄ１１１１」、「ＫＲＡＴＯＮ(R)　Ｄ１１６３」、「ＫＲＡＴＯＮ(R)　Ｄ１１１３」、「ＫＲＡＴＯＮ(R)　Ｄ１１１９」、ＪＳＲ社製の「ＪＳＲ(R)　ＳＩＳ５２２９」、「ＪＳＲ(R)　ＳＩＳ５００２」、「ＪＳＲ(R)　ＳＩＳ５４０３」「ＪＳＲ(R)　ＳＩＳ５５０５」、日本ゼオン社製の「Ｑｕｉｎｔａｃ(R)　３４２１」、「Ｑｕｉｎｔａｃ(R)　３４３３Ｎ」、「Ｑｕｉｎｔａｃ(R)　３５２０」、「Ｑｕｉｎｔａｃ(R)　３４５０」、「Ｑｕｉｎｔａｃ(R)　３２７０」等が挙げられる。このうち、上記トリブロック共重合体とジブロック共重合体の混合比率や溶液粘度の観点から、「ＫＲＡＴＯＮ(R)　Ｄ１１６３」、「ＫＲＡＴＯＮ(R)　Ｄ１１１３」、「ＪＳＲ(R)　ＳＩＳ５４０３」「ＪＳＲ(R)　ＳＩＳ５５０５」、「Ｑｕｉｎｔａｃ(R)　３４３３Ｎ」、「Ｑｕｉｎｔａｃ(R)　３５２０」が好ましく、「ＪＳＲ(R)　ＳＩＳ５５０５」、「Ｑｕｉｎｔａｃ(R)３５２０」が特に好ましく用いられる。
　粘着剤層における熱可塑性エラストマーの含有量が少な過ぎると粘着剤層の形状の維持が困難となり、多過ぎると皮膚粘着性が不十分となる。従って、本発明の貼付剤の粘着剤層１００質量部中における熱可塑性エラストマー含有量は、好ましくは２０質量部以上、７０質量部以下である。当該含有量としては、２５質量部以上がより好ましく、３０質量部以上がより更に好ましく、また、６５質量部以下がより好ましく、６０質量部以下がより更に好ましい。
　（ｄ）可塑剤
　本発明の貼付剤の粘着剤ポリマーとして熱可塑性エラストマーを用いる場合は、可塑剤を含んでいてもよい。可塑剤としては、不揮発性炭化水素油、分岐長鎖アルコール、高級脂肪酸エステル等が挙げられる。不揮発性炭化水素油としては、例えば、流動パラフィン、スクアレン、スクアラン、プリスタン等が挙げられ、中でも、入手し易さの観点において、流動パラフィンがより好ましい。分岐長鎖アルコールは、分岐構造を有し、総炭素数が１３以上の脂肪族アルコールであり、例えば、２－ヘキシル－１－デカノール、２－オクチル－１－ドデカノール、イソステアリルアルコールが可塑剤として好適に用いられる。高級脂肪酸エステルは、高級脂肪酸のカルボキシル基が脂肪族アルコールとエステル結合した化合物であり、以下、詳細に説明する。
　本発明の貼付剤に用いられる高級脂肪酸エステルは、熱可塑性エラストマーを適度に可塑化する効果を有し、粘着性の付与に寄与する。また、薬物と適度な親和性があることから、薬物溶解性の向上や結晶析出抑制にも寄与する。
　高級脂肪酸エステルを構成する高級脂肪酸は、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよい。また、高級脂肪酸は、飽和または不飽和のいずれでもよいが、熱可塑性エラストマーの可塑化効果および熱安定性の観点から、飽和脂肪酸が好ましい。高級脂肪酸の炭素数は好ましくは１２以上、より好ましくは１４以上、より更に好ましくは１６以上であり、好ましくは３０以下、より好ましくは２４以下、より更に好ましくは２０以下である。
　飽和の高級脂肪酸としては、例えば、カプリン酸（炭素数１０）、ラウリン酸（炭素数１２）、ミリスチン酸（炭素数１４）、パルミチン酸（炭素数１６）、ステアリン酸（炭素数１８）、イソステアリン酸（炭素数１８）、アラキジン酸（炭素数２０）、ベヘン酸（炭素数２２）、リグノセリン酸（炭素数２４）、セロチン酸（炭素数２６）、モンタン酸（炭素数２８）、メリシン酸（炭素数３０）等が挙げられる。これらの中で、ミリスチン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸が好ましい。
　不飽和の高級脂肪酸としては、例えば、パルミトレイン酸（炭素数１６）、オレイン酸（炭素数１８）、リノール酸（炭素数１８）、（９，１２，１５）－リノレン酸（炭素数１８）、（６，９，１２）－リノレン酸（炭素数１８）、エレオステアリン酸（炭素数１８）等が挙げられる。これらの中で、オレイン酸およびリノール酸が好ましい。
　高級脂肪酸エステルを構成する脂肪族アルコールとしては、炭素数１以上、２０以下の飽和または不飽和の脂肪族アルコールが好ましく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、デカノール、セタノール、ミリスチルアルコール、ヘキシルデカノール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール等が挙げられる。
　高級脂肪酸エステルの好適な具体例としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル等のミリスチン酸エステル；パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチル等のパルミチン酸エステル；ステアリン酸イソプロピル等のステアリン酸エステル；オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル等のオレイン酸エステル；リノール酸エチル等のリノール酸エステル等が挙げられる。
　本発明に係る貼付剤の粘着剤層が熱可塑性エラストマーを含む場合、熱可塑性エラストマー１００質量部に対する可塑剤、特に高級脂肪酸エステルの比率としては、２５質量部以上、２００質量部以下が好ましい。当該割合が２５質量部以上であれば、粘着剤層の良好な粘着性と局所麻酔薬の溶解性がより確実に発揮され、２００質量部以下であれば、粘着剤層の形状をより確実に維持することが可能になる。当該割合としては、３０質量部以上、１５０質量部以下がより好ましい。また、本発明に係る貼付剤の粘着剤層１００質量部に対する可塑剤、特に高級脂肪酸エステルの割合としては、同様の理由から、１０質量部以上が好ましく、１５質量部以上がより好ましく、２０質量部以上がより更に好ましく、また、７０質量部以下が好ましく、６５質量部以下がより好ましく、６０質量部以下がより更に好ましい。
　本発明に係る貼付剤粘着剤層は、薬物の溶解性や経皮吸収性を高める観点から、（ｅ）多価アルコールの脂肪酸モノエステル、（ｆ）高級アルコールを更に含んでいてもよい。
　（ｅ）多価アルコールの脂肪酸モノエステル
　本発明において、「多価アルコールの脂肪酸モノエステル」とは、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコールの１つのヒドロキシル基と脂肪酸とがエステル結合した化合物である。多価アルコールの脂肪酸モノエステルは粘着基剤の凝集力を極端に低下させることなく、薬物溶解性の向上に寄与し、吸収促進効果を有する。
　多価アルコールの脂肪酸モノエステルを構成する多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリンなどが挙げられる。プロピレングリコール脂肪酸モノエステルを構成する脂肪酸としては、炭素数８以上、１８以下の脂肪酸が好ましく、カプリン酸、カプリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸などが挙げられる。多価アルコール脂肪酸モノエステルの好適な具体例としては、プロピレングリコールモノカプリレートおよびプロピレングリコールモノラウレートである。薬物の溶解性と吸収促進効果を高めるために、多価アルコールの脂肪酸モノエステルの含量は粘着剤成分全体１００質量部に対し２質量部以上であることが好ましく、５質量部以上であることがより好ましい。一方、多価アルコールの脂肪酸モノエステルを大量に添加すると、粘着力の凝集力および粘着力が低下することから、多価アルコールの脂肪酸モノエステルの含量は粘着剤成分全量１００質量部に対して３０質量部以下であることが好ましい。
　（ｆ）高級アルコール
　本発明において、高級アルコールとはラウリルアルコール、イソステアリルアルコール等の炭素数１２以上、２０以下程度の常温で液状の高級飽和脂肪族アルコール；オレイルアルコール等の炭素数１２以上、２０以下程度の常温で液状の高級不飽和脂肪族アルコール等が挙げられる。なかでも、薬物の溶解性や吸収促進効果を高める観点からラウリルアルコールおよびオレイルアルコールが好ましい。
　薬物の溶解性と吸収促進効果を高めるために、高級アルコールの含量は粘着剤成分全体１００質量部に対し０．５質量部以上、１０質量部以下であることが好ましい。当該割合としては、１質量部以上がより好ましく、２質量部以上がより更に好ましく、また、８質量部以下がより好ましく、５質量部以下がより更に好ましい。
　（ｇ）粘着付与剤
　本発明の貼付剤は、粘着剤層の粘着力を高める観点から、（ｇ）粘着付与剤を含んでいてもよい。本発明において「粘着付与剤」とは、通常貼付剤の分野で汎用される粘着付与剤であり、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂、クマロン－インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン樹脂、テルペン－フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂などが挙げられる。十分な薬効を得るために必要な粘着力を実現するために、粘着付与剤の含量は粘着剤成分全量１００質量部に対し５質量部以上であることが好ましく、１０質量部以上であることがより好ましい。一方、粘着力を大量に添加すると薬物の放出性が低下したり、皮膚刺激性が増大することから、粘着付与剤の含量は粘着剤成分全量１００質量部に対して５０質量部以下であることが好ましい。
　本発明の貼付剤は、粘着剤層中における薬物の分散性や安定性、吸収促進効果を高める観点から、必要に応じてさらに（ｈ１）アルコール系溶媒、（ｈ２）アミド系溶媒、（ｈ３）エステル系溶媒、（ｈ４）液状の有機酸、（ｈ５）カルボン酸塩、（ｈ６）ラクトン、（ｈ７）界面活性剤、（ｈ８）充填剤、（ｈ９）結晶析出抑制剤を含んでいてもよい。
　（ｈ１）アルコール系溶媒
　アルコール系溶媒としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３－ブタンジオール、分子量１００以上、６００以下程度のポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコール；ジエチレングリコールモノエチルエーテル等の多価アルコールのモノアルキルエーテル；グリセロールモノリノレート、グリセロールモノオレエート等の多価アルコールのモノ脂肪酸エステル等が挙げられる。
　なかでも、薬物の溶解性を向上させる観点から、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３－ブタンジオール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが好ましい。
　（ｈ２）アミド系溶媒
　アミド系溶媒としては、例えば、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン等のピロリドン；１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン等のイミダゾリジノン；クロタミトン等のＮ－置換トルイジン；ホルムアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルプロパンアミド等のアルカンアミド等が挙げられる。
　上記アミド系溶媒のうち、薬物の溶解性、分散性および経皮吸収性を向上させる観点から、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、クロタミトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが好ましく、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、クロタミトンがより好ましい。
　（ｈ３）エステル系溶媒
　エステル系溶媒としては、例えば２価アルコールとカルボン酸のジエステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、炭酸エステル等が挙げられる。
　２価アルコールとカルボン酸のジエステルは、例えば、プロピレングリコールと、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、オレイン酸などから構成されるジエステルが挙げられる。
　中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸などの炭素数６以上、１２以下程度の脂肪酸と、グリセリンよりなるトリグリセリドであり、本発明においては、常温で液状のカプリル酸トリグリセリド、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリド混合物や、カプリル酸、カプリン酸およびラウリン酸のトリグリセリド混合物などを用いることができる。また、これらを多く含む常温で液状の油脂を用いることもできる。かかる油脂としては、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油などを挙げることができる。
　なお、本発明においては、常温で液状の中鎖脂肪酸トリグリセリド、および常温で液状の中鎖脂肪酸トリグリセリド含有油脂として、医薬品用として市販されている製品を用いることもできる。
　多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、例えば、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等の常温で液状のアジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチルドデシル等の常温で液状のセバシン酸ジエステル等、炭素数２以上、１２以下のジカルボン酸と、炭素数１以上、２０以下の一価の脂肪族アルコールとの常温で液状のジエステルを挙げることができる。
　炭酸エステルとしては、炭酸と炭素数２以上、１０以下のジオールとの環状炭酸エステル、例えば炭酸エチレン、炭酸プロピレン、炭酸ビニレン等が挙げられ、炭酸プロピレンが好ましい。
　上記のエステル系溶媒のなかでも、中鎖脂肪酸トリグリセリド混合物、アジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエステル、炭酸エステルが好ましく、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリド混合物、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、炭酸プロピレンがより好ましい。
　本発明においては、上記アルコール系溶媒、アミド系溶媒、およびエステル系溶媒は、必要に応じてこれらより１種または２種以上を選択して用いることができる。これら溶媒の含有量としては、粘着剤層全量１００質量部に対し好ましくは０．１質量部以上、２０質量部以下であり、より好ましくは０．５質量部以上、１５質量部以下である。
　（ｈ４）液状の有機酸
　液状の有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸（ヘプタン酸）、カプリル酸、ペラルゴン酸（ノナン酸）、レブリン酸、イソステアリン酸などの脂肪族モノカルボン酸；オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸などの脂肪族不飽和モノカルボン酸；乳酸などのヒドロキシカルボン酸；メトキシ酢酸などのアルコキシ基で置換された液状のカルボン酸；メタンスルホン酸などのスルホン酸などが挙げられる。乳酸としては、ＤＬ－乳酸、Ｌ－乳酸、Ｄ－乳酸、並びに、無水乳酸とＤＬ－乳酸、Ｌ－乳酸および／またはＤ－乳酸との混合物が挙げられる。
　これらの液状の有機酸は、塩基性薬物の溶解を補助する機能を有し、塩基性薬物を粘着剤層中において高濃度に含有させることができるとともに、分散性も向上させることができ、更に経皮吸収性を向上させる効果を有する。このような観点から、これら液状の有機酸のうち、日本薬局方乳酸、オレイン酸、イソステアリン酸が好ましく用いられ、日本薬局方乳酸が特に好ましく用いられる。
　本発明においては、必要に応じて上記液状の有機酸から１種または２種以上を選択して含有させることができる。液状の有機酸の含有量としては、粘着剤層全量１００質量部に対し好ましくは０．１質量部以上、２０質量部以下であり、より好ましくは０．５質量部以上、１５質量部以下である。
　（ｈ５）カルボン酸塩
　カルボン酸塩としては、脂肪族モノカルボン酸、脂環式モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸などの塩が挙げられる。
　脂肪族モノカルボン酸としては、例えば、酢酸、酪酸、ヘキサン酸など、炭素数が２以上、７以下の短鎖脂肪酸；オクタン酸、デカン酸など、炭素数８以上、１１以下の中鎖脂肪酸；ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸など、炭素数１２以上の長鎖脂肪酸；グリコール酸、乳酸、３－ヒドロキシ酪酸、マンデル酸などのヒドロキシモノカルボン酸；メトキシ酢酸など、アルコキシ基で置換されたモノカルボン酸；レブリン酸などのケトモノカルボン酸などを挙げることができる。
　脂環式モノカルボン酸としては、例えばシクロヘキサンカルボン酸など、炭素数が６以上、８以下の脂環式モノカルボン酸を挙げることができる。
　脂肪族ジカルボン酸としては、例えばセバシン酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸などを挙げることができる。
　好ましいカルボン酸としては、炭素数１２以上の長鎖脂肪酸、ヒドロキシモノカルボン酸を挙げることができ、例えば、ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、乳酸を挙げることができる。より好ましくはオレイン酸、乳酸である。
　上記カルボン酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アミン塩が挙げられるが、入手のし易さ、安定性および経皮吸収性の向上効果の観点から、ナトリウム塩が好ましく用いられる。
　（ｈ６）ラクトン
　ラクトンとしては、例えばアスコルビン酸、イソアスコルビン酸などの５員環ラクトン等を挙げることができる。
　本発明の貼付剤においては、薬剤の安定性向上効果、または経皮吸収性向上効果を考慮すると、カルボン酸塩またはラクトンとしては、オレイン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、アスコルビン酸またはイソアスコルビン酸が好ましく用いられる。
　本発明の貼付剤にカルボン酸塩またはラクトンを含有させる場合の粘着剤層における含有量としては、特に限定されないが、テトラカインまたはその塩１モルに対し、好ましくは０．１モル以上、５モル以下、より好ましくは０．２モル以上、３モル以下である。上記添加量が０．１モル以上であれば、十分な経皮吸収性向上効果がより確実に得られ、上記添加量が５モル以下であれば、粘着特性などの必要な製剤物性をより確実に確保することができる。
　（ｈ７）界面活性剤
　界面活性剤としては、ポリオキシエチレンモノラウレート等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビットテトラオレエート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル；グリセリンモノオレエート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などのグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレン高級脂肪族アルコールエーテル；ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；ポリオキシエチレンラウリルアミン、ポリオキシエチレンオレイルアミン等のポリオキシエチレンアルキルアミノエーテル；プルロニック(R)　Ｌ－３１、プルロニック(R)　Ｌ－４４等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体などの非イオン性界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム類などの陰イオン性界面活性剤；アルキルトリメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルアンモニウム塩などの陽イオン性界面活性剤；アルキルジメチルアミンオキシド、アルキルカルボキシベタイン等の両性界面活性剤が挙げられ、これらより１種または２種以上を選択して用いることができる。
　上記界面活性剤のうち、経皮吸収性を高める上で、常温で液状の非イオン性界面活性剤が好ましく、常温で液状のソルビタン脂肪酸エステルがより好ましく、ソルビタンモノラウレートが特に好ましい。
　本発明の貼付剤において、界面活性剤を含有させる場合の粘着剤層１００質量部中における含有量としては、好ましくは０．０１質量部以上、１０質量部以下、より好ましくは０．１質量部以上、５質量部以下である。
　（ｈ８）充填剤
　粘着剤層の柔軟性を制御するために充填剤を含有させることができる。充填剤としては、例えば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸などのケイ素化合物；エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール等の水溶性高分子；乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物；カオリン、酸化チタン等が挙げられる。充填剤は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。
　充填剤の含有量は特に限定されず、高い皮膚透過性、および貼付剤として十分な凝集力と粘着力が維持できる範囲で含有させることができる。中でも好ましくは、粘着剤成分全量１００質量部に対して１０質量部以下であり、より好ましくは５質量部以下であり、より更に好ましくは２質量部以下である。
　（ｈ９）結晶析出抑制剤
　粘着剤層中で薬物の結晶析出を抑制するために結晶析出抑制剤を含有させることができる。結晶析出抑制剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー等が挙げられる。結晶析出抑制剤は単独でも２種以上混合して使用してもよい。
　結晶析出抑制の含有量は特に限定されず、貼付剤として粘着力が維持される範囲で含有させることができる。中でも好ましくは粘着剤成分全量１００質量部に対して０．０１質量部以上、１０質量部以下であり、より好ましくは０．１質量部以上、５質量部以下である。
　本発明の貼付剤は、上記の構成からなる粘着剤層を支持体上に展延して構成される。本発明において「支持体」としては特に限定されず、皮膚貼付用粘着シートや経皮吸収製剤に汎用されるものを使用することができる。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等の伸縮性または非伸縮性の織布または不織布；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリウレタン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等のフィルム；ポリオレフィン、ポリウレタン等の発泡性支持体が挙げられる。これらは、単独で使用してもよく、複数種が積層されたものを使用してもよい。
　支持体に静電気が蓄積することを防止するため、支持体を構成する前記織布、不織布、フィルム等に帯電防止剤を含有させてもよい。また、粘着剤層との良好な投錨性を得るため、支持体として不織布もしくは織布、またはこれらとフィルムの積層体を用いることができる。
　支持体の厚さは、フィルムについては通常１０μｍ以上、１００μｍ以下、好ましくは１５μｍ以上、５０μｍ以下であり、織布、不織布、発泡性支持体などの多孔性シートについては通常５０μｍ以上、２，０００μｍ以下、好ましくは１００μｍ以上、１，０００μｍ以下である。
　本発明の貼付剤は、当該分野において一般的な剥離ライナーを備えることもできる。剥離ライナーとしては、グラシン紙；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリスチレンなどの樹脂フィルム；アルミフィルム；発泡ポリエチレンフィルムまたは発泡ポリプロピレンフィルム；および前記のうち２種以上の積層物を用いることができ、更にこれらに加工を施したものを用いることができる。かかる加工としては、シリコーン加工、フッ素樹脂加工、エンボス加工、親水性加工、疎水性加工などが挙げられる。
　剥離ライナーの厚さは、通常１０μｍ以上、２００μｍ以下、好ましくは１５μｍ以上、１５０μｍ以下である。
　本発明の貼付剤は、例えば、（ａ）テトラカインまたはその塩、（ｂ）メルカプト基を含む抗酸化剤、（ｃ）粘着基剤ポリマー、（ｄ）可塑剤、（ｅ）多価アルコールの脂肪酸モノエステルをそれぞれ、トルエン等の溶媒に溶解または分散させて、粘着剤層形成用の塗工液を調製し、得られた塗工液を支持体に塗布し、次いで乾燥させることによって製造することができる。剥離ライナーを用いる場合には、粘着剤層に剥離ライナーを圧着して、積層することができる。あるいは、前記塗工液を剥離ライナー上に塗布し、乾燥して剥離ライナーの表面に粘着剤層を形成させ、その後支持体を粘着剤層上に圧着して貼り合わせてもよい。
　塗工液に使用する溶媒としては、前記（ａ）、前記（ｂ）、前記（ｃ）、前記（ｄ）、前記（ｅ）を、均一に溶解または分散できるものが好ましく、例えば、トルエン等の芳香族系炭化水素；シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族系炭化水素；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族系炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等の酢酸エステル類などが挙げられる。これらの溶媒は、単独、もしくは二種以上を組み合わせて使用することができる。粘着剤層を構成する各成分の溶解性が良好なことから、トルエン等の芳香族系炭化水素；シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族系炭化水素；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族系炭化水素を単独もしくは混合して使用すること、もしくは、トルエン等の芳香族系炭化水素；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族系炭化水素と、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等の酢酸エステル類を組み合わせて使用することが更に好ましい。
　粘着剤層形成用の塗工液の塗布は、例えば、ロールコーター、ダイコーター、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。また、前記塗工液の乾燥は、加熱下、例えば４０℃以上、１５０℃以下程度の温度で行うことが好ましく、使用する溶媒や使用量によって、乾燥温度や乾燥時間、乾燥方式を調整すればよい。乾燥後の粘着剤層は、必要とする皮膚粘着性や、経皮吸収性能により単位面積当たりの重量を調整すればよい。皮膚粘着性を得つつ、製造可能な範囲としては、乾燥後の粘着剤層が、好ましくは１０ｇ／ｍ2以上、１，０００ｇ／ｍ2以下であり、より好ましくは２０ｇ／ｍ2以上、８００ｇ／ｍ2以下、さらに好ましくは３０ｇ／ｍ2以上、６００ｇ／ｍ2以下である。
　貼付剤以外の外用剤は、例えば、各構成成分を混合することにより容易に製造することができる。
　本願は、２０２０年２月２７日に出願された日本国特許出願第２０２０－３１８９５号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０２０年２月２７日に出願された日本国特許出願第２０２０－３１８９５号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　以下、実施例と比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　実施例１，比較例１～９：　貼付剤の調製
　表１に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取した。なお、表中の数値は質量基準である。まず、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンをトルエンに溶解した後、ミリスチン酸オクチルドデシル、プロピレングリコールモノカプリレート、テルペン樹脂、抗酸化剤、更にテトラカインを加えて混合撹拌し、粘着剤層形成用の塗工液を調製した。テトラカインとしては、フリー体を用いた。テルペン樹脂としては、ヤスハラケミカル社製の「ＰＸ１１５０Ｎ」を用い、ヒンダードフェノール系酸化防止剤としてＢＡＳＦ社製の「イルガノックス(R)　１０１０」を用いた。
　上記塗工液を、乾燥後の粘着剤層厚さが約４００μｍとなるように、剥離ライナーとしてシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルムに塗布した。５０℃のオーブンにて６０分間乾燥後、該粘着剤層の表面に支持体としてＰＥＴ製フィルムをラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の貼付剤を得た。
　試験例１：　テトラカイン酸化物生成量の測定
　各貼付剤をジッパー付きプラスチック袋に入れ、４０℃／７５％ＲＨの加速条件下で１２ヶ月保存した。加速条件下で１２ヶ月間保存した後、各貼付剤を２５ｍｍφに打ち抜いたサンプル１枚の質量を量った。サンプルから剥離ライナーを除いて５０ｍＬガラスバイアルに入れた後、ＴＨＦを加えて、振り混ぜて粘着剤層を溶解した。メタノールを加えて液量を５０ｍＬに調整し、上澄みが透明になるまで振り混ぜ、試料溶液とした。得られた試料溶液をＨＰＬＣにて分析し、テトラカインとテトラカイン酸化物のピーク面積から式Ｉによりテトラカイン酸化物生成量（％，概算値）を算出した。なお、生成した不純物をＬＣ－ＭＳで分析したところ、その分子量からおそらくＮ－ｏｘｉｄｅ体であると考えられた。結果を表１に示す。
　テトラカイン酸化物生成量（％）＝｛（テトラカイン酸化物のピーク面積）／［（テトラカインのピーク面積＋テトラカイン酸化物のピーク面積）］｝×１００　・・・　式Ｉ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１に示される比較例１の結果の通り、貼付剤の粘着剤層に含まれる有効成分であるテトラカインの一部は、保存中に酸化されてテトラカイン酸化物に変質してしまった。粘着剤層にテトラカインに加えて一般的な酸化剤を添加した場合には、テトラカイン酸化物の生成量が僅かに低下した例はあったものの、酸化剤を添加しなかった場合に比べて押し並べて効果が無かったか、或いはテトラカイン酸化物の生成量がかえって増加した例もあった（比較例２～９）。
　それに対して、メルカプト基を有する抗酸化剤を配合した場合にはテトラカイン酸化物の生成は顕著に抑制されており、特に２－メルカプトベンズイミダゾールを配合した場合にはテトラカイン酸化物の生成量は検出限界未満であった（実施例１）。かかる結果の通り、テトラカインの酸化抑制にはメルカプト基を有する抗酸化剤が特に効果的であることが明らかとなった。
　実施例２～８，比較例１０，１１：　貼付剤の調製
　表２に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取し、前記調製方法と同様にして各貼付剤を作製し、最内層がポリアクリロニトリル層であるアルミラミネートフィルムに入れ、四方をシールして密閉した状態で、保存期間を６ヵ月とした以外は試験例１と同様の条件で各貼付剤を４０℃／７５％ＲＨの加速条件下で保存し、テトラカイン酸化物の生成量を測定した。なお、表中の数値は質量基準である。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２に示される比較例１０の結果の通り、上記組成の貼付剤の粘着剤層に含まれる有効成分であるテトラカインから、加速条件下における６ヵ月の保存で０．４２％のテトラカイン酸化物が生成した。また、かかるテトラカインの酸化は、比較例１１の結果の通り、ラジカルをトラップする抗酸化剤であるジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）では抑制することができず、かえって促進される傾向が見られた。
　それに対して、メルカプト基を有する抗酸化剤を配合した場合には、テトラカイン酸化物は検出されないか或いは殆ど検出されなかった。かかる試験結果からも、メルカプト基を含有する抗酸化剤を用いることにより、テトラカイン酸化物の生成量を顕著に減少できることが証明された。

Claims (14)

  1. 　テトラカインまたはその塩、および、メルカプト基を有する抗酸化剤を含むことを特徴とする外用剤。
  2. 　テトラカインがフリー体である請求項１に記載の外用剤。
  3. 　前記抗酸化剤が、２－メルカプトベンズイミダゾール、α－チオグリセロール、システイン、チオリンゴ酸、およびチオグリコール酸から選ばれる１種以上である請求項１または２に記載の外用剤。
  4. 　前記テトラカインまたはその塩１００質量部に対する前記抗酸化剤の割合が０．１質量部以上、４０質量部以下である請求項１～３の何れか一項に記載の外用剤。
  5. 　支持体の上に粘着剤層を有し、
    　前記粘着剤層が、テトラカインまたはその塩、および、メルカプト基を有する抗酸化剤を含むことを特徴とする貼付剤。
  6. 　テトラカインがフリー体である請求項５に記載の貼付剤。
  7. 　前記粘着剤層が熱可塑性エラストマーを含む請求項５または６に記載の貼付剤。
  8. 　前記熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である請求項７に記載の貼付剤。
  9. 　前記粘着剤層が可塑剤を含む請求項５～８の何れか一項に記載の貼付剤。
  10. 　前記可塑剤が高級脂肪酸エステルである請求項９に記載の貼付剤。
  11. 　前記抗酸化剤が、２－メルカプトベンズイミダゾールおよびα－チオグリセロールから選ばれる１種以上である請求項５～１０の何れか一項に記載の貼付剤。
  12. 　前記粘着剤層１００質量部における前記抗酸化剤の含有量が０．０１質量部以上、２．０質量部以下である請求項５～１１の何れか一項に記載の貼付剤。
  13. 　前記粘着剤層が多価アルコールの脂肪酸モノエステルを含む請求項５～１２の何れか一項に記載の貼付剤。
  14. 　前記粘着剤層が、少なくともテトラカインフリー体、２－メルカプトベンズイミダゾール、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、エステル部位の炭素数が１２以上、３０以下である高級脂肪酸エステル、および、プロピレングリコール脂肪酸モノエステルを含み、
    　前記スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体１００質量部に対する前記高級脂肪酸エステルの割合が２５質量部以上２００質量部以下である請求項５～１３の何れか一項に記載の貼付剤。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019142940A1 (ja) * 2018-01-22 2019-07-25 株式会社カネカ 皮膚貼付用粘着シート
WO2019240212A1 (ja) * 2018-06-14 2019-12-19 株式会社カネカ 薬学的活性成分を含む製剤
WO2020184208A1 (ja) * 2019-03-14 2020-09-17 株式会社カネカ 貼付剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019142940A1 (ja) * 2018-01-22 2019-07-25 株式会社カネカ 皮膚貼付用粘着シート
WO2019240212A1 (ja) * 2018-06-14 2019-12-19 株式会社カネカ 薬学的活性成分を含む製剤
WO2020184208A1 (ja) * 2019-03-14 2020-09-17 株式会社カネカ 貼付剤

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