DE3311700A1 - Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von loesung und spray - Google Patents

Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von loesung und spray

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DE3311700A1 DE19833311700 DE3311700A DE3311700A1 DE 3311700 A1 DE3311700 A1 DE 3311700A1 DE 19833311700 DE19833311700 DE 19833311700 DE 3311700 A DE3311700 A DE 3311700A DE 3311700 A1 DE3311700 A1 DE 3311700A1
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Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk Zentralbereich
Patente, Marken und Lizenzen Si/Th-c
Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstoff-Freisetzung in Form von Lösung und Spray
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Formulie rungen des bekannten antimykotischen Bifonazols der Formel
die eine Depot-Wirkung und eine höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes aufweisen und dadurch eine Kurzzeittherapie ermöglichen.
Für die Behandlung von Mykosen beim Menschen, vor allem der Mykosen der Haut sind bereits Zubereitungen von antimykotischen Derivaten bekannt geworden. Mit diesen Zubereitungen wurden für eine vollständige Sanierung > 21 Tage Therapiezeit benötigt.
Um zu einer Verkürzung der Therapiedauer zu kommen, benötigt man, besonders zur Eliminierung der Keime, bzw.
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um eine mykologische Sanierung zu erzielen, eine gewisse Depot-Wirkung und eine höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes. Dafür sind die bekannten Formulierungen nur begrenzt geeignet, weil sich von dem vorhandenen Wirkstoffangebot nur ein kleiner Anteil im Flüssigvolumen am Ort der Infektion löst. Wenn man nun ohne weitere Erhöhung der Wirkstoffkonzentration eine Verkürzung der Theraphiedauer, z.B. auf einige Tage bei täglich einmaliger Applikation, erreichen will, muß man für eine optimale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Sorge tragen.
Es wurde nun gefunden, daß solche Formulierungen des Bifonazols, die 10-60 % Spreitmittel und 20-80 % Lösungsmittel sowie übliche Formulierungshilfstoffe enthalten, eine optimale Freisetzung des Wirkstoffes und damit eine auf einige Tage verkürzte Therapiedauer durch das Erreichen von hohen Konzentrationen des Wirkstoffes ermöglichen. Dieser Effekt wird dadurch erreicht, daß die Wirkung des in den Formulierungen enthaltenen Bifonazols durch Spreitmittel und Lösungsmittel erhöht wird und dadurch die Wirkstoff-Freisetzung bis ins Zehnfache gesteigert werden kann. Die erfindungsgemäßen Mittel stellen somit ein'neues Applikationsprinzip von Bifonazol zur dermalen Behandlung von Mykosen dar.
Die erfindungsgemäßen Mittel können sowohl Lösung als auch Spray sein.
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Bifonazol ist in den erfindungsgemäßen Mitteln in Mengen von 0,05 - 1,5 %, vorzugsweise 1 %, vorhanden.
Unter Spreitmitteln werden ölige Flüssigkeiten verstanden, die sich auf der Haut besonders gut verteilen. (R. Keymer, Pharm. Ind. 32 (1970), S. 77 - S. 81). Für die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich als Spreitmittel insbesondere folgende Verbindungen:
Silikonöle verschiedener Viskosität.
Fettsäureester, wie Ethylstearat, Di-n-butyl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen cig~cig' Isc— propylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12~C18' IsoProPylstearat' Ölsäureoleylester, ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.
Triglyceride, wie Capryl/Caprinsäuretriglycerid, Triglyceridgemische mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge cg~c-i2 o<^er anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter evtl. auch hydroxylgruppenhaltige Fettsäuren, Monoglyceride der Cg/C^Q-Fettsäuren u.a.
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Fettalkohole, wie Isotridecylalkohol, Cetylstearyl-Alkohol,. Oleylalkohol.
Fettsäuren, wie z.B. ölsäure.
Besonders gut geeignete spreitende öle sind die folgenden Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge ^1 ο""*-·!«' wacnsarti(?e Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Silikonöle, Isopropylmyristat-Isopropylpalmitat-Isopropylstearat-Gemisch und Kokosfettsäureisopropylester.
Als Lösungsmittel kommen Alkanole, wie Ethanol and Isopropy!alkohol, Methyl-Cellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethalsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon, etc. in Betracht.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen können ein oder mehrere Lösungsmittel eingesetzt werden.
Als Formulierungshilfsstoffe kommen in Frage:
a) Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), z.B.
1.· anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykoletherortho-
phosphorsäureester^Monoethanolaminsalζ;
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2. kationaktive, wie Cetyltrimethylammoniumchlorid;
3. ampholytische, wie Di-Na-N-lauryl-ß-ininodipropionat oder Lecithin;
4. nicht ionogene, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-Monooleat,
Sorbitan-Monostearat, Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether.
b) Stabilisatoren zur Verhinderung des bei einigen Wirkstoffen eintretenden chemischen Abbaues, wie Antioxydantien, z.B. Tocopherole, Butylhydroxyanisol.
Wirksamkeits-Testung der erfindungsgemäßen Mittel am Trichophyton-infizierten Meerschweinchen.
Als Testmodell zur vergleichenden Wirksamkeitsprüfung der erfindungsgemäßen Mittel verwendeten wir Trichopytoninfizierte Pirbright-white-Meerschweinchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 600 g. Die Tiere wurden auf dem Rücken mit einer elektrischen Haarschneidemaschine so geschoren, daß ca. 1/10 mm lange Haarstümpfe stehen blieben.
Die Infektion mit Trichophyton mentagrophytes erfolgte durch leichtes Verreiben einer 24 Stunden in Sabouroud-
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Nährlösung angekeimten Sporensuspension des Erregers auf einer ca. 2x2 cm großen Fläche des geschorenen Rückens der Tiere. Aufgetragen wurden pro Tier 0,5 ml Keimsuspens
enthielten.
Keimsuspension, die 1 - 3 χ 10 infektiöse Pilzpartikel
Bei diesem Infektionsmodus zeigen sich 2-3 Tage post infectionem die ersten Symptome der Dermatophytose als Rötung und Schuppung der Haut. Bei unbehandelten Tieren ist ca.. 14 Tage p.i. die Dermatophytose maximal ausgeprägt. Flächiger Haarausfall und blutige Integument-Defekte innerhalb einer entzündlich veränderten, schuppigen Randzone.
Die zu prüfenden Formulierungen wurden 1-mal, am 2. Tag post infektionem, lokal auf die gerötete Infektionsstelle der Tiere appliziert. Es wurden jeweils 0,5 ml der Formulierungen = 5 mg Wirkstoff (1 %ige Formulierung) aufgetragen. Die Bewertung des Infektionsablaufs erfolgte täglich bis zum 20 Tag p.i.
In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Formulierungen eine sehr gute Wirkung.
Verwendet man zum Vergleich solche Formulierungen, die neben Bifonazol weder Spreitmittel noch Lösungsmittel enthalten, so erzielt man nur eine schwache Wirkung.
In den nachstehenden Beispielen sind Rezepturen für erfindungsgemäße Mittel angegeben. Die einzelnen Komponenten werden bei Zimmertemperatur miteinander vermischt und gehen dabei in Lösung.
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—ψ--
Beispiel 1
Bifonazol Isopropylmyristat Ethanol
1,0 g
52,6 g
30,0 g
100 ml = 83,6 g
Wirkung im Meerschweinchen Test: sehr gute Wirkung
Beispiel 2
Bifonazole Isopropylmyristat Ethanol
0,5 - 1,5 g 10 - 60 g 20 - 80 g
Wirkung im Meerschweinchen-Test: sehr gute Wirkung. Sprays
Die gemäß Beispiel 1 und 2 hergestellten Bifonazollösungen können auch zu Sprays verarbeitet werden. Zu diesem Zweck vermischt man z.B. 60 - 90 % Lösung mit 20 - 40 % der gebräuchlichen Treibmittel, z.B. N2, N0O, CO0, Propan, Butan, Halogenkohlenwasserstoff usw.
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    f T. j Antimykotische Mittel mit höherer Freisetzung der \_/ Wirkstoffe, enthaltend Bifonazol und übliche Formulierungshilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10 - 6Q % Spreitmittel und 20 - 80 % Lösungsmittel enthalten.
  2. 2. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Bifonazol in Mengen von 0,05 - 1,5 %, vorzugsweise von 1 %, enthalten.
  3. 3. Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Lösung ist.
  4. 4. Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Spray ist.
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